DE1069152B

DE1069152B - Verfahren zur Herstellung eines spasmolytisch wirkenden 2-Phenyl-2-diallkylaminoacetamids

Info

Publication number: DE1069152B
Application number: DENDAT1069152D
Authority: DE
Publication date: 1959-11-19

Description

DEUTSCHES

KL.12q 34

_{mTERNAT KL c 07 c}

PATENTAMT

N 10531 IVb/12 q

Go

Die Erfindung betiifft Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung von außergewöhnlich guter spasmolytischer Wirksamkeit.

Es wurde gefunden, daß die Verbindung der Formel:

NH₈

CH,O—<

>—C —N.
H

,C₄H₉
C₄H₈

eine vorzügliche spasmolytische Wirksamkeit besitzt. Diese Verbindung ist neu.

Bekannt ist, daß 2-Di-n-butylamino-2-phenylacetamid eine geringere sedative Wirkung besitzt (J. Am. Pharmac. Ass. Sc. Ed. 38, 466 bis 468 [1949]). Eine antikonvulsive und spasmolytische Wirksamkeit dieses Stoffes wurde nicht festgestellt. Außerdem ist das 2-(p-Methoxyphenyl)-2-diäthylaminoacetamid beschrieben worden (vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 37 [1904] S. 4091). Über die pharmakologische Wirkung wird an dieser Stelle jedoch nichts mitgeteilt. Gefunden wurde aber, daß diese Verbindung nur eine geringe spasmolytische Wirksamkeit besitzt (wie dies aus der Tabelle ersichtlich ist).

Die Substanz gemäß der Erfindung besitzt eine überraschend große Wirksamkeit und ist infolgedessen als Spasmolyticum vorzüglich brauchbar, wie sich daraus ergibt, daß die lösende Wirkung des Verfahrensproduktes auf den durch Bariumchlorid erzeugten Krampf etwa die gleiche ist wie die von Papaverin. Die Verbindung gemäß der Erfindung hat jedoch eine wesentlich geringere Toxizität als das Papaverin (die LD₅₀ bei der Maus ist etwa zwei- bis dreimal höher).

ANMELDETAG: 19. APRIL 1955

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 19. NOVEMBER 1959

Verfahren zur Herstellung

eines spasmolytisch wirkenden

2-Phenyl-2-dialkylaminoacetamids

Anmelder:
N. V. Nederlandsche Combinatie voor

Chemische Industrie,

Amsterdam (Niederlande),

und Laboratoria Pharmaceutica

Dr. C. Janssen N. V._f

Turnhout (Belgien)

Vertreter: Dr. phil. Dr. rer. pol. K. Köhler, Patentanwalt, München 2, Amalienstr. 15

Beanspruchte Priorität:
Niederlande vom 7. Mai und 30. Dezember 1954

In der folgenden Tabelle wird die überraschend große spasmolytische Wirksamkeit und die überraschend geringe Toxizität der Verbindung gemäß der Erfindung im Vergleich mit den besten bekannten Spasmolytica und im Vergleich mit konstitutionsmäßig ähnlichsten bekannten Verbindungen, unter Vergleich der Toxizitäten, aufgeführt.

	W	Wirksamkeit	Wirksamkeit	Antagonismus	Antagonis	Hemmung
		auf den durch	auf den durch	gegen Acetyl-	mus gegen l-Ti c 4ό in ι r\	der rhyth
	üci iVAdiisen	Banumchlorid	Bariumchlond	cholin im iso	JTl 1S T ei Hl 1 Il	mischen
Verbindungen	m mg/Kg (intravenös)	erzeugten	erzeugten	lierten Mause- Ileum	im JMeGr- schwemchen-	Kontrak
		Krampf bei Ileum der	Krampf bei Ileum des		Ileum	tionen im Kaninchen-
		Maus	Kaninchens			Ileum
2-(p-Methoxyphenyl)-2-dibu-	63 +_ 6			0,001	0,02
tylaminoacetamid		1	1			1
2-(p-Methoxyphenyl) -2-di-	40,5 ± 4			0,001	0,0001
äthylaminoacetamid		0,1	0,2			0,3
2- (p-Methoxyphenyl) -2-di-	157 ± 22			0,0001	0,001
methylaminoacetamid	63 ± 3	0,05	0,05	1	0,01	<0,05
Atropin . .	32+6	0,1	< 0,05	0,001	0,001
Papaverin	1	1		1

Die Zahlen in Spalte 3 bis 7 sind Aktivitatsverhaltnisse, im Falle des Bariumchloridantagonismus (Spalte 3 und 4) sind die Zahlen bezogen auf Papaverinhydrochlond, wahrend bei Acetylcholin (Spalte 5) und bei Histamin (Spalte 6), die Vergleichssubstanzen Atropin bzw. das unter dem Handelsnamen Neoantergan bekannte N-(p-Methoxybenzyl)-N-(dimethylammoathyl)-a-ammopyridin sind. In der letzten Spalte ist wieder Papaverin als Vergleichssubstanz gewählt.

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Die Herstellung des 2-(p-Methoxyphenyl)-2-dibutylaminoacetamids geschieht in an sich bekannter Weise durch Umsetzen von p-Methoxybenzaldehyd mit Dibutylamin und anschließend mit einem Alkalicyanid'und Verseifen des erhaltenen Nitrils. Dies kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden.

A. Durch Reaktion des Dibutylamins mit p-Methoxybenzaldehydbisulfit und nachfolgendes Umsetzen mit einem Alkalicyanid. (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 37 [1904] S. 4086ff.)

