DE10109021A1 - Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

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Michael Mark
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Xanthine der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der R·1· bis R·4· wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Xanthine der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, ins­ besonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder orga­ nischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Präven­ tion oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Akti­ vität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physio­ logisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.
In der obigen Formel I bedeuten
R1 ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkyl­ gruppe, wobei
Ra eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Cyano-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1- ylcarbonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte geradkettige oder verzweigte C2-6-Alkyl­ gruppe, wobei
Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist und
Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Methyl­ piperazin-1-yl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylgruppe bedeutet,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
oder eine C3-4-Alkenyl- oder C3-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R2 ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte geradkettige oder verzweigte C1-6- Alkylgruppe, wobei
Ra eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Cyano-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1- ylcarbonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte geradkettige oder verzweigte C2-6- Alkylgruppe, wobei
Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist und
Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)- amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Methyl­ piperazin-1-yl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylgruppe bedeutet,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
oder eine C3-4-Alkenyl- oder C3-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R3 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Rc substituierte geradkettige oder verzweigte C1-6- Alkylgruppe, wobei
Rc eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7- Cycloalkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C5-7- Cycloalkenylgruppe,
eine gegebenenfalls wie unten definiert substituierte Phenylgruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen sub­ stituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe bedeutet,
eine geradkettige oder verzweigte C3-8-Alkenylgruppe, in der die Doppelbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
eine durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Phenyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkenylgruppe, in der die Doppel­ bindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
oder eine geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkinylgruppe, in der die Dreifach­ bindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R4 eine Azetidin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine ReNRd- Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei
Re ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine Rf- C1-3-alkylgruppe oder eine Rg- C2-3-alkylgruppe bedeutet, wobei
Rf eine Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl­ amino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl- carbonyl-, 2-Cyanpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Carboxypyrrolidin-1-yl- carbonyl-, 2-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Ethoxy­ carbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Aminocarbonylpyrrolidin-1-yl- carbonyl-, 4-Cyanthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Carboxythiazolidin-3-yl- carbonyl-,4-Methoxycarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Ethoxy­ carbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Aminocarbonylthiazolidin-3-yl- carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin- 1-yl-carbonyl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-Ethyl-piperazin- 1-yl-carbonyl-gruppe bedeutet und
Rg, das mindestens durch zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der ReNRd-Gruppe getrennt ist, eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxy­ gruppe bedeutet,
eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4- Stellung durch eine ReNRd-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine C1-3- Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei Re und Rd wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-amino­ gruppe substituierte Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst der Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoff­ atome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen be­ finden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen be­ finden, die durch zwei Atome getrennt sind,
eine durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe sub­ stituierte C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine im Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)- aminogruppe substituierte C3-7-Cycloalkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)- C3-7- cycloalkylaminogruppe, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloalkylteil durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenyl­ gruppen unabhängig voneinander durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellt,
deren Isomere und deren Salze.
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein,
desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähn­ ten Amino- und Iminogruppen durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N. M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrie­ ben.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol, ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkoxy- carbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoff­ atom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifach­ bindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Rp-CO-O-(RqCRr)-OH,
in dem
Rp eine C1-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, C1-8-Alkyloxy-, C5-7-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder Phenyl-C1-3-alkylgruppe,
Rq ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rr ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylamino­ carbonyl-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylamino­ carbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-C1-6-alkylsulfonylamino­ carbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine C1-16-Alkoxycarbonyl- oder C1-16-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Tri­ chlorethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-C1-6-alkoxy­ carbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenyl­ propoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine C1-3-Alkylsulfonyl- C2-4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Rp- CO-O-(RqCRr)-O-CO-, C1-6-Alkyl-CO-NH-(RsCRt)-O-CO- oder C1-6-Alkyl-CO-O- (RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-Gruppe, in denen Rp bis Rr wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rs und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C1-3-Alkylgruppen darstellen,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren ver­ zweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Für R1 und R2 kommt beispielsweise jeweils die Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Butyl-, 2-Methylpropyl-, 2-Propen-1- yl-, 2-Propin-1-yl-, Cyclopropylmethyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl-, 2-(Dimethylamino)ethyl-, 2-(Di­ ethylamino)ethyl-, 2-(Pyrrolidino)ethyl-, 2-(Piperidino)ethyl-, 2-(Morpholino)ethyl-, 2-(Piperazino)ethyl-, 2-(4-Methylpiperazino)ethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 3-Methoxy­ propyl-, 3-Ethoxypropyl-, 3-(Dimethylamino)propyl-, 3-(Diethylamino)propyl-, 3-(Pyrrolidino)propyl-, 3-(Piperidino)propyl-, 3-(Morpholino)propyl-, 3-(Piperazino)- propyl-, 3-(4-Methylpiperazino)propyl-, Carboxymethyl-, (Methoxycarbonyl)methyl-, (Ethoxycarbonyl)methyl-, 2-Carboxyethyl-, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl-, 2-(Ethoxy­ carbonyl)ethyl-, 3-Carboxypropyl-, 3-(Methoxycarbonyl)propyl-, 3-(Ethoxycarbonyl)- propyl-, (Aminocarbonyl)methyl-, (Methylaminocarbonyl)methyl-, (Dimethylamino­ carbonyl)methyl-, (Pyrrolidinocarbonyl)methyl-, (Piperidinocarbonyl)methyl-, (Mor­ pholinocarbonyl)methyl-, 2-(Aminocarbonyl)ethyl-, 2-(Methylaminocarbonyl)ethyl-, 2- (Dimethylaminocarbonyl)ethyl-, 2-(Pyrrolidinocarbonyl)ethyl-, 2-(Piperidino­ carbonyl)ethyl-, 2-(Morpholinocarbonyl)ethyl-, Cyanmethyl- oder 2-Cyanethylgruppe in Betracht.
