DD281116A5 - Verfahren zur herstellung einer bindungsindizierenden zusammensetzung - Google Patents
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Abstract
Das Verfahren zur Herstellung einer bindungsindizierenden Zusammensetzung zwischen Teilen eines lebenden mineralisierten Gewebes durch Regenierung von mineralisiertem Gewebe auf wenigstens einem der Teile ist dadurch gekennzeichnet, dasz als aktiver Bestandteil eine Vorstufe des Zahnschmelzes, die sogenannte Zahnschmelz-Grundsubstanz geschaffen wird.{Zusammensetzung, bindungsindizierend; Gewebe, mineralisiert, lebend; Zahnschmelz; Vorstufe; Grundsubstanz; Regenerierung; Bestandteil, aktiv}
Description
Hierzu 3 Seiten Zeichnungen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, die dazu Verwendung findet, eine Bindung zwischen Teiien eines lebenden mineralisierten Gewebes durch neue Bildung eines mineralisierten Gewebes auf wenigstens einem Teil zu veranlassen, aber möglicherweise auch auf dem anderen Teil.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue biologisch begründete Techniken, welche im Hinblick auf die Einleitung einer Bindung zwischen Teilen eines mineralisierten Gewebe* üblich sind, zum Beispiel bei Knochen. Obwohl die Erfindung allgemein dafür anwendbar ist, derartige Bindungen zu veranlassen, soll sie in der vorliegenden Beschreibung hauptsächlich in Verbindung mit der Behandlung der Lockerung von Zähnen, der sogenannten Wurzelhautentzündung, dargelegt werden. Es sollte jedoch beachtet werden, daß diese prinzipielle Darstellung der Erfindung nicht in Form einer Einschränkung interpretiert werden darf. Bevor die Techniken der Erfindung mehr im einzelnen beschrieben werden, ist es zweckmäßig, eine kurze Betrachtung der biologischen Zustände in Verbindung mit den Zähnen und den mit diesen im Zusammenhang stehenden Erkrankungen zu geben, mit dem Ziel, das Verständnis für die Erfindung zu erleichtern. Bei einem normalen zahnphysiologischen Zustand sind die Zähne in speziellen Hohlräumen verankert, in den sogenannten Zahnhöhlen, welche sich im Kiefer befinden. Zwischen den Wurzeln der Zähne und dem Kieferknochen ist eine sogenannte Wurzelhautmembran angeordnet. Die Wurzeln der Zähne sind hauptsächlich aus einem Material zusammengesetzt, welches Zahnbein genannt wird. Dieses Zahnbein wird an seiner Peripherie durch eine dünne Schicht aus knochenähnlichem Gewebe bedeckt, welches die Zahnwurzel von der Wurzelspitze bis zur Schmelzgrenze überzieht, dem sogenannten Cementum, dessen Dicke ungefähr 0,01 bis 1 mm beträgt. In diesem Cementum v/urden unter anderem Collagen-Fasern gefunden, welche sich von dem knochenähnlichen Gewebe durch die Wurzelhautmembran erstrecken und welche im Lieferknochen verankert sind. Aus diesem Grunde ist das knochenähnliche Gewebe für die Befestigung eines Zahnes in dem Kieferknochen von außerordentlicher Wichtigkeit. Dio Wurzelhautmembran hat eine ungefähre Dicke von 0,2mm und besteht aus den im vorangegangenen erwähnten Collagen-Fasern, Blutgefäß und Nerven, welche zwischen den genannten Collagen-Fasern und Zollen, die zu diesem Gewebe gehören, liegen. Der Kieferknochen erstreckt sich nicht über die gesamte Entfernung bis hinauf zu den Kronen der Zähne und von dem Teil der Zahnwurzel, welcher nicht durch den Kieferknochen umgeben ist, erstrecken sich Fasern von dem knochenähnlichen Gewebe aus in das umgebende Zahnfleisch hinein, in die sogenannte Gingiva. Diese Fasern tragen dazu bei, die Zähne zu verankern und darüber hinaus das Zahnfleisch zu stabilisieren. Sowohl das Zahnfleisch als auch die gesamte Mundhöhle ist mit einer dünnen Schicht eines dünnwandigen Zellgewebes bedeckt, dem sogenannten Epithel. Dieses dünnwandige Zellgewebe bildet einen dichten Kragen oder Hülse um die Zähne. Angrenzend an die Zähne ist eine soichte Vertiefung zwischen den Zähnen und dem dünnwandigen Zellgewebe ausgebildet.