B. Durch Umsetzung des salzsauren Salzes des
amins mit p-Methoxybenzaldehyd und nachj
Umsetzen mit einem Alkalicyanid. (J. Am. Chei
[1950] S. 358ff.)

Die Verseifung des auf diese Weise erzeugten 2-(ρ·1
oxy phenyl) -2-dibu ty laminoacetonitrils zu dem entsprechenden 2-(p-Methoxyphenyl)-2-dibutylaminoacetamid geschieht vorzugsweise durch Behandeln des Acetonitrils mit Säure z. B. in der Wärme.

Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung geschieht die Verseifung des Nitrils ohne Erhitzen während des \'erseifens, durch einfaches Stehenlassen des Nitrils bei Raumtemperatur mit z. B. konzentrierter Schwefelsäure, da — wie gefunden wurde — die Hydrolyse auch dann vollständig vor sich geht (USA.-Patentschrift 2 507 631).

Sehr gute Resultate werden erhalten, wenn 1 Gewichtsteil Nitril und 2 Gewichtsteile 95prozentige Schwefelsäure verwendet und die Hydrolyse 2 bis 4 Tage lang durchgeführt wird. Bei einem solchen Vorgehen werden keine Nebenprodukte gebildet, so daß sich eine hohe Ausbeute ergibt und das Endprodukt in sehr reinem Zustand ausgefällt werden kann, so daß eine Reinigung, wie sie bei dem Hydrolysieren in der Wärme angebracht ist, überflüssig ist.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.

Beispiel 1

Eine gesättigte wäßrige Lösung von 12,5 g (0,12 Mol) NaHSO₃ wird unter Rühren auf 13,6 g (0,1 Mol) p-Methoxybenzaldehyd (Anisaldehyd) gegossen. Es werden dann 15,5 g (0,12 Mol) Di-n-butylamin portionsweise zugegeben. Nach dem Stehenlassen während V₂ Stunde wird 0,1 Mol (6,5 g) KCN als fester Stoff zugefügt; nach dem Rühren während einiger Minuten bei 20° C wird die ölige Schicht abgetrennt.

An Stelle von NaHSO₃ kann das billigere Na₂S₂O₅ mit gleichem Erfolg angewendet werden.

Zu 10 g der öligen Schicht werden 30 ecm konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und die Temperatur während 10 Minuten auf 100 bis 120° C gehalten; innerhalb 1 Stunde wird auf 20° C gekühlt; es wird bei 0° C die dreifache Menge Wasser zugegeben und mit 30prozentiger Ammoniaklösung neutralisiert. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wird aus 95prozentigem Äthylalkohol umkristallisiert, nötigenfalls nach Entfärben mit aktiver Kohle im sauren Medium. Erhalten wird 2-(p-Methoxyphenyl)-2-di-n-butylaminoacetamid mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 127° C.

Beispiel 2

In einen von Eis umgebenen Sechsliterbecher werden 680,5 g (5 Mol) Anisaldehyd eingegeben. Unter dauerndem

ίο Rühren wird eine Lösung von 505 g (2,65 Mol) Na₂S₂O₅ in 1 1 Wasser langsam eingegossen. Während des Rührens bildet sich ein dicker Brei. In diesen Brei werden bei Raumtemperatur unter fortdauerndem Rühren 650 g (5,03 Mol) Dibutylamin eingegossen. Der Brei verflüssigt sich und trennt sich nach etwa 30 Minuten in zwei Schichten. Unter weiterem Rühren werden 250 g (5,1 Mol) Natriumcyanid zugegeben. Nach einem weiteren Rühren von 30 Minuten wird auf 50° C erhitzt und diese Temperatur während ¹I₂ Stunde gehalten. Dann werden 31 Wasser zugegeben, wodurch wiederum zwei Schichten gebildet werden. Die ölige Schicht wird abgetrennt und gewaschen und mit dem ätherischen Extrakt der wäßrigen Schicht vereinigt; nach dem Trocknen mit festem Kaliumcarbonat wird der Äther abgedampft.

Das verbleibende Nitril (1250 g) wird bei 20 bis 30° C mit 2500 ecm 95prozentiger Schwefelsäure vermengt. Das Gemisch wird während 40 Stunden gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Diese Lösung wird langsam mit lOnormaler NaOH neutralisiert und dann stark alkalisch gemacht. Dabei fällt das Amid aus. Durch Filtrieren und Trocknen (bei 70° C) wird reines 2-(p-Methoxyphenyl)-2-dibutylaminoacetamid erhalten; der Schmelzpunkt ist 134° C; die Ausbeute beträgt 85 bis 90°/₀.

Die oben angegebenen Schmelzpunkte sind unkorngiert.

Zur Charakterisierung der Amide können ihre Ultraviolett-Spektra, z. B. in Isopropanol, verwendet werden. Das Amin kann potentiometrisch mit Perchlorsäure in Eisessig titriert werden.

Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung eines spasmolytisch wirkenden 2-Phenyl-2-dialkylaminoacetamids durch Umsetzen eines Benzaldehydes oder seiner Bisulfitverbindung mit einem sekundären Amin oder seinem Salz und anschließend mit einem Alkalicyanid und Verseifen des erhaltenen Nitrils, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Methoxybenzaldehyd oder seine Bisulfitverbindung mit Dibutylamin oder einem Salz desselben umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften;
Liebigs Ann. d. Chem. 561 [1948], S. 52 bis 85 und C. Weygand, Organisch-chemische Experimentierkunst, 2. Auflage [1948], S. 402.