Für R3 kommt beispielsweise die Bedeutung einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Butyl-, 2-Methylpropyl-, Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 3-Methylbutyl-, 2,2-Dimethyl­ propyl-, Cyclopropylmethyl-, (1-Methylcyclopropyl)methyl-, (2-Methylcyclopropyl)- methyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-(Cyclopropyl)- ethyl-,
2-Propen-1-yl-, 2-Methyl-2-propen-1-yl-, 3-Phenyl-2-propen-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 4,4,4-Trifluor-2-buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 2-Chlor-2-buten-1-yl-, 2-Brom-2-buten-1 - yl-, 3-Chlor-2-buten-1-yl-, 3-Brom-2-buten-1-yl-, 2-Methyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-2- buten-1-yl-, 2,3-Dimethyl-2-buten-1-yl-, 3-Trifluormethyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-3- buten-1-yl-,
1-Cyclopenten-1-ylmethyl-, (2-Methyl-1-cyclopenten-1-yl)methyl-, 1-Cyclohexen-1- ylmethyl-, 2-(1-Cyclopenten-1-yl)ethyl-, 2-Propin-1-yl-, 2-Butin-1-yl, 3-Butin-1-yl, Benzyl-, eine Fluorbenzyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Methylbenzyl-, Methoxy­ benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Furanylmethyl, 3-Furanyl­ methyl-, 2-Thienylmethyl- oder 3-Thienylmethylgruppe in Betracht.
Für R4 kommt beispielsweise die Bedeutung einer 3-Aminopyrrolidin-1-yl-, 3-Amino- piperidin-1-yl-, 3-(Methylamino)-piperidin-1-yl-, 3-(Ethylamino)-piperidin-1-yl-, 3-(Di­ methylamino)-piperidin-1-yl-, 3-(Diethylamino)-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Hydroxyethyl)- amino]-piperidin-1-yl-,
3-[N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(3-Hydroxypropyl)amino]- piperidin-1-yl-, 3-[N-Methyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Carboxy­ methyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Methoxycarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Ethoxycarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[N-Methyl-N-(methoxycarbonyl­ methyl)-amino]-piperidin-1-yl-,
3-[N-Methyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Carboxyethyl)- amino]-piperidin-1-yl-, 3-{[2-(Methoxycarbonyl)ethyl]amino}-piperidin-1-yl-, 3-{[2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]amino}-piperidin-1-yl-, 3-{N-Methyl-N-[2-(methoxy­ carbonyl)ethyl]-amino}-piperidin-1-yl-, 3-{N-Methyl-N-[2-(ethoxycarbonyl)ethyl]- amino}-piperidin-1-yl-, 3-[(Aminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Methyl­ aminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Dimethylaminocarbonylmethyl)- amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Ethylaminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Diethylaminocarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Pyrrolidin-1-ylcarbonylme­ thyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Cyanpyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin- 1-yl-,
3-[(4-Cyanthiazolidin-3-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Aminocarbonyl­ pyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Carboxypyrrolidin-1-yl- carbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-ylcarbonyl­ methyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(2-Ethoxycarbonylpyrrolidin-1-ylcarbonylmethyl)- amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Piperidin-1-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-[(Morpholin-4-ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl-, 3-Amino-2-methyl-piperidin- 1-yl-, 3-Amino-3-methyl piperidin-1-yl-, 3-Amino-4-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-5-methyl-piperidin-1-yl-, 3-Amino-6-methyl-piperidin-1-yl-, 2-Amino-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl-, 6-Amino-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl-, 4-Aminopiperidin-1-yl-, 3-Amino-hexahydroazepin-1-yl-, 4-Amino-hexahydroazepin- 1-yl-, 3-Aminocyclopentyl-, 3-Aminocyclohexyl-, 3-(Methylamino)-cyclohexyl-, 3-(Ethylamino)-cyclohexyl-, 3-(Dimethylamino)-cyclohexyl-, 3-(Diethylamino)- cyclohexyl-, 4-Aminocyclohexyl-, (2-Aminocyclopropyl)amino-, (2-Aminocyclo­ butyl)amino-, (3-Aminocyclobutyl)amino-, (2-Aminocyclopentyl)amino-, (3-Amino- cyclopentyl)amino-, (2-Aminocyclohexyl)amino- oder (3-Aminocyclohexyl)amino­ gruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte geradkettige oder verzweigte C1-4- Alkylgruppe, wobei
Ra eine C3-6-Cycloalkyl- oder eine Phenylgruppe bedeutet,
eine endständig durch eine Gruppe Rb substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei
Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)- aminogruppe darstellt,
oder eine C3-4-Alkenyl- oder C3-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-3-Alkylgruppe,
R3 eine terminal durch die Gruppe Rc substituierte geradkettige C1-3-Alkylgruppe, wobei
Rc eine C5-6-Cycloalkenylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3- Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
eine Furanyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
eine geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkenylgruppe, in der die Doppelbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
oder eine geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkinylgruppe, in der die Dreifach­ bindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist, und
R4 eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)aminogruppe substituiert ist,
eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, C1-3- Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C5-7-Cycloalkylaminogruppe, die in 2-Stellung des Cycloalkylteils durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind die­ jenigen, in denen
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Methyl­ propyl-, 2-Propen-1-yl-, 2-Propin-1-yl-, Cyclopropylmethyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-(Dimethylamino)ethyl-, oder 3-(Dimethylamino)propyl-Gruppe,
R2 eine Methyl-Gruppe,
R3 eine 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1-yl-Gruppe,
eine 1-Cyclopenten-1-ylmethyl-Gruppe,
eine 2-Butin-1-yl-Gruppe,
eine Benzyl-, 2-Fluorbenzyl- oder 3-Fluorbenzyl-Gruppe oder
eine 2-Thienylmethyl-Gruppe und
