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Technischer
Bereich
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Biomaterial zur Behandlung
von Parodontopathien und allen damit verbundenen Leiden, wobei dieses
Biomaterial biokompatiblen Bio-Aragonit umfasst.
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Stand der
Technik
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Der
Ursprung von Parodontopathien oder Erkrankungen des Periodontium
kann verschiedenartig sein, wie zum Beispiel genetisch, infektiös oder zufällig.
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Im
Sinne der vorliegenden Erfindung versteht man unter „Bio-Aragonit" Perlmutter, vorzugsweise
in mikrovisierter Form.
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Perlmutter
oder schalentragender Aragonit ist tatsächlich eine biogene mineralisierte
Ausbildung, die sich im Wesentlichen aus einem mineralischen Teil
zusammensetzt, der aus kristallisiertem Kalziumcarbonat, ausschließlich in
Form von Aragonit, und im Wesentlichen aus einer organischen Matrix
besteht, die aus faserartigen und nicht faserartigen Substanzen
zusammengesetzt ist, die ungefähr 1
bis 2 % der Gesamtmenge ausmacht. Perlmutter kann aus Muschelschale,
namentlich aus gewissen Perlenaustern wie etwa Pinctada maxima erhalten werden,
von denen sie die innerste Schicht darstellt.
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Das
Dokument WO 90/14111 offenbart zum Beispiel Zahnimplantate, die
auf der inneren Schicht von Wassermuschelschalen basieren.
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In ähnlicher
Weise beschreibt die Veröffentlichung „La nacre
au service du squelette humain" (E.P.
LOPEZ, S. BERLAND und A. LE FAOU, La Recherche 262, Februar 1994,
Bd. 25, Seiten 208-210) ein Implantat, das auf Perlmutter basiert,
die, wenn sie in dem Kieferknochen platziert wird, biointegriert ist.
Daraus resultiert zwischen dem Knochen und der künstlichen Zahnwurzel eine physiologische
Beziehung, wodurch sich der Zahn als natürlicher Zahn anfühlt.
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Es
wurde auch eine Intervention beschrieben, welche das Ausgleichen
des Knochenverlustes ermöglicht
und aus dem Mischen von Perlmutterpulver mit einem Tropfen Blut
des Patienten besteht, um eine Paste zu formen, mit welcher die
Knochenlücke gestopft
wird. Eine derartige Intervention kann zum Beispiel in der Stomatologie
(„La
nacre au secours des os; nacre et stomatologie, I'alternative au dentier", Sciences et Avenir,
Oktober 1994, S. 42) vorgenommen werden.
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Dennoch
ergibt eine derartige Intervention keine befriedigenden Ergebnisse,
da sich das (mittels des mit Blut gemischten Perlmutterpulvers)
erhaltene Füllmaterial
abspaltet, sobald es in der Operationsstelle platziert wird. Wird
außerdem
reine Perlmutter verwendet, kann dies eine übermäßige Stimulation der Knochenbildung
nach sich ziehen; dieses Ergebnis wurde beim Tier wissenschaftlich
evaluiert.
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Offenbarung
der Erfindung
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Das
Ziel der Erfindung besteht also darin, ein Biomaterial zur Behandlung
von Parodontopathien und damit verbundenen Leiden, das keine der
oben genannten Nachteile aufweist, bereitzustellen.
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Das
Biomaterial gemäß der Erfindung
umfasst biokompatiblen Bio- Aragonit,
zugegebenes Kalziumcarbonat und eventuell ein Bindemittel.
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Beschreibung
der Erfindung
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Der
biokompatible Bio-Aragonit liegt in einem Verhältnis von 62 bis 98 %, vorzugsweise
in einem Verhältnis
von 70 bis 90 % und am besten von 75 bis 85 % des Gesamtgewichts
des Biomaterials vor.
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Der
biokompatible Bio-Aragonit wird durch die Inhibition des immunogensten
Teils der organischen Bio-Aragonit-Substanz erhalten, um lediglich den
Teil der organischen Substanz bioaktiv zu halten, der mit dem Mineral
in Verbindung steht, das eine positive Wirkung aufweisen kann.
