DD228247A5

DD228247A5 - Verfahren zur herstellung von 2,6-bis-fluormethyl-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeureestern

Info

Publication number: DD228247A5
Application number: DD84275353A
Authority: DD
Inventors: Len F Lee
Original assignee: Monsanto Co
Priority date: 1983-08-11
Filing date: 1984-08-10
Publication date: 1985-10-09
Also published as: OA07790A; HK30988A; ES535012A0; KE3794A; BG42832A3; SG5088G; HUT36671A; TR22217A; YU45645B; HU197172B; ZW12984A1; CY1425A; PL142320B1; CS610184A2; DK385784D0; NO166752C; NZ209179A; GB8420323D0; DK385784A; IL72640A0

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2- oder 6-fluorierte Methyl-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeureestern, die in 4-Stellung substituiert sein koennen, die als herbizide Wirkstoffe verwendbar sind. Beispiele derartiger Verbindungen sind Dimethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-isobutyl-3,5-pyridindicarboxylat, Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-ethyl-3,5-piperidin-dicarboxylat oder Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-(5-pyridyl)-3,5-pyridindicarboxylat.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2,6-bis-Fluorine thyl- -Dihydropyridin-3,5-Dicarbonsäureestern

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2- bzw. 6-fluorierten MethyI-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureestern die als Herbizide einsetzbar sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Verschiedene Dihydropyridine sind bereits bekannt aus dem Stand der Technik und wurden für verschiedene Zwecke verwandet. So z.B. werden in der US-PS 3 969 359 3,5-Dicyano-1,4-dihydropyridine beschrieben, die technisch für Sζintillationszwecke als Detektoren für radioaktive Strahlung verwendet werden können.

Dihydropyridine wurden auch für medizinische Zwecke verwendet, was die US-PS 3 441 648 illustriert, in der eine

Η.Ϊ5- 247359

große Zahl von 1,4-Dihydropyridinen beschrieben wird. Von besonderem Interesse sind die 2,6-Substitution aufweisenden 3,5-Dicarboxylatverbindungen. Diese Verbindungen werden zur Verminderung des Blutdrucks bei innerer Verabreichung verwendet. Als die aktivsten Verbindungen erscheinen dabei diejenigen, die in 4-Stellung durch Aryl- und heterocyclische Reste substituiert sind, in denen das Heteroatom entweder Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ist. Bei der Blutdrucksenkung an Tieren scheinen auch die Trifluormethylphenylreste in 4-Stellung sehr aktiv zu sein.

Bedeutsamer in diesem Zusammenhang ist das von Balicki u.a. in der PO-PS 89 493 beschriebene Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Derivaten von 2,6-bis-(Trifluormethyl)-3,5-dicarbäthoxy-l,4-dihydropyridinen. Gemäß der PO^PS sind diese Verbindungen bisher in der Literatur nicht beschrieben worden und weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, wie z.B. zytotoxische, bakteriostatische und hypotensive. Außerdem können sie als intermediäre Produkte für die Synthese von neuen substituierten heterocyclischen Verbindungen verwendet werden

Gemäß der PO-PS v/erden diese Verbindungen hergestellt durch Umsetzung eines Aldehyds R-CHO, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine unsubstituierte oder substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische

Gruppe darstellt, worin das Heteroatom Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ist, mit Ethylfluoracetoacetat in Anwesenheit einer konzentrierten wässerigen Ammoniaklösung. Ein Moläquivalent Aldehyd wird umgesetzt mit 2 Moläquiva-, lenten 3-Ketoester in wässerigem Ammoniak in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise eines aliphatischen Alkohols. Die auf diese V/eise erhaltenen Ver-, bindungen werden nur durch ihren Schmelzpunkt identifiziert.

In Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 17, S. 1109 und 1110 wird von Singh et al. jedoch ferner beschrieben, daß die von Balicki et al. tatsächlich hergestellten Verbindungen eher Dihydroxypiperidxne sind als Dihydropyridine. Singh et al. geben an, daß die durch die Umsetzung von Ethyltrifluoracetoacetat mit einem aromatischen Aldehyd und einer konzentrierten wässerigen Ammoniaklösung gebildeten Produkte eindeutig nicht die Dihydropyridinstruktur aufweisen, sondern eher substituierte Piperidine darstellen

Singh gibt an, daß die Oxydation des Reaktionsproduktes von Balicki et al. mit Salpetersäure und mehreren anderen Reagenzien nicht zur Umwandlung des Reaktionsproduktes in das entsprechende Pyridin führt. Wie Singh et al. ausführen, bedient man sich allgemein der Oxydation zur Um-Wandlung der 1,4-Dihydropyridine in die entsprechenden Pyridine, zu einer derartigen Umwandlung kommt es jedoch nicht, wobei Singh angibt, daß das von Balicki beschriebene Verfahrensprodukt nicht zu 1,4-Dihydropyridinen führt.

2.0 Zum weiteren Nachweis dessen, daß Balicki et al. keinen 2,6-bis-Trifluormethyl-4-subst.-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester hergestellt haben können, wurde eine Reihe von Verbindungen der Strukturen 1 und 2 aus der unten angeführten Tabelle 1 bereitgestellt, die auf ihre jeweiligen Schmelzpunkte hin getestet wurden. Die Schmelzpunkte der von den Erfindern hergestellten Verbindungen 1 und 2 wurden mit denen verglichen, wie sie Balicki et al. für die (wie von ihnen angegeben) von ihnen hergestellten Verbindungen beschrieben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 . zusammengefaßt.

Tabelle

O R. H

«Λ

CF

2

CF.

R H ^a

C₂H₅O

' ^ό OH

-OC₂H₅

CF H ^UJ?3

Schmelzpunkt 1

nach Balicki et al.

CH₃	1,4394	133-135
C₂H₅	l,4441^a	129-131
C₃H₇	l,4427^a	140-141
2-Furyl	l,4721^a	129-130
2-Thienyl	l,434^a	103-105
4-Pyridyl	171-172	179
Phenyl	42-45	99-101

133-134 131-132 132-133 128-129

177-178 92-93

a = η

25 D

Die Angaben in Tabelle 1 zeigen, daß die von Balicki beschriebenen Verbindungen tatsächlich Dihydroxypiperidim und keine Dihydropyridine waren. Balicki et al. korrigiert in einer späteren Publikation (Polish Journal of Chemistry, S. 2439, 1981) die Angaben zur Struktur der von Ethyltrifluoracetoacetat, Aldehyden und wässerigem Ammoniak als Verbindungen 2 derivierten Produkte.

20 Die nach Balicki et al. hergestellten Dihydroxypiperidine 2 bestehen aus einem Gemisch von eis- und trans- · Isomeren der Struktur A (cis-Isorner) und B (trans-Isomer), wie unten angegeben. Die Strukturen der nach Ba-

licki hergestellten Verbindungen werden ferner röntqenkristallographisch als Dxnydroxypiperidine identifiziert. Das nach Balicki hergestellte Isomerengemisch kann ferner durch Umkristallisierung gereinigt werden, wodurch man vorwiegend ein Isomer erhält. Im allgemeinen weisen die jetzt nach Balicki et al. hergestellten Produkte einen höheren Schmelzpunkt auf als angegeben. Dies ist bedingt durch die genauere Reinigung des Isomerengemisches von 2 zur Erzielung des alleinigen cis-Isomers.

COOEt

CF

OOEt

ΗΝ'

OH

In der US-PS 4 145 432 werden .1_r4-Dihydropyridine beschrieben, die in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems und von Hypertension beim Menschen verwendet werden können. Die Wirkstoffe sind dabei 3,5-Dicarboxylatester, wobei die 4-Stellung durch eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe besetzt ist. Außerdem sind die 2- und 6-Stellung des Dihydropyrxdinringes durch Reste besetzt, ausgewählt aus einem großen Bereich von Gruppen, einschließlich Niederalkylreste und substituierte Niederalkylreste. Die beschriebenen intermediären Verbindungen umfassen auch 2,6-Halo(nieder)alkylsubstitution. In der DE-PS 2 659 665 werden als Koronardilatoren 1,4-Dihydropyridinderivate beschrieben, die 5-Cyano-, 3-Carboxylatsowie 2,6-Dialkylsubstitution aufweisen. Die 4-Stellung dieser Verbindungen ist durch einen Nitrophenylrest be-

setzt.

