DD258803A1

DD258803A1 - PROCESS FOR PREPARING 2-BROMETHYLAMINE HYDROBROMIDE

Info

Publication number: DD258803A1
Application number: DD30094687A
Authority: DD
Inventors: Wolfgang Sauer; Herbert Goldner; Gottfried Faust; Heike Merkwitz
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1987-03-20
Filing date: 1987-03-20
Publication date: 1988-08-03

Abstract

2-Bromethylaminhydrobromid kann man in hoher Ausbeute und Reinheit dadurch herstellen, dass man Ethanolamin mit Bromwasserstoffsaeure ohne Zusatz oder in Gegenwart eines Schleppmittels zu Ethanolaminhydrobromid umsetzt, das dabei gebildete Wasser direkt oder azeotrop abdestilliert, nach Zugabe von konzentrierter Bromwasserstoffsaeure das Reaktionswasser zusammen mit Bromwasserstoffsaeure ebenfalls direkt oder azeotrop abdestilliert und das rohe 2-Bromethylaminhydrobromid aus einem geeigneten Loesungsmittel, vorzugsweise Isopropanol, umkristallisiert. Die hergestellte Verbindung stellt ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von Arzneimitteln dar.2-bromoethylamine hydrobromide can be prepared in high yield and purity by reacting ethanolamine with hydrobromic acid without addition or in the presence of an entrainer to Ethanolaminhydrobromid distilled off the water formed directly or azeotropically, after addition of concentrated hydrobromic acid, the reaction water together with hydrobromic acid also directly or azeotropically distilled off and the crude 2-Bromoethylaminhydrobromid from a suitable solvent, preferably isopropanol, recrystallized. The compound produced is a valuable intermediate in the manufacture of medicaments.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung * - - ; -Field of application of the invention * - -; -

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Bromethylaminhydrobromid, das ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von Arzneimitteln ist.The invention relates to a process for the preparation of 2-bromoethylamine hydrobromide, which is a valuable intermediate for the preparation of medicaments.

Characteristic of the known state of the art

Zur Darstellung von 2-Bromethylaminhydrobromid sind folgende Methoden bekannt:For the preparation of 2-bromoethylamine hydrobromide, the following methods are known:

1. Die Spaltung von N-(2-Bromethyl)phthalimid mit Bromwasserstoffsäure und Eisessig bei Siedetemperatur (S.Gabriel, Ber. dtsch. ehem. Ges. 50, 826 [1917]).1. The cleavage of N- (2-bromoethyl) phthalimide with hydrobromic acid and glacial acetic acid at boiling temperature (S.Gabriel, Ber. Dtsch. Ehem. Ges. 50, 826 [1917]).

Hierbei wird jedoch nur ein unreines, hygroskopisches Produkt erhalten. Weiterhin muß N-(2-Bromethyl)phthalimid gesondert, z. B. aus Phthalimid und 1,2-Dibromethan, hergestellt werden.In this case, however, only an impure, hygroscopic product is obtained. Furthermore, N- (2-bromoethyl) phthalimide must be separated, for. B. of phthalimide and 1,2-dibromoethane.

2. Die Umsetzung von Ethylenimin mit 48%iger Bromwasserstoffsäure bei 0 bis 5⁰C und anschließendes Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum (E.J.Masters und M.T. Bogen, J. Amer. ehem. Soc. 64,2709 [1942]).2. The reaction of ethyleneimine with 48% hydrobromic acid at 0 to 5 ⁰ C and then concentrating the reaction mixture in vacuo (EJMasters and MT sheet, J. Amer. Former. Soc. 64.2709 [1942]).

Der Einsatz von Ethylenimin erfordert wegen dessen hoher Toxizität und Reaktivität spezielle technische Anlagen und Sicherheitsmaßnahmen.The use of ethyleneimine requires special technical equipment and safety measures because of its high toxicity and reactivity.

3. Die Umsetzung von Ethanolaminhydrobromid mit überschüssigem Phosphortribromid. Nach dem Vereinigen der Reaktionspartner wird erwärmt, wobei eine heftige Reaktion einsetzt, die bereits bei einer Ansatzgröße von 1 Mol schwierig zu beherrschen ist. Das Waschen des Rohproduktes mit trockenem Ether ist ein weiterer Nachteil dieser Methode (M.T. Leffler, R.Adams, J. Amer. ehem. Soc. 59, 2252 [1937]).3. The reaction of ethanolamine hydrobromide with excess phosphorus tribromide. After combining the reactants is heated, using a vigorous reaction that is difficult to control even with a batch size of 1 mole. The washing of the crude product with dry ether is another disadvantage of this method (M.T. Leffler, R.Adams, J. Amer., Soc., 59, 2252 [1937]).

