DE1024976B

DE1024976B - Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten 1-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentanen

Info

Publication number: DE1024976B
Application number: DEK25798A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Stuehmer; Dr Siegfried Funke
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1955-05-11
Filing date: 1955-05-11
Publication date: 1958-02-27

Description

DEUTSCHES

Es ist bekannt, daß sekundäre 1-N-Alkylamino-2-phenyl-2-alkyl-äthane physiologische und therapeutische Eigenschaften haben.

So zeigen die in der USA.-Patentschrift 2 298 630 hergestellten sekundären l-N-Alkylamino^-phenyl^-methyläthane der Formel I

CH,-CH-CH₂-NH-R

C₆H₅

CHo-CHo-CH-CH₂-NH-R

II

in welcher R eine Methyl- oder Äthylgrappe bedeutet, gute vasoconstrictorische bzw. vasodilatorische Eigenschaften.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man durch Herstellung von N-monosubstituierten 1-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentanen der allgemeinen Formel III

CH₃-CH₂-CH-CH-CH₂-Nh-R III

I
CH₃

welche zwei Asymmetriezentren enthalten und in welcher R Alkylgruppen bedeutet, zu Verbindungen gelangt, die sich gegenüber den obigen Aminen I und II, die nur ein Asymmetriezentrum enthalten, durch ausgeprägte analgetische Eigenschaften auszeichnen.

So zeigt z. B. das l-Methylamino^-phenyl-S-methylpentan (III: R — CH₃), dessen Hydrochlorid in Wasser leicht löslich ist, gute analgetische Eigenschaften, die erheblich stärker sind als diejenigen therapieüblicher Antipyretika. Die analgetische Wirkung der Substanz wurde an weißen Mäusen mit Hilfe der Brennstrahlmethode sowohl an der Schnauze wie auch am Schwanz bestimmt. Die hierfür erforderliche Dosis beträgt bei subkutaner Injektion 50 mg/kg.

Die Herstellung der neuen Verbindungen kann auf verschiedenen Wegen erfolgen.

Man kann von l-Halogen-2-phenyl-3-methyl-pentan ausgehen und dieses mit primären Alkylaminen umsetzen.

Man kann weiter von l-Amino^-phenyl-S-methylpentan (III: R = H) ausgehen, dieses acylieren und anschließend zum sekundären Amin reduzieren. Benutzt Verfahren

zur Herstellung von N-monosubstituierten l-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentanen

Anmelder:

Kali-Chemie Aktiengesellschaft,
Hannover, Hans-Böckler-Allee 20

in welcher R eine Methyl-, Vinyl- oder Allylgruppe bedeutet, und die in der USA.-Patentschrift 2 410 469 beschriebenen sekundären l-N-Alkylamino-2-phenyl-2-äthyl-äthane der Formel II

Dr. Werner Stühmer, Eldagsen bei Hannover,

und Dr. Siegfried Funke, Hannover-Waldheim,

sind als Erfinder genannt worden

man beispielsweise zur Acylierung den Ameisensäureäthylester, so erhält man l-Formylamino-2-phenyl-3-methyl-pentan, das anschließend durch Reduktion in 1 -Methylamino~2-phenyl-3-methyl-pentan umgewandelt wird.

Man kann ferner von l-Acylamino^-phenyl-S-methylpentan, das man nach bekannten Methoden z. B. durch Umsetzung von Arylsulfosäurechloriden mit 1-Aminc-2-phenyl-3-methyl-pentan (III: R = H) erhält, ausgehen und nach Umsetzen mit alkylierenden Mitteln die Acylgruppe wieder abspalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch dadurch hergestellt werden, daß man die aus 1-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentan (III: R = H) und Benzaldehyd erhaltene Schiffsche Base, das 1-Benzalamino-2-phenyl-3-methyl-pentan, mit alkylierenden Mitteln, z. B. Methyljodid, in ihre quaternären Ammoniumverbindungen überführt, die anschließend mit Wasser unter Abspaltung von Benzaldehyd hydrolysiert werden.

Man kann aber auch direkt l-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentan (III: R = H) nach bekannten Methoden mit alkylierenden Mitteln zu N-monosubstituierten 1 -Amino-2-phenyl-3-methy 1-pentanen umsetzen.

Beispiel 1
l-Methylamino^-phenyl-S-methyl-pentan (III: R = CH₃)

20,4g l-Amino^-phenyl-S-methyl-pentan (HIrR = H) vom Kp₁₀. 120 bis 122° wurden mit 88,8 g Ameisensäureäthylester 1 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde der überschüssige Ameisensäureäthylester im Vakuum abgedampft, der Rückstand in 100 ecm Äther gelöst und die Lösung unter Rühren zu einer Mischung von 12 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ecm Äther getropft. Nachdem unter Erwärmen

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2 Stunden gerührt worden war, wurde der Kolbeninhalt mit Eiswasser zersetzt, mit 40%iger Natronlauge alkalisch gemacht und die ätherische Lösung abgetrennt. Sie wurde mehrmals mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Anschließend wurde die saure Lösung mit 40°/₀iger Natronlauge alkalisch gemacht und die abgeschiedene ölige Base in Äther aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Sie zeigte einen Kp₈. 112 bis 115° und gab ein leicht wasserlösliches Hydrochlorid vom F. 150 bis 152° (aus Aceton). ίο

Beispiel 2 l-Methylamino^-phenyl-S-methyl-pentan (III: R = C H₃)

35,4 g l-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentan(III:R==H) wurden in 30 ecm Äthanol gelöst und nach Zusatz von *5 21,2 g Benzaldehyd 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum siedete das erhaltene l-Benzalarnino-2-phenyl-3-methyl-pentan bei Kp₄. 160 bis 180°.