In der EP-PS 44 262 werden Anilide enthaltende 1,4-Dihydropyridine beschrieben. Keine der beschriebenen Verbindungen weist jedoch eine Substitution in der 4-Steilung und PIuoralkylgruppen in 2- und 6-Steilung auf.

Ziel der Erfindung;

Mit der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung von 2- oder 6-fluorierten Methyldihydropyridin^jS-dicarbonsäureestern zur Verfügung gestellt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln 3» 4 und 5:

3 4

worin R ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Phe nyl, Alkyl, Co-Cg-Cycloalkyl, Haloalkyl, Niederalkoxyalkyl, Aralkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, liederalkylthioalkyl,

Niederalkylcarbonyloxyalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkanylalkyl und heterocyclische Reste mit 3 bis 6 Ringkohlenstoff atomen, wobei 1 bis 3 Atome Heteroatome sind, ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, R- jeweils unabhängig unter C,-C.-Alkylresten ausgewählt ist, und R_ jeweils unabhängig fluoriertes Methyl bedeutet, und R_ ausgewählt ist aus der Gruppe Alkyl- und fluorierte Methylreste, diese enthaltende herbizide Zusammensetzungen und Verfahren zur Anwendung dieser Zusammensetzungen.

Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet sowohl gerad- als auch verzweigtkettige C,-C,-Alkylreste, die z.B. Ethyl, Methyl, Propyl, n-Butyl, Pentyl, Hexyl, Isobutyl, Isopropyl, 1-Methylpropyl, Neopentyl und 1-Ethylpropyl umfassen. Der Ausdruck 'C₀-C,--Cycloalkyl " bedeutet Cycloalkylreste,

J D

wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Typische Alkoxyalkylreste sind Methoxymethyl, Ethoxymethyl und Ethoxyethyl. Ein typischer Aralkoxyalkylrest ist Phenylmethoxymethyl. Ein tpyischer Aryloxyalkylrest ist Phenoxyalkyl. Die Wiederalkylthioalkylreste umfassen die Thio-Pendänts der erwähnten Niederalkoxyalkylreste.

Typische heterocyclische Reste sind Furyl, Pyridyl und Thienyl.

Der Ausdruck "Haldalkyl" bedeutet C,-C-.-Alkylreste, substituiert durch einen oder mehrere Halogenatome. Typische Beispiele sind dabei Fluormethyl, Chlormethyl, Difluormethyl, Difluorethyl, Brommethyl, Jodmethyl, Dichlormethyl, Dichlorethyl sowie Dibrommethyl, Trifluormethyl, 2-(Trifluormethyl)propyl und chlorfluorierte Alkylreste.

Der Ausdruck "Cylcoalkanylalkyl" bedeutet durch einen Cycloalkylrest substituiertes Alkyl.

Der Ausdruck "fluoriertes Methyl" bedeutet Methylreste mit einem oder mehreren mit diesen verbundenen Fluoratomen einschließlich der Substitution sämtlicher Wasserstoffatome durch Fluor. Dieser Ausdruck betrifft auch Methylreste, bei denen eines, oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Chloratom ersetzt sind, mit der Maßgabe, daß der Methylrest einen oder mehrere mit diesem Rest verbundene Fluoratome aufweisen muß. Typische Beispiele dafi^r sind Fluormethyl, Difluörmethyl sowie Trif1uormethy1reste, Chlordifluormethyl, Dichiorfluörmethyl u.a.

Der Ausdruck "1,2-Dihydropyridin" bedeutet ein Dihydropyridin mit Wasserstoffatomen, die mit dem Ringstickstoff und einem benachbarten Kohlenstoffatom verbunden sind und umfassen Dihydropyridine, die in einigen chemisehen Nomenklatursystemen als 1,6-Dihydropyridine bezeichnet werden.

Die erfindungsgemäßen Dihydropyridine der Formel 3 bzw. erhält man durch Dehydratisierung der entsprechenden Dihydroxypiperidine mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie (I) Schwefelsäure, (2) Toluolsulfonsäure oder (3) Trifluoressigsaureanhydrid, wobei das Dehydratisierungsmittel nicht auf diese Verbindungen beschränkt ist. Die Dihydroxypiperidine erhält man typischerweise aus entsprechenden Tetrahydropyranen durch' Behandlung mit wässerigem oder gasförmigem Ammoniak. Zur Herstellung des gewünschten- Dihydroxypiperidins wird der entsprechende Aldehyd mit einem entsprechenden 3-Ketoester und einer katalytischen Menge Piperidin in einem geeigneten Reaktionsmedium umgesetzt. Diese Reaktion liefert das Tetrahydropyran, aus dem man das Piperidin erhält, das seinerseits die Dihydropyridine durch die oben erwähnte Dehydratisierung liefert. Die Herstellung wird durch das nachfolgende Umsetzungsschema näher beschrieben:

0.0 2R₂CCH₂COR₁+RCHO

4^

1 NH,OH H -f 4

oder NH.

(Dehydratisierunqsmittel)

OH

H^OR1

OH

R,

A_x^ ^\

R,

Zur Herstellung von Dihydropyridinverbindungen, worin die 4-Stel lung .durch Arylmethyl, Phenylmethoxymethyl oder heterocyclische Reste substituiert^ ist, wobei das Heteroatom Sauerstoff oder Schwefel ist, ist es vorzuziehen, eine katalytische Menge einer organischen Säure anstelle der üblichen anorganischen Säure als Dehydratisierungsmittel zu verwenden. Als für diesen Zweck geeignet ist gewöhnlich Toluolsülfonsäure in einem Reaktionsmedium, wie z.B'. in Toluol. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Zur Erzielung einer größeren Menge an 3,4-Dihydropyridinisomer aus dem entsprechenden Piperidin zieht man Trifluoressigsäureanhydrid als Dehydratisierungsmittel vor. Bei einem derartigen Verfahren ist das Reaktionsmediurn gewöhnlich ein Chlorkohlenwasserstoff, wie z.B. Methylenchlorid. ·

Obwohl das oben angeführte Reaktionsschema mehrere aufeinanderfolgende Reaktionen umfaßt, kann man entsprechend

dem erfindungsgemäßen Verfahren die Dihydropyridine auch in einem einzigen Reaktionsgemisch herstellen. Bei einer derartigen Verfahrensweise wird das Reaktionsprodukt aufeinanderfolgend behandelt, bis schließlich das gewünschte Endprodukt aus dem Reaktionsgemisch, wie unten näher ausgeführt wird, isoliert wird. Die verbesserte Eintopfreaktion gewährleistet das gewünschte Produkt bei höherer Ausbeute als dies bei dem Mehrstufenverfahren möglich ist.

