DE1045418B - Verfahren zur Herstellung einer dichten Form reiner p-Aminosalicylsaeure - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung einer dichten Form reiner p-Aminosalicylsäure Die Verwendung von p-Amiiiosalicylsäure (PAS) erfordert, wie dies bei pharmazeutischen Anwendungen im allgemeinen der Fall ist, daß der Reinheit des Produktes ein besonderes Augenmerk geschenkt wird.
• Freie p-Aminosalicylsäure ist in wäßrigen Lösungen verhältnismäßig instabil und zersetzt sich unter Entwicklung von Kohlendioxyd und Bildung von m-Aminophenol. Infolge ihrer instabilen Natur, besonders bei Temperaturen über 40' C kann man die Säure nicht in der üb#lichen Art zur Erzielung einer reineren Form aus einem Lösungsmittel umkristallisieren. Aus diesem Grund stellte man gewöhnlich eine Lösung eines Alkalisalzes der Säure, z. B. des '#atrium-p-arninosalicylats, her, die man mit Aktivkohle behandeln kann, wonach man die Kohle mit den Verunreinigungen durch Filtrieren entfernte. Aus der erhaltenen Lösung wird die Säure durch Ansäuern mit einer starken Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsiure oder Ameisensäure, ausgefällt. Es ist auch bekannt, die p-Aminosalicylsäure aus den mineralsauren Salzen durch Zersetzung der in Wasser oder wäßrigen Alkoholen suspendierten Salze mit einer äquivalenten Menge einer Base oder eines Alkalicarbonats, Z. B. Ammoniunicarbonats bzw. Natriumbicarbonats, zu gewinnen.
• Bei Reinigung nach diesen bekannten Verfahren erhält man jedoch nur eine voluminöse, amorphe p-Aminosalicvlsäure, die eine Dichte in der Größenordnung von etwa 0,375 bis 0,25 aufweist. Hierbei handelt es sich offensichtlich um ein sehr leichtes Pulver, das bei der Verwendung mit Natriun-11)icarbo#iiat zur Herstellung von Lösungen des Natriumsalzes bekanntlich eine große Menge unerwünschten Schaum entwickelt.
• Es wurde nun zefunden, daß man eine dichte Form reiner PAS-Kristalle erhält, die bei der Herstellung von Lösungen eine kleine oder keine Neigung zur Schaumbildung zeigt, wenn man die Ausfällung der PAS aus einer wäßrigen Lösung ihres Alkalisalzes mit einer starken anorganischen oderorganischen Säure in Gegenwart von Isopropanol durchführt. Die Zu-abe des Isopropanols kann vor oder während der Säurezugabe erfolgen. Der p11-Wert der Lösung wird in den Bereich von etwa 3,0 bis 3,4 gebracht. Bei Zugabe eines oberflächenaktiven Mittels kann man das gleiche Ergebnis erzielen, wobei der Bedarf an Isopropanol geringer ist.
• Die folgenden Beispiele erläutern die Vorgänge zur erfindungsgemäßen Herstellung einer dichten, kristallitien PAS.
• Beispiel 1 196 g Natrium-p-aminosalicylat des Handels (18,5 1/9 H.0) wurden in 196 em3 Wasser gelöst und 150 cm3 Isopropanol zugegeben. 6 g Natriumbisulfit wurden in der Lösung gelöst und diese filtriert. Während des Rührens wurde die Temperatur im Bereich von 25 und 31' C gehalten und 7 g 85%ige Ameisensäure und 27,5 g 95 "/oige Schwefelsäure in 150 cin3 Wasser im Laufe von 11/2 Stunden zugegeben. Die Lösung wurde noch 1 Stunde lang gerührt, auf 23' C abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 100 cm-3 Wasser und weiterhin mit 100 cm3 25 %igem Isopropanol und 100 cm3 Wasser gewaschen und im Vakuum bei 45 bis 50' C auf konstantes Gewicht getrocknet. Das Gewicht der p-Aminosalicylsäure betrug 76,5 g (Ausbeute 92,7 0/9) mit einer Dichte von etwa 0,64. Beispiel 2 138 - Natrium-p-aminosalicylat wurden in 250 cm3 destilliertem Wasser gelöst, etwa 2 g Aktivkohle zugegeben, die Lösung auf 45' C erwärmt, 15 Minuten lang gerührt und dann abfiltriert. 150 cm3 Isopropanol und 10 cm3 einer 1 II/oigen Lösung eines oberflächenaktiven Mittels (Bis-[2-äthyl-hexyl]-ester des Mononatriumsalzes der Sulfobernsteinsäure) wurden zugegeben. Nach Zugabe von 2 g Natriumhydrosulfit wurden unter Rühren und bei Zimmertemperatur 6 CM3 85 I/oige Ameisensäure, gefolgt von 200 cm3 16 %-iger Schwefelsäure, langsam zugegeben. Der Niederschlag wurde filtriert, in Wasser wieder aufgeschlämmt, um die Sulfate zu entfernen, wieder mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 45 bis 50' C getrocknet. Die Ausbeute betrug 93 g (93"/o) p-Arninosalicylsäure mit einer Dichte von etwa 0,61.
