DE1153380B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbinolen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbinolen

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DE1153380B
DE1153380B DET16720A DET0016720A DE1153380B DE 1153380 B DE1153380 B DE 1153380B DE T16720 A DET16720 A DE T16720A DE T0016720 A DET0016720 A DE T0016720A DE 1153380 B DE1153380 B DE 1153380B
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weight alkyl
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DET16720A
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Inventor
Dipl-Chem Dr Alex Berg
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Karl Thomae GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
KL.12q 32/21
INTERNATIONALE KL.
C07c;d
T 16720 IVb/12 q
ANMELDETAG: 21. MAI 1959
bekanntmach™ g der anmeldung und ausgabe der auslegeschriet: 29. august 1963
In der Hauptpatentanmeldung T 16442 IV b/12 q (deutsche Auslegeschrift 1 146 068) ist die Herstellung von therapeutisch wertvollen basisch substituierten Carbinolen der allgemeinen Formel
OH
CH2 —C — CH — CH2 — N
Ri R2
R4
R5
in der Ri einen niedrigmolekularen Alkylrest, R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest, R3 Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, niedermolekulare Alkylreste bedeuten, wobei R4 und R5 auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidinring bilden können, sowie von ihren Säureadditionssalzen durch Umsetzung von Ketonen der allgemeinen Formel
O R4
Il /
Ri-C — CH-CH2-N
R2 R5
in der Ri, R2, R4 und R5 die obige Bedeutung besitzen, mit Grignardverbindungen der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung
von basisch substituierten Carbinolen
Zusatz zur Patentanmeldung T 16442 IV b/12 q
(Auslegeschrift 1 146 068)
Anmelder:
Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit
beschränkter Haftung, Biberach/Riß
Dipl.-Chem. Dr. Alex Berg, Biberach/Riß,
ist als Erfinder genannt worden
auch aus den basischen Propionsäureestern der Formel
Rs
R7OOC — CH — CH2 — N
R2 R6
durch Umsetzung mit zwei Grignardverbindungen der allgemeinen Formeln
R3
CH2-MgX
(CH2)n —MgX
in der R3 die obige Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, bzw. durch Umsetzung von Ketonen der allgemeinen Formel
Ri-MgX
III
rv
Il
CH2-C-CH-CH2-N
R4
R2
R5
in der R2 bis R5 die obige Bedeutung besitzen, mit Grignardverbindungen der Formel Ri MgX, in dei Ri und X die obige Bedeutung besitzen, beschrieben.
Es wurde nun gefunden, daß diese basischen Carbinole der oben angegebenen allgemeinen Formell hergestellt werden können; die Reste Ri bis Re und X besitzen hierbei die oben angegebenen Bedeutungen, R7 bedeutet einen niedrigmolekularen Alkylrest. Man kann bei diesem Verfahren die beiden Grignardverbindungen in beliebiger Reihenfolge nacheinander oder auch gleichzeitig auf den Propionsäureester einwirken lassen. Die Umsetzung mit zwei Grignardverbindungen gleichzeitig stellt eine besonders günstige Verfahrensweise dar, da auf diese Weise aus den bequem zugängKchen Propionsäureestern in einem einzigen Arbeitsgang die gewünschten Carbinole erhalten werden.
309 669/320
Die Umsetzung bzw. die Umsetzungen werden in der für Grignardreaktionen üblichen Weise durchgeführt; man arbeitet in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol oder Gemischen davon usw. und stellt zunächst aus dem entsprechenden Halogenid bzw. aus dem Gemisch beider Halogenide die Grignardverbindung der Formeln III bzw. IV oder das Gemisch der beiden Grignardverbindungen der Formern III und IV her; anschließend wird, zweckmäßig unter Eiskühlung, der basische Propionsäureester zugetropft. Die Reaktion wird gegebenenfalls durch Erwärmen auf dem Wasserbad zu Ende geführt. Die Umsetzung erfolgt demnach vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 0 und 100°.C. Zweckmäßigwerden je 1 bis 3 Mol der Grignardverbindungen und 1 Mol des Propionsäureesters verwendet. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise, indem das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Säure zersetzt, das basische Carbinol aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Destillation gereinigt wird; gegebenenfalls wird die Base dann in das Säureadditionssalz übergeführt.
Die als Ausgangsmaterialien dienenden basischen Propiouoäureester lassen sich am einfachsten nach dem im Houben—Weyl, Bd. 11/1, S. 279, be- *5 schriebenen Verfahren durch Anlagerung von Aminen der Formel
R5
NH
R6
an Acrylsäureester der Formel
CH2 = C-COOR7
35
R2
erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1
2-Benzyl-3-methyl-4-dimethylamino-butanol-(2)
Zu einer Grignardlösung, die aus 35,5 g Methyljodid (25/100 Mol), 42,8 gBenzylbromid (25/100 Mol) und 13 g Magnesiumspänen in 200 ml Äther hergestellt ist, tropft man unter Rühren und Eiskühlung innerhalb 20 Minuten 29 g ^-Dimethylamino-a-methyl-propionsäuremethylester in 50 ml Äther. Nach 1 stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Grignardierungsprodukt mit einer Mischung von Eis und konzentrierter Salzsäure zerlegt und die abgetrennte Ätherphase verworfen. Die mit Ammoniak auf einen, alkalischen Ph-*Wert eingestellte wäßrige Lösung wird erschöpfend ausgeäthert, die vereinigten Ätherauszüge getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Zur Reinigung destilliert man die zurückbleibende Rohbase im Vakuum bei 12 mm und 142 bis 144°C und erhält so 15 g der gewünschten Substanz als schwachgelbgefärbtes Öl.
Beispiel 2
2-Benzyl-4-diäthylamino-butanol-(2)
In der gleichen Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird eine Grignardlösung aus 35,5 g Methyljodid und 42,8 g Benzylbromid mit 34,6 g ß-Diäthylaminopropionsäurernethylester umgesetzt und nach anschließender Aufarbeitung 10 g des Aminoalkohole als schwachgelbgefärbtes Öl vom Kp.i2 =158 bis 162° C erhalten.
In analoger Weise können sämtliche anderen Verbindungen, die in der Hauptpatentanmeldung angegeben sind, hergestellt werden.