Entzündliche Erkrankungen der Gewebe, welche die Zähne an den Kieferknochen befestigen, sind ziemlich häufig und treffen in einer unterschiedlichen Ausdehnung den Hauptteil der Bevölkerung auf der ganzen Welt. Die Methoden der Behandlung, welche bisher Verwendung fanden, sind hauptsächlich darauf gerichtet, einen beginnenden Krankheitsverlauf zu verzögern und eine Lockerung der Zähne so weit wie möglich zu verhindern. Ex existieren im Augenblick keine klinisch anwendbaren Verfahren, welche die Möglichkeit aufweisen, eine Heilung in einer solchen Weise zu ermöglichen, daß sine Wiedererlangung der Befestigung der Zähne im Kieferknochen erreicht wird.
Ein Teilproblem in lerhalb dieses Bereiches besteht in dem Falle, in welchem die Patienten einen angeborenen Schaden bezüglich der Zahnbefestigung haben. Bei derartigen Patienten entwickeln sich Symptome der Wurzelhautentzündung bereits in einem frühen Alter, die sogenannte Kinder-Wurzelhautentzündung. Die Behandlung schließt häufig die Extraktion der Zähne ein, und ein Ersetzen derselben durch einige Brückenkonstruktionen, was wesentliche Kosten verursacht. Die Bakterien auf den Oberflächen der Zähne verursachen chronische Entzündungen im Zahnfleisch um die Zähne herum. Entzündete Zellen sondern ihre zersetzenden Enzyme ab, welche für die Bakterien bestimmt sind, welche aber in diesem Falle die Collagen-Fasern angreifen, welche die Zähne am Zahnfleisch und am Kieferknochen festhalten.
Die Zellen auf der Oberfläche der Zahnwurzeln older d!e dünne Schicht knochenähnlichen Gewebes, welches die Zahnwurzel von der Wurzelspitze bis zur Schmelzgrenze bedeckt, werden einer Zerstörung ausgesetzt, und das dünnwandige Zellgewebe der Mundschleimhaut wächst entlang der Zähne nach unten und erzeugt einen sogenannten Zahnfleischspalt. In diesem Spalt erhalten neu6 Bakterien einen geschützten Bereich, in welchem sie wachsen können. Neue entzündliche Zellen sammeln sich in diesem Bereich, und die Zerstörung des Gewebes der Wurzelhautmembran setzt sich fort. Die Zellen der dünnen Schicht des knochenähnlichen Gewebes unterliegen, und der Knochen im Bereich der Zahnhöhle wird zerstört. Dieser Prozeß verläuft im allgemeinen sehr langsam, aber er kann in Intervallen sehr schnell fortschreiten. Nach einiger Zeit werden die Zähne, welche diesen Angriffen ausgesetzt sind, sich vollkommen aus ihrer Befestigung im Kieferknochen lösen. Die Behandlung ist zur Zeit prinzipiell darauf gerichtet, die Ablagerung von Bakterien auf den Oberflächen der Zähne zu entfernen. Wenn die Bakterien entfernt werden, hört die Entzündung des Zahnfleisches und der Wurzelhautmembran auf, und der Prozeß der Zerstörung kommt zu einem Stillstand. Die Behandlung hat darüber hinaus zum Ziel, neue Ablagerungen von Bakterien zu verhindern, welche sich auf den Oberflächen der Zähne bilden könnten. Aus diesem Grunde hat die Behandlung zum Ergebnis, daß die Zerstörung der Befestigung der Zähne im Kieferknochen beendet wird, aber es wird beim Heilungsprozeß keine neue Wurzelhaut und kein neues dünnes knochenähnliches Gewebe gebildet.
Im Zusammenhang mit den Forschungen, welche die Grundlage der vorliegenden Erfindung bildeten, wurde nun etwas überraschend gefunden, daß die Bildung der dünnen Schicht aus knochenähnlichem Gewebe durch eine dünne Schicht einer Vorstufe des Zahnschmelzes eingeleitet werden kann, welche bei der Entwicklung der Zahnwurzel entlang der gesamten Oberfläche der Zahnwurzel gebildet wird. Diese Schicht des Zahnschmelzes scheint auf die Collagen-Faserzellen derart einzuwirken, daß diese Zellen entwickeln, die sich zu dem dünnen knochenähnlichen Gewebe entwickeln. Diese dünne Schicht des Zahnschmelzes scheint zu einem großen Ausmaß in der fortgesetzten Entwicklung des dünnen knochenähnlichen Gewebes zu verschwinden, aber in verschiedenen Bereichen können verbleibende Rückstände beobachtet werden. In Verbindung mit den durchgeführten Forschungen wurde gefunden, daß im Falle, wenn das Zahnfleisch den Zellen der Wurzelhautmembran ausgesetzt wird, zum Beispiel beim Schleifen eines Loches in die Oberfläche der Zahnwurzel, eine Heilung in der Form eines knochenähnlichen Gewrbes stattfindet, unter anderem mangels der Fasern, welche die Zähne an dem umgebenden Gewebe festhalten. Wenn jedoch das erzeugte Loch mit einer Vorstufe des Zahnschmelzes bedeckt wird, im nachfolgenden als Zahnschmelz-Grundsubstanz bezeichnet, wurde gefunden, daß normales Gewebe der dünnen Schicht aus knochenähnlichem Gewebe erzeugt wurde. Be! den anfänglichen Versuchen fanden von ihnen herauswachsende Zahnschmelz-Grundsubstanzen Vorwendung, aber später wurde gefunden, daß die gleichen hervorragenden Ergebnisse erzielt wurden, wenn Zahnschmelz-Grundsubstanzen von einer vollkommen verschiedenartigen tierischen Spezies Verwendung fanden. So wurde durch Experimente bei Affen gefunden, daß man die Bildung der dünnen Schicht knochenähnlichen Gewebes einleiten kann, indem man den Boden des Loches in der Oberfläche der Zahnwurzel mit Zahnschmelz-Grundsubstanz von zum Beispiel schweinischer Herkunft bedeckt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung einer bindungsinduzierenden Zusammensetzung zwischen Teilen lebenden mineralisierten Gewebes vorzuschlagen.
