DE1062705B - Verfahren zur Herstellung strahlenschutzwirksamer Cysteamin-Derivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung strahlenschutzwirksamer Cysteamin-Derivate

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DE1062705B
DE1062705B DEB49268A DEB0049268A DE1062705B DE 1062705 B DE1062705 B DE 1062705B DE B49268 A DEB49268 A DE B49268A DE B0049268 A DEB0049268 A DE B0049268A DE 1062705 B DE1062705 B DE 1062705B
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coa
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hydrogen sulfide
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DEB49268A
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Dr Ernst Felder
Dr Sergio Bianchi
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
KL.12q 6/01
INTERNAT. KL. C 07 C
PATENTAMT
AUSLEGE SCHRIFT 1062 705
B 49268 IVb/12 q
ANME IDETAG: 12. J U N I 19 5
B EKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUS LEGE SCHRIFT:
6. AUGUST 1959
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Abkömmlinge des Cysteamins der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung strahlenschutzwirksamer Cysteamin-Derivate
HS-CH2CH2-Nh-R-COA
in welcher R einen niedrigen, geraden oder verzweigten Alkylenrest mit vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und —COA eine Carboxyl-, Ester- oder Amidgruppe bedeuten, sowie deren Salzen.
Es wurde überraschend gefunden, daß diese Stoffe als aktive »S H«-Gruppen-Träger physiologisch bedeutende Aktivitäten besitzen, daß sie sich beispielsweise ähnlich als Entgiftungs- und Röntgenschutzmittel wie Cysteamin verwenden lassen, gegenüber diesem jedoch den Vorteil bedeutend größerer Verträglichkeit aufweisen. Außerdem treten bei chronischer Verabreichung nicht die beim Cysteamin beobachteten Veränderungen des Blutbildes ein.
Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse einer vergleichenden pharmakologischen Prüfung einer nach der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindung mit der meist verwendeten konstitutionsmäßig nächstliegenden ähnlich wirkenden Verbindung, dem Cysteamin.
Anmelder: Dr. Fulvio Braccor Mailand (Italien)
Vertreter: Dipl.-Chem. Dr. A. Ullrich und Dipl.-Chem. Dr. T. Ullrich, Patentanwälte, Heidelberg, Bismarckstr.
Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 15. Juli 1957
Dr. Ernst Felder und Dr. Sergio Bianchi1 Mailand (Italien),
sind als Erfinder genannt worden
Formel (A)
Toxizität
12-Tage-DLS0
(mg/kg Maus)
[intra
peritoneal]		 (B)
Minimale
wirksame
Anti-X-Dose
(mg/kg Maus)
[i.p.]		 (Q
Verhältnis
B : A		 (D)
Relative
Wirksamkeit		 (E)
Beeinflussung
des Blutbildes
HS — CH2 — CH2 — NH — CH2 — COOH 3070 200 bis 220 ~1:14,5 3 ±
(vgl. Beispiele 2 und 4 der vorliegenden Er
findung)
HS-OH2-CH2-NH2 225 40 bis 50 ~1:5 1 + + +
(vgl. beispielsweise Hagen, Arzneimittel
forschung, 6 [1956], S. 384 bis 388)
Erläuterung: Die Untersuchungen wurden am »Centro Studi Tumori di Novara« (Italien) von Professor Pisani und Dr. Tognaca durchgeführt.
(B) Bedeutet die nach Bestrahlung der Versuchstiere mit 600 Röntgeneinheiten minimal lebensverlängernd wirkende Dosis der betreffenden Substanz.
(C) Verhältnis von wirksamer zu toxischer Dose.
(D) Bedeutet die Wirksamkeit in Relation zur Toxizität, und bezogen auf die vorbekannte Verbindung mit dem definierten Wert 1.
(E) a) ± Unbedeutende Beeinflussung: Cysteamin-N-essigsäure bewirkte nach öwöchiger Verabreichung (jeweils an 5 Tagen der
Woche) von je 1600 mg/kg intraperitoneal — dem 7- bis 8fachen der minimal wirksamen Dosis — eine Herabsetzung des Hämoglobingehaltes um 10°/0- Das restliche Blutbild blieb unverändert.
b) + + + Deutliche Veränderung des Blutbildes: Cysteamin bewirkte analog bei Verabreichung von bloß 60 mg/kg (dem 1,2-bis l,5fachen der minimal wirksamen Dosis) eine Herabsetzung des Hämoglobingehaltes und auch der Zahl der weißen Blutkörperchen um 20 °/0.
