DE1117112B - Verfahren zur Herstellung von 2-monoalkylsubstituierten 3-Ketosteroiden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 2-monoalkylsubstituierten 3-Ketosteroiden Man kennt bereits verschiedene Methoden zur Alkylierung des 2-ständigen Kohlenstoffatoms von 3-Ketosteroiden. Diese Methoden befriedigen jedoch sämtlich pocht nicht im erwünschten Maße. Die direkte Alkylierung mittels Alkylhalogeniden in tert.-Butanol bei Gegenwart von Kalium-tert.-butylat führt vorzugsweise zu 2,2-Dialkylverbindungen, während Monoalkylderivate nur in untergeordneter Menge entstehen. Die umständlichere indirekte Alkylierung unter intermediärer Einführung einer Oxymethylen-oder einer Äthyloxalatgruppe in die 2-Stellung (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc., 81 [1959], S. 427) ist entweder auf die Einführung der Methylgruppe beschränkt oder liefert unbefriedigende Ausbeuten.
• Es wurde nun gefunden, daß bei der Umsetzung von 3-Ketosteroiden (unter Einschluß der in oc,ß-Stellung gesättigten) mit Alkylhalogeniden in Gegenwart von Natrium in flüssigem Ammoniak eine glatte Monoalkylierung in 2-Stellung eintritt. Außer der 3-Ketogruppe können im Steroidmolekül beliebige, unter den Versuchsbedingungen gegen die Einwirkung von Halogenalkyl in Gegenwart von Na in flüssigem Ammoniak praktisch inerte Substituenten vorhanden sein.
• Falls im Endprodukt bestimmte gegen die Einwirkung der erfindungsgemäßen Agenzien nicht inerte Substituenten auftreten sollen, sind sie während der Umsetzung in an sich bekannter Weise zu schützen oder erst nachträglich nach an sich bekannten Methoden in das Molekül einzuführen.
• Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Alkylierungsmethode besteht darin, daß speziell die Hydroxylgruppen von vielen Hydroxy-3-ketosteroiden hierbei überraschenderweise nicht oder nur in geringem Umfang veräthert werden, obwohl diese Methode an sich zur Verätherung von Oxysteroiden geeignet ist, wie aus der deutschen Patentschrift 1062 698 hervorgeht. In den Fällen, in denen die unerwünschte Verätherung leichter eintritt, kann die zu schützende Hydroxylgruppe während der erfindungsgemäßen Alkylierung vorübergehend z. B. in ihre leicht spaltbaren Tetrahydropyranyläthergruppe übergeführt werden. Die erfindungsgemäße Umsetzung verläuft also nach folgendem Schema: Beispiel 1 In etwa 150 ccm flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe einer Spur Ferrisalz bei etwa -70°C nach und nach 0,69 g Natrium eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbungwird eine Lösung von 2,9 g Androstan-17ß-ol-3-on in 100 ccm Tetrahydrofuran zugetropft und noch 2 Stunden durchgeführt. Hierauf gibt man 2,5 ccm Methyljodid in 10 ccm Tetrahydrofuran zu und rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden gut durch. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und ausgeäthert. Die neutral gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand an 120 g Aluminiumoxyd nach Brockmann chromatographiert. Man erhält 2a-Methyl-androstan-17ß-ol-3-on, welches nach Umkristallisieren aus Essigester-Hexan bei 154 bis 155'C schmilzt. Beispiel 2 In analoger Weise, wie im Beispiel 1 für Androstanolon beschrieben, wird 17a-Methyl-androstan-17ß-ol-3-on mit Methyljodid und Natrium in flüssigem Ammoniak umgesetzt. Bei entsprechender Aufarbei tung erhält man 2cx,17a-Dimethyl-androstan-17ß-ol-3-on vom F. 133 bis 134°C. (Mischschmelzpunkt und Infrarotspektrum erweisen die Identität mit authentischem Material.) -Beispiel 3.
• In etwa 200 bis 250 ccm flüssiges Ammoniak werden 1,04 g Natrium eingetragen: Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 5;6 g Testosterontetrahydropyranyläther in 150 ccm Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 3 Stunden gibt-inan 3,75 ccm Methyljodid in. 15 cem -Tetrahydrofuran-zit. Nach weiteren 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit konzentrierter Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene Produkt in Äther aufgenommen. Die neutral ausgewaschene Ätheilösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zur Abspaltung der Tetrahydropyranyläthergruppe wird der Ätherrückstand in 150 ccm Methanol aufgenommen und nach Zugabe von 5 g kristallisierter Oxalsäure in 10 ccm Wasser 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgut wird in Eiswasser eingerührt und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und an Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigester-Hexan erhält man reines 2cx-Methyltestosteron vom Schmelzpunkt 149 bis 151'C; [a]D = 112'C (Chloroform). Infrarotspektrenvergleich beweist die Identität mit authentischem Material. Beispiel 4 Man setzt Androstan-17p-ol-3-on analog Beispiel 1 -mit Äthyljodid um und arbeitet in gleicher Weise auf. Nach Chromatographie und Umkristallisieren aus Pentan und anschließend aus Hexan erhält man reines 2-Äthyl-androstanolon vom F. 161 bis 163'C.
• Infrarotspektrum: »Keine widersprechenden Merkmale erkennbar.« Man kann nach der Chromatographie auch über das bei 144 bis 146°C schmelzende Benzoat reinigen, aus welchem nach Hydrolyse die freie 17-OH-Verbindung erhalten wird.
• Beispiel 5 In 150 bis 300 ccm flüssiges Ammoniak werden 0,7 bis 1,4 g Natrium unter Rühren eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung werden 3,84 g Cholestenon in 100 ccm Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 5 bis 15 Stunden werden 2,5 bis 5,0 ccm Methyljodid in 10 bis 20 ccm Tetrahydrofuran zugegeben und noch weitere 5 bis 15 Stunden durchgerührt. Hierauf gießt man auf Eis und säuert mit Essigsäure an. Das ölig ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in einem Gemisch von gleichen Raumteilen Hexan und Benzol aufgenommen und an der fünfzigfachen Menge Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Pentan bzw. Isopropyläther erhält man reines 2a-Methyl-d 4-cholesten-3-on vom Schmelzpunkt 122 bis 123'C; [oc]D = 94°C (Chloroform). F. Sondheimer und Y. Mazur, Journ. Amer. Chem. Soc., 80 (1958), 5220, geben für 2a-Methylcholestenon an: F. 126 ' bis 127°C; [x]D = 92°C (Chloroform). Absorption im ultravioletten Licht: X8241 = 15 840.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 2-monoalkylsubstituierten 3-Ketosteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Ketosteroide, die im Molekül beliebige, gegen die Einwirkung des erfindungsgemäßen Alkylierungsagenzes inerte Substituenten enthalten können, mit Alkylhalogeniden in Gegenwart von Natrium in flüssigem Ammoniak umsetzt, worauf man gegen die Einwirkung des erfindungsgemäßen Alkylierungsreagenzes nicht inerte Substituenten, falls diese im Endprodukt auftreten sollen, nach an sich bekannten Methoden nachträglich in das Molekül einführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsstoffe Androstan-17ß-ol-3-on und 17oc-Methyl-androstan-17ß-ol-3-on verwendet werden.