R4 eine 3-Aminopyrrolidin-1-yl-Gruppe,
eine 3-Aminopiperidin-1-yl- oder 4-Aminopiperidin-1-yl-Gruppe,
eine 3-Amino-hexahydroazepin-1-yl- oder 4-Amino-hexahydroazepin-1-yl-Gruppe,
eine 3-Aminocyclohexyl-Gruppe oder
eine (2-Aminocyclohexyl)amino-Gruppe bedeuten,
deren Isomere und Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt:
  • 1. 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin,
  • 2. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin,
  • 3. 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 4. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(trans-2-amino-cyclohexyl)amino]- xanthin,
  • 5. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 6. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 7. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(cis-2-amino-cyclohexyl)amino]- xanthin,
  • 8. 1,3-Dimethyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 9. 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyclopenten-1-yl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 10. 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 11. 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 12. 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 13. 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,l
  • 14. 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 15. 1,3-Bis-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 16. (R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 17. (S)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 18. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepin-1-yl)- xanthin,
  • 19. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-hexahydroazepin-1-yl)- xanthin,
  • 20. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-amino-cyclohexyl)-xanthin­ hydrochlorid und
  • 21. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methylamino-piperidin-1-yl)-xanthin
und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
  • a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 einer der eingangs erwähnten, über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst verknüpften Reste ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H-R4', (IV)
in der
R4' einen der für R4 eingangs erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst der allgemeinen Formel I verknüpft ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethyl­ sulfoxid, Methylenchlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalihalogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Tem­ peraturen zwischen -20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allge­ meinen Formel IV durchgeführt werden.
  • a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R4 gemäß der eingangs erwähnten Definition eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls im Alkyl­ teil substituierte Alkylaminogruppe enthält:
Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind und
R4" eine N-tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe oder eine N-tert.-Butyloxycarbonyl-N- alkylaminogruppe enthält, wobei der Alkylteil der N-tert.-Butyloxycarbonyl-N-alkyl­ aminogruppe wie eingangs erwähnt substituiert sein kann.
Die Abspaltung des tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in
eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbo­ diimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Esterbildung kann auch durch Umsetzung einer Verbindung, die eine Carboxygruppe enthält, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid erfolgen.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor­ ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra­ chlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z. B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden Carbonyl­ verbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyr­ aldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung kann auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt werden.
Die nachträgliche Amidbildung wird durch Umsetzung eines entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen­ chlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organ­ ischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer ent­ sprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vor­ handene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydro­ pyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.- Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätz­ lich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di­ methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugs­ weise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydro­ furan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufge­ trennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlen­ stoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromato­ graphie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allge­ meinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu­ re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar­ bonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, ins­ besondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom­ men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexyl­ amin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literatur­ bekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis VIII).
Beispielsweise erhält man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III durch Umsetzung eines in 8-Stellung halogenierten Theophyllinderivats mit einem entsprechend substituierten Alkylhalogenid.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharma­ kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP IV Quelle benutzt wird. Diese Zelilinie wurde von der American Type Culture Collection (ATCC HTB 37) erworben. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2", erschienen in Proc. Natl. Acad. Sci. Vol 90 Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10 mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 t. i. u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35,000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.
