DE1039505B - Verfahren zur Herstellung von Phenylcarbamaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Phenylcarbamaten Es sind einige Phenylcarbamate mit einer phenohschcn Hydroxylgruppe in ortho- oder para-Stellung im Benzolkern bekannt. Insbesondere hat man schon Äthylp-hydroxyphenylcarbamat (p-Hydroxylcarbanilat) beschrieben; dabei wurden - ohne die Herstellung und die Eigenschaften zu beschreiben - die entsprechenden Methylester, Propylester, Butylester, Isobutylester und Isoamylester erwähnt. Auch sind die o-Hydroxyphenylcarbamate des Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und Isoamylalkohols beschrieben.
• Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Pbenylcarbamate mit an die Carboxylgruppe gebundenen Resten wertvolle Lokalanästhetika darstellen. Diese neuen Stoffe entsprechen der allgemeinen Formel Hierbei bedeutet R eine Alkylgruppe mit 1 bis 14 C-Atomen oder eine Benzyl- bzw. Phenyläthylgruppe, n = 2 oder 3 und die tert. Aminogruppe -N (R1) (R2) eine Diäthylamino-, Morpholinyl- oder Piperidinylgruppe.
• Diese Phenylcarbamate haben in Form der Chlorhydrate eine 10- bis 40mal größere Aktivität und eine 2,5mal schwächere Toxizität als das Cocain.
• Besonders wichtig sind die Chlorhydrate solcher Carbamate, deren Alkylrest R der obigen Formel 6 bis 8 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthält, da diese Stoffe das Maximum an Aktivität bezüglich der Oberflächenlokalanästhesie aufweisen. Die Aktivität ist besonders hoch beim Vorliegen einer Kette von 7 Kohlenstoffatomen. Das Chlorhydrat des n-Heptylesters der p-ß-Morpholinyläthoxyphenylcarbaminsäure besitzt eine lokalanästhetische Oberflächenwirkung, die etwa 30- bis 40mal größer ist als die des Cocains und die doppelt so groß ist wie die des Cinchocains (Chlorhydrat des ß-Diäthylaminoäthylamids der Chinolin-butoxy-2-carboxyl-4-säure), während seine Toxizität (mittlere tödliche Dosis 45 mg pro kg) etwa den 4,5. Teil der des Cinchocains und den 2,5. Teil der des Cocains beträgt; die Verbindung mit der Diäthylamingruppe (an Stelle der Morpholingruppe) ist ebenfalls von Wichtigkeit.
• Die Chlorhydrate des n-Heptylesters der p-tert.-Aminopropoxyphenylcarbaminsäuren sind ebenfalls interessante Körper bezüglich der lokalanästhetischen Oberflächenwirkung. Die anästhetische Wirkung des Chlorhydrates des n-Heptylesters der p-y-Morpholinylpropoxyphenylcarbaminsäure ist besonders hoch. Die Chlorhydrate des Propylesters der p-Morpholinyläthoxy- wie der p-Diäthylaminoäthoxyphenylcarbaminsäure sind in dieser Beziehung ebenfalls von großem Interesse, obwohl ihre lokalanästhetische Oberflächenwirkung verhältnismäßig gering ist, da diese Stoffe sich durch eine sehr große anästhetische Leitungswirkung (Konduktion) auszeichnen, die doppelt so groß ist wie die des Procains, welches bis jetzt zu den besten und gebräuchlichsten Konduktionsanästhetika gehört.
• Die neuen Stoffe gemäß der Erfindung werden in der Weise hergestellt, daß zunächst p-Nitrophenol in Gegenwart eines Natriumalkoholates und eines Alkohols mit einem Halogenid der allgemeinen Formel umgesetzt wird, in welcher Hal ein Halogenatom ist. Das so erhaltene p-tert.-Aminoalkoxynitrobenzol wird dann zum entsprechenden Anilinderivat reduziert, worauf dieses schließlich mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel R - 0 - C O - Cl umgesetzt wird.