• Beispiel 3 138 - Dihydrat des kristallinen Mononatriumsalzes der p-Aminosalicylsäure wurden in 250 cm3 destilliertem Wasser gelöst, auf 45' C erhitzt und 15 Minuten mit 1 g Kohle gerührt und filtriert. Danach wurden 50 cm-' Isopropanol und 0,5 g eines oberflächenaktiven Mittels (fester Bis-[2-äthyl-hexyl]-ester des Mononatriumsalzes der Sulfobernsteinsäure) zugegeben. Dann wurden 95cm3 8511/oige Ameisensäure unter Rühren und bei einer Temperatur von 20 bis 30' C langsam zugegeben. Die p-Aminosalicylsäure wurde filtriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 45 bis 50,' C getrocknet. Die Ausbeute betrug 86 g (86"/o) mit einer Dichte von etwa 0,86. Beispiel 4 138 - Dihydrat des kristallinen Mononatriumsalzes der p-Aminosalicylsäure wurden in 250 cm3 destilliertem Wasser gelöst. Dann wurde 1 Kohle zugegeben, das Gemisch unter Rühren 15 Minuten lang auf 45' C erwärmt und von der Kohle abfiltriert. 2 g Natriumhvdrosulfit, 0,6 - einer 80%lgen Lösung des Dihexylesters des -'\Tatriumsalzes der Sulfobernsteinsäure und 50 cm3 Isopropanol wurden zugegeben. Die Lösung wurde auf 251 C abgekühlt und 50 cm3 9011/oi,-e Ameisensäure langsam unter Rühren zugegeben. Nach dem Abkühlen auf 20' C wurde der -Niederschlag abfiltriert und nlit Wasser gut gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum betrug die Ausbeute 93,3 g kristalline p-.-#ininosalicvlsäure mit einer Dichte von etwa 0,77. Beispiel 5 138g Dihydrat der kristallinen Mononatrium-p-Aminosalicylsäure wurden in 250cms destilliertem Wasser gelöst. 1 g Kohle wurde zugegeben, das Gemisch unter Rühren 15 Minuten lang auf 451 C erwärmt und von der Kohle abfiltriert. 2 g Natriumhydrostilfit, 0,7 g Netzmittel (dem in Beispiel 2 verwendeten Netzmittel ähnliches und gleichwirkendes Bernsteinsäurederivat, 751)/oige Lösung) und 50 cm.3 Isopropanol wurden zugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren auf 25' C abgekühlt und 50 cm3 90 %ige Ameisensäure langsam zugegeben. Es wurde 1 Stunde lang weitergerührt und das Gemisch auf 20P C abgekühlt. Der Niederschlag -wurde abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an reiner p-Aminosalicylsäure betrug 94,6 g bei einer Dichte von etwa 0,71.
• Beispiel 6 Etwa 375 kg kristallines Mononatriumsalz der p-Aminosalicylsäure wurden in etwa 653 kg destilliertem Wasser gelöst. Etwa 13,6 kg Aktivkohle und etwa 13,6 kg Natriumbisulfit wurden zugegeben und das Gemisch 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Gemisch von der Kohle abfiltriert und etwa 389 kg Isopropanol zugegeben. Unter Rühren wurden etwa 23 kg 9007oige Ameisensäure langsam zugegeben. Eine kalte, verdünnte Lösung von Schwefelsäure (etwa 91 kg 95 %ige H2 S 04 -'-. etwa 494 kg Wasser) wurde langsam unter Rühren zugegeben, wobei das Gemisch zwischen 20 und 25' C gehalten wurde.
• Nach der Zugabe der Schwefelsäure wurde das Gemisch 1 Stunde lang gerührt, zentrifugiert und mit Wasser gut gewaschen. Die Festsubstanz wurde 24 Stunden lang bei 50' C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug etwa 251 kg reine p-Aminosalicylsäure mit einer Dichte von 0,6.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE- 1. Verfahren zur Herstellung einer dichten Form reiner p-Aminosalicylsäure durch Ausfällung aus einer wäßrigen Lösung des Alkalisalzes mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man die Fällung in Gegenwart von Isopropanol vornimmt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser-Isopropanol-Verhältnis etwa 1 : 1 bis 5 : 1 beträgt. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man auf einen pjj-Wert von etwa 3,0 bis 3,4 ansäuert. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet daß man dem Wasser-Isopropanol-Gemisch ein Ö#erflächenaktives Mittel, vorzugsweise den Bis-(2-äthyl-hexyl)-ester des Mononatriumsalzes der Sulfobersteinsäure, hinzufügt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 833 191; schweizerische Patentschrift Nr. 265 516.