Der DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt:
50 µl Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzen­ tration 100 µM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 µl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1% DMSO) wurde zu­ pipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 µl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14 µg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Test­ substanzen wurden typischerweise in 20 µl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assay­ puffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raum­ temperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die An­ regungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0% Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100% Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC 50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da bei­ spielsweise nach oraler Gabe von 30 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1(2) an Ratten keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungs­ gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharma­ zeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden können. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z. B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeig­ net sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu er­ zielen, darüberhinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormonelle Stress­ antworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokard­ infarkt reduzieren zu können. Darüberhinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Darüberhinaus wird erwartet, daß DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, wenn die Un­ fruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz und insbesondere mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zur einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z. B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z. B. Glibenclamid, Tolbutamid Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidin­ dione (z. B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z. B. GI 262570), alpha-Glucosidasehemmer (z. B. Acarbose, Voglibose), Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z. B. Exendin) oder Amylin, Lipidsenker, wie etwa HMG- CoA-Reduktasehemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin) oder Fibrate (z. B. Beza­ fibrat, Fenofibrat) oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs­ mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin
Eine Mischung aus 20 g 8-Chlortheophyllin, 150 ml Dimethylformamid, 10,2 ml Benzylbromid und 15,5 ml N-Ethyl-diisopropylamin wird über Nacht bei Raumtem­ peratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 600 ml Wasser gegossen. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 14,6 g (51% der Theorie)
Schmelzpunkt: 155°C
Rf-Wert: 0.84 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
  • 1. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
    Schmelzpunkt: 104°C
    Massenspektrum (EI): m/z = 282, 284 [M]+
  • 2. 1,3-Dimethyl-7-(2-butin-1-yl)-8-chlor-xanthin
    Schmelzpunkt: 105-108°C
    Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1)
  • 3. 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyclopenten-1-yl)methyl]-8-chlor-xanthin
    Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1)
  • 4. 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-chlor-xanthin
    Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1)
    Massenspektrum (EI): m/z = 310, 312 [M]+
  • 5. 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-chlor-xanthin
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1)
  • 6. 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-chlor-xanthin
    Massenspektrum (EI): m/z = 322, 324 [M]+
  • 7. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-tert.-butyloxycarbonylamino­ cyclohexyl)-xanthin
  • 8. 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-chlor-xanthin
    Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 20 : 1)
  • 9. 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin
    Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 10 : 1)
Beispiel II (R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)- piperidin-1-yl]-xanthin
Eine Mischung aus 1 g 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-chlor-xanthin, 1,32 g (R)-3-tert.-Butyloxycarbonylamino-piperidin, 1 ml Triethylamin und 10 ml Dimethylformamid wird zweieinhalb Tage bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt und anschließend mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrührt. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1,0 g (63% der Theorie)
Schmelzpunkt: 164°C
Rf-Wert: 0.36 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
  • 1. (S)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)- piperidin-1-yl]-xanthin
    Schmelzpunkt: 164°C
    Massenspektrum (ESI-): m/z = 445 [M - H]-
  • 2. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonylamino)- hexahydroazepin-1-yl]-xanthin
    Schmelzpunkt: 154°C
    Massenspektrum (ESI-): m/z = 459 [M - H]-
  • 3. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[4-(tert.-butyloxycarbonylamino)- hexahydroazepin-1-yl]-xanthin
    Massenspektrum (ESI-): m/z = 459 [M - H]-
    Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Essigester)
Beispiel III 3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepin
2 g 1-Benzyl-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepinin 20 ml Methanol werden 24 Stunden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 3 bar in Gegenwart von 200 mg Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) hydriert. Danach wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 1,3 g (90% der Theorie)
Schmelzpunkt: 78°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 215 [M + H]+
Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
  • 1. (S)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin
    Schmelzpunkt: 122°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 201 [M + H]+
  • 2. (R)-3-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-piperidin
    das Ausgangsmaterial, (R)-1-Benzyl-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-piperidin, wurde analog dem literaturbekannten (S)-Enantiomer hergestellt (Moon, Sung- Hwan; Lee, Sujin; Synth.Commun.; 28; 21; 1998; 3919-3926)
    Schmelzpunkt: 119°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 201 [M + H]+
  • 3. 4-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 215 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.02 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Beispiel IV 1-Benzyl-3-(tert.-butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepin
Hergestellt durch Umsetzung von 1-Benzyl-3-amino-hexahydrobenzazepin mit Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester
Schmelzpunkt: 48-50°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 305 [M + H]+
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
  • 1. 1-Benzyl-4-(tert.-butyloxycarbonylamino)-hexahydroazepin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 305 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.79 (Aluminiumoxid, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Beispiel V 1,3-Dimethyl-8-(cis-3-tert.-butyloxycarbonylamino-cyclohexyl)-xanthin
hergestellt aus der Verbindung des Beispiels VI durch Behandlung mit 4 N Natronlauge in Methanol bei 100°C im Bombenrohr
Beispiel V) 1,3-Dimethyl-5-[(cis-3-tert.butyloxycarbonylamino-cyclohexyl)-carbonylamino]-6- amino-uracil
hergestellt aus 5,6-Diamino-1,3-dimethyluracil und cis-3-tert.-Butyloxycarbonyl­ amino-cyclohexancarbonsäure in Gegenwart von O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumhexafluorophosphat und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethyl­ formamid bei Raumtemperatur
Beispiel VII 1,3-Bis-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-8-chlor-xanthin
hergestellt aus der Verbindung des Beispiels VIII durch Umsetzung mit N-Chlor­ succinimid in 1,2-Dichlorethan unter Rückfluß
Massenspektrum (ESI+
): m/z = 407, 409 [M + Na]+
Beispiel VIII 1,3-Bis-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-xanthin
hergestellt aus 7-Benzyl-xanthin durch Umsetzung mit Cyclopropylmethylbromid in Dimethylformamid in Gegenwart von Cäsiumcarbonat
Massenspektrum (ESI+
): m/z = 351 [M + H]+
Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin
Eine Mischung aus 200 mg 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-chlor-xanthin, 420 mg 3- Aminopyrrolidin-dihydrochlorid, 0,92 ml Triethylamin und 2 ml Dimethylformamid wird 2 Tage bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser ver­ dünnt und zweimal mit je 10 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether/Diisopropylether (1 : 1) zur Kristallisation gebracht. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 92 mg (40% der Theorie)
Schmelzpunkt: 150°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M + H]+
Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • 1. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin
    Schmelzpunkt: 119°C