4. Ausgehend von Ethanolamin wurde 2-Brommethylaminhydrobromid folgendermaßen erhalten:4. Starting from ethanolamine, 2-bromomethylamine hydrobromide was obtained as follows:

4.1. Durch Sättigung einer Lösung von Ethanolamin und rauchender Bromwasserstoffsäure bei O⁰C mit Bromwasserstoff und Erhitzen des Gemisches auf 170⁰C (S.Gabriel, Ber. dtsch. ehem. Ges. 50,826 [1917]).4.1. By saturation of a solution of ethanolamine and fuming hydrobromic acid at ⁰ ° C with hydrogen bromide and heating the mixture to 170 ⁰ C (S.Gabriel, Ber. Dtsch. Former. Ges. 50.826 [1917]).

4.2. Durch Erhitzen von Ethanolamin und konzentrierter Bromwasserstoffsäure und langsames Abdestiilieren des bei der Reaktion gebildeten Wassers und der überschüssigen Bromwasserstoff sä ure über eine gut trennende Kolonne bzw. intervallweises Abdestiilieren und Rückflußkochen.4.2. By heating ethanolamine and concentrated hydrobromic acid and slowly distilling off the water formed in the reaction and the excess hydrogen bromide acid via a well-separating column or distilling off and refluxing.

Nach beendeter Reaktion wird das heiße Reaktionsgemisch in Aceton eingegossen und nach dem Abkühlen das 2-Bromethylaminhydrobromid abgesaugt. Die Ausbeuten betragen bei dieser Verfahrensweise ca. 70% ohne Aufarbeitung der Mutterlauge (Houben-Weyl, Bd.5/4, S.375).After the reaction has ended, the hot reaction mixture is poured into acetone and, after cooling, the 2-bromoethylamine hydrobromide is filtered off with suction. The yields are in this procedure about 70% without workup of the mother liquor (Houben-Weyl, Bd.5 / 4, p.375).

Nachteile der Darstellungsmethoden von 2-Bromethylaminhydrobromid, die vom Ethanolaminausgehen, sind bei 4.1. die hohen Temperaturen, die ein Arbeiten unter Druck erfordern,Disadvantages of the methods of preparation of 2-bromoethylamine hydrobromide starting from the ethanolamine are 4.1. the high temperatures that require working under pressure,

bei 4.2. die Notwendigkeit einer gut trennenden Kolonne, der hohe Bedienaufwand beim intervallweisen Abdestiilieren und Rückflußkochen, das Eingießen der heißen Reaktionslösung in Aceton, weil dabei große Mengen Aceton verdampfen. Bei niedrigen Temperaturen erstarrt das Reaktionsgemisch, so daß es sich nicht mehr in Aceton suspendieren läßt.at 4.2. the need for a well-separating column, the high operating effort in distilling off and refluxing at intervals, the pouring of the hot reaction solution in acetone, because it vaporized large amounts of acetone. At low temperatures, the reaction mixture solidifies, so that it can no longer be suspended in acetone.

Ein weiterer Nachteil der unter 4.1. und 4.2. aufgeführten Arbeitsweisen ist, daß große Mengen verdünnter Bromwasserstoffsäure als Nebenprodukt anfallen.Another disadvantage of 4.1. and 4.2. listed procedures is that large amounts of dilute hydrobromic acid incurred as a byproduct.

Zusammenfassend muß festgestellt werden, daß die technische Herstellung von 2-Bromethylaminhydrobromit nicht gelöst ist.In summary, it must be stated that the technical preparation of 2-Bromethylaminhydrobromit is not solved.

Object of the invention

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur einfachen technischen Herstellung von 2-Bromethylaminhydrobromid in hoher Ausbeute und Reinheit zu entwickeln.The aim of the invention is to develop a process for the simple industrial production of 2-bromoethylamine hydrobromide in high yield and purity.