• Nach Abtrennung der rohen Base wird vorzugsweise das Chlorhydrat der Base hergestellt, insbesondere indem man trockenen Chlorwasserstoff durch die ätherische oder ketonische Lösung dieser Base leitet. Manche dieser Basen sind Öle, die nicht kristallisieren und die man nicht destillieren kann; die Chlorhydrate hingegen sind kristallisiert erhältlich. Man kann auch die freien Basen durch Abtreiben des Lösungsmittels der ätherischen Lösung isolieren.
• Die Chlorhydrate lassen sich infolge ihrer Wasserlöslichkeit bequem anwenden. Die Basen selbst besitzen jedoch - wie erwähnt sei - die gleichen lokalanästhetischen Wirkungen und können infolge ihrer Lipoidlöslichkeit z. B. als Öllösungen angewendet werden.
• Die löslichen Salze der Ester, bei denen der Rest R 5 bis 8 Kohlenstoffatome besitzt, geben schäumende Lösungen und können in verschiedenen Industriezweigen infolge ihres oberflächenspannungsaktiven Verhaltens mit Vorteil benutzt werden. Die Ester können überdies bei der Synthese anderer Verbindungen wie Halogenalkylaten Verwendung finden. Beispiel Chlorhydrat des p-ß-Morpholinyläthoxyphenylcarbaminsäure-n-heptylesters Zu 139 g (1 Grammol) p-Nitrophenol, gelöst in einer 23 g Natrium in 1200 ccm absolutem Alkohol enthaltenden Lösung von Natriumalkoholat, fügt man 164 g (1 Grammol -@-- 100/0 Überschuß) ß-Morpholinyläthylchlorid zu.
• Man erhitzt das Gemisch während 1 Stunde unter Rückfluß, trennt das gefällte Natriumchlorid ab und wäscht mehrere Male mit Alkohol. Das Filtrat (zu dem die Waschflüssigkeit zugefügt ist) wird mit Eis gekühlt.
• In der Kälte trennt sich das ß-Morpholinyläthoxynitro-4-benzol ab, das mit Alkohol gewaschen und dann getrocknet wird. Gewonnen werden 199 g der Substanz als kristallisierter, gelbgefärbter, bei 89°C schmelzender Körper.
• Das Chlorhydrat dieses Stoffes schmilzt bei 199°C. 50,4 g ß-Morpholinyläthoxy-l-nitro-4-benzol werden in 200 ccm absolutem Alkohol suspendiert; zugefügt werden 10g eines 50/0 Palladium enthaltenden Katalysators; es wird in der Kälte unter 80 Atmosphären Wasserstoffanfangsdruck hydriert.
• Nach beendigter Hydrierung (wenn die theoretische Menge absorbiert ist) wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt, der Alkohol des Filtrats abgetrieben und der Rückstand unter gutem Vakuum destilliert. Gewonnen werden 37,9g eines Aminokörpers, der bei 165 bis 167°C bei 0,4 mm Quecksilberdruck übergeht und eine farblose Flüssigkeit darstellt, die in der Kälte zu einer kristallisierten, weißen, an der Luft sich bräunenden Masse erstarrt. Der Schmelzpunkt ist 73°C.
• Der Schmelzpunkt des Chlorhydrates ist 176°C.
• 44,1 g (0,2 Grammol) ß-Morpholinyläthoxy-l-amino-4-benzol werden in 200 ccm wasserfreiem Methyläthylketon gelöst; unter Rühren wird die Lösung allmählich zu 35,6 g (0,2 Grammol) n-Heptylchlorformiat, gelöst in 100 ccm wasserfreiem Methyläthylketon, zugefügt. Die Reaktion ist exotherm. Das Gemisch wird mittels Wasser von außen gekühlt. Der gebildete Körper trennt sich sogleich als weiße Fällung ab. Man läßt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, trennt das Chlorhydrat des p-ß-Morphohnyläthoxyphenylcarbaminsäureheptylesters ab, wäscht 3mal mit wasserfreiem Methyläthylketon und trocknet im Vakuum.
• Nach 1maligem Umkristallisieren aus wasserfreiem Methyläthylketon über Tierkohle werden 60 g (Ausbeute 75 0/0) eines kristallisierten, weißen, bei 152°C schmelzenden Körpers erhalten.
• Weitere Beispiele von Stoffen der Formel sind

