DE1081011B

DE1081011B - Process for the preparation of 2,2-dimethyltestosterone derivatives

Info

Publication number: DE1081011B
Application number: DES58673A
Authority: DE
Inventors: Dr Howard J Ringold; Dr George Rosenkranz
Original assignee: Syntex SA
Current assignee: Syntex SA
Priority date: 1956-03-14
Filing date: 1957-03-13
Publication date: 1960-05-05

Description

Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dimethyltestosteronderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer androgener Hormone der Testosteronreihe, nämlich des 2,2-Dimethyltestosterons und dessen 17a-niedrigen Alkylderivaten bzw. den entsprechenden 17ß-Estern. Die neuen Verbindungen unterscheiden sich dadurch wesentlich von den Verbindungen, die keine 2,2-Dimethylgruppe enthalten, daß sie ein höheres androgen-anabolisches Verhältnis aufweisen. Sie besitzen auch eine Hemmwirkung gegenüber Brustkrebs.Process for the preparation of 2,2-dimethyltestosterone derivatives The invention relates to a process for the production of new androgenic hormones of the testosterone series, namely of 2,2-dimethyltestosterone and its 17a-lower alkyl derivatives or the corresponding 17β-esters. The new connections differ in this substantially different from the compounds that do not contain a 2,2-dimethyl group that they have a higher androgen-anabolic ratio. They also have an inhibitory effect towards breast cancer.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dimethyltestosteronderivaten der allgemeinen Formel worin R für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe und R1 für Wasserstoff oder eine Acylgruppe steht, wobei jedoch mindestens einer der Reste R und R, für Wasserstoff steht, ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man in bekannter Weise das entsprechende Androstanderivat durch Behandlung mit etwa lmolaren Äquivalenten Brom in die 4-Monobromverbindung überführt und diese mit einem Bromwasserstoffabspaltungsmittel, vorzugsweise einem tertiären Amin, behandelt.The process according to the invention for the preparation of 2,2-dimethyltestosterone derivatives of the general formula where R is hydrogen or a lower alkyl group and R1 is hydrogen or an acyl group, but at least one of the radicals R and R, is hydrogen, is now characterized in that the corresponding androstane derivative is obtained in a known manner by treatment with about 1 molar equivalents Bromine converted into the 4-monobromo compound and this treated with a hydrogen bromide splitting agent, preferably a tertiary amine.

In der obigen Formel steht R für Wasserstoff und niedrige Alkylgruppen mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppe. R1 steht für Wasserstoff und, falls die Oxygruppe nicht tertiär ist, auch für Reste von Säuren, wie sie üblicherweise zur Veresterung von Steroidalkoholen verwendet werden. Die Säurereste leiten sich im allgemeinen von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 C-Atomen ab, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Hexylsäure, Caprylsäure, Hydrocinnamonsäure, Cyclopentylpropionsäure, Benzoesäure usw.In the above formula, R stands for hydrogen and lower alkyl groups with less than 7 carbon atoms, such as. B. the methyl, ethyl or butyl group. R1 stands for hydrogen and, if the oxy group is not tertiary, also for radicals of acids, such as those commonly used for the esterification of steroid alcohols will. The acid residues are generally derived from hydrocarbon carboxylic acids with less than 12 carbon atoms, such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, Hexylic acid, caprylic acid, hydrocinnamic acid, cyclopentylpropionic acid, benzoic acid etc.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Schema dargestellt werden: R und R1 stehen dabei, wie oben definiert.The method according to the invention can be represented by the following scheme: R and R1 are as defined above.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durchgeführt, indem man die als Ausgangsprodukt verwendete 2,2-Dimethylandrostan-17ß-ol-3-on-Verbindung (hergestellt gemäß Patent 1055 529) mit wenig mehr als lmolaren Aquivalenten Brom zur Bildung der entsprechenden 4-Bromverbindung umsetzt. Durch Bromwasserstoffabspaltung aus dieser Bromverbindung, beispielsweise mit einem tertiären Amin, wie Collidin, erhält man die entsprechende 44-Androstenverbindung, d. h. das Testosteronderivat.The inventive method is carried out by using the as Starting product used 2,2-dimethylandrostane-17ß-ol-3-one compound (manufactured according to Patent 1055,529) with little more than 1 molar equivalents Reacts bromine to form the corresponding 4-bromine compound. By splitting off hydrogen bromide from this bromine compound, for example with a tertiary amine such as collidine, the corresponding 44-androstene compound is obtained, i. H. the testosterone derivative.

Das nachfolgende Beispiel veranschaulicht das erfindungsgemäße Verfahren.The following example illustrates the method according to the invention.

Beispiel Eine Lösung von 1,lmolaren Äquivalenten Brom in 5 ccm Chloroform wurde tropfenweise und unter ständigem Rühren zu einer Lösung von 1 g 2,2 Dimethylandrostan-17ß-ol-3-on (hergestellt gemäß Patent 1055 529) in 20 ccm Chloroform gefügt; nach ihrer Entfärbung wurde die Lösung mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 4-Brom 2,2-dimethylandrostan-17ß-ol-3-on erhielt.Example A solution of 1.1 molar equivalents of bromine in 5 cc of chloroform was added dropwise and with constant stirring to a solution of 1 g of 2,2 dimethylandrostan-17β-ol-3-one (manufactured according to patent 1055 529) in 20 cc of chloroform; after their discoloration the solution was washed with water, dilute sodium bicarbonate solution and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure, 4-bromo 2,2-dimethylandrostan-17β-ol-3-one was obtained.

Dieses Produkt wurde unter Rückfluß während einer Stunde mit 10 ccm Collidin erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und filtriert, und die Äthylacetatlösung wurde mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographieren des Rückstandes erhielt man 500 mg 2,2-Dimethyltestosteron; A.,"" 242 bis 243 mK (log e = 4,14).This product was refluxed at 10 cc for one hour Collidine heated. After cooling, the mixture was diluted with ethyl acetate and filtered, and the ethyl acetate solution was washed with dilute sulfuric acid and water washed, dried and evaporated to dryness. By chromatographing the 500 mg of 2,2-dimethyltestosterone were obtained from the residue; A., "" 242 to 243 mK (log e = 4.14).

Das 17-Acetat von 2,2-Dimethylandrostan-17ß-ol-3-on ergab beim Behandeln mit 1,1molaren Äquivalenten Brom das 17-Acetat von 4-Brom-2,2-dimethylandrostan-17ß-ol-3-on mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 148°C; [a]D + 13°. Durch Bromwasserstoffabspaltung aus dieser Verbindung mit Collidin erhielt man das 17-Acetat von 2,2-Dimethyltestosteron mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 173°C; [a]D -I- 44°.The 17-acetate of 2,2-dimethylandrostan-17β-ol-3-one gave on treatment with 1.1 molar equivalents of bromine, the 17-acetate of 4-bromo-2,2-dimethylandrostan-17β-ol-3-one having a melting point of 146 to 148 ° C; [a] D + 13 °. By splitting off hydrogen bromide from this combination with collidine, the 17-acetate of 2,2-dimethyltestosterone was obtained with a melting point of 171 to 173 ° C; [a] D -I- 44 °.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 2,2-dimethyltestosterone derivatives of the general formula where R is hydrogen or a lower alkyl group with less than 7 carbon atoms and Rl is hydrogen or an acyl group, but at least one of the radicals R and R is hydrogen, characterized in that the corresponding androstane derivative is carried out in a known manner Treatment with about 1 molar equivalents of bromine is converted into the 4-monobromo compound and this is treated with a hydrogen bromide splitting agent, preferably a tertiary amine.