Erfindungsgemäß ist das Verfahren zur Herstellung einer bindungsindizierenden Zusammensetzung zwischen Teilen von lebendem mineralisiertem Gewebe durch Regeneration von mineralisiertem Gewebe auf mindestens einem der Teile, gekennzeichnet durch die Schaffung einer Vorstufe des Zahnschmelzes, einer sogenannten Zahnschmelzgrundsubstanz als aktivem Bestandteil durch
a) Isolieren von Zahnkeimen eines geschlachteten Säugetieres, dessen Zähne sich noch in der Entwicklung befinden und Abschaben der Zahnschmelzgrundsubstanz von den genannten Zahnkeimen oder
b) Herstellung der Zahnschmelzgrundsubstanz durch Kultivierung von bakteriologischen Zellen, die durch eine rekombinierte DNA-Technik modifiziert wurden und Aufarbeiten dos genannten aktiven Bestandteils zu einer Zusammensetzung zur Anwendung an lebendem mineralisierten Gewebe.
Dabei ist es zweckmäßig, daß die Zahnschmelzgrundsubstanz von einem Säugetier stammt, insbesondere von der Spezies Rind oder Schwein. Es wird eine Zusammensetzung hei gestellt, welche die Zahnschmelzgrundsubstanz in Kombination mit einem Träger, einem Diluenten oder Adhäsiv enthält, welche für diese Zwecko geeignet sind, wobei wichtig ist, daß der Träger, der Diluent oder das Adhäsiv dental oder biologisch geeignet sind.
Wie im vorangegangenen angeführt wurde, kann die Zusammensetzung insbesondere in Verbindung mit Zahnbehandlungen angewendet werden, zum Beispiel bei der Behandlung von Zahnwurzelhautentzündungen, zum Beispiel bei der Lockerung von Zähnen, bei der Transplantation von Zähnen oder bei der Wiedereinpflanzung von Zähnen, welche durch einen Unfall herausgebrochen wurden. Die Zusammensetzung kann jedoch auch dazu Verwendung finden, die Heilung künstlicher Implantate
zu erleichtern, zum Beispiel Zahnimplantate, Implantate beim Austausch von Knochenteilen wie künstlichen Hüftgelenken. Die Zusammensetzung kann auch Verwendung finden, um die Bildung eines mineralisierten Gewebes auf solchen ausgetauschter Knochenteilen einzuleiten, wo es erwünscht ist, eine neue Sehnenbefestigung zu erhalten. Die Zahnschmelz-Grundsubstanz, welche zur Herstellung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung Verwendung finden sollte, wird zweckmäßigerweise vol solchen Säugetieren entnommen, deren Zähne sich noch in der Entwicklung befinden. Eine geeignete Bezugsquelle für die Zahnschmelz-Grundsubstanz sind geschlachtete Tiere, zum Beispiel Schweine oder Kälber, welche häufig dann getötet werden, wenn sich ihre Zähne noch in der Entwicklung befinden, in bezug auf Schweine in dem Falle, in welchem sie mit einem Alter von ungefähr einem halben Jahr geschlachtet werden. Die bevorzugte Gruppe der Säugetiere wird deshalb aus der Spezies der Schweine oder Rinder ausgewählt, aber es sind auch andere Spezies denkbar, zum Beispiel Schafe und Nagetiere, welche kontinuierlich wachsende Zähne besitzen. Als eine alternative Bezugsquelle kann man für diese Substanz auch kultivierte Zellen oder Bakterien verwenden (rekombinierende DNA-Technik).
Die Zusammensetzung entsprechend der vorliegenden Erfindung kann ausschließlich aus einer derartigen Zahnschmelz-Grundsubstanz bestehen, in geeigneter Weise mit Wasser vermischt, aber die Zusammensetzung kann auch die Zahnschmelz-Grundsubstanz in Kombination mit einem Träger, einem Diluenten oder einem Bindemittel, welche für diese Zwecke verwendbar sind, enthalten.
