DE1111191B

DE1111191B - Verfahren zur Herstellung von (1, 4-Butansultamo)-p-benzolsulfonamid

Info

Publication number: DE1111191B
Application number: DEF28055A
Authority: DE
Inventors: Dr Burckhardt Helferich; Dr Robert Behnisch; Dr Wolfgang Wirth
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1959-03-28
Filing date: 1959-03-28
Publication date: 1961-07-20
Also published as: CH387043A; DK94177C; CH398603A; FR323M; GB871449A; CH398602A; BE588594A; US3048518A

Description

Verfahren zur Herstellung von (1,4-Butansultamo)-p-benzolsulfonamid Aus der deutschen Patentschrift 935 129 ist eine Anzahl von Sultamen bekanntgeworden, die am Stickstoffatom durch einen Alkyl- und Aralkylrest substituiert sind.
Über besonders wertvolle pharinakologische Eigenschaften der genannten Produkte ist jedoch bisher noch nichts bekanntgeworden.
Es hat sich nun gezeigt, daß das (1,4-Butansultamo)-p-benzolsulfonamid eine pharmakologisch hochinteressante Substanz darstellt.
Bei dieser neuen Verbindung handelt es sich um einen Stoff mit deutlicher Wirkung im Elektrokrampftest an der Ratte, bei der die tonische Krampfkomponente aufgehoben wird. Im Cardiazolkrampftest an der Ratte wird durch das Präparat ebenfalls die tonische Krampfkomponente zurückgedrängt, zugleich auch die Mortalität bei sonst tödlicher Cardiazol-Intoxikation.
Das Präparat entspricht in der tierexperimentellen Antikrampfwirkung qualitativ und quantitativ etwa dem Diphenylhydantoin. Unter Berücksichtigung des DL"-Wertes (Toxizität) und DE..-Wertes (Antikrampfwirkung) bei peroraler Zufuhr an der Ratte errechnet sich ein therapeutischer Index von etwa 20.
Das Präparat zeigt keine ins Gewicht fallenden hypnotischen und analgetischen Eigenschaften, es war auch kein besonderer Einfluß auf die Körpertemperatur aufzuweisen.
Die akute Toxizität für Ratten und Kaninchen ist gering, Katzen und Hunde erwiesen sich als etwas empfindlicher.
Die Verträglichkeit bei subchronischer Zufuhr von Dosen, die im akuten Versuch nicht mehr wirksam waren, wurde an Katzen und Kaninchen geprüft. Sie entspricht den gestellten Anforderungen.
Auf Grund der pharmakologischen Ergebnisse wurde das Präparat klinisch zur Behandlung bei Epilepsie verwendet. Es zeigte sich, daß es besonders die psychomotorische, sogenannte temporale Epilepsie, bei der also weniger die Krämpfe als die psychischen Störungen und Aquivalente im Vordergrund stehen, günstig beeinflußt. Nach den klinischen Erfahrungen erwies sich dabei das Verfahrensprodukt bei dieser sehr verbreiteten Epilepsieform wesentlich wirksamer als die bekannte Antiepileptika. Die üb- lichen Antiepileptika sind nämlich auf die Verstimmungszustände und Äquivalente bei der psychomotorischen Epilepsie entweder kaum wirksam, oder sie wirken sogar verstärkend. Dies gilt besonders für das bekannte Diphenylhydantoin, welches daher zur Behandlung der temporalen Epilepsie, ebenso wie die anderen bekannten Antiepileptika, völlig ungeeignet ist.
Demgegenüber werden durch das Verfahrensprodukt gerade diese psychischen Störungen in der Mehrzahl der Fälle in auffälliger Weise gebessert oder beseitigt.
Das neue Produkt wird erfindungsgemäß in der Weise hergestellt, daß man p-Aminobenzolsulfonamid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CI-SO.(CH.)d--X, in der X für ein Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkyloxy-, Aryloxy-oder Aralk-yioxygruppe steht, umsetzt und aus dem dabei entstehenden Zwischenprodukt, gegebenenfalls ohne dessen Isolierung, durch Behandlung mit Basen eine Verbindung der allgemeinen Formel H X abspaltet oder daß man p-Aminobenzolsulfonamid mit einer 4-Halogenbutansulfonsäure oder einem Salz oder einem Ester einer solchen Säure kondensiert und das Kondensationsprodukt mit Phosphoroxychlorid behandelt oder daß man p-Arninobenzolsulfonamid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal-(CH.)d--Y, in der Y eine in die SulfonsäureoderSulfonsäurehalogenidgruppeüberführbareGruppe bedeutet, kondensiert, in dem Kondensationsprodukt die GruppeY in die Sulfonsäure- oder Sulfonsäurehalogenidgruppe überführt und das dabei erhaltene Produkt mit Phosphoroxychlorid behandelt oder daß man im (1,4-Butansultamo)-p-aminobenzol die Aminogruppe in an sich bekannter Weise über die Diazogruppe in die Sulfonamidgruppe überführt oder daß man N-Phenylbutansultam-(1,4) in p-Stellung des Phenylrestes sulfochleriert und das dabei entstehende Sulfochlorid mit Ammoniak behandelt.
