DD249020A1

DD249020A1 - Verfahren zur herstellung von 2-cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno/2,3-d/pyrimidin-2-yliden)-acetonitrilen

Info

Publication number: DD249020A1
Application number: DD28758886A
Authority: DD
Inventors: Ralf Boehm; Reinhard Pech; Gunter Laban
Original assignee: Univ Halle Wittenberg
Priority date: 1986-03-05
Filing date: 1986-03-05
Publication date: 1987-08-26

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno(2,3-d)pyrimidin-2-yliden)-acetonitrilen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 H, Alkyl, Polymethylen, Phenyl; R3 H, Alkyl bedeuten. Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar und sind gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 2-Aminothiophen-3-carbonsaeureestern und -amiden der allgemeinen Formel II, worin R1, R2 H, Alkyl, Polymethylen, Phenyl; R4 Amino, Alkoxy bedeuten, 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno(2,3-d)pyrimidin-2-yliden)-acetonitrile darzustellen. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt entweder direkt durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit 3,3-Bismethylthio-2-cyanoacrylnitril in siedendem DMF oder ueber die als Zwischenprodukte anfallenden 3-(3-Alkoxycarbonylthien-2-yl)-amino-2-cyano-3-methylthioacrylnitrile der allgemeinen Formel III mit Methylamin in siedendem DMF oder einem DMF/Ethanolgemisch bei Raumtemperatur.

Description

Anwendung der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3,4-d]pyrimidin-2-yliden)-acetonitrilen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² = H, Alkyl, Polymethyien, Phenyl,

R³= H, Alkyl bedeuten

Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka und zugleich Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bisher weder in der Patent- noch in der Fachliteratur beschrieben. Berichtet wird lediglich über entsprechende heterocyclisch substituierte Essigsäuren und Essigsäurederivate der 3,4-Dihydro-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidine.

J. Heterocycl.Chem. 21, 375 (1984);

WP C07 D267717/2; WP C07 D267718/0.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist eine einfache und schnelle Herstellungsmethode für die bisher nicht zugänglichen 2-Cyano-2-( 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-acetonitrile der allgemeinen Formel I mit gut zugänglichen Ausgangsprodukten, um die Palette potentieller Pharmaka bzw. interessanter Zwischenprodukte zu erweitern.

Darstellung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-acetonitrilen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² = H, Alkyl, Polymethyien, Phenyl,

R³= H, Alkyl bedeuten.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 2-Aminothiophen-3-carbonsäureester und -amide der allgemeinen Formel I¹, worin R¹, R² = H, Alkyl, Polymethyien, Phenyl,

R³ = Amino, Alkoxy bedeuten,

mit 3,3-Dimethylthio-2-cyanoacrylnitril in Dimethylformamid in der Siedehitze zu 3-(Alkoxycarbonylthien-2-yl bzw. Carbamoylthien-2-yl)-amino-2-cyano-3-methylthioacrylnitril umgesetzt werden. Diese spezifisch substituierten S,N-Ketenacetale der allgemeinen Formel III, worin R¹, R² = H, Alkyl, Polymethyien, Phenyl,

R⁴ = Amino, Alkoxy bedeuten,

cyclisieren entweder direkt in siedendem Dimethylformamid oder setzen sich mit Methylamin in siedendem DMF oder in einem DMF/Ethanol-Gemisch bei Raumtemperatur zu den 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-acetonitrilen der allgemeinen Formel I, worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen, um.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung soll nachfolgend an vier Beispielen erläutert werden:

Beispiel 1 S-tS-Ethoxycarbonyl-^S-tetramethylenthien^-yll-amino^-cyano-S-methylthioacrylnitril, C₁₆H₁₇N₃O₂S₂ (347,41.

