DD258803A1 - Verfahren zur herstellung von 2-bromethylaminhydrobromid - Google Patents

Abstract

2-Bromethylaminhydrobromid kann man in hoher Ausbeute und Reinheit dadurch herstellen, dass man Ethanolamin mit Bromwasserstoffsaeure ohne Zusatz oder in Gegenwart eines Schleppmittels zu Ethanolaminhydrobromid umsetzt, das dabei gebildete Wasser direkt oder azeotrop abdestilliert, nach Zugabe von konzentrierter Bromwasserstoffsaeure das Reaktionswasser zusammen mit Bromwasserstoffsaeure ebenfalls direkt oder azeotrop abdestilliert und das rohe 2-Bromethylaminhydrobromid aus einem geeigneten Loesungsmittel, vorzugsweise Isopropanol, umkristallisiert. Die hergestellte Verbindung stellt ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von Arzneimitteln dar.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung * - - ; -

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Bromethylaminhydrobromid, das ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von Arzneimitteln ist.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Zur Darstellung von 2-Bromethylaminhydrobromid sind folgende Methoden bekannt:

1. Die Spaltung von N-(2-Bromethyl)phthalimid mit Bromwasserstoffsäure und Eisessig bei Siedetemperatur (S.Gabriel, Ber. dtsch. ehem. Ges. 50, 826 [1917]).

Hierbei wird jedoch nur ein unreines, hygroskopisches Produkt erhalten. Weiterhin muß N-(2-Bromethyl)phthalimid gesondert, z. B. aus Phthalimid und 1,2-Dibromethan, hergestellt werden.

2. Die Umsetzung von Ethylenimin mit 48%iger Bromwasserstoffsäure bei 0 bis 5⁰C und anschließendes Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum (E.J.Masters und M.T. Bogen, J. Amer. ehem. Soc. 64,2709 [1942]).

Der Einsatz von Ethylenimin erfordert wegen dessen hoher Toxizität und Reaktivität spezielle technische Anlagen und Sicherheitsmaßnahmen.

3. Die Umsetzung von Ethanolaminhydrobromid mit überschüssigem Phosphortribromid. Nach dem Vereinigen der Reaktionspartner wird erwärmt, wobei eine heftige Reaktion einsetzt, die bereits bei einer Ansatzgröße von 1 Mol schwierig zu beherrschen ist. Das Waschen des Rohproduktes mit trockenem Ether ist ein weiterer Nachteil dieser Methode (M.T. Leffler, R.Adams, J. Amer. ehem. Soc. 59, 2252 [1937]).

4. Ausgehend von Ethanolamin wurde 2-Brommethylaminhydrobromid folgendermaßen erhalten:

4.1. Durch Sättigung einer Lösung von Ethanolamin und rauchender Bromwasserstoffsäure bei O⁰C mit Bromwasserstoff und Erhitzen des Gemisches auf 170⁰C (S.Gabriel, Ber. dtsch. ehem. Ges. 50,826 [1917]).

4.2. Durch Erhitzen von Ethanolamin und konzentrierter Bromwasserstoffsäure und langsames Abdestiilieren des bei der Reaktion gebildeten Wassers und der überschüssigen Bromwasserstoff sä ure über eine gut trennende Kolonne bzw. intervallweises Abdestiilieren und Rückflußkochen.

Nach beendeter Reaktion wird das heiße Reaktionsgemisch in Aceton eingegossen und nach dem Abkühlen das 2-Bromethylaminhydrobromid abgesaugt. Die Ausbeuten betragen bei dieser Verfahrensweise ca. 70% ohne Aufarbeitung der Mutterlauge (Houben-Weyl, Bd.5/4, S.375).

Nachteile der Darstellungsmethoden von 2-Bromethylaminhydrobromid, die vom Ethanolaminausgehen, sind bei 4.1. die hohen Temperaturen, die ein Arbeiten unter Druck erfordern,

bei 4.2. die Notwendigkeit einer gut trennenden Kolonne, der hohe Bedienaufwand beim intervallweisen Abdestiilieren und Rückflußkochen, das Eingießen der heißen Reaktionslösung in Aceton, weil dabei große Mengen Aceton verdampfen. Bei niedrigen Temperaturen erstarrt das Reaktionsgemisch, so daß es sich nicht mehr in Aceton suspendieren läßt.

Ein weiterer Nachteil der unter 4.1. und 4.2. aufgeführten Arbeitsweisen ist, daß große Mengen verdünnter Bromwasserstoffsäure als Nebenprodukt anfallen.