909 580/413
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) durch Umsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-R-.COA II
Ln welcher X eine reaktive Estergruppe bedeutet, oder an deren Stelle durch Umsatz von Glykonitril oder Formaldehyd + Blausäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y — S — CHo — CHo
NH,
oder durch Umsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel
H2N-R-COA
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y — S — CH0
CH2-X
wobei Y eine durch Reduktion oder Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe, beispielsweise auch eine Gruppe der Zusammensetzung
-S-CHa-CH8-NH2 bzw. -S-CH2-CH2-X
bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Y-S-CH2-CH2-NH-R-COA VI
oder gegebenenfalls der allgemeinen Formel
Y-S-CH2-CH2-NH-CH2-CN VII
wobei in den Formeln VI und VII Y beispielsweise auch eine Gruppe der Zusammensetzung
-CH2
CHa-
CH9-NH-R-COA
CH2-NH-CH2-CN
sein kann, herstellt und diese anschließend durch Reduktion und/oder Hydrolyse in eine Verbindung der Formel I überführt oder daß man
b) den Aufbau der Verfahrensprodukte in geänderter Reihenfolge durchführt, indem man zunächst in an sich bekannter Weise einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel
X — CH,
CH»
NH — R — COA VIII
oder ein Äthyleniininoalkylcarbonsäurederivat der allgemeinen Formel
CHa
CH,
;N —R —COA
herstellt und diese anschließend durch Umsatz mit Schwefelwasserstoff oder seinen Salzen, mit Mercaptanen und seinen Salzen, beispielsweise mit Natrium-benzylmercaptid, mit Alkalithiosulfaten, Alkalirhodaniden, Alkalixanthogenaten oder mit Thioharnstoff umsetzt und die Umsetzungsprodukte gegebenenfalls in an sich bekannter Weise durch Reduktion oder Verseifung in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
Die Herstellung von jö-Mercaptoäthylarninoessigsäure (Cysteamin-N-essigsäure) erfolgt am einfachsten durch Umsatz von Äthyleniminoessigsäure oder einem Äthyleniminoessigsäureester mit Schwefelwasserstoff und anschließende Verseifung der Estergruppe.
Beispiel 1
In 50 Volumteile Methanol, welche auf — 70 bis — 85° C gekühlt werden, leitet man während 2 Stunden Schwefelwasserstoff. Hierauf läßt man unter energischem Rühren 100 Teile Äthylenimino- essigsäure -äthylester (Bestian, Liebigs Annalen der Chemie, 566, S. 233) zu der Methanol-Schwefelwasserstoff-Mischung fließen und leitet während einer weiteren Stunde Schwefelwasserstoff in die tiefgekühlte Reaktionslösung. Der Schwefelwasserstoffstrom wird unterbrochen und die Reaktionsmischung allmählich auf Raumtemperatur gebracht. Nach Abdampfen des Methylalkohols destilliert man das erhaltene Produkt im Vakuum unter Stickstoff. Der neue /S-Mercapto-äthylamino-essigsäure-äthylester siedet unter 14 mm Druck bei 119 bis 120° C Die Ausbeute beträgt 102,6 Teile, das sind 81,3 % der Theorie. Dieser Ester iSt leicht löslich in Wasser und mischbar mit den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln.
100 Teile yS-Mercapto-äthylamino-essigsäure-äthylester werden in 1000 Volumteilen 2n-Salzsäure während 1 Stunde gekocht, wobei 100 bis 150 Teile Wasser— Äthanol abdestillieren. Hierauf kocht man noch 2 Stunden mit aufgesetztem Rücknußkühler, verdampft die Lösung
ao zur Trockene, nimmt den Rückstand 2- bis 3mal in Äthanol auf, dampft den Äthanol jeweils wieder ab und trocknet das gebildete Produkt im Vakuum bei etwa 40 bis 50° C
Man gewinnt 103,8 Teile (98,4%) jS-Mercapto-äthylamino-essigsäure-hydrochlorid, welches in reinem Zustand bei 162 bis 164° C schmilzt. Es ist leicht löslich in Wasser, Methanol und warmem Äthanol, dagegen kaum löslich in Äther, Benzol, Chloroform und Essigester.
Beispiel 2
167 Teile S-Benzyl-cysteamin (2-Benzylthio-äthylamin), 101 Teile Triäthylamin und 122,5 Teile Chloressigsäureäthylester werden in 1000 Volumteilen Benzol 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht.