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Der
so erhaltene biokompatible Bio-Aragonit kann jedoch nicht als solcher
verwendet werden, um Parodontopathien und damit verbundene Leiden
zu behandeln.
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Die
Anmelderfirma hat überraschenderweise festgestellt,
dass dem biokompatiblen Bio-Aragonit tatsächlich Kalziumcarbonat zugegeben
werden muss, um dessen klinische Verwendung zu erleichtern.
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Die
Anmelderfirma mischt also diesen biokompatiblen Bio-Aragonit mit
reinem Kalziumcarbonat in pulverförmiger Form. Dieses Kalziumcarbonat kann
in Kristallform, in Kalzitform (orthorhombisches Kalziumcarbonat),
in Aragonitform (rhomboedrisches Kalziumcarbonat) oder in amorpher
Form vorliegen. Diese Zugabe von Kalziumcarbonat ermöglicht es, dass
die Paste aus biokompatiblem Bio-Aragonit mit dem nachträglich zugegebenen
Blut modellierbar ist. Darüber
hinaus ermöglicht
das Mischen des biokompatiblen Bio-Aragonits (der im Wesentlichen
aus reinem kristallinem Kalziumcarbonat in orthorhombischer Form zusammengesetzt
ist) mit reinem Kalziumcarbonat, dass ein übermäßiges Nachwachsen des Knochens
verhindert wird. Die Verwendung des biokompatiblen Bio-Aragonits
alleine würde
tatsächlich
zu einem derartigen Nachteil führen.
Das zugegebene Kalziumcarbonat liegt in einem Verhältnis von
2 bis 38 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 30 Gew.-% und am besten 15
bis 25 % des Gesamtgewichts des Biomaterials vor. Das Mischen des
biokompatiblen Bio-Aragonits mit dem zugegebenen Kalziumcarbonat
geschieht in einem Mischer, wobei das Gemisch dann bei einer Temperatur
von 100 bis 120 °C
15 bis 20 min lang autoklaviert wird. Dann wird die Masse in sterilen
Beuteln oder in sterilisierten Fläschchen gelagert, um jegliche
exogene Kontamination zu verhindern.
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Die
Umsetzung der Erfindung (das heißt die Verabreichung des Biomaterials
an den Patienten) erfordert die Zugabe einer gewissen Anzahl an
Adjuvanzien zu dieser Masse aus biokompatiblem Bio-Aragonit mit
zugegebenem Kalziumcarbonat.
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Zu
dieser Masse aus biokompatiblem Bio-Aragonit mit zugegebenem Kalziumcarbonat kann
ein Bindemittel hinzugefügt
werden, das in einem Verhältnis
von 6 bis 15 % des Gesamtgewichts des Biomaterials, vorzugsweise
in einem Verhältnis von
7 bis 12 Gew. % und noch besser in einem Verhältnis von 8 bis 10 Gew.-% vorliegt.
Dieses Bindemittel wird vorzugsweise aus Hyaluronsäure, Schwefelchondroitinsäure, Guar-Gummi, einem Alginat, Xanthangummi
oder Kollagen, und insbesondere marinem Kollagen, ausgewählt. Dieses
Bindemittel verhindert, dass sich die Masse aus biokompatiblem Bio-Aragonit
mit zugegebenem Kalziumcarbonat beim Kontakt mit der hyperämischen
Operationsstelle abspaltet.
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Dieser
Masse wird auch ein Weichmacher zugegeben, der sich aus einer biokompatiblen
Substanz zusammensetzt, die dazu im Stande ist, eine homogene, von
den zirkulierenden biologischen Flüssigkeiten durchdringliche
Masse zu produzieren. Dieser Weichmacher wird in verschiedenen Mengen nach
Wahl des praktizierenden Arztes zugegeben, um eine mehr oder weniger
harte Paste zu erhalten. Vorzugsweise besteht der Weichmacher aus
autologem Blut. Dieses Blut wird mittels einer sterilen Spritze
von der Operationsstelle, in den das Zahnbett bildenden Lücken des
schwammartigen Knochens, oder noch besser durch intravenöse Probenahme entnommen.