Gemäß dem neuen Verfahren werden die entsprechenden 3-Ketoester der Formel

O O

H K R₂-C-CH₂-COR₁

worin R, und R„ die angegebenen Bedeutungen haben, zuerst mit einem Aldehyd der Formel

Il R-CH

worin R die angegebene Bedeutung hat, umgesetzt. Diese Umsetzung verläuft unter Atmosphärendruck und im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von ca. 40°C bis ca. 100 C. Gegebenenfalls kann ein aprotisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Toluol, oder ein geeignetes Lösungsmittel für die erste Umsetzung verwendet werden. Nach Abschluß der Umsetzung des 3-Ketoesters und Aldehyds, was z.B. durch NMR-Analyse angezeigt wird, wird durch das Reaktionsgemisch gasförmiger Ammoniak oder Ammoniumhydroxid geleitet. Wurde vorgängig kein Lösungsmittel verwendet, wird dieses vor dem Ammoniakgas zugesetzt. Gewöhnlich wird ein Überschuß von ca. der 2 bis 10-fachen für die Umsetzung des Tetrahydropyrans erforderlichen Menge an Ammoniak eingesetzt. Nach Abschluß der Zu-

gäbe des Ammoniaks bzw. des Ammoniumhydroxids zum Reaktionsgemisch, ist es zweckmäßig, den Ammoniak aus dem Reaktionsgemisch auszuspülen oder das überschüssige Ammo-• niumhydroxid aus dem Reaktionsgemisch durch Trocknen zu entfernen. Die Spülstufe ist nicht unbedingt erforderlich, schaltet jedoch die Möglichkeit einer Umsetzung des Ammoniaks mit dem Dehydratisierungsmittel aus. Die Endstufe des Verfahrens ist die Versetzung des Reaktionsgemischs mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, durch das das Dihydroxypiperidin in das entsprechende Dihydropyridin umgewandelt wird. Das bevorzugte Dehydratisierungsmittel ist in den Fällen, in denen die 4-Stellung des Dihydroxypiperidins Alkyl ist, Schwefelsäure, obwohl auch beliebige geeignete Dehydratisierungsmitel in Frage kommen. Schwefelsäure wird aufgrund seiner größeren Reaktionsgeschwindigkeit bevorzugt. Andere geeignete Dehydratisienungsmittel sind oben erwähnt. Nach der Dehydratisierung des Dihydroxypiperidins zur Herstellung des gewünschten Dihydropyridins wird das Produkt aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden abgetrennt.

Die 1,2-Dihydropyridine der Formel 5 werden durch Reduktion des entsprechend substituierten Pyridins hergestellt. Die Pyridine werden aus den oben beschriebenen 1,4- und 3,4-Dihydropyridinen durch Oxydation unter Verwendung eines Oxydationsmittels, wie Natriumnitrit in Essigsäure oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l.,4-benzochinon, Chromoxid in Essigsäure u.a. hergestellt, wenn das gewünschte Pyridin dieselbe Zahl an Fluoratomen an jedem R,., aufweisen soll wie in dem als Ausgangsmaterial verwendeten Dihydropyridin. Wenn eine der fluorierten Methylgruppen um ein Fluoratom weniger aufweisen soll als R„ im Stamm-Dihydropyridin, wird die Umsetzung zum Pyridin durch Dehydrofluorierung unter Verwendung einer organischen Base, wie 1,8-Diazabicyclo-/5,4,0/-undec-7-en-tri-

alkylamin, Pyridin, mono-, di- und trialkylsubstituiertes Pyridin im reinen Zustand oder in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur (65 bis 160⁰C) durchgeführt.

Zur Bildung von 1,2-Dihydropyridinverbindungen der For-mel 5 wird, das entsprechend substituierte Pyridin reduziert. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel für diese Reaktion ist Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid.

Das gewöhnliche Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen Dihydropyridine der Formel 3 oder 4 ist, wie oben angegeben, ein Dihydroxypiperidin (2). Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung des erwähnten Dihydroxypiperidins besteht in der Umsetzung von Ammoniak mit einem geeigneten Tetrahydropyran, wobei, man Ammoniakgas durch das Tetrahydropyran enthaltende Reaktionsgemisch schickt.

Das für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Ausgangsmaterial verwendete Dihydroxypiperidin wird entweder nach dem oben erwähnten bevorzugten Verfahren oder nach dem Stand der Technik, wie nach Balicki et al. in PL-PS 89 493, hergestellt. Bei Verwendung dieser Verfahren erhält man Verbindungen der folgenden Formel,wie sie in Tabelle II aufgeführt sind:

Tabelle II

O_s H I H

\c-

R O'

N OH OH

H 2

Sp. °C

B n-Butyl C Cn _ C D Benzyl

F	CH	2	OCH	3	2	CH₃
G	CH	2	CH₂	OCH	3
H	CH	2	CH₂	SCH
I	CH	2	SCH	3	)	₂
J	CH		CH₂		)	₂
K	CH	2	CH (	CH₃	)	2
L	CH	2	CH (	CH₃

a: n

25

CF₃	CH₂CH₃	85-89
CF₃	CH₃CH₃	77-80
CF₃	CH₃CH₃	69-73
CF₃	CH₂CH₃	137-140
CF ^ 3	CH₂CH₃	102-109
3	CH₂CH₃	122-123
CF₃	CH₂CH₃	l,4269^a
CF₃	CH₂CH₃	55-73
CF₃	CH₂CH₃	102,5-103,5
CF₃	CH₂CH₃	86-89
CF₃	CH₃	102-106
CF₃H	CH₂CH	98-100

Beispiel 1

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-ethyl-3,5-piperidin-dicarboxylat

Ein Gemisch aus 368 g (2,0 Mol) Ethyltrifluoracetacetat, 58 g (1,0 Mol) Propionaldehyd und 1 ml Piperidin in 400 ml CH₂Cl₂ wird eine Stunde lang bei 20°C und dann eine Stunde bei 50 C gerührt und schließlich eine Stunde lang unter Rückflußbedingungen erwärmt. Diesem Gemisch werden dann weitere 16,0 g (0,289 Mol) Propionaldehyd zugesetzt, wonach man dann während 2 Stunden unter Rückflußb^di/igungen. . erwärmt. Danach wird der Heizmantel entfernt. Während 2 Stunden wird danach 108 g (6,35 Mol).. Ammoniakgas durchgeleitet. Die 19F-NMR-Analyse ergibt dann, daß das Reaktionsgemisch ein zu 77 % re,ines Gemisch (1:1) aus Cis-Isomer und Trans-Isomer enthält.

Das angeführte Verfahren kann auch zur Herstellung anderer 2,6-Dihydroxy-3,5-piperidindicarboxylate verwendet werden, die Ausgangsstoffe für die Herstellung der erfindungsgemäßen Dihydropyridinverbindungen sind.

Beispiel 2

Herstellung von Dimethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-dihydro-4-isobutyl-3,5-pyridindicarboxylat und sein 3,4-Dihydro-Isomer.

(a) Herstellung aus dem Produkt von Beispiel 1.

Ein eisgekühltes Gemisch aus 200 ml konz. H„SO und 200 ml Methylenchlorid wird mit 48,7 g (0,115 Mol) Dimethyl-2 ,6-bis-{trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-isobutyl-3,5-piperidindicarboxylat auf einmal versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 20 Minuten lang gerührt und dann in 1 1 Eiswasser gegossen. Die Methylenchloridschicht

wird abgetrennt, einmal mit 100 ml gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch man 28 g (64,6 %) des Rohprodukts (nur 1,4-Dihydro-isomer) erhält. Ein Teil (5,0 g) dieses Produkts wird der Kugelrohrdestillation bei 0,5 Torr (Topftemperatur 120°C) unterworfen, wodurch man 4,8 g des gewünschten

25

Produkts als 01, η 1,4391, erhält, das ein 2:1-Gemisch aus 1,4-Dihydro- und 3,4-Dihydroisomeren enthält.

Analyse: Berechnet für C₁-H₁₇F₆N₁O₄:

C 46,28; H 4,40; N 3,60 gefunden: C 46,39; H 4,44; N 3,60.

(b) Eintopfherstellung aus Methyltrifluoracetoacetat

Zu einem Gemisch von 3 40 g (2,0 Mol) Methyltrifluoracetoacetat, 100 ml Toluol und 0,86 g Piperidin werden 90,5 90,5 g (1,05 Mol) Isovaleraldehyd während 20 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann bei 80 C 3 Stunden lang gehalten und mit 125 ml Toluol verdünnt. Danach wird 1 1/2 Stunden lang Ammoniakgas (47,3 g, 2,78 Mol) durchgeleitet. Das Gemisch wird dann mit 100 ml Toluol verdünnt. Der Ammoniaküberschuß und .200 ml Toluol werden unter vermindertem Druck entfernt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml auf 5°C abgekühltes Toluol verdünnt und mit 548 g (5,59 Mol) Schwefelsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 1/2 Stunden lang gerührt und schließlich in 2 1 Eiswasser gegossen. Danach wird die Toluolschicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wird mit 500 ml Toluol extrahiert. Danach werden die vereinigten Toluollösungen nacheinander mit 500 ml Wasser, 500 ml gesättigtes Natriumbicarbonat und 500 ml Sole gewaschen und dann im Vakuum eingeengt, wodurch man 363,6 g eines Produktes mit 59%-iger Reinheit erhält, was

einer Gesamtausbeute von 83 % entspricht.