Anschließend wurden 26,5 der Schiffschen Base mit 15 g Methyljodid im Bombenrohr 8 Stunden auf 100° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Inhalt des Bombenrohres mit etwa 80 ecm Methylalkohol ausgespült, mit 10 ecm Wasser versetzt und die Mischung 30 Minuten gekocht. Dann wurde die Lösung mit 90 ecm Wasser versetzt und so lange am absteigenden Kühler erhitzt, bis kein abgespaltener Benzaldehyd mehr festzustellen war. Dann wurde die Lösung mit Essigsäure angesäuert und mit Äther ausgeschüttelt. Die saure Lösung wurde alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Es zeigte einen Kp₉. 120 bis 128° und gab ein Hydrochlorid vom F. 152 bis 154°, das mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorid identisch war.

Beispiel 3

l-Methylamino^-phenyl-S-methyl-pentan (III: R = CH₃)

25,6 g l-Chlor-2-phenyl-3-methyl~pentan vom Kp₁₀.120 bis 128° wurden mit 11 g Methylamin, gelöst in 33 ecm Methanol, im Bombenrohr 8 Stunden auf 130° erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand angesäuert und die saure Lösung mit Äther geschüttelt. Der Äther wurde abgetrennt, die saure Lösung mit 40%iger Natronlauge alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert. Es zeigte einen Kp₁₁. 120 bis 122° und gab einen Hydrochlorid vom F. 150° (aus Aceton), das mit dem im Beispiel 1 identisch war.

Das oben verwendete Chlorid wurde über folgende Stufen hergestellt: Verseifung von 2-Phenyl-3-methylvaleronitril-1 vom Kp₁₅. 134 bis 142° mittels 60%iger Schwefelsäure zur l-Phenyl-2-methyl-valeriansäure (Kp₃. bis 147°), Veresterung und Reduktion des erhaltenen 1-Phenyl-2-methyl-valeriansäureäthylesters (Kp₁₂. 132 bis 135°) mit Lithiumaluminiumhydrid zum 2-Phenyl-3-methyl-pentanol-(l) (Kp₉. 131 bis 134°), das anschließend mit Thionylchlorid in das obige Chlorid (Kp₁₀. 120 bis 128°) umgewandelt wurde.

Beispiel 4

l-Methylamino^-phenyl-S-methyl-pentan (III: R = CH₈)

18 g l-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentan (III:R = H) wurden mit 5 ecm Wasser versetzt und unter Rühren 20,5 g p-Toluolsulfosäurechlorid und 90 ecm 10%ige Natronlauge abwechselnd hinzugegeben und das Gemisch unter Rühren 1 Stunde erhitzt. Nach Zusatz von ecm Dimethylsulfat wurde weitergerührt und 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Stehen über Nacht wurde die Mischung mit Äther ausgeschüttelt und der Äther im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wurde mit 35 ecm Schwefelsäure und 12,5 g Eisessig versetzt und 3 Stunden im Wasserbad und 1 Stunde auf 120° erhitzt. Nach dem Ausschütteln der sauren Lösung mit Äther wurde die Lösung mit Wasser verdünnt, alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen, mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in Petroläther aufgenommen und durch Einleiten von Chlorwasserstoff das Hydrochlorid ausgefällt. Es zeigte einen Schmelzpunkt von 145 bis 148° und gab mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Hydrochlorid keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 5

l-Isopropylamino-2-phenyl-3-methyl-pentan (III: R = ISO-C₃H₇)

27 g l-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentan wurden mit 30,75 g Isopropylbromid unter Rühren versetzt. Der feste Kolbeninhalt wurde mit Natronlauge versetzt und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen des Äthers mit Natriumsulfat wurde der Äther abdestilliert und der ölige Rückstand in 24,4 ecm konzentrierter Salzsäure und 84 ecm Wasser gelöst und bei 5° mit 10 g Natriumnitrit, gelöst in 37 ecm Wasser, versetzt. Das abgeschiedene Öl wurde durch Ausschütteln mit Äther abgetrennt, getrocknet und der Äther im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde zu einer Mischung von 80 ecm konzentrierter Salzsäure und 82 g Stannochloriddihydrat hinzugefügt und die Temperatur 1 Stunde bei 60° gehalten. Die Mischung wurde dann mit Natronlauge stark alkalisch gemacht, mit Äther ausgeschüttelt und die ätherische Lösung mit verdünnter Salzsäure ausgezogen. Anschließend wurde die saure Lösung alkalisch gemacht, das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen, getrocknet und der Äther abdestilliert. Der ölige Rückstand gab ein Maleinat vom F. 142 bis 144° (aus Alkohol— Äther).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten l-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentanen der allgemeinen Formel

C,H_K

CH₃ ■ CH₂ · CH- CH — CH₂ -NH-R

CH₃

in welcher R eine Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Halogen^-phenyl-S-methylpentan mit primären Alkylaminen umsetzt, oder daß man l-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentan aeyliert und das erhaltene l-Acylamino-2-phenyl-3-methyl-pentan anschließend reduziert, oder daß man 1-Acylarnino-2-phenyl-3-methyl-pentan mit alkylierenden Mitteln umsetzt und die Acylgruppe abspaltet, oder daß man l-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentan mit Benzaldehyd zu l-Benzalamino-2-phenyl-3-methyl-pentan umsetzt, mit alkylierenden Mitteln in quaternäre Ammoniumverbindungen überführt und anschließend mit Wasser unter Abspaltung von Benzaldehyd hydrolysiert, oder daß man l-Amino-2-phenyl-3-methyl-pentan nach bekannten Methoden mit alkylierenden Mitteln umsetzt und die erhaltene Base gewünschtenfalls in Salze überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2 298 630, 2 410 469.

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