DE1005507B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Arylcarbaminsaeureestern - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Arylcarbaminsäureester von Arylaminoalkoholen und ihren Salzen.

Die freien Basen weisen folgende Strukturformeln auf:

Alk-

AIk-''

Alk.

Alk -'

Ar —CH-CH-CH₃-Ν;
O R₁
CO

NH

Ar

Ar — CH — CH — CH₂ — N.
R₁ O
CO

NH

Ar

worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, R₁ Wasserstoff oder einen geradkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alk niedere Alkylgruppen darstellen, die mit N zusammen auch einen heterocyclischen Ring bilden können.

In den obigen Formeln ist das Symbol Ar zweimal vorhanden, einmal in der substituierten Aminopropankette und einmal in der Arylcarbamyloxygruppe. Zu den geeigneten Resten Ar gehören der Phenyl-, Tolyl-, Äthylphenyl-, Chlorphenyl-, Anisyl- und andere ähnlich substituierte Phenylreste.

Die Reste Alk sind z.B. Methyl-, Äthyl- und n-Propylgruppen. Sie können gleich oder verschieden sein. Bilden sie mit N einen monocyclischen heterocyclischen Ring, so kann dieser außer Stickstoff 4 oder 5 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für die Gruppierung

Verfahren zur Herstellung von basisch
substituierten Arylcarbaminsäureestern

Anmelder:

Eli Lilly and Company,
Indianapolis, Ind. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. W. Beil, Rechtsanwalt,
Frankfurt/M.-Höchst, Antoniterstr. 36

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 5. März 1954

Albert Pohland, Indianapolis, Ind. (V. St. A.),
ist als Erfinder genannt worden

Die erfindungsgemäßen Basen verwendet man zweckmäßig in Form ihrer Salze. Zu den ungiftigen und pharmazeutisch verwendbaren, zur Herstellung von Salzen der obengenannten Basen geeigneten Säuren gehören z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Malein-, Citronen-, Wein-, Ameisen-, Phosphorsäure.

Die Herstellung der neuen Methane erfolgt durch Umsetzung eines gegebenenfalls substituierten Phenylisocyanats mit einem Aminoalkohol der Formel

oder

OH R₁

Ar-CH-CH-CH₉-N:

R₁ OH

I I /

Ar — CH — CH — CHo — N (

,AIk..,

"Mk--'

,Alk

Alk

•n;

,Alk-,

' Alk-'

sind die Dimethylamine-, Diäthylamino-, Methylpropylamino-, Dipropylamino-, Piperidino-, Pipecolino-, Pyrrolidino-, Methylpyrrolidino-, Lupetidino- und Äthylpiperidinogruppe.

worin Ar, R₁ und Alk die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen erläutert. Für die unter a) beschriebenen Herstellungsweisen der als Ausgangsstoffe verwendeten Anainopropanole wird kein Schutz begehrt.

Beispiel 1
1 -Phenylcarbamyloxy-S-dimethylamino-l -phenylpropan-

hydrochlorid

a) 138 g /5-Dimethylaminopropiophenon wurden in 400 ecm Diäthyläther gelöst und tropfenweise einer

609 867/417

3 4

ätherischen Lösung von 15,2 g Lithiumaluminiumhydrid wurde in Äther aufgenommen. Darauf wurde die Ätherzugesetzt. Nach beendigter Zugabe wurde das Reaktions- schicht abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, gemisch 3 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt und Nach dem Filtrieren des Äthers zur Entfernung des anschließend mit Wasser zersetzt. Die Ätherschicht wurde Magnesiumsulfats wurde trockenes Chlorwasserstoffgas dekantiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach 5 in die Ätherlösung eingeleitet, wobei sich ein unlösliches dem Filtrieren wurde diese ätherische Lösung im Vakuum Hydrochloridsalz abschied. Dieses Salz wurde aus einer zur Trockne verdampft und der aus 3-Dimethylamino- Mischung aus Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, i-phenylpropan-1-öl·, bestehende Rückstand aus Pentan wobei eine Verbindung, welche bei etwa 221 bis 222° kristallisiert. Das so erhaltene kristalline Material schmolz schmolz, erhalten wurde. Eine zweite Verbindung wurde bei etwa 47 bis 48°. Die Ausbeute betrug 118 g. io aus dem Filtrat durch Konzentration und Verdampfung b) Das kristalline 3-Dimethylamino-l-phenylpropan- des größten Teils des Methanols aus dem Methanoll-ol wurde in 500 ecm Diäthyläther gelöst und während Äthylacetat-Gemisch und anschließende Kühlung erder Zugabe von 96,5 g Phenylisocyanat sorgfältig gekühlt. halten. Durch Umkristallisieren dieser Verbindung aus Das Reaktionsgemisch blieb über Nacht bei Raum- Äthylacetat, das eine kleine Menge Methanol enthielt, temperatur stehen und wurde dann in eine Mischung aus 15 wurde ein bei etwa 176 bis 177° schmelzender Stoff Eis und Salzsäure gegossen. Die saure wäßrige Schicht erhalten. Diese beiden Verbindungen waren die diastereowurde mit Diäthyläther extrahiert und anschließend mit isomeren Paare der Hydrochloride des 2-Methyl-l-phenyl-Ammoniumhydroxyd basisch gestellt. Das entstandene, 3-piperidinopropan-l-ol.