Beispiel 3

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-(5-pyridyl)-3,5-pyridindicarboxylat.

Ein 250 ml-Einhä.lskolben wird mit 100 bis 150 ml konz. H„SO. beschickt. Der Kolben wird dann in ein Eiswasserbad gestellt, wonach unter Rühren abgekühlt wird. Der Säure werden 30 g (0,0636 Mol) Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-(4-pyridyl)-3,5-piperidindicarboxylat zugesetzt, wonach man eine Stunde lang weiter rührt. Das Säuregemisch wird dann auf Eisstücke gegossen und zweimal mit Ether extrahiert. Danach werden die organischen Basen mit wässerigem gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. 5 g des erhaltenen Rückstandes werden in 40 ml Wasser gelöst und erneut mit wässeriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organischen Basen werden mit Ether extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 3,04 g (60,8%) eines weißen Pulvers. Sp. 171-172°C.

Analyse:

Berechnet für C,_OH,^F^N-0.:

Io Ib ο Ζ 4

C 49,31; H 3,65; N 6,39 gefunden C 49,33; H 3,72; N 6,39.

Beispiel 4

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-butyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat.

In einen 500 ml-Kolben werden 100 ml konz. Schwefelsäure gegeben. Dann wird der Kolben in einem Eisbad gekühlt.

Der Säure werden 4 g (0,0088 Mol) Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-butyl-2,6-dihydroxy-3,5-piperidindicarboxylat zugesetzt, wonach man eine Stunde lang weiter rührt, Das Säuregemisch wird dann auf Eisstücke gegossen und gerührt. Danach werden die organischen Phasen mit Ethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird dann mit wässeriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingeengt. Man erhält 2,34 g (63,9 %)

25

des Produktes, nj: 1,4419.

10 Analyse:	^Cl	7^H21	°4^N]	L^F6^:	5,	03;	N	3,	35
Berechnet für	C	48,	92;	H	5,	09;	N	3,	36
	C	48,	95;	H
gefunden:
Beispiel 5

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-isopropyl-3,5-pyridindicarboxylat.

In einen 500 ml-Kolben werden 250 ml konz. Schwefelsäure gegeben. Der Kolben wird in einem Eiswasserbad gekühlt. Danach werden 25 g (0,0569 Mol) Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-isopropyl-3,5-piperidindicarb- oxylat zugesetzt, -wonach während 90 Minuten weitergerührt wird. Das Gemisch wird dann auf Eisstücke gegossen und gerührt. Danach werden die organischen Stoffe zweimal mit Ethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird dann mit wässeriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit 10 % Ethylacetat / Cyclohexan chromatographiert. Ausbeute 6,87 g (30 %) des Produktes; n^⁵ 1,444.

Analyse:

Berechnet für 0,,H_1nO-N₁F.: C 47,64; H 4,71; N 3,47

ίο ιy η ι b

gefunden: C 48,95; H 5,09; N 3,36.

Beispiel 5

In einen 500 ml-Kolbeh werden 250 ml konz. Schwefelsäure gegeben. Der Kolben wird in einem Eiswasserbad gekühlt. Danach werden 25 g (0,0569 Mol) Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl )-2,6-dihydroxy-4-isopropyl-3,5-piperidindicarboxylat zugesetzt, -wonach während 90 Minuten weitergerührt wird. Das Gemisch wird dann auf Eisstücke gegossen und gerührt. Danach werden die organischen Stoffe zweimal mit Ethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird dann mit wässeriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit 10 % Ethylacetat / Cyclohexan chromatographiert. Aus-

beute 6,87 g (30 %) des Produktes; n^⁵ 1,444.

Analyse: Berechne gefunden: C 47,69. H 4,75; N 3,46

Berechnet für C₁^H₁₀O-N₁F,: C 47,64; H 4,71; N 3,47

Beispiel 6

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-isobutyl-3,5-pyridindicarboxylat.

(a) Herstellung des Produktes von Beispiel C: in einen 500 ml-Kolben werden 250 bis 300 ml konz. Schwefelsäure gegeben. Der Kolben wird in einem Eiswasserbad gekühlt und gerührt. Danach werden 25 g (0,0618 Mol) Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-isobutyl-3,5-piperidindicarboxylat unter Rühren zugesetzt. Nach dem Rühren während einer Stunde wird das Säuregemisch auf Eisstücke gegossen und gerührt. Dann werden die organischen Phasen dreimal mit Ethylether extrahiert, miteinander vereinigt und mit wässeriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingeengt. Die Chromatographie mit 20 % Ethylacetat und Cyclohexan ergibt 9,28 g (36 %) des Produktes, n^⁵ 1,4420.

Analyse:

Berechnet für C₁-H^₁O-N₁F,.: C 48,92; H 5,03; N 3,35

i / Z.L 4 1b

gefunden: C 48,94; H 5,08; N 3,30.

(b) Eintopfherstellung aus Ethyltrifluoracetoacetat Ein Gemisch aus 368 g (2,0 Mol) Ethyltrifluoracetoacetat, 0,9 g Piperidin und 100 ml Toluol wird mit 90,5 g (1,05 Mol) Isovaleraldehyd während 20 Minuten versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 1/2 Stunden bei 80°C gehalten, Dann werden noch zusätzlich 4,3 g (0,05 Mol) Isovaleraldehyd zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 35 Minuten lang bei 80°c gehalten und dann auf 50⁰C abgekühlt. Durch das Gemisch werden dann 30 g (1,76 Mol) Ammoniakgas während einer Stunde durchgeleitet und danach Stickstoffgas während 1 1/2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit 200 ml Toluol verdünnt und auf 8°C abgekühlt und dann mit 566 g (5,78 Mol) Schwefelsäure behandelt. Dann

wird das Reaktionsgemisch bei 5 bis 10 C 45 Minuten lang gerührt und auf 1 1/2 kg Eis gegossen. Danach wird-die Toluolschicht abgetrennt, nacheinander mit 500 ml Sole, -500 ml gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und 500 ml Wasser gewaschen, mit MgSO. getrocknet und eingeengt, wodurch man 394 g des Produktes erhält, das einen Reinheitsgrad von 90 % aufweist und einer Gesamtausbeute von 85 % entspricht.

Beispiel 7

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-propyl-3,5-pyridindicarboxylat.

In einen 500 ml-Kolben· werden 100 bis 150 ml Schwefelsäure gegossen. Danach wird der Kolben in ein Eisbad gestellt und während ca. 15 Minuten gerührt. Der Säure werden 9 g (0,0205 Mol) Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-propyl-3,5-piperidindicarboxylat zuge- - setzt. Danach wird 40 Minuten lang weitergerührt. Dann wird die Säurelösung auf Eisstücke gegossen, wonach man die erhaltene wässerige Schicht 2 mal mit Ethylether extrahiert. Die organischen Anteile werden mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit wasser- - freiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingeengt. Man erhält 2,63 g (31,78%) des Produkts, nj:⁵ 1,4427.

Analyse: Berechnet für C, ,-Η, -,0.N, F, :

Ib 1 / 4 1 D

C 47,88; H 4,23; N 3,49. gefunden: C 47,92; H 4,28; N 3,47.

Beispiel 8

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-phenyl-3,5-pyridindicarboxylat.

