DE1117112B

DE1117112B - Process for the preparation of 2-monoalkyl-substituted 3-ketosteroids

Info

Publication number: DE1117112B
Application number: DESCH26592A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Engelfried; Dr Martin Schenck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1959-08-26
Filing date: 1959-08-26
Publication date: 1961-11-16

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-monoalkylsubstituierten 3-Ketosteroiden Man kennt bereits verschiedene Methoden zur Alkylierung des 2-ständigen Kohlenstoffatoms von 3-Ketosteroiden. Diese Methoden befriedigen jedoch sämtlich pocht nicht im erwünschten Maße. Die direkte Alkylierung mittels Alkylhalogeniden in tert.-Butanol bei Gegenwart von Kalium-tert.-butylat führt vorzugsweise zu 2,2-Dialkylverbindungen, während Monoalkylderivate nur in untergeordneter Menge entstehen. Die umständlichere indirekte Alkylierung unter intermediärer Einführung einer Oxymethylen-oder einer Äthyloxalatgruppe in die 2-Stellung (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc., 81 [1959], S. 427) ist entweder auf die Einführung der Methylgruppe beschränkt oder liefert unbefriedigende Ausbeuten.Process for the preparation of 2-monoalkyl-substituted 3-ketosteroids Various methods for alkylating the 2-position carbon atom are already known of 3-keto steroids. However, these methods do not all satisfy throbbing as desired Dimensions. Direct alkylation using alkyl halides in tert-butanol in the presence of potassium tert-butoxide preferably leads to 2,2-dialkyl compounds, while Monoalkyl derivatives are only formed in minor amounts. The more cumbersome indirect one Alkylation with the intermediate introduction of an oxymethylene or an ethyl oxalate group in the 2-position (cf. Journ. Amer. Chem. Soc., 81 [1959], p. 427) is either limited to the introduction of the methyl group or gives unsatisfactory yields.

Es wurde nun gefunden, daß bei der Umsetzung von 3-Ketosteroiden (unter Einschluß der in oc,ß-Stellung gesättigten) mit Alkylhalogeniden in Gegenwart von Natrium in flüssigem Ammoniak eine glatte Monoalkylierung in 2-Stellung eintritt. Außer der 3-Ketogruppe können im Steroidmolekül beliebige, unter den Versuchsbedingungen gegen die Einwirkung von Halogenalkyl in Gegenwart von Na in flüssigem Ammoniak praktisch inerte Substituenten vorhanden sein.It has now been found that when 3-keto steroids (including those saturated in the oc, ß-position) are reacted with alkyl halides in the presence of sodium in liquid ammonia, a smooth monoalkylation occurs in the 2-position. In addition to the 3-keto group, any substituents which are practically inert under the test conditions to the action of haloalkyl in the presence of Na in liquid ammonia can be present in the steroid molecule.

Falls im Endprodukt bestimmte gegen die Einwirkung der erfindungsgemäßen Agenzien nicht inerte Substituenten auftreten sollen, sind sie während der Umsetzung in an sich bekannter Weise zu schützen oder erst nachträglich nach an sich bekannten Methoden in das Molekül einzuführen.If in the end product certain against the action of the invention Agents should not have inert substituents, they are during the implementation to protect in a manner known per se or only afterwards after known per se Introduce methods into the molecule.

Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Alkylierungsmethode besteht darin, daß speziell die Hydroxylgruppen von vielen Hydroxy-3-ketosteroiden hierbei überraschenderweise nicht oder nur in geringem Umfang veräthert werden, obwohl diese Methode an sich zur Verätherung von Oxysteroiden geeignet ist, wie aus der deutschen Patentschrift 1062 698 hervorgeht. In den Fällen, in denen die unerwünschte Verätherung leichter eintritt, kann die zu schützende Hydroxylgruppe während der erfindungsgemäßen Alkylierung vorübergehend z. B. in ihre leicht spaltbaren Tetrahydropyranyläthergruppe übergeführt werden. Die erfindungsgemäße Umsetzung verläuft also nach folgendem Schema: Beispiel 1 In etwa 150 ccm flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe einer Spur Ferrisalz bei etwa -70°C nach und nach 0,69 g Natrium eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbungwird eine Lösung von 2,9 g Androstan-17ß-ol-3-on in 100 ccm Tetrahydrofuran zugetropft und noch 2 Stunden durchgeführt. Hierauf gibt man 2,5 ccm Methyljodid in 10 ccm Tetrahydrofuran zu und rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden gut durch. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen, mit Essigsäure angesäuert und ausgeäthert. Die neutral gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und der Rückstand an 120 g Aluminiumoxyd nach Brockmann chromatographiert. Man erhält 2a-Methyl-androstan-17ß-ol-3-on, welches nach Umkristallisieren aus Essigester-Hexan bei 154 bis 155'C schmilzt. Beispiel 2 In analoger Weise, wie im Beispiel 1 für Androstanolon beschrieben, wird 17a-Methyl-androstan-17ß-ol-3-on mit Methyljodid und Natrium in flüssigem Ammoniak umgesetzt. Bei entsprechender Aufarbei tung erhält man 2cx,17a-Dimethyl-androstan-17ß-ol-3-on vom F. 133 bis 134°C. (Mischschmelzpunkt und Infrarotspektrum erweisen die Identität mit authentischem Material.) -Beispiel 3.A particular advantage of the alkylation method according to the invention is that especially the hydroxyl groups of many hydroxy-3-keto steroids are surprisingly not or only to a small extent etherified, although this method is suitable per se for the etherification of oxysteroids, as from German patent 1062 698 emerges. In those cases in which the undesired etherification occurs more easily, the hydroxyl group to be protected can temporarily e.g. B. be converted into their easily cleavable tetrahydropyranyl ether group. The reaction according to the invention thus proceeds according to the following scheme: Example 1 After adding a trace of ferric salt at about -70 ° C., 0.69 g of sodium are gradually introduced into about 150 cc of liquid ammonia. After the blue color has disappeared, a solution of 2.9 g androstan-17β-ol-3-one in 100 cc of tetrahydrofuran is added dropwise and carried out for a further 2 hours. 2.5 cc of methyl iodide in 10 cc of tetrahydrofuran are then added and the reaction mixture is stirred thoroughly for a further 2 hours. It is then poured onto ice water, acidified with acetic acid and extracted with ether. The ether solution, washed neutral and dried over sodium sulfate, is evaporated and the residue is chromatographed on 120 g of aluminum oxide according to Brockmann. 2a-methyl-androstan-17ß-ol-3-one is obtained, which, after recrystallization from ethyl acetate-hexane, melts at 154 to 155 ° C. Example 2 In a manner analogous to that described in Example 1 for androstanolone, 17α-methyl-androstan-17β-ol-3-one is reacted with methyl iodide and sodium in liquid ammonia. With appropriate work-up, 2cx, 17a-dimethyl-androstan-17ß-ol-3-one with a melting point of 133 ° to 134 ° C. is obtained. (Mixed melting point and infrared spectrum prove identity with authentic material.) - Example 3.

In etwa 200 bis 250 ccm flüssiges Ammoniak werden 1,04 g Natrium eingetragen: Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 5;6 g Testosterontetrahydropyranyläther in 150 ccm Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 3 Stunden gibt-inan 3,75 ccm Methyljodid in. 15 cem -Tetrahydrofuran-zit. Nach weiteren 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit konzentrierter Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene Produkt in Äther aufgenommen. Die neutral ausgewaschene Ätheilösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zur Abspaltung der Tetrahydropyranyläthergruppe wird der Ätherrückstand in 150 ccm Methanol aufgenommen und nach Zugabe von 5 g kristallisierter Oxalsäure in 10 ccm Wasser 45 Minuten zum Sieden erhitzt. Das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgut wird in Eiswasser eingerührt und ausgeäthert. Die Ätherlösung wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und an Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigester-Hexan erhält man reines 2cx-Methyltestosteron vom Schmelzpunkt 149 bis 151'C; [a]D = 112'C (Chloroform). Infrarotspektrenvergleich beweist die Identität mit authentischem Material. Beispiel 4 Man setzt Androstan-17p-ol-3-on analog Beispiel 1 -mit Äthyljodid um und arbeitet in gleicher Weise auf. Nach Chromatographie und Umkristallisieren aus Pentan und anschließend aus Hexan erhält man reines 2-Äthyl-androstanolon vom F. 161 bis 163'C.1.04 g of sodium are added to about 200 to 250 cc of liquid ammonia: After the blue color has disappeared, a solution of 5; 6 g of testosterone tetrahydropyranyl ether in 150 cc of tetrahydrofuran is added dropwise. After 3 hours, inan gives 3.75 ccm of methyl iodide in 15 cem of tetrahydrofuran cited. After a further 3 hours, the reaction mixture is poured onto ice, acidified with concentrated acetic acid and the precipitated product is taken up in ether. The ethereal solution, washed out neutral, is dried over sodium sulfate and evaporated. To split off the tetrahydropyranyl ether group, the ether residue is taken up in 150 cc of methanol and, after addition of 5 g of crystallized oxalic acid in 10 cc of water, heated to the boil for 45 minutes. The reaction mixture, cooled to room temperature, is stirred into ice water and extracted with ether. The ether solution is washed, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is taken up in benzene and chromatographed on aluminum oxide. After recrystallization from a mixture of ethyl acetate-hexane, pure 2cx-methyltestosterone with a melting point of 149 to 151 ° C is obtained; [a] D = 112'C (chloroform). Infrared spectrum comparison proves the identity with authentic material. Example 4 Androstan-17p-ol-3-one is reacted analogously to Example 1 with ethyl iodide and worked up in the same way. After chromatography and recrystallization from pentane and then from hexane, pure 2-ethyl-androstanolone with a melting point of 161 to 163 ° C. is obtained.