(1,4-Butansultamo)-p-benzolsulfonamid ist eine farblose feste Substanz von relativ geringer Wasserlöslichkeit.
Beispiel 1 Zu einer Lösung von 51 g p-Aminobenzolsulfonamid in 100 ml Pyridin werden bei einer 20' C nicht übersteigenden Temperatur langsam 60g 4-Chlorbutansulfochlorid getropft. Die Lösung färbt sich dunkelrot und wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, 30 Minuten auf 401 C erwärmt und anschließend in eine Mischung von 11 Wasser und 300 nil Salzsäure eingerührt. Der ausfallende, anfangs harzige, bald kristallin erstarrende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser säurefrei gewaschen und mit einer Lösung von 150 g Natriumcarbonat in 11 Wasser unter Rühren 1 Stunde gekocht. Das Zwischenprodukt geht vorübergehend in Lösung, worauf eine neue Verbindung in hellgelben Kristallen ausfällt, die nach Abkühlung abgesaugt und mit Wasser gewaschen werden. Zur Reinigung wird das Rohprodukt in 11 Wasser unter Zusatz von 20 g Natriumhydroxyd gelöst, die Lösung heiß mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und durch Zusatz von Salzsäure angesäuert. Das (1,4-Butansultamo)-p-benzolsulfonamid bildet farblose Kristalle, die bei 182' C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 57 g.
Beispiel 2 900 g p-Aminobenzolsulfonamid werden mit 950 g 4-Chlorbutansulfochlorid in 21 Pyridin, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt. Das aus der siedenden Natriumcarbonatlösung ausfallende hellgelbe Rohprodukt wird in 51 Wasser unter Zusatz von 250g Natriumhydroxyd gelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt, filtriert und das Filtrat heiß langsam mit 21 400/eiger Natronlauge versetzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Natriumsalz des (1,4-Butansultamo)-p-benzolsulfonanüd in farblosen Kristallen, die abgesauc"t und mit verdünnter Natronlauge und Alkohol gewaschen werden. Das Natriumsalz ist ein in Wasser leicht, mit alkalischer Reaktion lösliches Pulver. Aus der wäßrigen Lösung fällt mit Essigsäure die im Beispiel 1 beschriebene Verbindung vom Schmelzpunkt 182'#' C. Die Ausbeute beträgt 1004 g.
Beispiel 3 22,6g (1,4-Butansultamo)-p-aminobenzol werden in 150 ml Eisessig eingetragen und mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Unter Rühren wird bei 0 bis + 5-- C durch Zutropfen einer Lösung von 7 g Natritimnitrit in 15 ml Wasser diazotiert. Die entstehende Lösung wird unter Rühren in 150 ml Eisessig, der mit Schwefeldioxyd gesättigt und mit 2 g Kupfer(1)-chlorid versetzt wurde, gegossen, wobei unter Schäumen Stickstoff entweicht. Nach beendeter Gasentwicklung wird mit dem doppelten Volumen Wasser verdünnt, wobei das (1,4-Butansultamo)-p-benzolsulfochlorid in farblosen Kristallen ausfällt, die abgesaugt und ohne weitere Reinigung in 50 mi eisgekühlte wäßrige Ammoniaklösung eingerührt werden. Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur, erhitzt kurz zum Sieden und säuert mit Essigsäure an, wobei das (1,4-Butansultamo)-p-benzolsulfonamid in farblosen Kristallen ausfällt, die nach Umkristallisieren aus 10%iger Essigsäure bei 181 bis 182' C schmelzen und mit den nach Beispiel 1 und 2 erhaltenen Produkten identisch sind. Die Ausbeute beträgt 17,2 g.
Das als Ausgangsprodukt benötigte (1,4-Butansultamo)-p-aminobenzol wird hergestellt durch Kondensation von 4-Chlorbutansulfochlorid mit p-Aminoacetanilid und Desacetyherung des dabei entstehenden (1,4-Butansultamo)-p-acetylaminobenzols (F. = 1781 Q durch Kochen mit 201/oiger Schwefelsäure. Es schmilzt bei 143' C.