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.07 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
  • 2. 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 369 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.06 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
  • 3. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(trans-2-amino-cyclohexyl)amino]- xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M + H]+
  • 4. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M + H]+
  • 5. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M + H]+
  • 6. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(cis-2-amino-cyclohexyl)amino]-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M + H]+
  • 7. 1,3-Dimethyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 331 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
  • 8. 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyclopenten-1-yl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 359 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.09 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
  • 9. 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 375 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
  • 10. 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 387 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
  • 11. 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 387 [M + H]+
    Rf-Wert: 0.08 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges Ammoniak = 9 : 1 : 0,1)
  • 12. 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 387 [M + H]+
  • 13. 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M + H]+
  • 14. 1,3-Bis-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 449 [M + H]+
Beispiel 2 (R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
980 mg (R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[3-(tert.-butyloxycarbonyl­ amino)-piperidin-1-yl]-xanthin in 12 ml Methylenchlorid werden mit 3 ml Trifluor­ essigsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit 1 M Natronlauge alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 680 mg (89% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M + H]+
Rf-Wert: 0.20 (Aluminiumoxid, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • 1. (S)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M + H]+
  • 2. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepin-1-yl)- xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M + H]+
  • 3. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-hexahydroazepin-1-yl)-xanthin
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M + H]+
  • 4. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-amino-cyclohexyl)-xanthin­ hydrochlorid
    Die Reaktion wurde mit Salzsäure durchgeführt
    1H-NMR (400 MHz, 6 mg in 0.5 ml DMSO-d6, 30°C): charakteristische Signale bei 3.03 ppm (1H, m, H-1) und 3.15 ppm (1H, m, H-3)
Beispiel 3 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methylamino-piperidin-1-yl)-xanthin
154 mg 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin und 0,032 ml wässrige Formaldehyd-Lösung (37 Gewichtsprozent) in 0,5 ml Methanol werden mit 24 mg Natriumborhydrid versetzt und bei Raumtemperatur gerührt.
Es werden noch zweimal je 0.01 ml Formaldehyd-Lösung und 10 mg Natrium­ borhydrid zugesetzt und weiter bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 M Natronlauge versetzt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die orga­ nischen Phasen werden vereint, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Aluminiumoxid-Säule mit Essigester/Methanol gereinigt.
Ausbeute: 160 mg (25% d. Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 361 [M + H]+
Rf-Wert: 0.80 (Aluminiumoxid, Essigester/Methanol = 4 : 1)
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
  • 1. 7-(3-Methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 2. 1-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 3. 3-Methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 4. 1-Ethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 5. 1-Propyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 6. 1-(2-Propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 7. 1-Butyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 8. 1-(2-Butyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 9. 1-(2-Methylpropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 10. 1-(2-Propen-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 11. 1-(2-Propin-1-yl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 12. 1-Cyclopropylmethyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin
  • 13. 1-Benzyl-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 14. 1-(2-Phenylethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 15. 1-(2-Hydroxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin
  • 16. 1-(2-Methoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin
  • 17. 1-(2-Ethoxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 18. 1-[(2-(Dimethylamino)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 19. 1-[(2-(Diethylamino)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 20. 1-[(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 21. 1-[(2-(Piperidin-1-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 22. 1-[(2-(Morpholin-4-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 23. 1-[(2-(Piperazin-1-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 24. 1-[(2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 25. 1-(3-Hydroxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin
  • 26. 1-(3-Methoxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin
  • 27. 1-(3-Ethoxypropyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin
  • 28. 1-[(3-(Dimethylamino)propyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 29. 1-[(3-(Diethylamino)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 30. 1-[(3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 31. 1-[(3-(Piperidin-1-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 32. 1-[(3-(Morpholin-4-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 33. 1-[(3-(Piperazin-1-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 34. 1-[(3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)propyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 35. 1-(Carboxymethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin
  • 36. 1-(Methoxycarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 37. 1-(Ethoxycarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 38. 1-(2-Carboxyethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin
  • 39. 1-[(2-(Methoxycarbonyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 40. 1-[(2-(Ethoxycarbonyl)ethyl]-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 41. 1-(Aminocarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 42. 1-(Methylaminocarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 43. 1-(Dimethylaminocarbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 44. 1-(Pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 45. 1-(Piperidin-1-yl-carbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 46. 1-(Morpholin-4-yl-carbonylmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 47. 1-(Cyanmethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 48. 1-(2-Cyanethyl)-3-methyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 49. 1-Methyl-3-ethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 50. 1-Methyl-3-propyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 51. 1-Methyl-3-(2-propyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 52. 1-Methyl-3-butyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 53. 1-Methyl-3-(2-butyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 54. 1-Methyl-3-(2-methylpropyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin
  • 55. 1-Methyl-3-(2-propen-1-yl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 56. 1-Methyl-3-(2-propin-1-yl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 57. 1-Methyl-3-cyclopropylmethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin
  • 58. 1-Methyl-3-benzyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 59. 1-Methyl-3-(2-phenylethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 60. 1-Methyl-3-(2-hydroxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 61. 1-Methyl-3-(2-methoxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin
  • 62. 1-Methyl-3-(2-ethoxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 63. 1-Methyl-3-[(2-(dimethylamino)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 64. 1-Methyl-3-[(2-(diethylamino)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 65. 1-Methyl-3-[(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 66. 1-Methyl-3-[(2-(piperidin-1-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 67. 1-Methyl-3-[(2-(morpholin-4-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 68. 1-Methyl-3-[(2-(piperazin-1-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 69. 1-Methyl-3-[(2-(4-methyl-piperazin-1-yl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 70. 1-Methyl-3-(3-hydroxypropyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin
  • 71. 1-Methyl-3-(3-methoxypropyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin
  • 72. 1-Methyl-3-(3-ethoxypropyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin
  • 73. 1-Methyl-3-[(3-(dimethylamino)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 74. 1-Methyl-3-[(3-(diethylamino)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 75. 1-Methyl-3-[(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 76. 1-Methyl-3-[(3-(piperidin-1-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 77. 1-Methyl-3-[(3-(morpholin-4-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 78. 1-Methyl-3-[(3-(piperazin-1-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 79. 1-Methyl-3-[(3-(4-methyl-piperazin-1-yl)propyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 80. 1-Methyl-3-(carboxymethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 81. 1-Methyl-3-(methoxycarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 82. 1-Methyl-3-(ethoxycarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 83. 1-Methyl-3-(2-carboxyethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 84. 1-Methyl-3-[(2-(methoxycarbonyl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 85. 1-Methyl-3-[(2-(ethoxycarbonyl)ethyl]-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 86. 1-Methyl-3-(aminocarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 87. 1-Methyl-3-(methylaminocarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 88. 1-Methyl-3-(dimethylaminocarbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 89. 1-Methyl-3-(pyrrolidin-1-yl-carbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 90. 1-Methyl-3-(piperidin-1-yl-carbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 91. 1-Methyl-3-(morpholin-4-yl-carbonylmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3- amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 92. 1-Methyl-3-(cyanmethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 93. 1-Methyl-3-(2-cyanethyl)-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 94. 1,3,7-Trimethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 95. 1,3-Dimethyl-7-ethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 96. 1,3-Dimethyl-7-propyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 97. 1,3-Dimethyl-7-(2-propyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 98. 1,3-Dimethyl-7-butyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 99. 1,3-Dimethyl-7-(2-butyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 100. 1,3-Dimethyl-7-(2-methylpropyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 101. 1,3-Dimethyl-7-pentyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 102. 1,3-Dimethyl-7-(2-methylbutyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 103. 1,3-Dimethyl-7-(3-methylbutyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 104. 1,3-Dimethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 105. 1,3-Dimethyl-7-cyclopropylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 106. 1,3-Dimethyl-7-[(1-methylcyclopropyl)methyl]-methylbutyl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 107. 1,3-Dimethyl-7-[(2-methylcyclopropyl)methyl]-methylbutyl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
  • 108. 1,3-Dimethyl-7-cyclobutylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 109. 1,3-Dimethyl-7-cyclopentylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 110. 1,3-Dimethyl-7-cyclohexylmethyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 111. 1,3-Dimethyl-7-[2-(cyclopropyl)ethyl]-methylbutyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 112. 1,3-Dimethyl-7-(2-propen-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 113. 1,3-Dimethyl-7-(2-methyl-2-propen-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
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  • 115. 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 116. 1,3-Dimethyl-7-(4,4,4-trifluor-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
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  • 118. 1,3-Dimethyl-7-(2-chlor-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 119. 1,3-Dimethyl-7-(2-brom-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 120. 1,3-Dimethyl-7-(3-chlor-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 121. 1,3-Dimethyl-7-(3-brom-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 122. 1,3-Dimethyl-7-(2-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
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  • 124. 1,3-Dimethyl-7-(3-trifluormethyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 125. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-3-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 126. 1,3-Dimethyl-7-[(2-methyl-1-cyclopenten-1-yl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1- yl)-xanthin
  • 127. 1,3-Dimethyl-7-(1-cyclohexen-1-ylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 128. 1,3-Dimethyl-7-[2-(1-cyclopenten-1-yl)ethyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 129. 1,3-Dimethyl-7-(2-propin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
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  • 132. 1,3-Dimethyl-7-(2-chlorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
  • 133. 1,3-Dimethyl-7-(3-chlorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
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  • 139. 1,3-Dimethyl-7-(3-methylbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
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  • 163. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-carboxyethyl)amino]-piperidin- 1-yl}-xanthin
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  • 166. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-{N-methyl-N-[2-(methoxycarbonyl)- ethyl]-amino}-piperidin-1-yl)-xanthin
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  • 172. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(diethylaminocarbonylmethyl)- amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
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  • 176. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-aminocarbonylpyrrolidin-1-yl- carbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
  • 177. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-carboxypyrrolidin-1-ylcarbonyl­ methyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
  • 178. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(2-methoxycarbonylpyrrolidin-1- ylcarbonylmethyl)amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
  • 179. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(piperidin-1-ylcarbonylmethyl)- amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
  • 180. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-{3-[(morpholin-4-ylcarbonylmethyl)- amino]-piperidin-1-yl}-xanthin
  • 181. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(2-methyl-3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 182. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methyl-3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 183. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-methyl-3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 184. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(5-methyl-3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 185. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(6-methyl-3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
  • 186. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(2-amino-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8- yl)-xanthin
  • 187. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(6-amino-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2- yl)-xanthin
  • 188. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-cyclopentyl)-xanthin
  • 189. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methylamino-cyclohexyl)-xanthin
  • 190. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-ethylamino-cyclohexyl)-xanthin
  • 191. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-dimethylamino-cyclohexyl)- xanthin
  • 192. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-diethylamino-cyclohexyl)-xanthin
  • 193. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-cyclohexyl)-xanthin
  • 194. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(3-amino-cyclohexyl)amino]-xanthin
  • 195. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(2-amino-cyclopentyl)amino]-xanthin
  • 196. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(3-amino-cyclopentyl)amino]-xanthin
  • 197. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(2-amino-cyclobutyl)amino]-xanthin
  • 198. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(3-amino-cyclobutyl)amino]-xanthin
  • 199. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(2-amino-cyclopropyl)amino]-xanthin
Beispiel 4 Dragées mit 75 mg Wirksubstanz
1 Dragéekern enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
230,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium­ stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durch­ messer von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesent­ lichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt.