Für die Verwendung der Zusammensetzung bei d6r Behandlung von Zähnen ist es zweckmäßig, daß der Träger oder Dilue dentalphysiologisch akzeptiert werden kann. Die Zusammensetzung kann wahlweise auch Stabilisatoren oder Konserviermiitel enthalten, mit dem Ziel, die Speicherungsstabilität zu vergrößern. Ausschließlich die Zahnschmelz-Grundsubstanz in Kombination mit Wasser kann jedoch im gekühlten Zustand für einige Zeitdauer bis zur wirklichen Verwendung gespeichert werden.
Die erfindungsgemäße Zusammenensotzung bedeutet einen Fortschritt bei der Behandlung von Wurzelhautentzündung, welche die Wiederbefestigung der Zähne durch die Einleitung der Bildung von knochenähnlichem Wurzelgewebe und Kieferknochen beinhaltet und eine physiologische Befestigung durch Collagen-Fasern zwischon diesen. Die Behandlung wird so durchgeführt, daß das dünnwandige Zellgewebe, sofern es vorhanden ist, von der Wurzel des Zahnes entfernt wird und dann die Zahnwurzel mit einer Schicht einer Vorstufe des Zahnschmelzes, der sogenannten Zahnschmelz-Grundsubstanz versehen wird. Bei einer bevorzugten Verwendungsform der Zusammensetzung für die Behandlung der Wurzelhautentzündung wird der Bereich eines Zahnes, der in Angriff genommen werden soll, einem Einschnitt ausgesetzt, um die Oberfläche der Wurzel bloßzulegen, während möglicherweise entstandenes dünnwandiges Zellgewebe entfernt wird; die gereinigte Oberfläche der Zahnwurzel wird dann mit einer Schicht Zahnschmelz-Grundsubstanz bedeckt, oder mit einer Zusammensetzung, welche derartige Zahnschmelz-Grundsubstanz als einen aktiven Bestandteil enthält, wonach das Collagen-Gewebe wieder zurückverpflanzt wird und wahlweise genäht wird, so daß eine Hellung stattfinden kann.
Wie im vorangegangenen erläutert wurde, kann die Zusammensetzung über die Behandlung von Wurzelhautentzündung hinausgehend bei der Wiedereinsetzung oder Transplantation von Zähnen Verwendung finden.
Es ist verhältnismäßig häufig zu verzeichnen, daß Jugendliche in ihren führen zwanziger Jahrttn einem Unfall ausgesetzt sind, welcher ein Herausbrechen eines oder mehrerer Zähne zur Folge hat. Das ist in der Hauptsache bei den vorderen Zähnen der Fall. Wenn der herausgebrochene Zahn schnell in seine Position zurückgebracht wird, kann eine gute Heilung mit einer normrlan Befestigung im Kieferknochen erreicht werden. In vielen Fällen kann ein derartiges Zurückversetzen des herausgebrochenen Zahnes nicht innerhalb einer vernünftigen Zeitdauer ausgeführt werden, sondern der Zahn muß für eine Zeitdauer in einer ungeeigneten Umgebung außerhalb des Mundes aufbewahrt werden, zum Beispiel an der frischen Luft. Die Zellen der Wurzelhautmembran ai,r der Oberfläche der Zahnwuml werden dann zerstört sein, und wenn der Zahn an seine Stelle im Mund zurückversetzt wird, wird keine physiologische Befestigung wieder erreicht werden, sondern der Zahn wird nach einiger Zeit wieder herausfallen. Bis jetzt wurde noch kein Verfahren vorgeschlagen, durch welches eine Regenerierung und eine neue Befestigung erreicht werden kann.
Sei der Verwendung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann die abgestorbene Wurzelhautmembran auf dem herausgebrochenen Zahn jedoch in einer geeigneten Weise entfernt werden, welche mechanisch oder chemisch sein kann, und die Zusammensetzung der Zahnschmelz-Grundsubstanz wird dann auf die nackte Oberfläche der Zahnwurzel aufgetragen. Der Zahn wird dann in seine Zahnhöhle zurückverpflanzt und für einige Wochen leicht befestigt. Auf der Grundlage der neuen Zahnschmelz-Grundsubstanz auf der Oberfläche der Zahnwurzel wird sich eine neue dünne Schicht aus knochenähnlichem Gewebe bilden, und der Zahn erhält hierdurch seine neue Festigkeit.