Dieser Weichmacher ermöglicht
das Produzieren einer homogenen, haftenden plastischen Paste, die
sich an der Stelle, an der die Paste eingeführt werden soll, nicht abspaltet
und von den zirkulierenden Flüssigkeiten
durchdringlich ist.
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Außerdem kann
ein Härtemittel
zugegeben werden. Dieses Härtemittel
wird in verschiedenen Mengen nach Wahl des praktizierenden Arztes
zugegeben, um eine mehr oder weniger schnelle Aushärtung zu
erhalten. Dieses Härtemittel
ermöglicht
die Verfestigung der homogenen Masse, die in die betroffene Stelle,
wie definiert, eingeführt
wird. In dem Falle, dass das autologe Blut als Weichmacher gewählt wird,
dient dieses gleichzeitig als Härtemittel.
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Die
schonende Denaturierung des Bio-Aragonits vollzieht sich mit der
innersten Schicht der Muschelschale als Ausgangsstoff, die vorzugsweise
in Form von Tabletten mit einer Länge von 2 bis 5 cm und einer
Dicke von 0,3 cm vorliegt.
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Dieser
Ausgangsstoff wird also zunächst
einem Dekontaminierungs- und Oxidationsvorgang sowie einer Waschung
unterzogen, die in Behältnissen aus
einem inerten, hitzebeständigen
Stoff durchgeführt
werden. Der Ausgangsstoff wird als erstes in demineralisiertem Wasser
ungefähr
einer Stunde lang zum Sieden gebracht, dann wird die dekontaminierende
Flüssigkeit,
vorzugsweise in einem Verhältnis von ¼ pro Gewicht
(¼ dekontaminierende
Flüssigkeit zu ¾ Wasser)
zugegeben. Diese dekontaminierende Flüssigkeit besteht vorzugsweise
aus einem antiseptischen und oxidierenden Gemisch in wässriger
Natriumhypochlorit-Lösung
mit 6,6 % aktivem Chlor. Das Sieden wird unter Rühren während mehrerer Stunden beibehalten.
Der Ausgangsstoff wird anschließend
unter Rühren
sehr sorgfältig
unter fließendem Wasser
gespült,
bis die dekontaminierende Flüssigkeit
und andere Unreinheiten vollständig
eliminiert sind.
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Dann
wird der Ausgangsstoff mit demineralisiertem Wasser gespült und mehreren
sukzessiven Siedevorgängen
mit Spülungen
unterzogen.
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Der
Ausgangsstoff wird dadurch biokompatibel, da der immunogenste Teil
der organischen Substanz im Laufe der oxidativen Dekontaminierung deaktiviert
wurde.
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Während eines
zweiten Schrittes wird der so erhaltene biokompatible Ausgangsstoff
in einer kontrollierten Umgebung bei ungefähr 100 °C getrocknet.
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In
einem darauffolgenden Schritt wird der so erhaltene trockene biokompatible
Ausgangsstoff in sterilen Kunststoffbeuteln gelagert. Dann wird
er in den Beuteln zerstoßen
und einem Mahlen unterzogen, bis er zu pulverförmiger Form reduziert ist.
Das Mahlen geschieht in spezifischen Behältern, die ausschließlich diesem
Zweck dienen.
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Der
so erhaltene pulverförmige
biokompatible Ausgangsstoff (der hier biokompatibler Bio-Aragonit
genannt wird) wird in Kunststoffbeuteln vom Typ Poupinel gelagert,
was die letzte Waschphase ermöglicht.
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Der
biokompatible Bio-Aragonit wird schließlich mehrere Male in den Beuteln
mit destilliertem Wasser gewaschen. Dann wird er im Heißluftsterilisator
getrocknet. Darauf wird er durch Zerstoßen mit einem Schlägel zu Pulver
reduziert.
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Die
Wirksamkeit eines derartigen Biomaterials zur Behandlung von Parodontopathien
und damit verbundenen Leiden zeigt sich in den Ergebnissen der nachfolgenden
Experimente und ist in den 1 bis 14,
welche die histologischen Gewebeschnitte darstellen, in denen (P)
dem parodontalen Knochen, (L) dem Periodontalligament, (I) dem Zahnbein
und (N) den Perlmutterpartikeln entspricht, veranschaulicht.