Dragéegewicht: 245 mg.
Beispiel 5 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungverfahren
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird er­ neut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preß­ fertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 6 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 7 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
ca. 420,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 8 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff 150,0 mg
Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Herstellung
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 9 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe­ säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 10 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
Wirkstoff 0,01 n Salzsäure s. q. 10,0 mg
Aqua bidest ad 2,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 11 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
Wirkstoff 0,01 n Salzsäure s. q. 50,0 mg
Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims (9)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel
R1 ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkyl­ gruppe, wobei
Ra eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Cyano-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1- ylcarbonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte geradkettige oder verzweigte C2-6-Alkyl­ gruppe, wobei
Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist und
Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Methyl­ piperazin-1-yl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylgruppe bedeutet,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
oder eine C3-4-Alkenyl- oder C3-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R2 ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte geradkettige oder verzweigte C1-6- Alkylgruppe, wobei
Ra eine C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Cyano-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-Alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-, Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl- oder 4-Ethylpiperazin-1- ylcarbonylgruppe bedeutet,
eine durch eine Gruppe Rb substituierte geradkettige oder verzweigte C2-6- Alkylgruppe, wobei
Rb durch mindestens zwei Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist und
Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)- amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Methyl­ piperazin-1-yl- oder 4-Ethylpiperazin-1-ylgruppe bedeutet,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
oder eine C3-4-Alkenyl- oder C3-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R3 eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Rc substituierte geradkettige oder verzweigte C1-6- Alkylgruppe, wobei
Rc eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C3-7- Cycloalkylgruppe,
eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe substituierte C5-7- Cycloalkenylgruppe,
eine gegebenenfalls wie unten definiert substituierte Phenylgruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituierte Furanyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinylgruppe bedeutet,
eine geradkettige oder verzweigte C3-8-Alkenylgruppe, in der die Doppelbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
eine durch ein Chlor- oder Bromatom, eine Phenyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkenylgruppe, in der die Doppel­ bindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
oder eine geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkinylgruppe, in der die Dreifach­ bindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R4 eine Azetidin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine ReNRd- Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei
Re ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe und
Rd ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe, eine Rf- C1-3-alkylgruppe oder eine Rg- C2-3-alkylgruppe bedeutet, wobei
Rf eine Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl­ amino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Pyrrolidin-1-yl- carbonyl-, 2-Cyanpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Carboxypyrrolidin-1-yl- carbonyl-, 2-Methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Ethoxy­ carbonylpyrrolidin-1-yl-carbonyl-, 2-Aminocarbonylpyrrolidin-1-yl- carbonyl-, 4-Cyanthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Carboxythiazolidin-3-yl- carbonyl-,4-Methoxycarbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Ethoxy­ carbonylthiazolidin-3-yl-carbonyl-, 4-Aminocarbonylthiazolidin-3-yl- carbonyl-, Piperidin-1-yl-carbonyl-, Morpholin-4-yl-carbonyl-, Piperazin- 1-yl-carbonyl-, 4-Methyl-piperazin-1-yl-carbonyl- oder 4-Ethyl-piperazin- 1-yl-carbonyl-gruppe bedeutet und
Rg, das mindestens durch zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der ReNRd-Gruppe getrennt ist, eine Hydroxy-, Methoxy- oder Ethoxy­ gruppe bedeutet,
eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4- Stellung durch eine ReNRd-Gruppe substituiert ist und zusätzlich durch eine C1-3- Alkylgruppe substituiert sein kann, wobei Re und Rd wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine in 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-amino­ gruppe substituierte Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, in denen jeweils zwei Wasserstoffatome am Kohlenstoffgerüst der Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-yl-gruppe durch eine geradkettige Alkylenbrücke ersetzt sind, wobei diese Brücke 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wenn die zwei Wasserstoff­ atome sich am selben Kohlenstoffatom befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wenn sich die Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen befinden, die durch ein Atom getrennt sind, oder 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome enthält, wenn sich die zwei Wasserstoffatome an Kohlenstoffatomen be­ finden, die durch zwei Atome getrennt sind,