Beispiel 4 50g N-Phenylbutansultam-(1,4) werden unter Rühren allmählich in 200 ml Chlorsulfonsäure eingetragen, wobei die Temperatur durch Außenkühlung zwischen 0 und 51 C gehalten wird. Nach 12stündigern Rühren bei dieser Temperatur und mehrstündig gern Stehen bei Zimmertemperatur wird die dunkle Lösung unter Rühren in 3 kg Eis getropft. Der ausfallende Niederschlag, das (1,4-Butansultamo)-p-benzolsulfochlorid, wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und noch feucht in 500 mI 2511/eiges wäßriges Ammoniak eingetragen, wobei die Temperatur bis 40' C ansteigen darf. Man rührt noch 3 Stunden bei 40' C, erhitzt kurz zum Sieden und säuert mit Essigsäure an, wobei das (1,4-Butansultamo)-p-benzolsulfonamid neben etwas unverändertem Ausgangsmaterial ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in 51/oiger Natronlauge gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat angresäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, wobei das Produkt in farblosen Kristallen anfällt, die bei 182 bis 183' C schmelzen. Die Ausbeute beträgt 34,6 g.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Phenylbutansultam-(1,4) wird hergestellt durch Umsetzung von Anilinhydrochlorid mit 4-Chlorbutansulfochlorid in wäßriger Suspension unter allmählicher Zugabe von Natriumacetat und anschließendem Ringschluß des so erhaltenen Sulfonamids durch Kochen mit verdünnter Natronlauge. Die Verbindung bildet nach Umlösen aus Alkohol farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 1101 C.
Beispiel 5 17,2 g p-Aminobenzolsulfonamid, 19,5 g Natriumsalz der 4-Chlorbutansulfosäure und 14 g kristallisiertes Natriumacetat werden 5 Stunden unter Rühren bei 150 bis 160' C verschmolzen, wobei das Kristallwasser langsam verdampft und die Schmelze allmählich erstarrt. Diese wird in heißem Wasser gelöst, ffltriert und das Filtrat abgekühlt, wobei etwas nicht umgesetztes p-Aminobenzolsulfonamid ausfällt, das durch Absaugen. entfernt wird. Das Filtrat wird nun im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand mehrmals mit Alkohol abgedampft. Der halbfeste Rückstand wird im Vakuum so lange auf 80 bis 100' C erwärmt, bis alle flüchtigen Bestandteile entfernt sind, hierauf mit 1-00 ccm Phosphoroxychlorid versetzt und darin unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Eis zersetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natronlauge alkalisch gestellt, 30 Minuten zum Sieden erhitzt, heiß mit Aktivkohle geld-ärt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert, wobei das (1,4-Butansultamo)-p-benzolsulfonamid ausfällt, das nach Erkalten der Lösung abgesaugt und aus verdünntem Alkohol umgelöst wird. Es fällt dann in farblosen Kristallen, die bei 182 bis 1841 C schmelzen, aus. Die Ausbeute beträgt 6,5 g.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von (1,4-Butansultamo)-p-benzolsulfonan-üd, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) p-Aminobenzolsulfonamid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CI-SO2(CH2)4-X in der X für ein Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Acyloxy-, Alkyloxy-, Aryloxy-oder Aralkoxygruppe steht, umsetzt und aus dem dabei entstehenden Zwischenprodukt, gegebenenfalls ohne dessen Isolierung, durch Behandlung mit Basen eine Verbindung der allgemeinen Formel HX abspaltet oder daß man b) p-Aminobenzolsulfonamid mit einer 4-Halogenbutansulfonsäure oder einem Salz oder einem Ester einer solchen Säure kondensiert und das Kondensationsprodukt mit Phosphoroxychlorid behandelt oder daß man c) p-Aminobenzolsulfonamid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal-(CH2)4-yl in der Y eine in die Sulfonsäure- oder Sulfonsäurehalocrenidgruppe überführbare Gruppe bedeutet, kondensiert, in dem Kondensationsprodukt die GruppeY in die Sulfonsäure- oder Sulfonsäurehalogenidgruppe überführt und das dabei erhaltene Produkt mit Phosphoroxychlorid behandelt oder daß man d) in (1,4-Butansultamo)-p-aminobenzol die Anünogruppe in an sich bekannter Weise über die Diazogruppe in die Sulfonamidgruppe überführt oder daß man e) N-Phenylbutansultam-(1,4) in p-Stellung des Phenylrestes sulfochloriert und das dabei entstehende Sulfochlorid mit Ammoniak behandelt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 932 676, 935 129; »Liebigs Annalen der Chemie«, Bd. 588 (1954) S.204. Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist »Deutsche Medizinische Wochenschrift«; Bd 85 (1960), Nr. 50, als Gutachten ausgelegt worden.