Ein Gemisch aus 1,0 g Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-phenyl-3,5-piperidindicarboxylat, 0,1 g Toluolsulfonsäure und 30 ml Toluol wird 4 Stunden lang unter Rückflußbedingungen gehalten, wobei das Wasser azeotrop entfernt wird. Die toluolische Lösung wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit SiIikagel unter Verwendung von EtherrPetroliumether (1:9 Vol./ Vol..) als E-luierungsmittel chromatographiert. Die erste Fraktion (500 ml Eluat) ergibt 0,70 g eines Öls. Die

H-NMR-Analyse dieses Stoffes zeigt, daß es sich dabei um ein ,Gemisch aus 1,4- und 3,4-Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-dihydro-4-phenyl-pyridin-3,5-dicarboxylat handelt. Dieser Stoff wird an einer Silikagelplatte (2000 u, 20 mm X 20 mm) chromatographiert, wodurch man 0,66 g (71 %) eines Öls (n^⁵ 1,4887) erhält, das ersta und Diethyl-2, 6-bis-.( trifluormethyl)-l,4-dihydrd-4-phenyl-3,5-pyr ergibt.

0,66 g (71 %) eines Öls (n^⁵ 1,4887) erhält, das erstarrt

Drmethyl) -1,4-dihydrd-4-pheny 3,5-pyridindicarboxylat mit einem Schmelzpunkt von 42-45 C

2C Analyse:

Berechnet für C,_gH,-F,NO .:

C 52,18; H 3,92; N 3,20 gefunden C 52,33; H 3,95; N 3,20.

Beispiel 9

Herstellung des schwefelsauren Salzes von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-dihydro-4-(4-pyridyl)-3,5-pyridindicarboxylat.

Ein 250 ml-Einhalskolben wird mit 100 bis 150 ml konz. Schwefelsäure beschickt und dann in einem Eiswasserbad gekühlt. Es werden 30 g.(0,0636 Mol) Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-(4-pyridyl)-3,5-oiperi· dindicarboxylat zugesetzt. Man rührt dann während

einer Stunde weiter. Die Säurelösung wird auf Eisstücke gegossen und gerührt, wonach man zweimal mit Ether extrahiert. Die in der wässerigen Schicht gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 140-142⁰C.

Analyse:

Berechnet für C, _OH, _o0_oN„St F,-: . io JLo ο £. I b

C 40,29; H 3,35; N 5,22; S 5,97 gefunden: C 40,27; H 3,38; N 5,18; S 5,98.'

' Beispiel 10

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-methyl-3,5-pyridindicarboxylat.

Ein 200 ml-Einhalskolben wird mit 60 ml konz. Schwefelsäure beschickt und zur Abkühlung in ein Eiswasserbad gestellt. Die Säure wird mit 5 g (0,123 Mol) Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-methyl-3,5-piperidindicarboxylat versetzt. Man rührt während 15 Minuten weiter und gießt dann die Säurelösung auf Eisstücke. Die Lösung wird zweimal mit Ether extrahiert und dann mit wässeriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organischen Anteile werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Der erhaltene halbfeste Stoff wird mit Petrolether trituriert und abfiltriert. Das

Filtrat wird dann eingeengt, wodurch man 0,9 g des Produktes erhält, n^⁵ 1,43.77.

	Analyse:	für	^Cl	4^H1	5Ο4Ϊ	H	:	,03;	N	3,	73
	Berechnet		C	44,	81;	H	4	,06;	N	3,	67.
			C	44,	98;		4
30	gefunden

Beispiel 11

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-(phenylmethy1)-3,5-pyridindicarboxylat.

250 ml Toluol werden mit einer Dean/Stark-Falle zur Entfernung des Wassers unter Rückflußbedingungen erwärmt. Dem abgekühlten Toluol werden dann 15 g (0,0308 Mol) Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-pheny1-methyl-S^-piperidindicarboxylat und 2 g (0,0105 Mol) Toluolsulfonsäure zugesetzt. Die Lösung wird auf Rückflußtemperatur erwärmt und 2 Stunden lang unter Rückflußbedingungen gehalten. Danach werden weitere 2 g (0,0105 Mol) p-Toluolsulfonsäure zugesetzt, wonach das Gemisch unter Abtrennung des Wassers mit Hilfe einer Dean/Stark-Falle 18 Stunden lang- bei Rückflußtemperatur erwärmt vird.

Danach wird das Gemisch abgekühlt, filtriert und eingeengt. Dem Konzentrat wird Ethyl ether zugesetzt. Danach werden die organischen Anteile mit gesättigter wässeriger Matriumbicarbonatlösung gewaschen, abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.

Der Rückstand wird an Silicagel unter Verwendung von 10%-igem Ethylacetat/Cyclohexan als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch man 1 g (7,2 %) des gewünschten Produktes erhält; n^⁵ 1,4820.

Analyse:

für

^C20^H21°4^Nl

V

C

52,

98;

H

4,

u'3;

N

3,

09

25

Berechnet

C

53,

24;

H

4,

27;

N

3,

09.

Gefunden:

Beispiel 12

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-(2-furyl)-3,5-pyridindicarboxylat.

Ein 250 ml-Einhalskolben wird mit 150 ml Toluol beschickt. Dieses wird dann zur Entfernung des Wassers unter Verwendung einer Dean/Stark-FaiIe bei Rückflußtemperatur erwärmt. Dem abgekühlten Toluol werden dann 10 g (0,0217 Mol) Diethyl-2,ö-bis-itrifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-(2-furyl)-3,5-piperidindicarboxylat und 1 g (0,005 Mol) p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur erwärmt und bei. dieser Temperatur 4 Stunden lang gehalten, während das Wasser mit Hilfe einer Dean/Stark-Falle abgetrennt wird. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und das Rohprodukt wird an Silicagel unter Verwendung von 20%-igem Ethylacetatcyclohexan chromatographiert, wodurch man 2,48 g (26,8 %) des Produktes erhält; n^⁵ 1,4720.

Analyse: Berechne-Gefunden: C 47,83; H 3,51; N 3,25.

Berechnet für C₁-H₁₁-F^N_nO₁.: C 47,77; H 3,51; N 3,27

i / 1D D 1 b

Beispiel 13

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-(2-thienyl)-3,5-pyridindicarboxylat.

Ca. 100 ml Toluol werden mit einer Dean/Stark-Falle zur Entfernung des Wassers unter Rückflußbedingungen erwärmt.

Dem abgekühlter.. Toluol werden dann 20 g (0,0418 Mol) Diethyl-2, 6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-(2-thienyl) 3,5-piperidindicarboxylat und 2,0 g (0,0105 Mol) p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Das Gemisch wird auf Rückflußtemperatur erwärmt und 5 1/2 Stunden bei Rückflußbedin-

gungen gehalten. Die Lösung wird abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert und das Produkt wird unter Verwendung von 20%-igem Ethylacetat/Cyclohexan als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch man 2,45 g (13,23 %) des Produktes erhält; n^⁵ 1,4937.

Analyse:

Berechnet für C,_H,_c0.N,F^S,: C 46,04; H 3,38;

LI Io 4 1 D 1

N 3,16; S 7,22

Gefunden: C 46,11; H 3,44;

N 3,12; S 7,16.

Beispiel 14

Herstellung von Diethyl-4-methylthiomethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und Diethyl^-methy.lthioinethylT-i, 6-bis-(trif luormethyl )-3,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.

Ein gerührtes Gemisch aus 37,0 g (0,41 Mol) Methylthioacetaldehyd und 168 g (0,90 Mol) Ethyltrifluoracetoacetat wird mit 1,0 ml (0,01 Mol) Piperidin versetzt. Das Reak-tionsgemisch wird dann auf 80 C erwärmt, was zu einer exothermen Reaktion führt, wodurch die Temperatur auf 105°C ansteigt. Nach dem Abkühlen auf 90°C wird das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gehalten. Das abgekühlte intermediäre Produkt wird dann destilliert und in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Durch die Lösung wird Ammoniak im Überschuß geleitet. Es kommt zu einer exothermen Reaktion, durch die die Reaktionstemperatur auf 40°C ansteigt. Nachdem die exotherme Reaktion ihren Gipfelpunkt erreicht hat, wird die Reaktionstemperatur auf 6O⁰C angehoben und während 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten.

