DE1021860B

DE1021860B - Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen ª‡-Amino-ª‰-oxycarbonsaeureaniliden

Info

Publication number: DE1021860B
Application number: DEF19118A
Authority: DE
Inventors: Dr Gustav Ehrhart; Dr Ernst Lindner; Heinrich Ott; Dr Ingeborg Hennig
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1955-12-21
Filing date: 1955-12-21
Publication date: 1958-01-02

Description

DEUTSCHES

Gegenstand des Patents 963 776 ist ein Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen ct-Amino-/?-oxycarbonsäureaniliden, wobei man Verbindungen der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

von antiphlogistisch wirksamen

a-Amino-jS-oxycarbonsäureaniliden

Zusatz zum Patent 963 776

R — C — CH, — CO — NH — f

worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit salpetriger Säure behandelt und in den Nitrosierungsprodukten die Isonitrosogruppe und die Ketogruppe nach bekannten Methoden, nacheinander oder gleichzeitig, reduziert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit organischen oder anorganischen Säuren in Salze überführt.

Es wurde nun gefunden, daß auch Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel

R —CH-CH-CO-N—<

i i , ^X

OH NH₂ R₂

-R₁

worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkoxyrest und R₂ einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, neben analgetischen und antipyretischen Eigenschäften eine gute antiphlogistische Wirksamkeit besitzen und den bekannten Glycin-p-phenetidid-derivaten erheblich überlegen sind. Die Toxizität der Verbindungen ist gering. So wird beispielsweise bei Anwendung von a-Amino-ß-oxybuttersäure-N-methyl-p-phenetidid nicht nur eine starke antiphlogistische Wirkung bei der durch Injektion von Siliciumdioxyd in die Rattenpfote hervorgerufenen Entzündung, sondern auch bei der allergischen Conjunctivitis des Kaninchens erreicht. Die Verbindungen zeichnen sich vor allem durch auffallend lange Wirkungsdauer aus.

Ein weiterer Vorteil besteht in der guten Löslichkeit dieser Verbindungen im Vergleich zu den bekannten Glycin-p-phenetidid-derivaten. So ist beispielsweise ein Teil a-Amino-zS-oxybuttersäure-p-N-n-butyl-p-anisididmaleinat bei Zimmertemperatur in 8 Teilen Wasser löslich, wohingegen im Falle des N-Acetylglycin-p-phenetidid-hydrochlorid nach "Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, (Berlin 1919), Bd. II, S. 584, nur 1 Teil in 20 Teilen Wasser bei gewöhnlicher Temperatur löslich ist. Aus der genannten Literaturquelle, S. 585, ist weiter zu entnehmen, daß das im Handel befindliche salicylsäure Salz des N-Acet3fl-glycin-p-phenetidids noch schwerer wasserlöslich ist als das entsprechende Hydro-Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr. Gustav Ehrhart, Bad Soden (Taunus) _r
Dr. Ernst Lindner, Frankfurt/M.-Höchst,

Heinrich Ott, Eppstein (Taunus),

und Dr. Ingeborg Hennig, Kelkheim (Taunus),

sind als Erfinder genannt worden

chlorid. Der damit verbundene Vorteil ist insbesondere für die parenterale Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen von Bedeutung.

Man gelangt zu diesen Verbindungen, wenn man in Abänderung des Verfahrens gemäß Patent 963 776 Verbindungen der allgemeinen Formel

R-C-CH₂-CO

Il 0

worin R, R₁ und R₂ die angegebene Bedeutung besitzen, als Ausgangsstoffe verwendet.

Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäß der Erfindung Verbindungen der oben angegebenen Formel in Frage, wobei R, R₁ und R₂ die erwähnte Bedeutung besitzen. Insbesondere sind Verbindungen der angegebenen Formel geeignet, in denen R eine Methylgruppe oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, R₁ eine Alkoxygruppe und R₂ eine Methylgruppe bedeutet.

Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt:
Acetessigsäure - N - methyl -p-phenetidid, Benzoylessigsäure-N-äthyl-p-phenetidid, Acetessigsäure-N-isobutylanilid, Acetessigsäure - N - η - butyl - ρ - anisidid, m - Oxybenzoylessigsäure-N-n-propyl-p-phenetidid, o-Methoxybenzoylessigsäure-N-isopropyl-p-phenetidid.

709 847/350

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen können aus den entsprechenden älkylierten Anilinderivaten durch Umsetzung mit Diketen hergestellt werden.

Beispiel 1

Eine Lösung von 117,5 g Acetessigsäure-N-methylp-phenetidid in 235 ecm Eisessig wird bei 30^c mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung von 37,5 g Natriumnitrit nitrosiert. Die Isonitrosoverbindung kristallisiert nach kurzer Zeit aus. Nach lstündigem Nachrühren und Kühlen mit Eis wird sie abgesaugt. Es werden 102 g Isonitroso - acetessigsäure - N - methyl - ρ - phenetidid vom Schmelzpunkt 156 bis 157° erhalten.

66 g dieser Verbindung werden mit 500 ecm 85%igem Methanol in Gegenwart eines Nickelkatalysators, auf geschlagen auf Kieselgur, bei 90 bis 95° hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zum Sirup eingeengt. Die Lösung der erhaltenen 60 g des Sirups in 60 ecm absolutem Alkohol wird mit der theoretisch erforderlichen Menge Maleinsäure, gelöst in der doppelten Gewichtsmenge absolutem Alkohol, versetzt. Nach Zusatz von 250 ecm absolutem Äther werden 71 g a-Amino-/?-oxybuttersäure-N-methylp-phenetidid-maleinat vom Schmelzpunkt 155° erhalten.

Beispiel 2

64 g Acetessigsäure-N-n-butyl-p-anisidid (hergestellt aus N-n-Butylanisidin und Diketen) werden mit 18,5 g Natriumnitrit entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift nitrosiert. Es werden 55 g der Isonitrosoverbindung vom Schmelzpunkt 183 bis 185° erhalten.

Die Hydrierung dieser Isonitrosoverbindung erfolgt entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift. Der in der theoretisch berechneten Menge erhaltene Sirup wird nach Zusatz von Maleinsäure in das a-Amino-/3-oxybuttersäure-N-n-bmyl-p-anisidid-maleinat vom Schmelzpunkt 119 bis 120° übergeführt.

Beispiel 3

173,5 g Acetessigsäure-N-methylanilid (hergestellt aus N-Methylanilin und Diketen) werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 68,5 g Natriumnitrit nitrosiert. Ks werden 163 g a-Isonitroso-acetessigsäure-N-methylanilid vom Schmelzpunkt 183 bis 184° erhalten.

73 g dieser Verbindung werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift hydriert. Der in der theoretisch berechneten Menge erhaltene Sirup wird durch Zusatz von Maleinsäure in das a-Amino-ß-oxy-buttersäure-N-methyl-anüid-maleinat vom Schmelzpunkt 134° übergeführt.

Beispiel 4

217,8 g Acetessigsäure-N-äthylanilid (hergestellt aus N-Äthylanilin und Diketen) werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 80 g Natriumnitrit nitrosiert. Es werden 198 g a- Isonitroso -acetessigsäure- N -äthylanilid vom Schmelzpunkt 193 bis 194^C erhalten.

80 g dieser Verbindung werden entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift hydriert. Der in der theoretisch berechneten Menge erhaltene Sirup wird durch Zusatz von Maleinsäure in das a-Amino-^-oxy-buttersäure-N-äthylanilid-maleinat vom Schmelzpunkt 122° übergeführt.

Claims

Patentanspruch

Abänderung des Verfahrens zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen a-Amino-ß-oxycarbonsäureaniliden gemäß Patent 963 776, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel

R-C-CH₂-CO-N-O R„

-R₁

verwendet, worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkoxyrest und R₂ einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

ι 709 847^350 12.