mit Wasser nicht mischbare Öl, 1-Phenylcarbamyloxy- b) Beide Paare dieser Diastereoisomeren wurden nach 3-dimethylamino-l-phenylpropan, wurde mit Äther ex- 20 dem im Beispiel 1, b) beschriebenen Verfahren zwecks trahiert. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und Herstellung der entsprechenden 1-Phenylcarbamatester über Magnesiumsulfat getrocknet. Trockener gasförmiger mit Phenylisocyanat behandelt. In der nachstehenden Chlorwasserstoff wurde in die filtrierte Ätherlösung ein- Tabelle I sind Konstanten dieser den obengenannten geleitet, wobei das Hydrochlorid des 1-Phenylcarbamyl- diastereoisomeren Propanolen entsprechenden Phenyloxy-3-dimethylarnino-l-phenylpropans ausfiel. Dieses Salz 25 carbamate aufgeführt,
wurde aus einem Gemisch aus Propan-2-ol und Diäthyläther umkristallisiert, wobei 166 g eines bei etwa 169 bis Tabellej:

170° schmelzenden Produktes erhalten wurden.

Beispiel 2 piperidinopropan-1-

³⁰ ol-hydrochlorid

a-Methyl-l-phenyl-S- ^ _{entsprechende}

1-Phenylcarbamat

Schmelzpunkt

etwa 229 bis 230°
Schmelzpunkt

etwa 223 bis 224°

l-Phenylcarbamyloxy-3-piperidino-l-phenylpropanhydrochlorid

a) l-Phenyl-3-piperidinopropan-l-ol wurde nach dem Schmelzpunkt

im Beispiel 1, a) beschriebenen Verfahren aus j5-Piperidino- etwa 221 bis 222°.

propiophenon hergestellt. Nach Umkristallisieren aus 35 Schmelzpunkt
Pentan schmolz es bei etwa 68 bis 69°. etwa 176 bis 177°.

b) Das 1-Phenylcarbamyloxyderivat dieses Alkohols

wurde ebenfalls nach dem im Beispiel 1, b) beschriebenen Beispiel 4

Verfahren hergestellt. Die erhaltene Verbindung, 1-Phe- .

nylcarbamyloly-3-piperidino-1 -phenylpropan-hydro- 40 l-Phenylcarbamyloxy-S-diathylammo^-methyl-l-phenyl-

chlorid, schmolz bei etwa 230 bis 231°. propanhydrochlond

Wenn sich am ^-Kohlenstoffatom eines 1-Phenyl- a) 20 g /S-Diäthylamino-a-methylpropiophenon-hydro-

3-aminopropan-l-ols eine Alkylgruppe befindet, so sind chlorid wurden in Wasser gelöst und mit Ammoniumim erhaltenen Molekül zwei asymmetrische Zentren vor- hydroxyd in die freie Base umgewandelt. Diese wurde handen, und es ist daher möglich, nach Reduktion des 45 in Äther extrahiert und die Ätherlösung über Magnesium-Mannichketons zwei diastereoisomere Paare von Aiko- sulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde diese holen zu erhalten. Außerdem erhält man durch Bildung Lösung tropfenweise zu einer Lösung aus 1,6 g Lithiumvon Arylcarbamatestern der beiden diastereoisomeren aluminiumhydrid in 200 ecm Äther gegeben. Nach Alkoholpaare ebenfalls diastereoisomere Paare von beendigter Zugabe der freien Base wurde das Gemisch Carbamaten. Nachstehend folgt ein Beispiel eines der- 50 bei Rücknußtemperatur 2 Stunden lang erhitzt. Danach artigen Herstellungsverfahrens. wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser zersetzt. Die

