DE1143201B

DE1143201B - Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3, 6-dimethylmorpholin

Info

Publication number: DE1143201B
Application number: DER21461A
Authority: DE
Inventors: Dr Adolf Doppstadt; Dr Harm Siemer
Original assignee: Ravensberg GmbH Chemische Fabrik
Current assignee: Ravensberg GmbH Chemische Fabrik
Priority date: 1957-07-10
Filing date: 1957-07-10
Publication date: 1963-02-07

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3 , 6-dimethylmorpholin Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3,6-dimethyl-morpholin der Formel 1 Nach der Literatur werden Morpholinringe hergestellt, indem man entsprechend substituierteAminodiole oder ihre Salze in 700/obiger Schwefelsäure oder auch anderen verdünnten anorganischen Säuren bei höherer Temperatur (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 22 [1889], S. 2084; Liebigs Annalen der Chemie, 301 [1898], S. 1, 2; Chemisches Zentralblatt, 1898 I, S. 813; deutsche Patentanmeldung B 37373 IVb/l2p) bzw. auch in konzentrierter Schwefelsäure bei Zimmertemperatur (deutsche Patentanmeldung B 24932 IVbIl2p) unter Wasserentzug ringschließt. Durch die in großem Überschuß anzuwendenden Säuren (z. B. nach Patentanmeldung B 37373 IVb/12p auf 10 g 1-Phenyl-1-oxy-2-äthanolaminopropan-HC1 100 ml 48°/Oige Bromwasserstoffsäure und nach Patentanmeldung B 24932 IVb/l2p auf 10 g ß-Phenyl-ß,ß'dioxy-diäthylamin-HC1 15 mol konzentrierte Schwefelsäure) ist ein umfangreicher Aufwand an Chemikalien und Arbeitsleistung für den Ringschluß und die nachfolgende Aufarbeitung erforderlich.
Das 2-Phenyl-3,6-dimethyl-morpholin der Formel I wird nach dem Verfahren der Erfindung gewonnen, indem man eine Dioxanverbindung der Formel II mittels wäßriger Säuren in an sich bekannter Weise spaltet, das Spaltungsprodukt isoliert und in Gegenwart von Propanol-(2)-amin-(1), vorzugsweise in methanolischer Lösung und mit Raney-Katalysatoren, in an sich bekannter Weise aminierend hydriert, das basische Hydrierungsprodukt neutrali- siert und das erhaltene Salz mittels Zinkchlorid bei erhöhter Temperatur intramolekular dehydratisiert.
Nachdem das Lösungsmittel, vorzugsweise ein Alkohol, abdestilliert ist, erhöht man die Temperatur nach dem Zusatz von Zinkchlorid bis auf 220"C, wobei in guter Ausbeute eine katalytische, dehydratisierende Ringschlußbildung unter Herausdestillieren des gebildeten Wasser stattfindet. Setzt man an Stelle des Propanol-(2)-amins-(1) dessen Salz ein, so ist eine nachträgliche Neutralisation der Hydrierungslösung nicht mehr erforderlich.
Die als Ausgangssubstanz erforderliche Dioxanverbindung entsteht praktisch quantitativ aus der korrespondierenden Acetylenverbindung, welche ein technisches Handelsprodukt darstellt. Das erfindungsgemäß hergestellte 2-Phenyl-3 ,6-dimethyl-morpholin stellt, vorzugsweise in Form der Salze, ein wertvolles Arzneimittel dar.
Es ist bekannt, daß in 2,3-Stellung substituierte Morpholine, wie 2-Phenyl-3-methyl-morpholin, antidepressiv und hungerdämpfend wirken. Substituiert man aber dieses Morpholin in 4-Stellung, z. B. durch einen Methyl- oder Benzylrest, so wird die zentral erregende Wirkung praktisch aufgehoben; 2-Phenyl-3-methyl4-benzyl-morpholin wirkt im Tierversuch sogar sedativ. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die durch Einführung einer Alkylgruppe in 6-Stellung erhaltene Verbindung 2-Phenyl-3,6-dimethyl-morpholin eine milde zentral erregende Wirkung und eine deutliche Appetitminderung hervorruft, ohne daß hierbei nennenswerte Einwirkungen auf Blutdruck und Kreislauf beobachtet werden können, wie es von den Weckaminen, wie 1-Phenyl-2-methyl-aminopropan, bekannt ist.
Beispiel 165 g 2,5-Dimethyl-2,5-dimethoxy-3,6-diphenyldioxan-(1,4) werden in 115ml Wasser suspendiert und 80ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Nun erhitzt man unter Rühren zum Sieden, bis die Dioxanverbindung vollständig gespalten ist, kühlt ab und neutralisiert das sich abscheidende gelbe Ö1. Das Spaltungsprodukt wird filtriert, in 100 ml Methanol gelöst und mit 75 g Propanol-(2)-amin-(1) versetzt.
Anschließend erhitzt man 112 Stunde zum Sieden, fügt 25 ml Raney-Nickel zu und hydriert bis zur vollkommenen Wasserstoffaufnahme bei etwa 110°C und 150 atü Wasserstoffdruck. Nach Abtrennung des Katalysators wird die alkalische Lösung mit methanolischer Salzsäure neutralisiert. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel ab und erhitzt den Rückstand in Gegenwart von 134,3 g Zinkchlorid bis auf etwa 220"C. Nachdem alles Reaktionswasser abdestilliert ist, verdünnt man die noch warme Schmelze mit Wasser und stellt mit Sodalösung ein von 10 ein. Das Ringschlußprodukt wird in Ather aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und fraktioniert destilliert. Die 2-Phenyl-3,6-dimethylmorpholin-Base vom Kp.l 5 118 bis 1200C fällt als farbloses, leicht bewegliches öl an (Ausbeute 64Wo der Theorie), welches beim Stehenlassen langsam durchkristallisiert. Aus Äther-Petroläther umkristallisiert, schmelzen die Kristalle bei 64 bis 65°C.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 169 bis 170cd.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3,6-dimethyl-morpholin der Formel 1 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Dioxanverbindung der Formel II mittels wäßriger Säuren in an sich bekannter Weise spaltet, das Spaltungsprodukt isoliert und in Gegenwart von Propanol-(2)-amin-(1), vorzugsweise in methanolischer Lösung und mit Raney-Katalysatoren, in an sich bekannter Weise aminierend hydriert, das basische Hydrierungsprodukt neutralisiert und das erhaltene Salz mittels Zinkchlorid bei erhöhter Temperatur intramolekular dehydratisiert.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 95 854, 843 412; österreichische Patentschriften Nr. 174 919, 186 640; Chemisches Zentralblatt, 1952, S. 371 bis 372; Arzneimittel-Forschung, 5 (1955). S. 526 bis 529; Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 63 (1930), S. 34 bis 50; Monatshefte für Chemie, 12 (1891), S. 81 bis 85; Beilstein, Bd. 13, 2. Ergänzungswerk, S. 381.