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Es
werden beim Hund von Zähnen
mit experimentell herbeigeführten
Periodontiumverletzungen, die mit dem Biomaterial der Erfindung
behandelt und nicht behandelt wurden (als Kontrolle dienende) Proben
entnommen.
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Unter
Periodontium versteht man die Gewebe, welche den Zahn umgeben und
dessen Halterung bilden: parodontaler Knochen, Periodontalligament
und Zement.
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Die
Proben werden gemäß Techniken
behandelt, die zur histologischen Studie von mineralisiertem Gewebe
ohne vorherige Demineralisierung verwendet werden.
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1 bis 4 stellen
histologische Schnitte des parodontalen Knochens und des Periodontalligaments
nach der Induktion einer Parodontopathie dar.
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5 und 6 stellen
histologische Schnitte des Periodontalligaments nach der Induktion
einer Parodontopathie dar.
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7 und 8 stellen
histologische Schnitte des parodontalen Knochens nach der Induktion
einer Parodontopathie und der Behandlung mit dem Biomaterial gemäß der Erfindung
dar.
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9 und 10 stellen
histologische Schnitte des parodontalen Knochens und des Periodontalligaments
nach der Induktion einer Parodontopathie und der Behandlung mit
dem Biomaterial gemäß der Erfindung
dar.
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11 stellt
einen histologischen Schnitt des Periodontalligaments nach der Induktion
einer Parodontopathie und der Behandlung mit dem Biomaterial gemäß der Erfindung
dar.
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12 und 13 stellen
histologische Schnitte des Periodontalligaments, insbesondere bei der
Schnittstelle des parodontalen Knochens und des Periodontalligaments
nach der Induktion einer Parodontopathie und der Behandlung mit
dem Biomaterial gemäß der Erfindung
dar.
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14 stellt
einen histologischen Schnitt des Zements, insbesondere bei der Schnittstelle
des Periodontalligaments und des Zahns nach der Induktion einer
Parodontopathie und der Behandlung mit dem Biomaterial gemäß der Erfindung
dar.
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Die
3 das Periodontium bildenden Gewebe, nämlich der parodontale Knochen,
das Periodontalligament und der Zement, waren Gegenstand einer vertieften
Studie in optischer Mikroskopie.
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Der
parodontale Knochen besteht aus einer Alveolenwand und ist schwammartig.
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Der
parodontale Knochen eines Zahnes, der eine herbeigeführte Parodontopathie
aufweist, ist Herd einer starken Degeneration, die der sich durch Fehlen
großer
intraossaler nekrotischer Krypten äußert, anstelle der kleinen
aktiven Lücken,
die sich in einem gesunden schwammartigen Knochen dieser Art finden.
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Die
Resorptionskrypten in Kontakt mit dem Periodontalligament sind zahlreich
und abnormal vergrößert. In
diesem Knochen wird eine Abwesenheit von aktiven Umgestaltungseinheiten,
die einen physiologisch gesunden Knochen charakterisieren, beobachtet.
Es besteht keine funktionelle physiologische Beziehung zwischen
der Alveolenwand, dem Periodontalligament und der Oberfläche der
zementarmen oder zementlosen Wurzel mehr. Die Bündel von Sharpey-Fasern, welche den
Zahn an dem parodontalen Knochen befestigen, sind verschwunden und
werden durch zahlreiche zerrüttete
faserartige kleine Inseln ersetzt. Diese Beobachtungen sind in den 1 bis 4 veranschaulicht.
In 1 sind eine Verletzung (*), die am parodontalen
Knochen induziert wurde, und ein Fehlen des Periodontalligaments
zu sehen. In 2 sind ein zerrüttetes Periodontalligament
(*) und ein abnormal vakuolärer
parodontaler Knochen zu sehen. Die Vakuolen sind durch ein Fehlen
der Zellpopulation (→)
charakterisiert. In 3 sind erhebliche Resorptionskrypten
(→) am
parodontalen Knochen und ein zerrüttetes Periodontalligament
(*) zu sehen. In 4 sind die Resorptionskrypten
(*), die am parodontalen Knochen mit pyknotischen Zellen gefüllt sind,
detailliert dargestellt. Es sind ebenfalls zurückgezogene kleine Knocheninseln (→) zu sehen.