eine durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe,
eine im Cycloalkylteil durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)- aminogruppe substituierte C3-7-Cycloalkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C3-7- cycloalkylaminogruppe, wobei die beiden Stickstoffatome am Cycloalkylteil durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenyl­ gruppen unabhängig voneinander durch Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Trifluormethyl-, C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe darstellt,
deren Isomere und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte geradkettige oder verzweigte C1-4- Alkylgruppe, wobei
Ra eine C3-6-Cycloalkyl- oder eine Phenylgruppe bedeutet,
eine endständig durch eine Gruppe Rb substituierte C2-4-Alkylgruppe, wobei
Rb eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-Alkyl)- aminogruppe darstellt,
oder eine C3-4-Alkenyl- oder C3-4-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte C1-3-Alkylgruppe,
R3 eine terminal durch die Gruppe Rc substituierte geradkettige C1-3-Alkylgruppe, wobei
Rc eine C5-6-Cycloalkenylgruppe,
eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3- Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe,
eine Furanyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
eine geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkenylgruppe, in der die Doppelbindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist,
oder eine geradkettige oder verzweigte C3-6-Alkinylgruppe, in der die Dreifach­ bindung durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Ring-Stickstoffatom isoliert ist, und
R4 eine Pyrrolidin-1-ylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)aminogruppe substituiert ist,
eine Piperidin-1-yl- oder Hexahydroazepin-1-ylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C5-7-Cycloalkylgruppe, die in 3- oder 4-Stellung durch eine Amino-, C1-3- Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,
eine C5-7-Cycloalkylaminogruppe, die in 2-Stellung des Cycloalkylteils durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, bedeuten,
deren Isomere und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Methyl­ propyl-, 2-Propen-1-yl-, 2-Propin-1-yl-, Cyclopropylmethyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-(Dimethylamino)ethyl-, oder 3-(Dimethylamino)propyl-Gruppe,
R2 eine Methyl-Gruppe,
R3 eine 2-Buten-1-yl- oder 3-Methyl-2-buten-1-yl-Gruppe,
eine 1-Cyclopenten-1-ylmethyl-Gruppe,
eine 2-Butin-1-yl-Gruppe,
eine Benzyl-, 2-Fluorbenzyl- oder 3-Fluorbenzyl-Gruppe oder
eine 2-Thienylmethyl-Gruppe und
R4 eine 3-Aminopyrrolidin-1-yl-Gruppe,
eine 3-Aminopiperidin-1-yl- oder 4-Aminopiperidin-1-yl-Gruppe,
eine 3-Amino-hexahydroazepin-1-yl- oder 4-Amino-hexahydroazepin-1-yl-Gruppe,
eine 3-Aminocyclohexyl-Gruppe oder
eine (2-Aminocyclohexyl)amino-Gruppe bedeuten,
deren Isomere und Salze.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
  • 1. 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)-xanthin,
  • 2. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-pyrrolidin-1-yl)- xanthin,
  • 3. 1,3-Dimethyl-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 4. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(trans-2-amino-cyclohexyl)amino]- xanthin,
  • 5. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 6. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 7. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-[(cis-2-amino-cyclohexyl)amino]- xanthin,
  • 8. 1,3-Dimethyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 9. 1,3-Dimethyl-7-[(1-cyclopenten-1-yl)methyl]-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 10. 1,3-Dimethyl-7-(2-thienylmethyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 11. 1,3-Dimethyl-7-(3-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 12. 1,3-Dimethyl-7-(2-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 13. 1,3-Dimethyl-7-(4-fluorbenzyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 14. 1,3-Dimethyl-7-(2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 15. 1,3-Bis-(cyclopropylmethyl)-7-benzyl-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 16. (R)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 17. (S)-1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin,
  • 18. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-amino-hexahydroazepin-1-yl)- xanthin,
  • 19. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(4-amino-hexahydroazepin-1-yl)- xanthin,
  • 20. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(cis-3-amino-cyclohexyl)-xanthin­ hydrochlorid und
  • 21. 1,3-Dimethyl-7-(3-methyl-2-buten-1-yl)-8-(3-methylamino-piperidin-1-yl)-xanthin
und deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zu Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteroporose geeignet ist.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 einer der in Anspruch 1 erwähnten, über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst verknüpften Reste ist
    eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    R1 bis R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und
    Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H-R4', (IV)
    umgesetzt wird, in der
    R4' einen der für R4 in den Ansprüchen 1 bis 4 definierten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Xanthingerüst der allgemeinen Formel I verknüpft ist.
  • b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 gemäß der eingangs erwähnten Definition eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls im Alkylteil substituierte Alkylaminogruppe enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    entschützt, in der R1, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und
    R4" eine N-tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe oder eine N-tert.- Butyloxycarbonyl-N-alkylaminogruppe enthält, wobei der Alkylteil der N-tert.- Butyloxycarbonyl-N-alkylaminogruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert substituiert sein kann.
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