  Schmelz- SchITle12-

  ' Punkt Aus- Punkt

  n - (Hydro- beute der

  chlorid) Base

  C2 H5 . . . . . . . . . 2 Diäthylamino 151 bis 68 °`0

  11520C

  n-C,H7 ....... 2 Diäthylamino ! 154 bis 71 Di!0

  155°C

  n-C, He ....... 2 Diäthylamino 162 bis 70 11/0

  163°C

  i-C,H9 ........ 2 Diäthylamino 155°C 58°/o

  n-CSH1........ 2 Diäthylamino 146°C 68°/o

  n-C6 H13. . . . . . . 2 Diäthylamino 148°C 780/,

  n-C, H15. . . . . . . 2 Diäthylamino 132°C 550/0 59'C

  n-C, H17 . . . . . . . 2 Diäthylamino 135°C 810 /0 61'C

  n-Cl0H21 ......2 Diäthylamino 110°C 530;0 48°C

  n-C14 H29 ...... 2 Diäthylamino 117°C 64 0,'0 610C

  C6HS-CH9 ..2 Diäthylamino 196°C 85°,/0

  C" H5 - C HZ - C HZ 2 Diäthylamino 123°C 5601/0

  CH 3 . . . . . . . . . . 2 Morpholinyl 225°C 700/0

  C,11 5 . . . . . . . . . 2 Morpholinyl 174°C 640/0 92'C

  n-C, H7 ....... 2 Morpholinyl 178°C - 104'C

  n-C,H9 ....... 2 Morpholinyl 146°C 780/0 94°C

  i-C, H9 . . . . . . . . 2 Morpholinyl 175°C 690/,

  n-C, H11 ....... 2 Morpholinyl 145°C 860110

  n-C. H13. . . . . . . 2 Morpholinyl 147°C 760/, 64'C

  n-C, H15 . . . . . . . 2 Morpholinyl 153°C 750/, 67'C

  n-C, H17 ....... 2 Morpholinyl 155°C 770/, 68'C

  n-Cl0 H21 ...... 2 Morpholinyl 159°C 290/, 78'C

  C,115 - CH, .... 2 Morpholinyl 190°C 630/, 103'C

  C2 H5 . . . . . . . . . 3 Morpholinyl 220°C 58"/, 121'C

  n-C, H7 ....... 3 Morpholinyl 219°C - 107'C

  n-C, H9 .. . .... 3 Morpholinyl 204°C 820/0 90'C

  n-C, H11 ....... 3 Morpholinyl 190°C 520/, 80'C

  n-C,H......... 3 Morpholinyl 186°C 540/0

  n-C, H15 ....... 3 Morpholinyl 180°C 450/0 88'C

  CA - CH, .... 3 Morpholinyl 222°C 390/0

  C2H5 ......... 2 Piperidinyl 182°C 650/0

  n-C4H9 ....... 2 Piperidinyl 146 bis 470/0

  147°C

  n-C, Hl, ....... 2 Piperidinyl 144°C 470/,

  n-C.Hl3.......2 Piperidinyl 160°C 460,10

  n-C, H15 . . . . . . . 2 Piperidinyl 157°C 58 0/0'

  n-C, H17 . . . . . . . 2 Piperidinyl 159°C 560/" 58'C

  n-Cl0H21 ......2 Piperidinyl 143°C 820!0i -

  n-C" HZS . . . . . . 2 Piperidinyl 144°C 69111 0 78'C

  C0 H5 - CH, .. 2 Piperidinyl 182°C 73 0/0 -

  C6 H5 . C HZ - C HZ 2 Piperidinyl 178° C 490/ 0 . 106'C

  Es wurden Vergleichsversuche gegenüber einer bekannten Verbindung allerdings wesentlich anderer Struktur durchgeführt, die als besonders wirksam bezeichnet wurde. Es ist dies das aus der USA.-Patentschrift 2 681 925 bekannte Dichlorhydrat des Diurethans der Formel Es wurde festgestellt, daß die bekannte Verbindung dieselbe lokalanästhetische Wirkung wie Procain aufweist, während die erfindungsgemäßen Produkte zum großen Teil wirksamer sind als Cocain, dessen Wirksamkeit wiederum die des Procains um das Acht- bis Zehnfache übersteigt. Daraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Produkte also von weit größerer lokalanästhetischer Wirksamkeit als die aus der USA.-Patentschrift bekannten Verbindungen sind.

Claims (3)

1. PATENI'ANSPRUCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Phenylcarbamaten und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Nitrophenol in Gegenwart eines Natriumalkoholates und eines Alkohols mit einem Halogenid umsetzt, welches der Formel entspricht, wobei Hal ein Halogenatom, n = 2 oder 3 und eine Diäthylamino-, Morpholino- oder Piperidinogruppe ist, daß dann das so erhaltene p-tert.-Aminoalkoxynitrobenzol zu p-tert.-Aminoalkoxyanilin reduziert wird und daß man dann schließlich dieses mit dem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel R - O - C O - Cl umsetzt, in welcher R eine Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl- oder Phenyläthylgruppe bedeutet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion zu p-tert.-Aminoalkoxyanilin durch katalytische Hydrierung in der Kälte durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des p-tert.-Aminoalkoxyanilins mit dem Chlorameisensäureester in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Belgische Patentschrift Nr. 512 826; USA.-Patentschrift Nr. 2 681925.