Explanation of the essence of the invention

Die Erfindung hat die Aufgabe, ein technisch einfach durchführbares Verfahren zur Herstellung von 2-Bromethylaminhydrobromid — ausgehend.von Ethanolamin und Bromwasserstoffsäure — zu finden, das die Nachteile der bekannten Darstellungsmethoden, wie das Arbeiten unter Druck, den Einsatz einer Kolonne, das intervallweise Abdestiilieren und Rückflußkochen, das Eingießen der heißen Reaktionslösung in Aceton und den Anfall großer Mengen verdünnter Bromwasserstoffsäure vermeidet.The invention has the object of finding a technically simple method for the preparation of 2-Bromoethylaminhydrobromid - starting.von ethanolamine and hydrobromic acid - to find that the disadvantages of the known methods of presentation, such as working under pressure, the use of a column, the intervals Abdestiilieren and Refluxing, avoiding the pouring of the hot reaction solution in acetone and the attack of large amounts of dilute hydrobromic acid.

Erfindungsgemäß wird die Lösung der Aufgabe dadurch erreicht, daß zunächst nur so viel Bromwasserstoffsäure eingesetzt wird, wie zur Salzbildung des Ethanolamins notwendig ist. Das bei der Salzbildung entstandene Wasser wird bis zu einer Innentemperatur von ca. 13O⁰C ohne Kolonne abdestilliert, zum Rückstand konzentrierte Bromwasserstoffsäure gegeben und langsam (ca. 10 Stunden lang) Bromwasserstoffsäure abdestilliert, bis die Innentemperatur wieder auf ca. 13O⁰C angestiegen ist.According to the invention, the solution of the problem is achieved in that initially only as much hydrobromic acid is used, as is necessary for salt formation of ethanolamine. The water formed in the salt formation is distilled off to an internal temperature of about 13O ⁰ C without column, added to the residue concentrated hydrobromic acid and slowly distilled off (about 10 hours) hydrobromic acid until the internal temperature has risen again to about 13O ⁰ C. ,

Anschließend wird im Vakuum, vorzugsweise bei Temperaturen von 115 bis 125⁰C, weiter Bromwasserstoffsäure entfernt. Nach beendeter Destillation wird der Rückstand auf ca. 80⁰C abgekühlt und in einem aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert, abgekühlt und das kristalline 2-BromethylaminhydrobromidThen, in a vacuum, preferably at temperatures of 115 to 125 ⁰ C, further hydrobromic acid is removed. After completion of the distillation, the residue is cooled to about 80 ⁰ C and dissolved in an aliphatic alcohol, preferably isopropanol. The solution is treated with charcoal, filtered, cooled and the crystalline 2-bromoethylamine hydrobromide

abgesaugt. · . .aspirated. ·. ,

Für die Salzbildung kann Bromwasserstoffsäure beliebiger Konzentration eingesetzt werden. Zweckmäßigerweise wird die bei der Veresterung zurückgewonnene Säure verwendet.For salt formation, hydrobromic acid of any concentration can be used. Conveniently, the acid recovered in the esterification is used.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß die Umsetzung in Gegenwart eines azeotropen Schleppmittels, vorzugsweise Xylen, nur bei Normaldruck durchgeführt wird, Wasser bzw. Bromwasserstoffsäure mit Hilfe eines Wasserabscheiders abgetrennt und das Schleppmittel vor der Umkristallisation abdestilliert wird.A particular embodiment of the invention is that the reaction in the presence of an azeotropic entraining agent, preferably xylene, is carried out only at atmospheric pressure, water or hydrobromic acid separated using a water separator and the entrainer is distilled off before recrystallization.

Obwohl die gesamte Menge konzentrierte Bromwasserstoffsäure, die für die Veresterung benötigt wird, auf einmal zugegeben werden kann, besteht eine weitere Ausführungsform der Erfindung darin, daß man die konzentrierte Bromwasserstoffsäure in mehreren Portionen zugibt.Although the entire amount of concentrated hydrobromic acid needed for the esterification may be added all at once, another embodiment of the invention is to add the concentrated hydrobromic acid in several portions.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber den bekannten Darstellungsmethoden folgende Vorteile:The method according to the invention has the following advantages over the known presentation methods:

1. Die bei der Veresterung zurückgewonnene Bromwasserstoffsäure kann für die Salzbildung des Ethanolamins zum Ethanolaminhydrobromid eingesetzt werden, so daß keine Abfall-Bromwasserstoffsäure beseitigt werden muß.1. The hydrobromic acid recovered in the esterification can be used for the salt formation of the ethanolamine to the ethanolamine hydrobromide, so that no waste hydrobromic acid must be eliminated.

2. Das Arbeiten unter Druck und der Einsatz einer Kolonne sind nicht notwendig.2. Working under pressure and the use of a column are not necessary.