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Der
parodontale Knochen eines durch die Verwendung des Biomaterials
gemäß der Erfindung behandelten
Zahnes weist keine degenerierten Krypten mehr auf. Diese sind durch
die Apposition neuer Knochen umstrukturiert. Der Knochen ist regelmäßig lamellar,
was sich in seiner physiologischen Reife zeigt und ist Herd einer
aktiven Umgestaltung. Die Umgestaltungseinheiten sind von äußerst aktivierten formgebenden
Knochenzellen (Osteoblasten) und von Knochenumrandungen in der Mineralisierung, was
von einer Knochenneubildung zeugt, umsäumt. Zwischen der Wand des
Alveolarknochens und der mit Zement angereicherten Wurzel ist eine
ausgezeichnete Zellkohäsion
zu sehen. Die zerrütteten
faserartigen kleinen Inseln sind verschwunden und werden durch Bündel von
Sharpey-Fasern ersetzt, welche die Befestigung des Zahnes an dem
parodontalen Knochen wiederherstellen. Diese Kohäsion resultiert in einem histologisch-strukturellen
Aspekt, der die Integrität
des Periodontium und insbesondere die aktive Rolle eines seiner
Elemente aufzeigt: das Periodontalligament. 7 bis 10 veranschaulichen
diese Beobachtungen gut. In 7 ist der
parodontale Knochen der Herd einer aktiven Umgestaltung (→). In 8 ist
das Detail einer funktionellen Umgestaltungseinheit (*) ersichtlich,
die um ein eine Bioauflösung
erfahrendes Perlmutterfragment herum angeordnet ist. Der signifikative
osteoide Rand (→), der
einen Mineralisierungsvorgang erfährt, ist ersichtlich. Es sind
auch die Nachweise von Knochenbildung und das Fehlen der aktiven
Osteoblasten (≻) ersichtlich.
In 9 ist der parodontale Knochen Herd einer aktiven
Umgestaltung (*). Beim Periodontalligament, den Anhäufungen
von Sharpey-Fasern, welche in dem parodontalen Knochen und dem Zement
verankert sind (→),
eine Umrandung der aktivierten Zellen, welche den Zement rekonstruieren (≻), ist eine
klare Anordnung ersichtlich. In 10 ist die
physiologische Qualität
des parodontalen Knochens und des Periodontalligaments detailliert
ersichtlich. Die Anwesenheit von aktivierten Fibroblasten, Sharpey-Fasern
(→), die
mit Perlmutterpartikeln, welche eine Bioauflösung erfahren (*), in Kontakt sind,
und eine Umrandung aktiver Zementoblasten ist ersichtlich.
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Was
das Periodontalligament bzw. den Zement betrifft, so besteht ein gesundes
Periodontalligament aus einem dichten faserartigen Bindegewebe,
welches die Wurzel des Zahns mit der Knochenalveole (parodontalen
Knochen) verbindet. Das Zahnbein der Wurzel ist von einer Zementlamelle
abgedeckt, die durch eine Zellschicht, die Zementoblasten, synthetisiert
ist, welche sich, sobald sie in den Zement aufgenommen werden, wenn
dieser physiologisch aktiv ist, in in Lücken befindliche Zementozyten
umwandeln. Der Zement unterscheidet sich kaum von dem Knochen. Er
spielt eine wichtige Rolle. Tatsächlich
sind die Kollagenfasern des Periodontalligaments in Bündeln gruppiert,
die Sharpey-Fasern genannt werden. Diese Bündel trennen sich von der Wand
des Zahnbetts und verankern sich in dem Zement. Das gesunde Periodontalligament
ist reich an Blutgefäßen und
Nervenfasern. Die Anhäufungen von
Epithelialzellen unterstützen
den Sharpey-Faser-Weg. Sie bilden Malassez-Körperchen.
