DE1152697B

DE1152697B - Verfahren zur Herstellung des Tropinesters der 1-Phenylcyclohexan-1-carbonsaeure undseiner Salze

Info

Publication number: DE1152697B
Application number: DED33044A
Authority: DE
Inventors: Robert Goodman Johnston; Robert Pert Paton; Muriel Elizabeth Farquharson
Original assignee: Flockhart & Co
Current assignee: Flockhart & Co
Priority date: 1959-04-09
Filing date: 1960-04-06
Publication date: 1963-08-14

Description

Verfahren zur Herstellung des Tropinesters der 1-Phenylcyclohexan-1-carbonsäure und seiner Salze Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Tropinesters der 1-Phenylcyclohexan-1-carbonsäure der Formel und seiner Salze, bei dem man in an sich bekannter Weise einen niederen Alkylester der 1-Phenylcyclohexan-l-carbonsäure mit Tropin in Gegenwart eines Katalysators und eines organischen Lösungsmittels erhitzt und gegebenenfalls den erhaltenen Ester mit einer Säure behandelt. Als Umesterungskatalysator verwendet man vorzugsweise Natrium und als organisches Lösungsmittel z. B. Xylol. Der niedere Alkylester der 1-Phenylcyclohexan-l-carbonsäure ist vorzugsweise der Methylester. Während der Umesterung destilliert man den gebildeten Alkohol ab, bis die Reaktion beendet ist. Den aus dem Reaktionsgemisch isolierten Rohester führt man zweckmäßigerweise durch Behandeln mit Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid über und reinigt dieses wiederum durch Umkristallisation. Aus dem Hydrochlorid kann man dann in an sich bekannter Weise die freie Base erhalten.
Aus den Monatsheften für Chemie, Bd. 83 (1952), S. 1323 bis 1325, ist die Herstellung des Tropinbenzilsäureesters durch Umesterung des Benzilsäureäthylesters mit Tropin unter Verwendung von Natrium als Umesterungskatalysator bekannt. Es wurde jedoch gefunden, daß der Tropinester der 1-Phenylcyclohexan-l-carbonsäure, z. B. verglichen mit dem 3-(N-piperidyl)-1-phenyl-l-cyclohexyl-l-propanol, bei oraler Verabreichung etwa die 6fache Wirksamkeit in der Behandlung des beim Parkinsonismus auftretenden Tremors besitzt. Die Prüfung der Toxizität ergab bei Mäusen (subcutane Verabreichung) für den Tropinester der 1-Phenylcyclohexan-l-carbonsäure ein LDso von 380 mg/kg und für 3-(N-piperidyl)-1-phenyl-l-cyclohexyl-l-propanol ein LD5o von 300 mg/kg.
Bei den Vergleichsversuchen wurde das 1,4-Dipyrrolidino-butin-(2), das bekanntlich bei Tieren Parkinsonsyndrom hervorruft, verwendet. Als Bezugssubstanz diente das 1-Phenylcyclopentan-l-carbonsäurediäthylaminoäthylester-hydrochlorid, durch das der durch 1,4-Dipyrrolidino-butin-(2) bei Tieren hervorgerufene Tremor unterdrückt werden kann. Um die Wirkungen der vorgenannten Verbindungen hinsichtlich der Verhinderung des erzeugten Tremors zu prüfen, wurde das 1,4-Dipyrrolidino-butin-(2) 60 Minuten nach der oralen Verabreichung der Verbindungen subcutan injiziert. Es ergab sich, daß nach 6 Stunden das Hydrochlorid des 3-(N-piperidyl)-1-phenyl-l-cyclohexyl-l-propanols 2,8mal, der verfahrensgemäß erhaltene Tropinester der 1-Phenylcyclohexan-1-carbonsäure dagegen 17mal so wirksam wie das 1-Phenylcyclopentan-l-carbonsäurediäthylaminoäthylester-hydrochlorid ist.
Beispiel 9,9 g 1-Phenyl-cyclohexan-l-carbonsäuremethylester (Kp. 5,5/136°C) und 10,5 g Tropin werden in 75 cm3 Xylol gelöst und in einer Fraktionierkolonne destilliert, bis die Dampftemperatur am Kopf der Kolonne 140°C erreicht. Dann wird 0,1 g Natrium zugegeben und das durch den Umesterungsprozeß gebildete Methanol langsam abdestilliert, bis nach 2 bis 2,5 Stunden die Dampftemperatur am Kopf der Kolonne 140°C wieder erreicht. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt, ein gleiches Volumen Wasser zugegeben und die Schicht der organischen Lösung abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit insgesamt 75 cm3 Äther extrahiert. Die Xylol-Äther-Extrakte werden vereinigt und 3mal mit insgesamt 40 cm3 Wasser gewaschen, um überschüssiges Tropin zu entfernen. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei man ein farbloses viskoses Öl (Siedepunkt 186'C/0,8 mm), das langsam kristallisiert, erhält. Schmelzpunkt 38 bis 40°C. Der Tropinester der 1-Phenylcyclohexan-l-carbonsäure wird in 100 cm3 trockenem Äther gelöst und chlorwasserstoffhaltiger Isopropyläther zugegeben, bis ein Kongorot-Indikator leicht sauer reagiert. Das Hydrochlorid wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, Ausbeute 14,43 g. F. 237 bis 239°C. Zur Umkristallisation wird das rohe Hydrochlorid im Mindestvolumen heißen Isopropanols gelöst und anschließend ein gleiches Volumen Äther zugegeben. Nach dem Trocknen werden 12,95 g reines Hydrochlorid des Tropinesters der 1-Phenylcyclohexan-1-carbonsäure, dessen Schmelzpunkt bei 238 bis 239,5°C liegt, erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung des Tropinesters der 1-Phenylcyclohexan-1-carbonsäure der Formel und seiner Salze, dadurch gekemzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen niederen Alkylester der 1-Phenylcyclohexan-l-carbonsäure mit Tropin in Gegenwart eines Katalysators und eines organischen Lösungsmittels erhitzt und gegebenenfalls den erhaltenen Ester mit einer Säure behandelt. In Betracht gezogene Druckschriften: Monatshefte für Chemie, Bd.83 (1952), S. 1321 bis 1325; B. Helwig, Moderne Arzneimittel, 1956, S. 574.