3. Das intervallweise Abdestiilieren und Rückflußkochen, das'einen hohen Bedienaufwand erfordert, entfällt.3. The intervals Abdestiilieren and reflux cooking, 'requires a high operating effort, eliminated.

4. Durch den Einsatz von Isopropanol anstelle von Aceton kann das rohe Reaktionsprodukt unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert werden, was sich günstig auf die Farbe des 2-Bromethylaminhydrobromids auswirkt.4. The use of isopropanol instead of acetone, the crude reaction product can be recrystallized with the addition of activated carbon, which has a favorable effect on the color of 2-Bromoethylaminhydrobromids.

Weiterhin kann das Isopropanol zum abgekühlten Reaktionsgemisch gegeben werden; dadurch fallen die Schwierigkeiten weg, die beim Eingießen der heißen Reaktionslösung in Aceton auftreten.Furthermore, the isopropanol can be added to the cooled reaction mixture; this eliminates the difficulties encountered in pouring the hot reaction solution into acetone.

5. Die Ausbeuten an 2-Bromethylaminhydrobromid sind ohne Aufarbeitung der Mutterlauge um 10% höher.5. The yields of 2-bromoethylamine hydrobromide are 10% higher without working up the mother liquor.

embodiments example 1

Zu 630ml verdünnter Bromwasserstoffsäure (5,4 Mol/l) werden unter Rühren und Kühlen 200g Ethanolamin getropft. Die erhaltene Lösung des Ethanolaminhydrobromids wird zum Sieden erhitzt, und es werden ca. 460 ml Wasser bis zu einer Innentemperatur von 130 bis 132⁰C abdestilliert. Anschließend gibt man 670 ml Bromwasserstoffsäure (ca. 50%ig) zu, erhitzt wieder zum Sieden und destilliert in ca. 10 Stunden bis zu einer Innentemperatur von 130 bis 132°Cca. 510 ml wäßrige Bromwasserstoffsäure ab.200 g of ethanolamine are added dropwise to 630 ml of dilute hydrobromic acid (5.4 mol / l) with stirring and cooling. The resulting solution of the ethanolamine hydrobromide is heated to boiling, and about 460 ml of water are distilled off to an internal temperature of 130 to 132 ⁰ C. Subsequently, 670 ml of hydrobromic acid (about 50%), heated to boiling again and distilled in about 10 hours to an internal temperature of 130 to 132 ° Cca. 510 ml of aqueous hydrobromic acid.

Man kühlt das Reaktionsgemisch auf ca. 12O⁰C ab und destilliert im Vakuum bei 115 bis 125⁰C Innentemperatur weiter Bromwasserstoffsäure ab, bis die Gesamtmenge an Wasser und Bromwasserstoffsäure 1070 bis 1100ml beträgt.The reaction mixture is cooled to about 12O ⁰ C and distilled in vacuo at 115 to 125 ⁰ C internal temperature further hydrobromic acid until the total amount of water and hydrobromic acid is 1070 to 1100ml.

Das Reaktionsgemisch wird auf ca. 80⁰C abgekühlt, mit 750 ml Isopropanol versetzt und unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Wenn sich der Festkörper gelöst hat, gibt man 5g Aktivkohle zu und rührt 15 Minuten nach.The reaction mixture is cooled to about 80 ⁰ C, treated with 750 ml of isopropanol and heated with stirring to reflux. When the solid has dissolved, add 5g charcoal and stir for 15 minutes.

Die Aktivkohle wird abgefrittet und zweimal mit 50 ml warmem Isopropanol gewaschen. |The activated carbon is fritted and washed twice with 50 ml of warm isopropanol. |

Das Filtrat wird unter Rühren auf ca. 5°C abgekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, dreimal mit 50 ml gekühltem Isopropanol gewaschen und bei Raumtemperatur und 6O⁰C getrocknet.The filtrate is cooled with stirring to about 5 ° C. The crystalline precipitate is filtered off, washed three times with 50 ml of cooled isopropanol and dried at room temperature and 6O ⁰ C.

Ausbeute: 538g A 80%, bezogen auf EthanolaminYield: 538 g A 80%, based on ethanolamine

Fp. (Mettler) 170 bis 174°C Beispiel 2Mp (Mettler) 170-174 ° C Example 2

Zu 365ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure (ca. 50%ig) und 300ml Xylen werden unter Rühren und Kühlen 200g Ethanolamin getropft.200 g of ethanolamine are added dropwise to 365 ml of concentrated hydrobromic acid (about 50% strength) and 300 ml of xylene with stirring and cooling.

Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren am Wasserabscheider erhitzt, bsi die Innentemperatur ca. 12O⁰C erreicht hat und ca. 220ml Wasser azeotrop abdestilliert sind.The reaction mixture is heated with stirring on Wasserabscheider, bsi the internal temperature has reached about 12O ⁰ C and about 220ml of water are distilled off azeotropically.

Danach gibt man 500 ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure zu und erhitzt weiter am Wasserabscheider unter Rückfluß. Nach 5 Stunden Reaktionszeit werden nochmals 340 ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure (ca. 50%ig) zugegeben. Das Erhitzen unter Rückfluß wird fortgesetzt, bis eine Innentemperatur von ca. 127⁰C erreicht ist und insgesamt ca. 1 070 ml Wasser und wäßrige Bromwasserstoffsäuure azeotrop abdestilliert sind.Thereafter, 500 ml of concentrated hydrobromic acid are added and the mixture is heated under reflux on a water separator. After a reaction time of 5 hours, another 340 ml of concentrated hydrobromic acid (about 50% strength) are added. The heating under reflux is continued until an internal temperature of about 127 ⁰ C is reached and a total of about 1070 ml of water and aqueous hydrobromic acid are distilled off azeotropically.

Das Reaktionsgemisch wird auf ca. 8O⁰C Innentemperatur abgekühlt und Xylen im Vakuum weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird in 750 ml Isopropanol durch Erhitzen zum Rückfluß unter Rühren gelöst. Zur Lösung gibt man 5g Aktivkohle und rührt 15 Minuten nach.The reaction mixture is cooled to about 8O ⁰ C internal temperature and xylene largely distilled off in vacuo. The residue is dissolved in 750 ml of isopropanol by heating to reflux with stirring. To the solution add 5 g of activated carbon and stir for 15 minutes.

Die Aktivkohle wird über eine vorgewärmte Fritte abgesaugt und zweimal mit 50 ml warmem Isopropanol gewaschen. Das Filtrat wird unter Rühren auf ca. 15°C abgekühlt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, dreimal mit 50ml gekühltem Isopropanol und einmal mit 100ml Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur und 6O⁰C getrocknet. Ausbeute: 524g ^ 78%, bezogen auf EthanolaminThe activated carbon is filtered off with suction through a preheated frit and washed twice with 50 ml of warm isopropanol. The filtrate is cooled with stirring to about 15 ° C. The crystalline precipitate is filtered off, washed three times with 50 ml of cooled isopropanol and once with 100 ml of acetone and dried at room temperature and 6O ⁰ C. Yield: 524 g ^ 78%, based on ethanolamine

Fp. (Mettler) 171 bis 174⁰CMp. (Mettler) 171 to 174 ⁰ C

Claims

1; A process for preparing 2-bromoethylamine hydrobromide by reacting ethanolamine with hydrobromic acid, which comprises reacting ethanolamine with hydrobromic acid to give ethanolamine hydrobromide, distilling off the water formed, distilling off the water formed in the reaction together with hydrobromic acid after addition of concentrated hydrobromic acid and distilling off the water Cooling solidifying crude 2-bromoethylamine hydrobromide recrystallized from a solvent.

2. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the reaction in the presence of an azeotropic entrainer at atmospheric pressure, then azeotropically removed water or hydrobromic acid and distilled off after the reaction, the entrainer.

3. Process according to claims 1 and 2, characterized in that one uses as entrainer xylene. .

4. Process according to claims 1 and 2, characterized in that the concentrated hydrobromic acid is added in several portions.

5. Process according to claims 1 and 4, characterized in that distilling off the water formed in the esterification together with hydrobromic acid without using a column.

6. The method according to claims 1,4 and 5, characterized in that distilled off the water formed in the esterification together with hydrobromic acid, first at atmospheric pressure and then in vacuo.

7. Process according to claims 1, 5 and 6, characterized in that the water is driven off to a temperature of 130 ° C.

8. Process according to claims 1, 5 and 6, characterized in that one carries out the vacuum distillation at temperatures of 115 to 125 ⁰ C.

9. The method according to claim 1, characterized in that the solvent used is an aliphatic alcohol, preferably isopropanol.

10. The method according to claims 1 and 2, characterized in that one uses the distillatively recovered hydrobromic acid for the preparation of the Ethanolaminhydrobromids.