Infrarotspektrum: »Keine widersprechenden Merkmale erkennbar.« Man kann nach der Chromatographie auch über das bei 144 bis 146°C schmelzende Benzoat reinigen, aus welchem nach Hydrolyse die freie 17-OH-Verbindung erhalten wird.Infrared spectrum: »No contradicting features recognizable.« Man after chromatography can also be done using benzoate, which melts at 144 to 146 ° C clean, from which the free 17-OH compound is obtained after hydrolysis.

Beispiel 5 In 150 bis 300 ccm flüssiges Ammoniak werden 0,7 bis 1,4 g Natrium unter Rühren eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung werden 3,84 g Cholestenon in 100 ccm Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 5 bis 15 Stunden werden 2,5 bis 5,0 ccm Methyljodid in 10 bis 20 ccm Tetrahydrofuran zugegeben und noch weitere 5 bis 15 Stunden durchgerührt. Hierauf gießt man auf Eis und säuert mit Essigsäure an. Das ölig ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in einem Gemisch von gleichen Raumteilen Hexan und Benzol aufgenommen und an der fünfzigfachen Menge Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Pentan bzw. Isopropyläther erhält man reines 2a-Methyl-d 4-cholesten-3-on vom Schmelzpunkt 122 bis 123'C; [oc]D = 94°C (Chloroform). F. Sondheimer und Y. Mazur, Journ. Amer. Chem. Soc., 80 (1958), 5220, geben für 2a-Methylcholestenon an: F. 126 ' bis 127°C; [x]D = 92°C (Chloroform). Absorption im ultravioletten Licht: X8241 = 15 840.Example 5 0.7 to 1.4 g of sodium are introduced into 150 to 300 cc of liquid ammonia with stirring. After the blue color has disappeared, 3.84 g of cholestenone in 100 cc of tetrahydrofuran are added dropwise. After 5 to 15 hours, 2.5 to 5.0 cc of methyl iodide in 10 to 20 cc of tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred for a further 5 to 15 hours. It is then poured onto ice and acidified with acetic acid. The oily reaction product precipitated is taken up in ether. The ether solution is washed neutral, dried and evaporated. The oily residue is taken up in a mixture of equal parts by volume of hexane and benzene and chromatographed on fifty times the amount of aluminum oxide. After recrystallization from pentane or isopropyl ether, pure 2a-methyl-d 4-cholesten-3-one with a melting point of 122 to 123 ° C. is obtained; [oc] D = 94 ° C (chloroform). F. Sondheimer and Y. Mazur, Journ. Amer. Chem. Soc., 80 (1958), 5220, state for 2a-methylcholestenone: mp 126 ° to 127 ° C .; [x] D = 92 ° C (chloroform). Absorption in ultraviolet light: X8241 = 15 840.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of 2-monoalkyl-substituted 3-keto steroids, characterized in that 3-keto steroids in the molecule any which are inert to the action of the alkylating agent according to the invention May contain substituents with alkyl halides in the presence of sodium in converts liquid ammonia, whereupon one against the action of the invention Alkylating reagent non-inert substituents if these occur in the end product are to be subsequently introduced into the molecule according to methods known per se.

2. Process according to Claim 1, characterized in that androstan-17ß-ol-3-one are used as starting materials and 17oc-methyl-androstan-17ß-ol-3-one can be used.