DD225993A1 - Verfahren zur herstellung von 3.4-dihydro-4-oxo-2-styrylthieno(2.3-d)pyrimidinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5,6-mono- oder -disubstituierten 3,4-Dihydro-4-oxo-2-styrylthieno(2,3-d)pyrimidinen der allgemeinen Formel I,worin R1, R2H, alkyl, polymethylen, aryl,R3H, methyl,R4aryl, hetaryl, substituiertes arylbedeuten.Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar und sind gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Chemie. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxothieno(2,3-d)pyrimidinen der allgemeinen Formel II,worin R1,R2H, alkyl, polymethylen, aryl,R3H, methylbedeuten, 3,4-Dihydro-4-oxo-2-styrylthieno(2,3-d)pyrimidine der allgemeinen Formel I darzustellen.Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den entsprechenden aromatischen Aldehyden R4-CHO in Gegenwart von Zinkchlorid bei 145-225C.

Description

Hierzu ein Blatt Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5.6-mono-oder-disubstituierten 3.4-Dihydro-4-oxo-2-styrylthieno-[2.3-d]pyrimidinengemäßderaiigemeinenFormel I, Formel I (hierzu ein Blatt Formeln) worin R¹, R² = H, alkyl, poiymethylen, aryl, R³ = H, methyl,

R⁴ = aryl, hetaryl, substituiertes aryl bedeuten.

Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar und sind gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Chemie.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei R⁴ = thien-2-yl bedeutet, wurden bisher hergestellt durch Umsetzung von 2-Aminothiophen-3-carbonsäuren mit /3-aryl- bzw. /3-hetarylsubstituierten Acrylsäurechloriden und die anschließende Einwirkung von Ammoniak oder Aminen auf die dabei gebildeten Thieno-[2.3-d]oxazinderivate (Acta Pharm. Jugosl. 26,135 [1976]). Eine andere Möglichkeit besteht in der Umsetzung von 2-Aminothiophen-3-carbonsäureestern mit Zimtsäurenitril (J.

Heterocycl. Chem. 17,1497 [1980]).

Dabei handelt es sich um Verfahren, nach denen die Endprodukte über die notwendigen Ausgangsprodukte lediglich in Mehrstufenverfahren zugänglich sind.

Desweiteren konnte ausgehend vom 2.6-Dimethyl-3.4-dihydro-4-oxothieno[2.3-d]pyrimidin mit Benzaldehyd durch dreistündiges Erhitzen auf 200°C die Verbindung mit R⁴ = phenyl erhalten werden (A. Klau, Dissertation 1964, Er'angen-Nürnberg). Die hohe thermische Belastung ließ hierbei offensichtlich eine Ausweitung dieser Reaktion und eine Ausbeutesteigerung nicht zu.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist eine einfache Hersteilung der bisher technisch nicht zugänglichen 5.6-mono- oder -disubstituierten 3.4-Dihydro-4-oxo-2-styr/lthieno[2.3-d]pyrimidine mit leicht zugänglichen Ausgangsprodukten, um die Palette potentieller Pharmaka bzw. für die pharmazeutische Industrie interessanter Zwischenprodukte zu erweitern.

Aufgabe der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung von 5.6-mono-bzw. -disubstituierten 3.4-Dihydro-4-oxo-2-styrylthieno[2.3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel Formel I

Darlegung des Wesens der Erfindung Das Wesen der Erfindung besteht in der Darstellung von 3.4-Dihydro-4-oxo-2-styryrthieno(2.3-d]pyrimidinen der allgemeinen ,- Formel I, Formel I worin R¹, R² = H, alkyl, poiymethylen, aryl, R³ = H, methyl, R⁴ = aryl, hetaryl, substituiertes aryl bedeuten.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man 5.6-mono- oder -disubstituierte 3.4-Dihydro-2-methyi-4-oxothieno-[2.3-d]pyrimidine der allgemeinen Formel II, Formel Il worin R¹, R² = H, alkyl, poiymethylen, aryl,

R³ = H, methyl oedeuten, mit aromatischen Aldehyden in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. Zinkchlorid, im Metallbad umsetzt. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist dabei nicht erforderlich.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung soll nachstehend an zwei Ausführungsbeispielen erklärt werden.