Claims (5)

PATENTANSPRÜCHE:
1. Abänderung des Verfahrens gemäß Patentanmeldung T 16442 IVb/12q (deutsche Auslegeschrift 1 146 068) zur Herstellung von basisch substituierten Carbinolen der allgemeinen Formel
OH
CH2-C-CH-CH2-N
R4
Ri R2
R5
in der Ri einen niedrigmolekularen Alkylrest, R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest, R3 Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, niedermolekulare Alkylreste bedeuten, wobei R4 und Rs auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Piperidinring bilden können, sowie von ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man basisch substituierte Propionsäureester der allgemeinen Formel
R6OOC — CH — CH2 — N
1 R2 R5
in der R2, R* und R5 die obengenannten Bedeutungen besitzen und R6 einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet, mit Grignardverbindungen der Formeln
CH2-MgX
und
Ri-MgX
worin Ri und R3 die obige Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom bedeutet, gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung· bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C in wasserfreien organischen Lösungsmitteln vorgenommen wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Kühlung durchgeführt und die Reaktion gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, zu Ende geführt wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Äther, Benzol, Tetrahydrofuran oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet werden.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß pro Mol basischen Propionsäureesters je 1 bis 3 Mol der beiden Grignardverbindungen eingesetzt werden.
Q 309 669/320 8.63
DET16720A 1959-03-21 1959-05-21 Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Carbinolen Pending DE1153380B (de)

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BE588825A BE588825A (fr) 1959-03-21 1960-03-18 Procédé pour la préparation de carbinols basiquement substitués.
FR821792A FR1290129A (fr) 1959-03-21 1960-03-18 Procédé pour la préparation de carbinols basiquement substitués
DK106660AA DK107034C (da) 1959-03-21 1960-03-19 Fremgangsmåde til fremstilling af basisk substituerede carbinoler.
GB9986/60A GB898010A (en) 1959-03-21 1960-03-21 Process for the preparation of basic substituted carbinols
CH436361A CH426874A (de) 1959-03-21 1961-04-13 Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Carbinole
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