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Was
ein Periodontalligament und ein Zement eines Zahns, der ein Periodontiumleiden
aufweist, angeht, so wird beobachtet, dass das Periodontalligament
an bestimmten Stellen nicht vorhanden, das heißt, vollständig aufgelöst ist. Während es existiert, besteht
es aus einem heterogenen Gewebe, dessen Bestandteile schwer zu identifizieren
sind. Die Fibroblasten befinden sich in der Degeneration. Es gibt keine
Durchblutung. Die Bündel
an Sharpey-Fasern sind zerrüttet
und weisen weder auf dem parodontalen Knochen noch auf dem praktisch
nicht vorhandenen Zement einen Befestigungspunkt auf. Ein vollständiges Fehlen
von aktiven Zementoblasten ist ersichtlich. 5 und 6 veranschaulichen
diese Beobachtungen gut. In 5 ist ein
zerrüttetes
Ligament (*) ersichtlich, das sich aus heterogenem Bindegewebe zusammensetzt.
Die Sharpey-Fasern weisen keine Befestigungsstelle (→) auf. In 6 sind ein
Detail des Periodontalligaments (*), pyknotische Fibroblasten (→), Sharpey-Fasern
ohne Befestigungspunkt (≻),
eine dünne
Zementschicht ohne aktive Zementoblasten (➢) ersichtlich.
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Was
hingegen das Periodontalligament und den Zement eines mit dem Biomaterial
der Erfindung behandelten Zahns, wie in 11 bis 14 dargestellt,
betrifft, entsendet der regenerierte und an aktiven Osteozyten reiche
parodontale Knochen große Bündel an
Sharpey-Fasern, welche sich in einer neugebildeten Zementschicht
verankern. Es ist eine Zone aktiver Zementoblasten und ein an Zementozyten
reicher Zement in perfekter physiologischer Kohäsion mit dem darunterliegenden
Zahnbein zu sehen. Die Fibroblasten sind sehr aktiviert, wovon ihre klaren
und geschwollenen Kerne zeugen, insbesondere um die Partikel des
Biomaterials der residualen Implantation, im Laufe der Bioauflösung. Das
Periodontalligament ist reich an Blutgefäßen und an Malassez-Körperchen, die von Sharpey-Fasern
umgeben sind. 11 zeigt die physiologische
Qualität
der Gewebe: Blutkapillare (→).
Es sind die Malassez-Körperchen
(≻) und die
aktiven Zementoblasten (➢) zu sehen. 12 zeigt
die Aktivierung der Fibroblasten (→) in Kontakt mit den Perlmutterpartikeln,
die einen Bioauflösungsvorgang
(*) erfahren, im Detail. Es werden auch eine Vielzahl von Anhäufungen
von Sharpey-Fasern
(➢) beobachtet. 13 zeigt
die Anordnung der Sharpey-Fasern (→), Anhäufungen von Sharpey-Fasern,
die in dem parodontalen Knochen in der Nähe eines einen Bioauflösungsvorgang
erfahrenden Perlmutterpartikels verankert sind, und aktivierte Fibroblasten
(➢). In 14 ist im Detail die Umrandung
der aktiven Zementoblasten (→)
und die Zementozyten (≻),
die unter der neu gebildeten Schicht (*) eingeschlossen sind, zu
sehen.
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Diese
Experimente erlauben daher die Schlussfolgerung, dass die Behandlung
der Leiden des Periodontium mit dem Biomaterial gemäß der Erfindung
eine Restrukturierung des parodontalen Knochens und eine Stimulierung
seiner Aktivität,
eine Stimulierung der Zementoblasten und Zementozyten mit einer
gesteigerten Synthese von Zement und einer funktionellen Regenerierung
des Periodontalligaments, genauer der Sharpey-Fasern und ihres Befestigungspunkts
des parodontalen Knochens und Zements auslöst.
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Diese
unterschiedlichen Auswirkungen ermöglichen die vollständige Wiederherstellung
der funktionellen Aktivität
des Zahns inmitten seiner Alveole.