Im Hinblick auf die Transplantation von Zähnen, das heißt, die Übertragung von Zähnen von einem Individuum auf ein anderes, wurde gefunden, daß das Gewebe der transplantiorten Zähne durch das Immun-Abwehrsystem des Empfängers angegriffen und in einer kurzen Zeitdauer zerstört wird. Es wurden Untersuchungen angestellt, um Transplantationen zwischen immunologisch geeigneten Individuen durchzuführen. Aber auch diese Versuche waren entmutigend. In keinem der beiden Fälle wurde es als vernünftig betrachtet, seine Zuflucht in einer Langzeitbehandlung mit pharmakologischen Präparaten zu suchen, um die Abstoßreaktionen zu unterdrücken, mit dem Ziel, einen oder mehrere der transplantierten Zähne zu erhalten. Daraus ergibt sich, daß bis zum heutigen Tage keine klinisch brauchbare Methode, zur Transplantation von Zähnon zur Verfügung steht, welche zu einer vorteilhaften Langzeitprognose führt.
Das Problem kann jedoch durch die Anwendung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gelöst werden, indem der Zahn, welcher transplantiert werden soll, beim Spender herausgelöst wird, das Zahnmark entfernt wird, der Zahnmarkkanal gereinigt wird und die Wurzelfüllagens in den Zahnmarkkanal eingefüllt wird. Die Wurzelhautmembran wird mechanisch oder chemisch entfernt, und die Wurzel des Zahnes wird mit einer Zusammensetzung, welche eine Zahnschmelz-Grundsubstanz enthält, bedeckt. Dann wird der Zahn an seiner neuen Position im Mund des Empfängers eingepflanzt. Der Zahn wird für eine kurze Zeitdauer in einer befestigten Position erhalten, und auf Grund der Zahnschmelz-Grundsubstanz wird die Neubildung eines von innen herauswachsenden mineralisierten Gewebes eingeleitet, welches den transplantierten Zahn bedeckt und eine Befestigung desselben herstellt.
Entsprechend einem weiteren bevorzugten Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung kann die Zusammensetzung der Zahnschmelz- Grundsubstanz mit einem Gewebe-Adhäsionsmittel ergänzt sein, auf der Grundlage von Fibrinogen, Faktor XIII (was ein plasmaabgeleiteter Koagulationsfaktor ist) und Thrombin. Eine derartige ergänzte Zusammensetzung kann aus einem
Vorgemisch aus einer Zahnschmelz-Grundsubstanz und Fibrinogen und Faktor XIII bestehen, wobei das Thrombin unmittelbar vor der Anwendung der Zusammensetzung am Platz der Operation hinzugefügt wird. Das Vorgemisch kann wahlweise Aprotinin enthalten, um die Rate der Entmischung zu verringern.
Bei der Verwendung derartiger Gewebeadhäsionsmittel wird das Vorgemisch aus der Zahnschmelz-Grundsubstanz, Fibrinogen, Faktor XIII und wahlweise Aprotinin mit einer Thrombinlösung gemischt, und die daraus resultierende Zusammensetzung wird dann schnell am Ort der Operation angewendet. Bei der Behandlung einer Wurzelhautentzündung erleichtert diese Technik wesentlich den chirurgischen Eingriff. Hierdurch wird die Adhäsion der Zusammensetzung an der Zahnwurzel verbessert, die Blutung wird aufgehalten, und die Positionierung der Schleimhaut und Wurzelhautlappen wird wesontlich vereinfacht, weil das Anbringen von Nähten vermieden wird.
Die beispielsweise Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung soll nachfolgend im Zusammenhang mit speziellen Beispielen näher beschrieben werden. Die Erläuterungen werden im Zusammenhang mit zahnärztlichen Versuchen gemacht, welche an Ratten, Affen und Menschen durchgeführt wurden. Die Erläuterungen erfolgen in Verbindung mit den zugehörigen Zeichnungen. Es zeigen:
behandelt wurde;
Fig. 4: eine entsprechende Einzelheit, aber an einem Zahn, welcher entsprechend der Erfindung behandelt wurde; Fig. 5: ein intraorales Radiogramm, welches vor dem chirurgischen Eingriff aufgenommen wurde und Fig. β: ein entsprechendes Radiogramm, welches nach dem chirurgischen Eingriff aufgenommen wurde.
Die Detailvergrößerung, welche in der Fig. 1 dargestellt ist, zeigt eine Querschnittdarstellung durch eine Wurzel eines Zahnes mit angrenzendem Gewebe bei einem Affenzahn, welcher normal und natürlich an dem Kieferknochen befestigt ist. Zwischen dem Kieferknochen 1, in welchem die Zähne befestigt sind und der Wurzel 7 des Zahnes werden angrenzend an die Wurzel 7 des Zahnes das Zahnbein, eine dünne Schicht aus knochenähnlichem Gewebe (das sogenannte Cementum) 3 und die Wurzelhautmembran 5 gefunden, welche die Befestigung des Zahnes an dem Kieferknochen schaffen.