Das intermediäre Produkt wird dann destilliert, wodurch man 180,3 g eines Öls erhält

Ein 20 g-Anteil dieses intermediären Produkts in 50 ml

Methylenchlorid wird einer mit Eiswasser gekühlten und gerührten Lösung von 20 ml konz. H~SO. in 100 ml Methylenchlorid bei einer Reaktionstemperatur von weniger als 10⁰C zugegeben. Nach Abschluß der Zugabe rührt man das Zweiphasenreaktionsgemisch noch 5 Minuten weiter. Danach wird es in 600 ml eines Gemischs aus Eis und Wasser gegossen. Nach sorgfältigem Mischen werden die Phasen getrennt und die wässerige Phase mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden nacheinander mit 600 ml l%iger NaCl-Lösung, 600 ml 1%-iger Natriumchloridlösung und 5%-iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und destilliert. Durch Kugelrohrdestillation des flüssigen Rückstandes erhält man 11,8 g eines Öls, gesammelt bei 130 bis 150°C/0,4 Torr.

Die Reinigung des Produktes durch HPLC an Silicagel unter Verwendung von 10%-igem Ethylacetat in Cyclohexan als Eluierungsmittel ergibt nach Entfernung des Lösungsmittels ein gelbes Öl. Durch Kugelrohrdestillation erhält man 4,41 g eines gelben Öls, Kp-Bereich 125 bis 135°C/0,08 Torr, Ausbeute 2 3 %, n^⁵ 1,4686.

Dieses Material enthält 89 % 1,4-Dihydropyridinisomer und 11 % 3,4-Dihydropyridinisomer.

Analyse::

Berechnet für C,_CH,_F,NO.S: C 42,76; H 4,07; N 3,32

Ib 1 / ο 4

Gefunden: C 42,72; H 4,24; N 3,07.

Beispiel 15

Herstellung von Diethyl-2,6-bis—(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4—phenylmethoxymethyl-3,5-pyridindicarboxylat

Ein Gemisch aus 8,6 g (0,0166 Mol) Diethyl-2,6-bis-(tri-

fluormethyl) -2; 6-dihydroxy-4-phenyl-inethoxyinethyl-r3, 5-piperidindicarboxylat, 50 ml Toluol und 1,5 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden bei Rückflußtemperatur 19 Stunden gehalten, während das Wasser durch azeotrope Destillation abgetrennt wird. Die Toluollösung wird nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, mit MgSO. getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird bei einem Druck von 2 mm der Kugelrohrdestillation unterworfen. Die erste Fraktion (Topftemperatur 110 bis 125⁰Q wird verworfen. Die zweite Fraktion (Topftemperatur 130 bis 140⁰C) ergibt 3,4 g eines Öls, das mit Hilfe einer Säule aus Waters-prep-500-A-Silicagel mit 5%-igem Ethylacetatcyclohexan als Eluierungsmittel (Fließgeschwindigkeit 250 ml/min) chromatographiert wird. Die

erste Fraktion (Retentionsdauer 5 bis 9 Minuten) beträgt 2,01 g (25 %) des gewünschten Produkts, n^⁵ 1,4845.

Analyse:

Berechnet für C₂₁H₂₁FgN ^z C 52,40; H 4,40; N 2,91 Gefunden: " C 52,48; H 4,42; N 2,92.

Beispiel 16

(a) Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-ethyl-3,5-pyridindicarboxylat

In einen 250 ml-Einhalskolben werden 100 bis 120 ml konz. Schwefelsäure gegossen. Danach wird die Säure in einem Eis/Wasser-Bad abgekühlt und gerührt. Dann setzt man 2,5 g (0,0058 Mol) Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-ethyl-1,4-dihydroxy-3,5-piperidindicarboxylat (lediglich das cis-Isomer) zu und rührt die Lösung während 15 Minuten. Die Säurelösung wird dann auf Eisstücke gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die gesamten organischen Stoffe werden mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen,

getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Silicagel \ unter Verwendung von 20%-igem Ethylacetatcyclohexan chromatographiert, wodurch man 1 g (44,2 %) des Produktes,

25

bezogen auf Dihydroxypiperidin, erhält, η 1,4441.

Analyse:

Berechnet für C₁₅H₁₇FgN₁O₄: C 46,27; H 4,37; K 3,59 Gefunden: G 46,41; H 4,19; N 3,62.

(b) (verbesserte Synthese)

Ein gut gerührtes Gemisch aus 200 ml konz. H^SO. und 200 ml Methylenchlorid wird mit 88,5 g (0,208 Mol) Dihydroxypiperidindicarboxylat (lediglich das cis-Isomer) aus (a) versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 45 Minuten lang gerührt und langsam auf 600 g Eisstücke gegossen. Die Methylchloridschicht wird abgetrennt, mit MgSO. getrocknet und eingeengt, wodurch man 76,7 g (94,7 %) des Produktes, bezogen auf Dihydroxypiperidin, erhält.

(c)

Wie oben erwähnt, kann man die erfindungsgemäßen 1,4-Dihydropyridine unmittelbar durch Umsetzung eines entsprechenden 3-Ketoesters mit einem Aldehyd herstellen. In diesem Beispiel wird nun ein derartiges Verfahren beschrieben.

Ein Gemisch aus 368 g (2,0 Mol) Ethyltrifluoracetoacetat, 58 g (1,0 Mol) Propionaldehyd und 1 ml Piperidin in 400 ml Methylenchlorid wird 1 Stunde lang bei 20 .C und dann Stunde bei 30°C gerührt und dann 1 Stunde lang unter Rückflußbedingungen gehalten und abgekühlt. Danach werden dem Gemisch noch weitere 16,-.Mg (0,289 Mol) Propionaldehyd

zugesetzt, wonach man weitere 2 Stunden bei Rückflußtemperatur erwärmt. Der Heizmantel wird dann entfernt. Durch das Reaktionsgemisch werden innerhalb von 2 Stunden 108 g (6,35 Mol) Ammoniakgas geleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch 40 Stunden lang bei 20°C gerührt und dann in einem Eiswasserbad abgekühlt. Das abgekühlte Raaktionsgemisch wird dann vorsichtig mit 10 0 ml konz. Schwefelsäure während 20 Minuten versetzt, wonach man innerhalb von 10 Minuten weitere 300 ml konz. Schwefelsäure zusetzt.

Dann wird das Reaktionsgemisch auf 600 g Eisstücke in ein 4 1-Becherglas gegossen. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit MgSO. getrocknet und eingeengt, wodurch man 386 g eines Öls erhält, das ein Gemisch des gewünschten Produktes mit seinem 3/4-Dihydroisomer enthält. Das öl wird dann einem stark gerührten Gemisch aus 300 ml konz. H SO, und 300 ml Methylenchlorid zugesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang gerührt und langsam auf 1 kg Eisstücke gegossen. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit MgSO getrocknet und eingeengt, wodurch'man 348 g eines Öls erhält, das zur Entfernung von 9,5 g eines unlöslichen Feststoffs mit 400 ml Petrolether trituriert wird. Danach wird das Petroletherfiltrat eingeengt. Der Rückstand wird bei einem Druck von 0,4 Torr der Kugelrohrdestillation unterzogen, wodurch man 290 g (74,5 %), bezogen auf Ethyltrifluoracetoacetat, eines Öls erhält, das ein Gemisch des gewünschten Produktes (84 %) und seines 3,4-Dihydro-

19 isomers (16 %) darstellt, gemäß F NMR-Analyse.

Beispiel 17

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxymethyl-3,5-pyridindicarboxylat

Ein Gemisch aus 9 g (0,0174 Mol) cis-Diethyl-2,6-bis-

(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-benzyloxymethy1-3,5-piperidindicarboxylat und 50 g (0,238 MoI) Trifluoressigsäureanhydrid wird 40 Stunden lang gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird dann in 50 ml Ether gelöst. Die Etherlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit MgSO. getrocknet und eingeengt, wodurch man 8,7 g eines braunen Öls erhält, das ein Gemisch (2,7:1) aus Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-benzyloxymethyl-3,5-pyridindicarboxylat und Diethyl-2,6-bis-{trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-benzyloxymethyl-3,5-pyridindicarboxylat enthält.