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Beispiel 1 Darstellung von 3.4-Dihydro-2-p-chlorstyryl-4-oxo-6-phenyl-thieno[2.3-d]pyrimidin, C₂₀Hi₃CIN₂OS (384,34)

7,2g (0,03 mol) 3.4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-6-phenylthieno-[2.3-d]pyrimidin werden mit 7.7 g (0,06 mol) p-Chlorbenzaldehyd und 8,2g Zinkchiorid 1 h im Metallbad erhitzt. Die Badtemperatur beträgt 180⁰C. Nach dem Abkühlen wird die erstarrte Masse mit Wasser behandelt und die verbleibende Substanz abgesaugt. Das Rohprodukt kann aus Dimethylformamid umkristallisiert werden.

Ausbeute: 79%, Schmelzpunkt: 332-335⁰C.

In analoger Weise wurden dargestellt:

3.4-Dihydro-4-oxo-6-phenyl-2-styrylthieno[2.3-d]pyrimidin, C₂₀H₁₄N₂OS (330,40), Badtemperatur: 200⁰C, Schmelzpunkt: 289-294⁰C, Ausbeute: 63%,

3.4-Dihydro-2-p-nitrostyryi-4-oxo-6-phenylthieno[2.3-d]pyrimidin, C₂₀H₁₃N₃O₃S (375,39), Badtemperatur: 180⁰C, Schmelzpunkt:

346-349⁰C, Ausbeute: 98%, 3.4-Dihydro-5.6-dimethyl-4-oxo-2-styrylthieno[2.3-d]pyrimidin, C₁₆H₁₄N₂OS (282,36), Badtemperatur: 200°C, Schmelzpunkt:

292-297°C, Ausbeute: 69%, 3.4-Dihydro-5:6-tetramethylen-4-oxo-2-styrylthieno[2.3-d]-pyrimidin, C₁₈H₁₆N₂OS (308,40), Badtemperatur: 200°C, Schmelzpunkt: 321-322⁰C, Ausbeute: 56%, 3.4-Dihydro-5.6-tetramethylen-2-p-nitrostyryl-4-oxothieno-[2.3-d]pyrimidin, C₁₈H₁₅N₃O₃S (353,40), Badtemperatur: 145⁰C, Schmelzpunkt: 342-344⁰C, Ausbeute: 50%, 3.4-Dihydro-5.6-tetramethylen-2-m-nitrostyryl-4-oxothieno-[2.3-d]pyrimidin, C₁₈H₁₅N₃O₃S (353,40), Badtemperatur: 16O⁰C, Schmelzpunkt: 319-320°C, Ausbeute: 23%, 2-p-Chlorstyryl-3.4-dihydro-5.6-tetramethylen-4-oxothieno-[2.3-d]pyrimidin, C₁₃H₁₅CIN₂OS (342,84), Badtemperatur: 170⁰C, Schmelzpunkt: 326-328⁰C, Ausbeute: 53%, 2-o-Chlorstyryl-3.4-dihydro-5.6-tetramethylen-4-oxothieno-[2.3-d]pyrimidin, C₁₃H₁₅ClN₂OS (342,84), Badtemperatur: 190°C, Schmelzpunkt: 308-309°C, Ausbeute: 63%, 2-m-Chlorstyryl-3.4-dihydro-5.6-tetramethylen-4-oxothieno-(2.3-d]pyrimidin, C₁₈H₁₅CIN₂OS (342,84), Badtemperatur: 180⁰C, Schmelzpunkt: 313-314°C, Ausbeute: 55%, 2-(2.6-Dichlorstyryl)-3.4-dihydro-5.6-tetramethylen-4-oxo-thieno[2.3-d]pyrimidin, C₁₈H₁₄CI₂N₂OS (377,29), Badtemperatur:

215⁰C, Schmelzpunkt: 300°C, Ausbeute: 52%, 2-(3.4-Dichlorstyryl)-3.4-dihydro-5.6-tetramethylen-4-oxo-thieno[2.3-d]pyrimidin, C₁₈H₁₄CI^N₂OS (377,29), Badtemperatur:

22O⁰C, Schmelzpunkt: 338-34O⁰C, Ausbeute: 68% 3.4-Dihydro-5.6-tetramethylen-4-oxo-2-(thien-2-ylethenyl)-thieno[2.3-d]pyrimidin, C₁₆H₁₄N₂OS₂ (314,40), Badtemperatur:

22O⁰C, Schmelzpunkt: 290-294X, Ausbeute: 28%.