0,01 mol 2-Amino-4,5-tetramethylenthiophen-3-carbonsäureethylester und 0,01 mol S.S-Bismethylthio^-cyanoacrylnitril werden mit 1 g Na₂CO₃ in 20 ml DMF 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen gießt man in 50 ml Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol oder Ethanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 149-152⁰C, Ausbeute: 55% Analog werden folgende Verbindungen erhalten:

S-iS-EthoxycarbonylAB-dimethylthien^-ylJ-amino^-cyano-S-methylthioacrylnitril

C₁₄H₁₆N₁₃O₂S₂, (321,4)

Schmelzpunkt: 156-159°C, Ausbeute: 60%

S-O-Ethoxycarbonyl-B-phenylthien^-yll-amino^-cyano-S-methyithioacrylnitrii

C₁₈H₁₅N₃O₂S₂, (369,4)

Schmelzpunkt: 98-100⁰C, Ausbeute: 43%

Beispiel 2

C₁₂H₁₀N₄OS, (258,3)

0,0014mol S-O-Ethoxycarbonyl^^-dimethylthien^-yO-amino^-cyano-S-methylthioacrynitril.O^Mmol Methylaminhydrochlorid und die äquivalente Menge Triethylamin werden 2,5 Stunden in 20 ml DMF unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in 50 ml Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Nach Absaugen des Niederschlages wird mit Wasser und heißem Methanol gewaschen.

Schmelzpunkt: 293°C (Zers. ab), Ausbeute: 30% Analog konnten folgende Verbindung erhalten werden:

2-Cyano-2-(3-methyl-5,6-tetramethylen-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-acetonitril C₁₄H₁₂N₄OS, (284,3)

Schmelzpunkt: 275°C (Zers. ab), Ausbeute: 53%

Beispiel 3 2-Cyano-2-(3-methyl-5,6-tetramethylen-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-acetonitril, C₁₄H₁₂N₄OS, (284,3)

Eine Lösung von 0,007-mol 3-(3-Ethoxycarbonyl-4,5-tetramethylen-thien-2-yl)-amino-2-cyano-3-methylthioacrylnitril in 10 ml DMFG wird mit je 0,02mol Methylaminhydrochlorid und Triethylamin in 10ml Ethanol versetzt. Nach zwei Wochen bei Raumtemperatur engt man ein, gießt auf Wasser und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der Niederschlag wird mit Wasser und heißem Methanol gewaschen.

Schmelzpunkt: 275⁰C (Zers. ab), Ausbeute: 30%

Beispiel 4

2-Cyano-2-(5,6-tetramethylen-1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yliden)-acetonitril, C₁₃H₁₀N₄OS, (270,3)

0,005mol 2-Amino-4,5-tetramethylen-thiophen-carbonsäureamid, 0,005mol 3,3-Bismethylthio-2-cyanoacrylnitril und 0,5g Na₂CO₃ werden 1,5 Stunden in 10ml DMF unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen gießt man in 50ml Wasser und säuert an. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 215°C (Zers. ab), Ausbeute: 69%

Formelblatt

L

-> t-J

-•--O

Pornol II

-OGIT

Ss/'^i;

-— r η η t ,

₇notii₇l2ii, SiOn₇I

— ii) iX-i-'-_u

R⁴ = Asiino, AHcOX₇

iL , J. L

= Ζ, AlIc₇I, Polymotlijlon, = Anino, Alkoxy

Pomol III

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2-Cyano-2-(1,2,3,4-tetrahydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yliden)-acetonitrilen der allgemeinen Formel I,
worin R¹, R² = H, Alkyl, Polymethyien, Phenyl,

R³ = H, Alkyl
bedeuten,

gekennzeichnet dadurch, daß 2-Aminothiophen-3-carbonsäureester und -amide der allgemeinen Formel II,
worin R¹, R² = H, Alkyl, Polymethyien, Phenyl,

R⁴ = Amino, Alkoxy
bedeuten,

mitS^-Dimethylthio-^-cyanoacrylnitril zu 3-(3-Alkoxycarbonyl- bzw. 3-Carbamoylthien-2-yl)-amino-2-cy.ano-3-rnethylthioacrylnitrilen der allgemeinen Formel III, worin R¹, R² und R⁴ obige Bedeutung besitzen, umgesetzt und diese direkt oder mit Methylamin in siedendem DMF oder in DMF/Ehtanol beim Raumtemperatur zu den Endprodukten cyclisiert werden.