Das Öl wird in 40 ml CH₂Cl₂ gelöst und mit 13,7 g Titantetrachlorid behandelt. Die erhaltene Lösung wird eine Stunde lang gerührt und dann in 50 ml kalte 6N HCl gegossen. Das Gemisch wird dann zweimal mit 50 ml CH₂Cl₃ extrahiert. Die vereinigten CH„C1₂-Extrakte werden mit MgSO. getrocknet, und eingeengt. Danach wird der Rückstand an Silicagel mit 20%-igem Ethylacetat-cyclohexan als Eluierungsmittel chromatographiert.

Die erste Fraktion wird verworfen. Die zweite Fraktion ist 3,1 g (45 %) Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxymethyl-3,5-pyridindicarboxylat als Öl, n^⁵ 1,4366-

Analyse:

Berechnet für C₁₄H₁₅F₅N₁O : C 42,97; H 3,86; N 3,58 Gefunden: . C 42,98; H 3,90; N 3,56.

Beispiel 18

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-ethyl-3,5-pyridindicarboxylat

Ein Gemisch aus 10 g (0,0235 Mol) Diethyl-2,6-bis-(tri-

fluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-ethyl-3,5-piperidindicarboxylat, 29,65 g (0,141 MoI) Trifluoressigsaureanhydrxd und 30 ml CH-jClp wird 2 Tage lang gerührt und dann eingeengt, Der Rückstand wird dann in Ether gelöst..Die Etherlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit MgSO^ getrocknet und eingeengt, wodurch man 2,72-g (30 %) Diethyl-2,6-bis-(trifluorrnethyl)-3,4-dihydro-4-

25 ethyl-3,5-prx.dindicarboxylat als 01 erhält, η 1,4186.

Analyse:

Berechnet für C₁₁-H₁-F^N₁O.: C 46,28; H 4,40; N 3,50

Ib i / ο i 4

Gefunden: C 46,12; H 4,42; N 3,46.

Weitere aus den entsprechenden Piperidinen in Tabelle II erhaltenen Dihydropyridine werden nach einem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 16 (b) hergestellt. Die herstellbaren Dihydropyridine sind in Tabelle III zusammengefaßt. Die für R, R, und R angeführten Reste beziehen sich auf die Strukturen 3 und 4.

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K	K	K	K	K

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CN CN CN CN

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Beispiel 24

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(difluorraethyl)-l,4-dihydro-4-propyl-3,5-pyridindicarboxylat.

Ein gerührtes Gemisch aus 50,0 g (0,299 Mol) Ethyldifluoracetoacetat und 13,2 ml (0,150 Mol) Butyraldehyd wird mit einigen ml Piperidin versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgainisches steigt plötzlich auf 100°C an. Nach dem Absinken der Temperatur wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml THF behandelt und 1 1/2 Stunden bei Rückflußtemperatur erwärmt, wonach man es bei Normaltemperatur 18 Stunden lang rührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingeengt, wodurch man 60,8 g eines Öls erhält. Durch eine Lösung von 55,8 g (0,138 Mol) dieses Öls in 30 ml THF wird NH., geleitet. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt plötzlich auf 41°C an. Nach dem Absinken der Temperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt, wodurch man ein Öl erhält, das nach dem Abstehenlassen fest wird. Durch -Umkristallisation dieses Feststoffs aus Hexan erhält man 27,6 g (49,7 %) eines gelben Feststoffes, des cis-Isomers von Diethyl-2,6-bis-(difluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-propyl-3,5-piperidindicarboxylat. 5,0 g (0,012 Mol) dieses Feststoffs rührt man mit 20 ml Trifluoressigsäureanhydrid. Die Reaktionstemperatur steigt auf 36°C an. Nach dem Absinken der Temperatur wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wird in Ether gelöst und mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingeengt, wodurch man 3,48 g eines Öls erhält, das zweimal bei 0,2 Torr (Topftemperatur 85°C) der Kugelrohrdestillation unterworfen wird, wodurch man 2,84 g (51,5 %) Diethyl-2,6-bis-(difluormethyl)-4-propyl-l,4-dihydro-3,5-pyridin-

2 5 dicarböxylat als gelbes 01, η 1,4726, erhält.

Analyse:

Berechnet für C₁₆H₃₁F₄NO₄: C 52,32; H 5,76; N 3,81

Gefunden: C 51,98; H 5,86; N 3,66.

Beispiel 25

Herstellung von Diethyl-2,5-bis-(difluormathyl)-4-cyclohexyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat.

Diese Verbindung erhält man aus Ethyldifluoracetacetat und Cyclohexancarboxyaldehyd gemäß dem Verfahren nach Beispiel 24. Das Rohprodukt wird durch HPLC mit 1%-igem Ethylacetat-cyclohexan als Eluierungsmittel gereinigt. Die erste Fraktion wird verworfen. Die zweite Fraktion ist Diethyl-2,6-bis-(difluormethyl)-4-cyclohexyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat, Sp. 40 bis 44 C.

Analyse:

Berechne·

Gefunden: C 56,16; H 6,42; N 3,42.

Berechnet für C₁₉H₂₅F₄NO₄: C 56,02; H 6,18; N 3,44

Beispiel 26

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-cyclohexyl-3,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat.

Diese Verbindung erhält man aus Ethyltrifluoracetacetat und Cyclohexancarboxyaldehyd gemäß dem Verfahren nach Beispiel 16 (c), nur wird das Rohprodukt nicht destil-

2 5

liert. Es wird als 01 isoliert, n* 1,4586.

Analyse:

Berechnet für C₁₀H_n-F^N₁O.: C 51,47; H 5,23; N 3,16 Gefunden: C 50,15; H 5,38; N 3,24.

Beispiel 27

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-dihydro-4-hydroxymethyl-3,5-pyridindicarboxylat.

Eine Lösung aus 198,5 g (0,385 Mol) der Verbindung aus Baispiel E in Tabelle II in 500 ml CH-Cl« wird mit 268 g (1,28 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ether gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt, wobei man fortlaufend bis zur Neutralisation der gesamten Restmenge an Trifluoressigsäure 100 g Natriumbicarbonat zusetzt. Danach wird die Etherschicht mit MgSO₄ getrocknet und eingeengt, wodurch man 178 g eines Öls erhält. Eine Lösung dieses Öls in 500 ml CH-Cl- wird auf -78°C abgekühlt und dann mit 140 g (0,740 Mol) Titantetrachlorid auf einmal behandelt. Nach dem Rühren während 30 Minuten bei -78°C läßt man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, wonach man es in ein Gemisch aus 500 ml. konz. HCl und 500 ml Eiswasser gießt.

Das erhaltene Gemisch wird durch Celite filtriert. Die CH₂C1₂-Schicht wird abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man eine Mischung aus Öl und Gummi erhält. Dieses Gemisch wird mit 500 ml Ether behandelt und zur Entfernung des Gummis filtriert.

Danach wird das Etherfiltrat eingeengt, wodurch man 149 g eines Öls erhält, das an Silicagel in 4 Portionen unter Verwendung von 20%-igem Ethylacetat-cyclohexan als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Die ähnlichen Fraktionen werden miteinander vereinigt. Die erste Fraktion (Retentionsdauer 6 bis 8,5 Minuten) wird verworfen.

Die zweite Fraktion (Retentionsdauer 9,5 bis 23 Minuten) wird aus Petrolether kristallisiert, wodurch man 61 g

(42 %) Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-dihydro-4-hydroximethyl-3,5-pyridindicarboxylat als weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 66 C erhalt.

Analyse:

Berechnet für C₁₄H₁₅F-N₁O₅: C 42,97; H 3,8δ; Μ 3,5 8 Gefunden: C 42,97; H 3,87; N 3,58.

Beispiel 28

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-chlormethyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat.