. . Ätherschicht wurde dekantiert, über Magnesiumsulfat

Beispiel 3 getrocknet und destilliert. Das gewünschte Aminopro-

l-Phenylcarbamyloxy^-methyl-l-phenyl-S-piperidino- _panoi _si_edete bei etwa 112 bis 113°/0,35 mm Hg; die propan-hydrochlorid ₅₅ Ausbeute betrug 13,6 g.

a) 26,8 g a-Methyl-ß-piperidmopropionphenon-hydro- b) 5 g dieses Destillats wurden mit 3,5 g Phenyliso-

chlorid wurden in 250 ecm Butan-1-ol gelöst. Zu diesem cyanat in 25 ecm Äther gemischt, worauf das Gemisch Gemisch wurden zur Reduktion des Ketons in einen über Nacht stehenblieb. Die Lösung wurde dann auf eine sekundären Alkohol sorgfältig 12 g Natrium zugesetzt. Mischung aus Eis und Salzsäure gegossen. Die erhaltene Die hierbei entstehende Reaktionswärme verursachte 60 saure wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert, mit das Sieden des Butan-1-ols unter Rückfluß. Nach voll- Ammoniumhydroxyd basisch gemacht, und die gekommener Lösung des Natriums wurde das Gemisch wünschten Phenylcarbamate wurden in Äther aufge-2 Stunden lang gerührt. Danach wurde zur Zersetzung nommen. Diese Ätherlösung wurde abgetrennt und in der Reaktionsprodukte verdünnte Salzsäure zugegeben. der üblichen Weise getrocknet. Nach dem Filtrieren Wasser und Butanol wurden aus dieser Lösung im 65 wurde trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung Vakuum verdampft und der Rückstand in Wasser gelöst. geleitet und die erhaltenen unlöslichen Hydrochloridsalze Die saure Lösung wurde sodann mit Diäthyläther extra- aus einer Mischung aus Propan-2-ol und Äther kristallihiert und anschließend mit Ammoniumhydroxyd alkalisch siert. Nur eines der beiden möglichen Diastereoisomeren gemacht. Das abgetrennte, aus l-Phenyl-2-methyl- des l-Phenylcarbamyloxy-S-diäthylamino^-methyl-3-piperidinopropan-l-ol bestehende basische Material 70 l-phenylpropanhydrochlorids wurde in reiner For

isoliert. Sein Schmelzpunkt lag bei etwa 183 bis 184°. Die Ausbeute betrug 4,5 g.

Beispiel 5

2-Phenylcarbamyloxy-3-diäthylamino-l -phenylpropanhydrochlorid

a) Ein Grignard-Reagens wurde aus 36,5 g Magnesiumspänen und 235,5 g Brombenzol in 350 ecm Diäthyläther hergestellt. Zu dieser Phenylmagnesiunibromidlösung wurden 129,2 g l-Diäthylamino-2,3-epoxypropan in 150 ecm trockenem Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und anschließend durch Gießen auf eine Mischung aus Eis und Salzsäure zersetzt. Die Ätherphase wurde abgetrennt und entfernt; die saure wäßrige Phase wurde mit Äther extrahiert und danach mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Das entstandene, sich als Öl abscheidende wasserunlösliche Amin, 3-Diäthylamino-l-phenylpropan-2-ol, wurde in Äther aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet, nitriert und destilliert. Sein Siedepunkt lag bei etwa 105 bis 106° / 0,5 mm Hg. Die Ausbeute betrug 123,6 g.

b) Zur Herstellung des gewünschten Phenylcarbamats wurden 20,7 g des obengenannten Propanols einer Lösung von 13,8 g Phenylisocyanat in 100 ecm Diäthyläther zugegeben. Die beim Mischen entstehende Wärme verursachte das Sieden des Äthers. Nach beendigter Zugabe wurde das Erhitzen noch 1 Stunde lang fortgesetzt. 2 - Phenylcarbamyloxy - 3 - diäthylamino -1 - phenylpropan wurde nach dem Verfahren des Beispiels 4 aus diesem Reaktionsgemisch isoliert, und sein Hydrochlorid wurde ebenfalls nach dem Verfahren des Beispiels 4 hergestellt. Die Ausbeute betrug 20 g, und der Schmelzpunkt des Stoffes lag bei etwa 159 bis 160°.