Das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid wird abgenutscht und mit wenig Benzol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand wird in 500 Teile konzentrierte Salzsäure eingerührt und die Mischung während 30 Minuten gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und mit wenig verdünnter Salzsäure gewaschen. Man erhält auf diese Weise 187 bis 195 Teüe (71 bis 75 % der Theorie) S - Benzylthio - äthylamino - essigsäure - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 189 bis 192° C
Dieses Produkt läßt sich aus 95°/0igem Äthanol Umkristallisieren, wobei der Schmelzpunkt auf 193 bis 195°C ansteigt. Es ist leicht löslich in Wasser, Methanol und siedendem Äthanol, dagegen kaum löslich in Äther, Benzol, Chloroform, Essigester und Aceton.
Für die Weiterverwendung erwies sich bereits das direkt anfallende Produkt vom Schmelzpunkt 189 bis 192° C als rein genug.
78 Teile S - Benzylthio - äthylamino - essigsäure - hydrochlorid werden in etwa 1200 Volumteilen flüssigem Ammoniak gelöst. In diese Lösung gibt man nach und nach 26 g Natriummetall, bis die Lösung dauernd blau bleibt. Man rührt während 1 bis 2 Stunden, fügt hierauf so viel Ammoniumchlorid zu, daß die blaue Farbe verschwindet (Zerstörung des überschüssigen Natriums), und dampft hierauf den Ammoniak ab. Der Eindampfrückstand wird rasch in Wasser gelöst, die Lösung mit Salzsäure angesäuert und in eine 60 bis 70° C warme Lösung von 105 Teilen Quecksilber(II)-chlorid in 1000 Volumteilen Wasser gegossen. Es entsteht ein Niederschlag, der sich beim Rühren rasch wieder löst. Die warme Lösung wird sehr langsam abgekühlt und einige Zeit stehengelassen. Das Quecksilbersalz von /?-Mercapto-äthylamino-essigsäure hat sich nun in kristalliner Form ausgeschieden. Es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in frischem Wasser auf geschlämmt. In diese Suspension wird unter

Claims (2)

Rühren während einiger Stunden zuerst bei Zimmertemperatur und schließlich in der Wärme Schwefelwasserstoff eingeleitet. Das dabei gebildete Quecksilbersulfid wird abgenutscht und das Filtrat nach Zusatz von Salzsäure verdampft. Man erhält auf diese Weise 32 bis Teile ß-Mercapto-äthylamino-essigsäure-hydrochlorid, das sind 63 bis 68% der Theorie. Nach Umkristallisation aus trockenem Äthanol schmilzt dieses neue Cysteamin-Derivat bei 162 bis 164° C Es ist leicht löslich in Wasser, Methanol und warmem Äthanol, dagegen kaum löslich in Äther, Benzol, Chloroform und Essigester. Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung strahlenschutzwirksamer Cysteamin-Derivate der allgemeinen Formel
HS — CH2 — CH2 — NH — R — COA I
in welcher R einen niedrigen, geraden oder verzweigten Alkylenrest mit vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und — COA eine Carboxyl-, Ester- oder Amidgruppe bedeuten, sowie Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) durch Umsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel
X —R —COA
II
in welcher X eine reaktive Estergruppe bedeutet, oder an deren Stelle durch Umsatz von Glykonitril oder Formaldehyd + Blausäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y-S-CH2-CH2-NH2
III
oder durch Umsatz einer Verbindung der Formel
H2N-R-COA
mit einer Verbindung der Formel
Y-S-CH2-CH2-X
IV
35
wobei Y eine durch Reduktion oder Hydrolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Y — S — CH,
CH2
NH-R —COA VI
oder gegebenenfalls der allgemeinen Formel
Y-S-CH2-CH2-NH-CH2-CN VII
herstellt und diese anschließend durch Reduktion und/oder Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt oder daß man
b) den Aufbau der Verfahrensprodukte in geänderter Reihenfolge durchführt, indem man zunächst in an sich bekannter Weise einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel
X — C H2 — C H2
NH — R — COA VIII
oder ein Äthyleniniinoalkylcarbonsäurederivat der allgemeinen Formel
CHgs
CH2'
:N —R —COA
herstellt und diese anschließend durch Umsatz mit Schwefelwasserstoff oder seinen Salzen, mit Mercaptanen und seinen Salzen, beispielsweise mit Natrium-benzylmercaptid, mit AlkaJithiosulfaten, Alkalirhodaniden, AlkaJixanthogenaten oder mit Thioharnstoff umsetzt und die Umsetzungsprodukte gegebenenfalls in an sich bekannter Weise durch Reduktion oder Verseifung in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Äthyleniminoessigsäure oder einen Äthyleniminoessigsäureester mit Schwefelwasserstoff umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Estergruppe verseift.
© 909 580/413 7.59
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
EP0038758A1 (de) * 1980-04-17 1981-10-28 Societe Civile Bioprojet Aminosäurederivate und ihre therapeutische Verwendung

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