Beispiel 2

Darstellung von 3.4-Oihydro-3-methyl-5.6-tetramethylen-2-p-nitrostyryl-4-oxothieno[2.3-d]pyrimidin, C₁₉H₁₇N₃O₃S (367,43) Zu einer Lösung aus 2,28g (0,1 g-Atom) Natrium in 400ml absolutem Methanol gibt man 22,0g (0,1 mol) 3.4-Dihydro-2-methyl-5.6-tetramethylen-4-oxothieno(2.3-d]pyrimidin und erwärmt bis zur Auflösung. Nach Zutropfen von 36,6g (0,3 mol) Dimethylsulfat wird 25 h am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen und Alkalisieren wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, mit 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 50 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die aus der Chloroformphase durch Verdampfen erhaltenen Kristalle werden mit Natronlauge nochmals ausgelaugt und dann aus wenig Methanol umkristallisiert. 2.34g (0,01 mol) des so erhaltenen Produktes werden mit 2,8g (0,02 mol) p-Nitrobenzaldehyd und 2,7 g (0,02 mol) Zinkchlorid eine Stunde im Metallbad auf 185⁰C erhitzt. Die nach Abkühlen erstarrte Masse wird mit Wasser behandelt. Das in Wasser ungelöste Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 53%, Schmelzpunkt: 294-296°C. In analoger Weise wurden dargestellt:

3.4-Dihydro-3-methyl-5.6-tetramethylen-4-oxo-2-styrylthieno-[2.3-d]pyrimidin, C₁₉H₁₈N₂OS (322,43), Badtemperatur: 225°C, Schmelzpunkt: 182-184°C, Ausbeute: 52%, 2-p-Chlorostyryl-3.4-dihydro-3-methyl-5.6-tetramethylen-4-oxo-thieno(2.3-d]pyrimidin, C₁₉H₁₇CIN₂OS (356,88), Badtemperatur: 21O⁰C, Schmelzpunkt: 244-246°C, Ausbeute: 63%, 2-o-Chlorostyryl-3.4-dihydro-3-methyl-5.6-tetramethylen-4-oxothieno[2.3-d]pynmidin, C₁₉H₁₇CIN₂OS (356,88), Badtemperatur: 215⁰C, Schmelzpunkt: 147-149⁰C, Ausbeute: 42%, 2-m-Chlorostyryl-3.4-dihydro-3-methyl-5.6-tetramethylen-4-oxo-thieno[2.3-d]pyrimidin, C₁₉H₁₇CIN₂OS (356,38), Badtemperatur: 205⁰C, Schmelzpunkt: 188-190⁰C, Ausbeute: 40%, 2-(3.4-Dichlorostyryl)-3.4-dihydro-3-methyl-5.6-tetramethylen-4-oxothieno[2.3-d]pyrimidin, C₁₉H₁₆CI₂N₂OS (391,32), Badtemperatur: 220⁰C, Schmelzpunkt: 220-222°C, Ausbeute: 64%.

Formeln

-ISL-

R²^ ^^

Formel. I

CH=CH-R^

T-R³ Formel II '

Ή . CH

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 5.6-mono- oder -disubstituierten 3.4-Dihydro-4-oxo-2-styrylthie.io[2.3-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel I, Formel I worin R¹, R² = H, alkyl, poiymethylen, aryl, R³ = H, methyl,

   R⁴ = aryl, hetaryl, substituiertes aryl bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß 5.6-mono- oder -disubstituierte 3.4-Dihydro-4-oxothieno[2.3-d]pyrimidine der allgemeinen Formel II, Formel Il worin R¹, R² und R³ obige Bedeutung besitzen, mit aromatischen Aldehyden in Gegenwart von Zinkchlorid auf Temperaturen zwischen 145 und 225⁰C erhitzt werden, wobei durch Wasserabspaltung die Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen.