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Verfahren zur Herstellung von a,a-diphenyl-a-oxy-essigsauren Salzen
von a,a-Diphenyl- a-oxy-essigsäure-(ß-dialkylaminoäthyl) -estern Es ist zwar bekannt,
benzilsaure Salze von a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsäure-(ß-dialkylaminoäthyl)-ester
durch Umsatz der Komponenten, also a,a-Diphenyl-a-oxyessigsäure-(-dialkylaminoäthyl)
-estern und Benzilsäure miteinander, sei es in Lösungsmitteln oder auch durch einfache
Schmelze, zu erhalten. Beide Arbeitsweisen arbeiten jedoch, wie einfache Überlegungen
ergeben, einerseits umständlich, andererseits sind bei Schmelzprozessen zahlreiche
Nebenreaktionen zu erwarten. Die Ausbeuten lassen zu wünschen übrig. Es war bisher
nicht möglich gewesen, die a,a-diphenyl-a-oxy-essigsauren Salze der betreffenden
Esterbasen in befriedigender Ausbeute in einem einzigen Entstehungsgang direkt zu
erhalten.
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Es wurde nun gefunden, daß man tatsächlich direkt in guter Ausbeute
a,a-diphenyl-a-oxy-essigsaure Salze von a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsäure-(ß-dialkylaminoäthyl)-ester
erhalten kann, wenn a, a-Diphenyl - a - oxy-essigsäure mit ß-Dialkylaminoäthylchlorid,
z. B. B-Dimethyl aminoäthylchlorid in 85- bis 940/0igem Isopropylalkohol zur Umsetzung
gelangen, wobei sowohl ein Überschuß an ß-Dialkylaminoäthylchlorid oder auch a,a-Diphenyla-oxy-essigsäure
verwendet werden kann.
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Eine solche Umsetzung zu dem gewünschten Salz war keinesewgs vorherzusehen,
da es als bekannt gilt, daß ß-Dialkylaminoäthylchlorid außerordentlich leicht zersetzt
wird; z. B. sind die freien Basen an der Luft nicht beständig. So zersetzt sich
das ß-Dimethylaminoäthylchlorid schon an der Luft innerhalb einiger Stunden zu ß-Dimethylaminoäthanol
und anderen Produkten. Andererseits gilt als bekannt, daß für Veresterungen, die
unter Wasserabspaltung oder Halogenwasserstoffabspaltung verlaufen, entweder wasserfreie
oder wasserabspaltende, wasserbindende bzw. halogenwasserstoffbindende Mittel im
Reaktionsgut unbedingt notwendig sind. Andererseits ist es klar, daß die in dem
erfindungsgemäßen Verfahren auftretende und abgespaltene Halogenwasserstoffsäure
eine stärkere Säure ist als die a,a-Diphenyla-oxy-essigsäure; sie müßte folglich,
selbst wenn sie von dem Überschuß des zugesetzten basischen B-Dialkyl aminoäthylchlorids,
das bereits durch Spuren von Wasser hydrolisiert wird, aufgefangen wird, die Bildung
der a,a-diphenyl-a-oxy-essigsauren Salze der a,a-Diphenyla-oxy-essigsäure-(ß-dialkylamino-äthyl)-ester
verhindern oder zumindest im Laufe des Prozesses die a,a-diphenyla-oxy-essigsauren
Salze in die chlorwasserstoffsauren Salze zerlegen. Andererseits mußte aber auch
die durch Hydrolyse des ß-Dimethylaminoäthylchlorids infolge der Gegenwart von Wasser
auftretende Chlorwasserstoffsäure als stärkere Säure, die a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsäure
als salzbildende Komponente verdrängen. Überraschender weise ist das nicht der Fall.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist sehr variationsfähig; so gestattet
es, sowohl einen Überschuß an a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsäure zu verwenden, und zwar
so viel,
wie zur Bildung von a,a-diphenyl-a-oxy-essigsauren Salzen gewünscht oder
benötigt wird; es gestattet aber auch, einen großen Überschuß von ß-Dialkylaminoäthylchlorid
zu verwenden; entscheidend ist nur, daß der verwendete Isopropylalkohol wasserhaltig
ist.