In den folgenden Beispielen wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Behandlungs-Zusammensetzung in Form einer Vorstufe von Zahnschmelz verwendet, das heißt Zahnschmelz-Vorstufe oder Zahnschmelz-Grundsubstanz, Gewebe, welches von Schweinen entnommen wurde, welche in einem Alter von ungefähr 6 Monaten geschlachtet wurden und aus diesem Grunde Zähne besaßen, welche noch in der Entwicklung waren. Von den gereinigten Schweinekiefern wurden die Zahnkeime isoliert. Diese Keime werden durch Zahnschmelz-Grundsubstanz produzierende Zellen (das Zahnschmelzorgan), Zahnschmelz-Grundsubstanz, Zahnbein, Odentoblaste und Dentalpapilten gebildet.
Diese Zahnkeime, befreit vom Zahnschmelzorgan, wurden abgekratzt, um die gewünschte Zahnschmelz-Grundsubstanz zu isolieren und wiederzuerlangen; eine halbfeste weiße Masse, welche erhalten wird und welche mn Wasser homogenisiert wird, um eine geschlagene kremartige Konsistenz zu bilden. Die Zusammensetzung, welche so erhalten wurde, fand in den folgenden Beispielen Verwendung.
entfernt. Auf der Wurzel des Zahnes wurde dann eine dünne Schicht einer Zahnschmelz-Grundsubstanz vom Schwoinaufgetragen, welche so hergestellt wurde, wie es im vorangegangenen beschrieben wurde. Der Zahn wurde dann an seine Stelleim Kieferknochen wieder eingepflanzt.
der Zahnwurzel 7 des Zahnes regeneriert hat, und auch eine neue Schicht Cementum 3 wurde zwischen der
entsprechend der vorliegenden Erfindung wurde die Wiedereinpflanzung des Affenzahnes einwandfrei ausgeführt mit einervollkommen erneuerten Verankerung des Zahnes im Kieferknochen.
Dieses Beispiel stellt einen Vergleich zwischen der Heilung des Bodens eines Hohlraumes in einem Affenzahn mit und ohne Behandlung, aber unter Verwendung der Zusammensetzung entsprechend der vorliegenden Erfindung an. In der Fig.3 ist eine vergrößerte Einzelheit des Bereiches zwischen dem Kieferknochen 1 und der Wurzel 7 eines Affenzahnes dargestellt. Dieser Zahn wurde zuerst herausgezogen, dann wurde ein Hohlraum in die Oberfläche der Zahnwurzel eingebracht, und der Zahn wurde dann an seine Position im Kieferknochen zurückverpflanzt, um zu heilen. Die Vergrößerung entsprechend der Fig. 3 zeigt den Heilungsprozeß nach 8 Wochon, und es ist zu erkennen, daß sich nur geringe Bereiche eines knochenähnlichen mineralisierten Gewebes gebildet haben (siehe gekrümmte Pfeile).
In der Fig.4 ist ein Experiment dargestellt, welches in der gleichen Weise ausgeführt wurde, aber bei welchem der hergestellte Hohlraum mit einer Zusammensetzung gefüllt wurde, welche entsprechend der Beschreibung im vorangegangenen vorbereitet wurde, bevor der Zahn zurückverpflanzt wurde. Auch hier ist der Heilungsprozeß nach 8 Wochen dargostellt, und es ist aus der Fig. 4 klar zu erkennen, wie gut die WurzelhQutmembran 5 geheilt ist. Die Figur veranschaulicht auch, wie sich eine neue Schicht aus knochenähnlichem Gewebe (Cementum) in dem Hohlraum gebildet hat (siehe die nicht ausgefüllten Pfeile).
Der Zweck dieses Experimentes ist es, den Einfluß der „befestigungsyerbessernden Zusammensetzung" auf die Heilung von experimentellen Wurzelhautrandwunden zu veranschaulichen. Experimentelle Defekte in der marginalen Wurzelhaut eines Affenzahnes werden erzeugt durch das Entfernen des dentalen dünnen knochenähnlichen Gewebes, der Wurzelhautmembran und des marginalen Zahnhöhlenknochens bis auf eine cervicoapicale (H ils-Spitze) betreffenden Entfernung von angenähert 5mm mit einem dentalen Schleifwerkzeug. Dann wurde die Zusammensetzung auf die dentalen Defekte aufgebracht und der Bereich der Heilung überlassen. Es wurden auch Kontrolldefekte verursacht, weiche aber ohne eine Behandlung mit der Zusammensetzung der Heilung überlassen wurden. Nach einer bestimmten Heilungszeit wurden die Ergebnisse histologisch zahlenmäßig erfaßt.
Die Ergebnisse zeigten, daß die Heilung in einer Weise, gleich derjenigen Ergebnisse wie sie in den vorangegangenen Beispielen beschrieben wurden, nurdann erreicht wurden, wenn die Zusammensetzung angewendet wurde. Das umfaßtodie Bildung einer angrenzenden Schicht neuen knochenähnlichen Gewebes, von Wurzelhaut und von Zahnhöhlenknochen. Somit wurde eine neue Befestigung erreicht. Dieses war für die Kontrollzähne nicht der Fall, bei denen der bestehende Defekt lediglich mit Mundschleimheut bedeckt wurde. Diese Ergebnisse zeigen di ι Wirkung einer Anwendung der Zusammensetzung bei der Behandlung einer Wurzelhautentzündung.
Dieses Beispiel veranschaulicht den Einfluß der .befestigungsverbessernden Zusammensetzung" bei der auf eine Heilung von marginaler Wurzelhautentzündung folgenden Behandlung der Wurzelhautentzündung bei einem Versuchstier. Für dieses Experiment wurden Affen mit einer natürlich aufgetretenen Wurzelhautentzündung ausgewählt. Sie erhielten eine konventionelle chirurgische Wurzelhautbehandlung, nach welcher eine experimentolle Seite bei jedem Tier durch die Anwendung der Zusammensetzung auf den ausgesetzten Wurzeloberflächen behandelt wurde. Die andero Seite wurde für eine Kontrolle belassen. Nach einer bestimmten Heilungsperiode wurden die Ergebnisse histomorphometrisch zahlenmäßig erfaßt. Die Ergebnisse zeigten, daß nach der Anwendung der Zusammensetzung eine neue marginale Befestigung erreicht wurde, welche eine neue angrenzende Schicht aus knochenähnlichem Gewebe, Wurzelhautmembran und Zahnhöhlenknochen, aufwärts bis zu einem Niveau entsprechend der Zahnschmelz-Cementumgrenze enthielt. In den Figuren bedeutet dieses einige Millimeter einer neuen Wurzelhautbefestigung. Die Kontrollzähne zeigten lediglich einen unbeträchtlichen und unvereinbaren Gewinn für eine neue Befestigung ohne jede Neubildung der dünnen Schicht knochenähnlichen Gewebes. Diese Ergebnisse zeigen die Möglichkeit der Anwendung der Zusammensetzung bei der Behandlung der Wurzelhautentzündung auch bei Menschen.
Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, zu veranschaulichen, weichen Einfluß die Verwendung der „befestigungsverbessernden Zusammensetzung" bei der marginalen Wurzelhautentzündung beim Menschen hat. Nach der Billigung durch die schwedische medizinsiche Behörde und das regionale Komitee für Esthetik wurde die Zusammensetzung als eine Zusatzbehandlung bei einer konventionellen chirurgischen Behandlung von Patienten mit marginaler Wurzelhautentzündung verwendet. Die Patienten wurden operiert, und während der Operation wurden Zahnstein und granuliertes Gewebe entfernt. Die Zusammensetzung wurde auf die nackte Oberfläche der Zahnwurzel „aufgestrichen„ und mit einem Zahnfleisch-Wurzelhaut-Lappen bedeckt. Die Ergebnisse der Heilung durch eine Inspektion in einer Zahnklinik erfaßt, wobei sowohl die Taschentiefe und der 'ngival-lndex als auch intraorale Radiogramme aufgezeichnet werden. Die Ergebnisse nach der Anwendung der Zusammenset, jng wurden mit den vorangegangenen umfangreichen Untersuchungen einer konventionellen chirurgischen Behandlung der Wurzelhautentzündung verglichen.
Die Ergebnisse zeigten, daß die Zusammensetzung ein signifikantes Ansteigen der marginalen Zahnhöhlen-Knochenhöhe förderte (Fig. 5 und 6). Diese Figuren stellen intraorale Radiogramme dar, welche vor (Fig. 5) und 6 Monate nach (Fig.6) einer chirurgischen Wurzelhautentzündung aufgenommen wurden, welche die Anwendung der .befestigungsverbessernden Zusammensetzung" einschloß. Das Radiogramm, welches vor der Operation aufgenommen wurde (Fig. 5) zeigt, daß sich das Niveau (Pfeil) des Zahnhöhlenknochens 1 im wesentlichen in der Höhe der Spitze der Zahnwurzel befindet. Sechs Monate nach der Verwendung der Zusammensetzung (Fig.6) ist eine signifikante Zunahme an neuem Zahnhöhlenknochen 1 zu verzeichnen, welcher sich gebildet hat, und das Niveau wird durch einen Pfeil in der Mitte der Wurzel gekennzeichnet und ist um einige Millimeter gestiegen. Ein derartiges Heilungsergebnis wurde bei e(ner konventionellen chirurgischen Behandlung einer Wurzelhautentzündung noch niemals festgestellt. Im allgemeinen scheint die Heilung zunehmend noch schneller zu erfolgen, sowohl in Fragen des klinischen Erscheinungsbildes als auch in der Verringerung der marginalen Taschentiefe, verglichen mit vorausgegangenen Untersuchungen an konventionellen chirurgischen Behandlungen der Wurzelhautentzündung Diese Ergebnisse zeigen, daß die Zusammensetzung auch die Möglichkeit bietet, eine neue Befestigung der Zahnwurzeln bei Menschen zu erreichen, ein Heilungsergebnis, welches bei herkömmlichen Behandlungen nicht beobachtet werden konnte.