Zusammenfassend muß festgestellt werden, daß die technische Herstellung von 2-Bromethylaminhydrobromit nicht gelöst ist.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur einfachen technischen Herstellung von 2-Bromethylaminhydrobromid in hoher Ausbeute und Reinheit zu entwickeln.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung hat die Aufgabe, ein technisch einfach durchführbares Verfahren zur Herstellung von 2-Bromethylaminhydrobromid — ausgehend.von Ethanolamin und Bromwasserstoffsäure — zu finden, das die Nachteile der bekannten Darstellungsmethoden, wie das Arbeiten unter Druck, den Einsatz einer Kolonne, das intervallweise Abdestiilieren und Rückflußkochen, das Eingießen der heißen Reaktionslösung in Aceton und den Anfall großer Mengen verdünnter Bromwasserstoffsäure vermeidet.

Erfindungsgemäß wird die Lösung der Aufgabe dadurch erreicht, daß zunächst nur so viel Bromwasserstoffsäure eingesetzt wird, wie zur Salzbildung des Ethanolamins notwendig ist. Das bei der Salzbildung entstandene Wasser wird bis zu einer Innentemperatur von ca. 13O⁰C ohne Kolonne abdestilliert, zum Rückstand konzentrierte Bromwasserstoffsäure gegeben und langsam (ca. 10 Stunden lang) Bromwasserstoffsäure abdestilliert, bis die Innentemperatur wieder auf ca. 13O⁰C angestiegen ist.

Anschließend wird im Vakuum, vorzugsweise bei Temperaturen von 115 bis 125⁰C, weiter Bromwasserstoffsäure entfernt. Nach beendeter Destillation wird der Rückstand auf ca. 80⁰C abgekühlt und in einem aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, abgekühlt und das kristalline 2-Bromethylaminhydrobromid

abgesaugt. · . .

Für die Salzbildung kann Bromwasserstoffsäure beliebiger Konzentration eingesetzt werden. Zweckmäßigerweise wird die bei der Veresterung zurückgewonnene Säure verwendet.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß die Umsetzung in Gegenwart eines azeotropen Schleppmittels, vorzugsweise Xylen, nur bei Normaldruck durchgeführt wird, Wasser bzw. Bromwasserstoffsäure mit Hilfe eines Wasserabscheiders abgetrennt und das Schleppmittel vor der Umkristallisation abdestilliert wird.

Obwohl die gesamte Menge konzentrierte Bromwasserstoffsäure, die für die Veresterung benötigt wird, auf einmal zugegeben werden kann, besteht eine weitere Ausführungsform der Erfindung darin, daß man die konzentrierte Bromwasserstoffsäure in mehreren Portionen zugibt.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber den bekannten Darstellungsmethoden folgende Vorteile:

1. Die bei der Veresterung zurückgewonnene Bromwasserstoffsäure kann für die Salzbildung des Ethanolamins zum Ethanolaminhydrobromid eingesetzt werden, so daß keine Abfall-Bromwasserstoffsäure beseitigt werden muß.

2. Das Arbeiten unter Druck und der Einsatz einer Kolonne sind nicht notwendig.

3. Das intervallweise Abdestiilieren und Rückflußkochen, das'einen hohen Bedienaufwand erfordert, entfällt.

4. Durch den Einsatz von Isopropanol anstelle von Aceton kann das rohe Reaktionsprodukt unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert werden, was sich günstig auf die Farbe des 2-Bromethylaminhydrobromids auswirkt.

Weiterhin kann das Isopropanol zum abgekühlten Reaktionsgemisch gegeben werden; dadurch fallen die Schwierigkeiten weg, die beim Eingießen der heißen Reaktionslösung in Aceton auftreten.

5. Die Ausbeuten an 2-Bromethylaminhydrobromid sind ohne Aufarbeitung der Mutterlauge um 10% höher.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Zu 630ml verdünnter Bromwasserstoffsäure (5,4 Mol/l) werden unter Rühren und Kühlen 200g Ethanolamin getropft. Die erhaltene Lösung des Ethanolaminhydrobromids wird zum Sieden erhitzt, und es werden ca. 460 ml Wasser bis zu einer Innentemperatur von 130 bis 132⁰C abdestilliert. Anschließend gibt man 670 ml Bromwasserstoffsäure (ca. 50%ig) zu, erhitzt wieder zum Sieden und destilliert in ca. 10 Stunden bis zu einer Innentemperatur von 130 bis 132°Cca. 510 ml wäßrige Bromwasserstoffsäure ab.