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Nach dem bekannten Stand des Wissens dürfte bei Verwendung eines
Überschusses von ß-Dialkylaminoäthylchlorid die Bildung von a,a-diphenyl-aoxy-essigsauren
Salzen nicht zu erwarten sein, denn das Massenwirkungsgesetz besagt, daß durch ein
Überangebot der einen Komponente eine vollständige Veresterung der anderen Komponenten,
die in geringerer Menge zugesetzt wurden - also hier die cc,a-Diphenyl-a-oxy-essigsäure
-ablaufen muß. Gerade das Gegenteil ist beim erfindungsgemäßen Verfahren der Fall;
es werden selbst bei einem Überangebot der einen Komponente immer je nach dem zugesetzten
Wassergehalt bestimmte Mengen an a,a-diphenyl-a-oxy-essigsauren Salzen der Esterbase
gebildet.
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Nach den bisherigen präparativen Erfahrungen müßte jedoch die gesamte
zugesetzte Menge der a,a-Diphenyla-oxy-essigsäure vollständig einer Veresterung,
keineswegs aber nur ein Teil derselben zur Salzbildung befähigt sein.
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Dabei kann auch die Bildung des chlorwasserstoffsauren Salzes auf
ein Minimum herabgesetzt werden, wenn der Wassergehalt im Reaktionsgut 200/, beträgt.
Wenn also mit einem 800!0eigen Isopropanol gearbeitet wird, dann sind bei einem
Ansatz von 23 g a,a-Diphenyla-oxy-essigsäure und 15 g des ß-Dimethylaminoäthylchlorids
als Ausbeute 8 bis 10 g des benzilsauren a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsäure-(ß-dimethylaminoäthyl)-esters
zu erhalten.
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Das ist jene Grenze, welche noch eine angemessene Ausbeute an a,a-diphenyl-a-oxy-essigsaurem
Salz ergibt. Sie schwankt von 10 bis 30 0/, Wasser im Reaktionsgut. Aber selbst
bei einem Wassergehalt von 500/0 wird noch das benzilsaure Salz erhalten. Das chlorwasserstoffsaure
Salz bildet sich hier zwar ebenso, aber in geringeren Mengen. Naturgemäß ist es
im technischen Rahmen nicht nötig, einen solch hohen Wassergehalt zu wählen. Die
hier angeführten Beispiele sollen jedoch das Unerwartete und Überraschende des Verfahrens
demonstrieren. Die Ausbeuten an chlorwasserstoffsaurem Salz werden zuungunsten des
benzilsauren Salzes verschoben, wenn der Wassergehalt des Isopropanols unter 100/,
bleibt. Bei einem Wassergehalt von 3 bis 80/o werden etwa gleiche Teile an chlorwasserstoffsaurem
und benzilsaurem Salz der Esterbase erhalten.
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Um welchen Mechanismus es sich bei dieser Veresterungsreaktion handelt,
soll noch eine offene Frage bleiben.
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Sie scheint jedoch nach dem gegenwärtigen Stand der Technik nicht
mit den bekannten Methoden in Einklang zu stehen. So ist bereits bekannt (H. Horenstein
und H. Pählike, Ber. dtsch. chem. Ges., 71 (1938) 1644, Ester von Aminoalkoholen
auf Grund einer Umlagerungsreaktion im Isopropanol zu erhalten. Es werden aber hier
nur ausschließlich die chlorwasserstoffsauren Salze erhalten, und es war nicht bekannt,
daß sich eine Reaktion so lenken läßt, daß sich in einem einzigen Arbeitsgang, je
nach dem Wassergehalt im Reaktionsgut, die Bildung von speziellen Salzen erreichen
läßt. Wenn auch weiterhin bereits die Bildung eines y-nitrobenzoesauren Salzes des
y-Nitrobenzoesäuredialkalyaminoäthylesters beschrieben worden ist (H. Horenstein
und H. Pählike, Ber. dtsch. chem. Ges., 71 (1938) 1657, so muß hervorgehoben werden,
daß dieses Verfahren als Beispiel einer unvollständigen Umlagerung angeführt wird,
ein Verfahren, für welches einerseits milde Bedingungen und andererseits eine vorzeitige
Unterbrechung der Reaktinnsumsetzung gefordert wurde. Das ist einer der wesentlichen
Unterschiede zu dem vorliegenden erfindungsgemäßen Verfahren.