35 Beispiel 6

2-Phenylcarbamyloxy-l-phenyl-3-[2-pipecolino]-propanhydrochlorid

a) l-Phenyl-3-[2-pipecolino]-propan-2-ol wurde aus Phenylmagnesiumbromidund l-[2-pipecolino]-2, 3-epoxypropan nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellt. Der Siedepunkt des Aminopropanols lag bei etwa 132 bis 133°/0,4 mm Hg.

b) Das Phenylcarbamat dieses Aminopropanols und sein Hydrochlorid wurden nach dem Verfahren des Beispiels 4, b) hergestellt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids lag bei etwa 194 bis 195°.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen eignen sich als Lokalanästhetika. Sie besitzen als solche eine ausgezeichnete Wirksamkeit. So ist z.B. das 1-Phenylcarbamyl - oxy -1 - phenyl - 3 - piperidino -propan - hydro chlorid in l°/_oiger wäßriger Lösung nahezu zehnmal so wirksam (Dauer der Anästhesie 296 bzw. 355 Min.) wie eine Diäthylaminoaceto-2, 6-xylidid-hydrochlorid-Lösung gleicher Konzentration. (Die Vergleichsversuche wurden durch Einträufeln der Lösungen in die Augen von Meerschweinchen bzw. durch Injektion unter die Haut von Meerschweinchen durchgeführt und die Dauer der Anästhesie festgestellt. Die erste Zahl in den Klammern gibt die Dauer der Anästhesie nach Einträufeln der Lösung in das Auge von Meerschweinchen, die zweite die Dauer der Anästhesie nach Injektion an.) p-Aminobenzoyldiäthylamino-äthanol-hydrochlorid zeigt in einer Lösung gleicher Konzentration nach Einträufeln in das Auge von Meerschweinchen keine Wirksamkeit; nach Injektion ist die Dauer der hervorgerufenen Anästhesie elfmal geringer (32 Min.) als bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung (355 Min.). Selbst in 0,05°/₀iger Lösung ist das erfindungsgemäße Produkt noch ¹J₂^CIaI so wirksam (16 bzw. 22 Min.) wie eine l%ige Diäthylaminoaceto-2,6-xylidid-hydrochloridlösung (30 bzw. 40 Min.).

Ergebnisse der Vergleichsversuche

	Konzen	Dauer der	Anästhesie
	tration des Anästheti-
Verbindung	kums, °/„	Meer schweinchen	Meer schweinchen
		auge	haut,
		Minuten	Minuten
1-Phenyl-
carbamyloxy-
1-phenyl-
3-piperidino-
propan-	1,0*
hydro chlorid....	0 25	296	355
desgrl	0,10	116	164
desgl	0 05	58	61
desffl		16	22
Diäthylaminoaceto-
2, 6-xylidid-	1,0
hydrochlorid ...		30	40
p-Aminobenzoyl-
diäthyl-
aminoäthanol-	1,0
hydrochlorid ...		keine	32
	Wirkung

*) Neigt bei dieser Konzentration zum Auskristallisieren, weil die Löslichkeit in Wasser etwas unter 1 °/₀ liegt.

Alle Versuche wurden in wäßriger Lösung ausgeführt.

Claims (2)

Patentanspruch&

1. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Arylcarbaminsäureestern der Formeln

Ar —CH-CH-CH„ —N;

,AIk-.

'Alk--'

und

,AIk-.

¹AIk-'

O R₁
CO

NH

1
Ar

Ar — CH — CH — CH₂ — N (
R₁ O
CO
NH

Ar

worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, R₁ Wasserstoff oder einen geradkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alk niedere Alkylgruppen darstellen, die mit N zusammen auch einen heterocyclischen Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß

man ein gegebenenfalls substituiertes Phenylisocyanat mit einem Aminoalkohol der Formel

R₁

Ar — C — C

Jj

, Alk -.

CH₂ — N.

AIk-'''

R₁ OH

Ar — C — C — CH₂-Ν_χ I I HH

AIk-''

umsetzt, worin Ar, R₁ und Alk die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, und gegebenenfalls die erhaltene Basis in ihre Salze umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von ι _ Phenylcarbamyloxy - 3 - dimethylamino -1 - phenylpropan, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenylisocyanat mit 3-Dimethylamino-l-phenylpropan-l-ol umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls mittels gasförmigem HCl in das Hydrochlorid über-

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 272 529; USA.-Patentschriften Nr. 2 033 740, 2109 492, 15 2 576 079.