Man kühlt das Reaktionsgemisch auf ca. 12O⁰C ab und destilliert im Vakuum bei 115 bis 125⁰C Innentemperatur weiter Bromwasserstoffsäure ab, bis die Gesamtmenge an Wasser und Bromwasserstoffsäure 1070 bis 1100ml beträgt.

Das Reaktionsgemisch wird auf ca. 80⁰C abgekühlt, mit 750 ml Isopropanol versetzt und unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Wenn sich der Festkörper gelöst hat, gibt man 5g Aktivkohle zu und rührt 15 Minuten nach.

Die Aktivkohle wird abgefrittet und zweimal mit 50 ml warmem Isopropanol gewaschen. |

Das Filtrat wird unter Rühren auf ca. 5°C abgekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, dreimal mit 50 ml gekühltem Isopropanol gewaschen und bei Raumtemperatur und 6O⁰C getrocknet.

Ausbeute: 538g A 80%, bezogen auf Ethanolamin

Fp. (Mettler) 170 bis 174°C Beispiel 2

Zu 365ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure (ca. 50%ig) und 300ml Xylen werden unter Rühren und Kühlen 200g Ethanolamin getropft.

Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren am Wasserabscheider erhitzt, bsi die Innentemperatur ca. 12O⁰C erreicht hat und ca. 220ml Wasser azeotrop abdestilliert sind.

Danach gibt man 500 ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure zu und erhitzt weiter am Wasserabscheider unter Rückfluß. Nach 5 Stunden Reaktionszeit werden nochmals 340 ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure (ca. 50%ig) zugegeben. Das Erhitzen unter Rückfluß wird fortgesetzt, bis eine Innentemperatur von ca. 127⁰C erreicht ist und insgesamt ca. 1 070 ml Wasser und wäßrige Bromwasserstoffsäuure azeotrop abdestilliert sind.

Das Reaktionsgemisch wird auf ca. 8O⁰C Innentemperatur abgekühlt und Xylen im Vakuum weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird in 750 ml Isopropanol durch Erhitzen zum Rückfluß unter Rühren gelöst. Zur Lösung gibt man 5g Aktivkohle und rührt 15 Minuten nach.

Die Aktivkohle wird über eine vorgewärmte Fritte abgesaugt und zweimal mit 50 ml warmem Isopropanol gewaschen. Das Filtrat wird unter Rühren auf ca. 15°C abgekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, dreimal mit 50ml gekühltem Isopropanol und einmal mit 100ml Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur und 6O⁰C getrocknet. Ausbeute: 524g ^ 78%, bezogen auf Ethanolamin

Fp. (Mettler) 171 bis 174⁰C

Claims (10)

1; Verfahren zur Herstellung von 2-Bromethylaminhydrobromid durch Umsetzung von Ethanolamin mit Bromwasserstoffsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man Ethanolamin mit Bromwasserstoffsäure zu Ethanolaminhydrobromid umsetzt, das dabei gebildete Wasser abdestilliert, nach Zugabe von konzentrierter Bromwasserstoffsäure das bei der Reoktion gebildete Wasser zusammen mit Bromwasserstoffsäure abdestilliert und das beim Abkühlen erstarrende rohe 2-Bromethylaminhydrobromid aus einem Lösungsmittel umkristallisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines azeotropen Schleppmittels bei Normaldruck durchführt, danach Wasser bzw. Bromwasserstoffsäure azeotrop entfernt und nach der Umsetzung das Schleppmittel abdestilliert.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Schleppmittel Xylen einsetzt. ,

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die konzentrierte Bromwasserstoffsäure in mehreren Portionen zugibt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das bei der Veresterung gebildete Wasser zusammen mit Bromwasserstoffsäure ohne Einsatz einer Kolonne abdestilliert.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1,4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das bei der Veresterung gebildete Wassser zusammen mit Bromwasserstoffsäure zunächst bei Normaldruck und danach im Vakuum abdestilliert.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser bis zu einer Temperatur von 130°C abgetrieben wird.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Vakuumdestillation bei Temperaturen von 115 bis 125⁰C durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, einsetzt.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die destillativ wiedergewonnene Bromwasserstoffsäure zur Herstellung des Ethanolaminhydrobromids einsetzt.