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Es soll an einem Beispiel der technische Fortschritt des erfindungsgemäßen
Verfahrens klargestellt werden: Es ist bereits vorgeschlagen worden (USA.-Patent
2401 219), aus a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsäure und ß-Dimethylaminoäthylchlorid nach
der Arbeitsweise von H. Horenstein und H. Pählike, Ber. dtsch. chem.
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Ges. 71 (1938) 1644, den a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsäure-(ß-dimethylaminoäthyl)-ester
darzustellen. Darin wird gefordert, sorgfältig gereinigten wasserfreien Isopropanol
zu verwenden. Die freie Esterbase, die nach dem bereits beschriebenen Verfahren
(USA.-Patent 2 401 219) erhalten wird, wird als ein Ö1 beschrieben. Der a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsäure-(ß-dimethylaminoäthyl)-ester
als freie Base ist jedoch eine feste Substanz, die außerordentlich gut kristallisiert
und einen Smp. von 88 bis 91° C ergibt. Sie fällt bereits aus ihren salzsauren Lösungen
unter Zusatz von wäßrigen Alkalien als feste Substanz aus und nicht als Ö1.
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Es sei nun dahingestellt, um welche Verbindung es sich handelt, welche
nach dem USA.-Patent 2401 219 erhalten wird. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
dargestellte freie Base des a, a-Diphenyl-a-oxyessigsäure - (ß - dimethylaminoäthyl)
- esters unterscheidet sich folglich in dem elementarsten physikalischen Kriterium,
seinem Schmelzpunkt, voneinander.
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Andererseits ist auch bekannt, nach den gewöhnlichen Verfahren, wie
Umsatz der Alkali- oder Erdalkalisalze mit den mineralsauren Salzen von ß-Dialkylaminoäthylchloriden
- sei es in Lösungsmitteln oder durch Zusammenschmelzen (Backverfahren) sowie durch
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esterungen - zu a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsäure-(ß-dimethylaminoäthyl)-estern zu
gelangen.
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Alle diese Verfahren haben jedoch Nachteile zu vieler Arbeitsgänge
in sich, z. B. erfordern sie im Backprozeß (Zusammenschmelzen) besondere Apparaturen,
mehrfache Filtrationen (Entfernung an anorganischen Salzen), Entfärbungen, Abdestillationen
von Lösungsmitteln usw., so daß diese Reinigungsoperationen eine erhebliche Verteuerung
des Endproduktes verursachen.
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Demgegenüber hat das erfindungsgemäße Verfahren den technischen Vorteil,
daß feste kristallene Substanzen in fast analysengleicher Reinheit anfallen, die
durch einfache Abfiltration in hoher Ausbeute erhalten werden.
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Durch Zusatz von Lösungsmitteln, z. B. Äther, in welchen die neu gebildeten
Salze unlöslich sind, zu dem wäßrigen Isopropanol können fast theoretische Ausbeuten
erhalten werden.
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An den nachfolgenden Beispielen sollen die Vorteile des neuen erfindungsgemäßen
Verfahrens dargelegt werden.
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Beispiel 1 20 g chlorwasserstoffsaures Salz des ß-Dimethylaminoäthylchlorids
werden durch Lösen in wenig Wasser, Zusatz von Alkalien und Extraktion mit Äther
in die als Ausgangsstoff benötigte freie Base übergeführt. Das aus 20 g des chlorwasserstoffsauren
Salzes gewonnene freie ß-Dimethylaminoäthylchlorid (liegt im Überschuß vor) wurde
in eine Lösung von 12 g a,a-Diphenyl-a-oxyessigsäure (etwa 0,05 Mol) in 110 ccm
900/0im Isopropylalkohol gebracht und 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Schon in
den ersten Kochstunden beginnt die Veresterung und macht sich durch einen weißen
Niederschlag kenntlich. Nach Beendigung der Kochzeit wurde heiß filtriert. Im Filtrat
kristallisiert das benzilsaure Salz in schönen Balken aus. Smp.: 156 bis 1580 C,
aus Alkohol Smp.: 161 bis 163° C.