Beispiel β
Dieses Beispiel veranschaulicht eine neue Methode der Anwendung der .befestigungsverbessernden Zusammensetzung" in der klinischen Praxis. Die Patienten mit einer marginalen Wurzelhautentzündung werden behandelt, wie das im Beispiel 5 beschrieben wurde, nur mit dem einen Unterschied, daß zu der Zusammensetzung ein Geweboadhäsionsmittel auf der Grundlage von Fibrin zugemischt wird. Dieses Gewebeadhäsionsmittel ist zusammengesetzt aus Fibronogen, Plasma-Fibrinertin, Faktor XIII (ein plasmaderivater Koagulationsfaktor), Plasminogen, Aprotinin, Thrombin und Kaliumchlorid. Das Gewebeadhäsionsmittel polymerisiert, nachdem seine verschiedenen Komponenten miteinander vermischt wurden und bildet ein haftendes Koagulationsmittel. Aus diesem Grunde verbessert sein Hinzufügen zu der .befestigungsverbessernden Zusammensetzung" dio Haftur.g an der Oberfläche der Wurzel während dor chirurgischen Behandlung der Wurzelhautentzündung. Darüber hinaus wird die Blutung zum Stillstand gebracht, was die Sichtverhältnisse und die Positionierung der Schleimhaut-Wurzelhaut-Lappen erleichtert. Die Lappen können auch mehr halsseitig an der Wurzeloberfläche positioniert werden, und es braucht nicht genäht zu werden. Das Bedecken der Oberfläche der Zahnwurzel ist wesentlich für die Ergebnisse der Heilung, da dieses letzten Endes den Grad der neuen Befestigung bestimmt.
Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, darzulegen, welche Leistung auf dem Gebiet der Einleitung der Bildung des minoralisierten Gewebos dio „befestigungsverbessernde Zusammensetzung" vollbringt. Die Zusammensetzung wurde in Gelatinekapseln untergebracht, welche in die Hinterleibsmuskeln von Ratten einoperiert wurden. Zur Kontrolle wurden nur scheinbar operierte Retten verwendet. Nach einer bestimmten Heilungsperiode wurden die Ratten getötet, und die Reaktionen der Gewebe η den operierten Bereichen wurden mit Hilfe von Radiogrammen, Histologien und Einverleibung von 45Ca erfaßt. Die Ergebnisse zeigten, daß ein mineralisiertes Gewebe, ähnlich dem Cementum, gebildet wurde, nachdem die Zusammensetzung gemäß der Erfindung zur Anwendung gebracht wurde. Bei den nur scheinbar operierten Ratten wurden keine Spuren eines neugebildeten Gewebes entdeckt.
Die Experimente, welche im vorangegangenen beschrieben wurden, zeigten unzweideutig die praktische Verwendbarkeit und die Vorteile gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Zusammensetzung. Im Hinblick auf die Tatsache., daß eine Zahnschmelz-Grundsubstanz von Schweinen bei den Versuchen, welche an Affen durchgeführt wurden, Verwendung fand, zeigten die Versuche zusätzlich, daß es nicht erforderlich ist, eine endogene Zahnschmelz-Grundsubstanz zu verwenden. Diese letztere Feststellung ist natürlich ein wesentlicher Vorteil, da sich daraus ergibt, daß eine leichte Verfügbarkeit des Rohmaterials sichergestellt werden kann.
Claims (5)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung einer bindungsindizierenden Zusammensetzung zwischen Teilen eines lebenden mineralisierten Gewebes durch Regeneration von mineralisiertem Gewebe auf mindestens einem der Teile, gekennzeichnet durch die Schaffung einer Vorstufe des Zahnschmelzes, einer sogenannten Zahnschmelzgrundsubstanz als aktivem Bestandteil durcha) Isolieren von Zahnkeimen eines geschlachteten Säugetieres, dessen Zähne sich noch in der Entwicklung befinden und Abschaben der Zahnschmelzgrundsubstanz von den genannten Zahnkeimen oderb) Herstellung der Zahnschmelzgrundsubstanz durch Kultivierung von bakteriologischen Zellen, die durch eine rekombinierte DNA-Technik modifiziert wurden und Aufarbeiten des genannten aktiven Bestandteils zu einer Zusammensetzung zur Anwendung an lebendem mineralisierten Gewebe.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zahnschmelzgrundsubstanz von einem Säugetier stammt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zahnschmelzgrundsubstanz von der Spezies Rind oder Schwein stammt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß eine Zusammensetzung hergestellt wird, welche die Zahnschmelzgrundsubstanz in Kombination mit einem Träger, einem Diluenten oder Adhäsiv enthält, welche für diese Zwecke geeignet sind.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß der Träger, der Diluent oder das Adhäsiv dental oder biologisch geeignet sind.
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