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Ausbeute: 6 bis 7 g an a,a-diphenyl-a-oxy-essigsaurem a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsäure-
(ß-dimethylaminoäthyl) -ester; durch Verdünnen des Filtrats, welches nach der Abfiltration
des a,a-diphenyl-a-oxy-essigsauren a,a-Diphenyl -a-oxy- essigsäure - (ß -dimethylaminoäthyl)
- esters resultiert, mit Äther kristallisiert das chlorwasserstoffsaure Salz in
schönen langen Nadeln aus, welches durch Lösen in Alkohol und Zusatz von Äther gereinigt
wird.
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Smp.: 187 bis 189° C, Ausbeute: 2 bis 3 g.
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Beispiel 2 23 g a,a-Diphenyl-aoxy-essigsäure (0,1 Mol) werden in
160 cm3 96 bis 980/igem Isopropanol gelöst. In diese Lösung werden 10,7 g fl-Dimethylaminoäthylchlorid
eingetragen (0,1 Mol) und das Ganze 15 Stunden unter Rückfluß gekocht und heiß filtriert.
Aus dem Filtrat scheiden sich beim Erkalten schöne, farblose mikrokristalline Kristalle
aus; Smp.: ab 148° C glasig, schmilzt bei 1630 C klar.
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Ausbeute: 15,5 g eines Gemisches von chiorwasserstoffsaurem und benzilsaurem
a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsäure- (B-dimethylaminoäthy1) -ester. Durch Verdünnen des
Filtrats mit dem gleichen Volumen Äther werden noch 4 bis 5 g an chlorwasserstoffsaurem
Salz gewonnen.
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Die Trennung der beiden Salze voneinander erfolgt mittels wäßrigem,
zweckmäßig 800/0igem Methanol oder Äthanol. Das benzilsaure Salz des a,a-Diphenyl-a-oxyessigsäure-(B-dimethylaminoäthyl)
-esters ist in Wasser fast unlöslich, ebenso in wäßrigen Alkoholen, während das
chlorwasserstoffsaure Salz in Wasser und wäßrigen Alkoholen gut löslich ist.
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Ausbeute an chlorwasserstoffsaurem Salz etwa 7 bis 8 g.
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Ausbeute an benzilsaurem Salz etwa 8 bis 9 g.
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Beispiel 3 23 g (0,1 Mol) a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsäure werden in
160 cm3 8001,igem Isopropanol aufgelöst und mit 16 g (0,15 Mol) ß-Dimethylaminoäthylchlorid
15 Stunden gekocht. Es wird heiß filtriert und mehrere Stunden stehengelassen. Es
scheiden sich würfelförmige, farblose Kristalle ab.
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Ausbeute: 12 bis 13g des benzilsauren Salzes; aus der Mutterlauge
lassen sich 3 bis 5 g an chlorwasserstoffsaurem Salz isolieren.
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Beispiel 4 23 g (0,1 Mol) a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsäure werden in
160 cm3 960/0igem Isopropanol mit 5,4 g (etwa 0,05 Mol) ß-Dimethylaminoäthylchlorid
15 Stunden gekocht. Die Lösung färbt sich gelb. Es tritt nur ein geringer Niederschlag
ein. Nach Abfiltration wird kristallisieren gelassen.
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Gesamtausbeute 12 g an benzilsaurem a,a-Diphenyl a-oxy-essigsäure-
(B-dimethylaminoäth3; l)-ester.
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PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von a,a-diphenyl-aoxy-essigsauren
Salzen von a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsäure-(ß-dialkylaminoäthyl) -estern, dadurch
gekennzeichnet, daß ß-Dialkylaminoäthylchloride mit a,a-Diphenyl-a-oxy-essigsäure
in wäßrigem Isopropylalkohol zur Umsetzung gebracht werden.