Ein Gemisch aus 2,84 g Tripheny!phosphin, 3,91 g (0,01 Mol) des Produktes von Beispiel 27 und 30 ml CCl. wird bei Rückflußtemperatur 18 Stunden gehalten,, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird mit heißem Petrolether (100 ml) erwärmt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (3,0 g) wird' an Silicagel mit CH„C1_ als Eluierungsmittel chromatographiert. Die erste Fraktion (1,5 1 Eluat) ergibt 2,0 g eines Öls, das an Silicagel mit 5%-igem Ethylacetatr-petrolether als* Eluierungsmittel erneut chromatographiert wird, was drei Fraktionen ergibt. Die erste Fraktion (Retentionsdauer 6 bis 8 Minuten) ist 0,3 g (7,3 %) Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-chlormethyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat als Öl, n^⁵ 1,4592.

Analyse: Berechnet für C₁₄H₁₄ Cl₁F₅N₁O₄: C 41,04; H 3,44; N 3,42;

Cl 8,65 Gefunden: C 41,02; H 3,47; N 3,39;

Cl 8,65.

Beispiel 29

Herstellung von Diethyl-4-acetoxymethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat.

Eine Lösung aus 3,91 g (0,01 Mol) des Produktes von Beispiel 27 in 20 ml Essigsäureanhydrid und 5,0 g (0,0637 Mol) Äcetylchlorid werden 1 Stunde gerührt und zu einem Öl eingeengt, das auskristallisiert. Der erhaltene Feststoff wird aus 50 ml Petrolether (30 bis 75°C) umkristallisiert, was 3,84 g (88,7 %) Diethyl-4-acetoxymethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat, Schmelzpunkt 101 bis 10 3°C, ergibt.

Analyse:

Berechnet für C₁₅H₁₇F₆N₁Og: C 44,35; H 3,96; N 3,23

Gefunden: C 44,19; H 3,98,.; N 3,18.

Beispiel 30

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-neopentyl-3,5-pyridindicarboxylat und seines 3,4-Dihydroisomers .

Ein Gemisch aus 62 g (0,50 Mol) 3,3-Dimethylbutyraldehyd (Reinheitsgrad 78 %), 184 g (1,0 Mol) Ethyltrifluoracetoacetat, 1 ml Piperidin und 300 ml THF wird unter Rückflußbedingungen 32 Stunden lang gehalten und dann auf 50 C abgekühlt. Durch die so erhaltene Lösung werden während 10 Stunden 100 g (6,47 Mol) Ammoniak geleitet. Da-' nach wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ether gelöst. Danach wird die Lösung zweimal mit 300 ml Wasser gewaschen, mit MgSO. getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (179 g) wird während 15 Minuten langsam einem mit Eis gekühlten, mit einem mechanischen Rührwerk gerührten Gemisch aus 400 ml konz. Schwefelsäure

und 400 ml CH₂Cl- zugesetzt. Danach wird das Gemisch auf 2 kg Eisstücke gegossen und gut gerührt. Danach wird die CH₉Cl«-Schicht abgetrennt, mit MgSO. getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird dann bei 0,5 Torr einer Kugelrohrdestillation unterworfen. Die erste Fraktion wird verworfen. Die zweite.Fraktion (Topftemperatur 91 bis 130°C) stellt 122 g einer Flüssigkeit dar, die bei 1 Torr der fraktionierten Destillation unterworfen wird. Die Fraktion mit dem Siedepunkt von 121 bis 130°C ist das

25

reine gewünschte Produkt, ein gelbes 01, η 1,4388, das ein Gemisch (3:1) von 1,4-Dihydro- und 3,4-Dihydroisomeren darstellt.

Analyse: .

Berechnet für C_noH.j,F_CN,O.: C 50,12; H 5,37; N 3,25

Io Zu ο 1 4

Gefunden: C 49,92; H 5,25; N 3,65.

Beispiel 31

Herstellung von Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l, 4-dihydro-4-(1-methylpropyl)-3,5-pyridincarboxylat und seines 3,4-Dihydroisomers ,

Diese Verbindung erhält man aus 2-Methylbutyraldehyd und Ethyltrifluoracetoacetat nach einem Verfahren, ähnlich dem in Beispiel 30. Dabei wird ein farbloses Öl erhalten, n^⁵ 1,4417.

Analyse:

Berechnet für C₁-,H₀₁ F..N., O. : C 48,92; H 5,07; N 3,36 Gefunden: C 49,05; H 5,10; N 3,34.

Mit Ausnahme der Produkte aus Beispiel 17 und 27 können die oben beschriebenen Dihydropyridine als intermediäre Produkte in einem Verfahren zur Herstellung entsprechen-

r 38 -

der herbizid wirksamer Pyridine verwendet v/erden. Die Umwandlung der beschriebenen Dihydropyridine in die entsprechenden Pyridine wird durch Umsetzung der Dihydropyridine mit 1,8-Diazobicyclor/5.4.0/-undec-T7-en (DBU) in THF bei Rückflußtemperatur durchgeführt. Das Verfahren, in dem die Dihydropyridine als intermediäre Produkte für die Herstellung von herbizid aktiven Pyridinen verwendet werden, wird durch die nachfolgenden Beispiele illustriert.

Beispiel 32

Herstellung von Diethyl-2-(difluormethyl)-4-propyl-6-(trifluormethyl)— 3 ,5-pyridindicarboxylat ·,

Ein Gemisch aus 31,0 g (0,0742 Mol) des Produktes nach Beispiel 7, 11,03 g (0,0742 Mol) DBU und 200 ml THF wird · unter Rückflußbedingungen 18 Stunden lang gehalten und eingeengt. Der Rückstand wird dann mit Wasser gerührt und mit Ether extrahiert. Danach werden die Etherextrakte mit MgSO. getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird dann bei einem Druck von 1 Torr der Kugelrohrdestillation unterworfen. Das Destillat wird dann an Silicagel unter Verwendung von 3%-igem Ethylacetat-cyclohexan als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch man 23,9 g (80,9 %) Diethyl-2-(difluormethyl)-4-propyl-6-(trifluormethyl)-3,5-

••25

pyridindicarboxylat als 01, η 1,4436, erhält.

Analyse:

Berechnet für C₁ ..H_{1 o}F_cN0 . : C 50,13; H 4,74; N 3,66 Gefunden: . C 49,74; H 4,66; N 3,55.

Beispiel 33

Herstellung von Diethyl-4-cyclohexyl-2-(difluormethyl)-6-{trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat

Ein Gemisch aus 70,0 g (0,152 Mol) des Produktes nach

Beispiel 26, 23,15 g (0,152 Mol) DBU und 250 ml THF wird 18 Stunden lang bei Rückflußbedingungen gehalten und eingeengt. Der Rückstand wird dann in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die-Etherextrakte werden mit verdünnter Salzsäure gewaschen, mit MgSO. getrocknet und eingeengt. Det Rückstand wird der Kugelrohrdestilla-· tion unterworfen, wodurch man 31,9 g (49,4 %) Diethyl-4-cyclohexyl-2-(difluormethyl)-6-(trifluormethyl)-3,5-py-

ridindicarboxylat als 01, η 1,4614, erhält.

Analyse: Berechne· Gefunden: C 54,19; H 5,33; N 3,51.

Berechnet für ^C ₁₉ ^H22^F5^N1°4^{: C 53}'⁹⁰' ^{H 5}'²⁴? ^{N 3}'³¹

Beispiel 34

Herstellung von Dimethyl-2-(difluormethyl)-6-(trifluormethyl)-4-isobuty1-3,5-pyridindicarboxylat

Ein Gemisch aus 23,0 g (0,0591 Mol) des Produktes von Beispiel 2, 12,2 g (0,077 Mol) 96 % reines DBU. und 100 ml THF wird 3 Tage lang bei Rückflußbedingungen gehalten und dann in 250 ml 3 N HCl gegossen. Der ölige Niederschlag wird in Ether (2 χ 100 ml) extrahiert. Die Etherextrakte werden mit MgSO. getrocknet und eingeengt, wodurch man 14,4 g eines Öls erhält, das aufgrund der H-NMR-Daten das gewünschte Produkt und Säureprodukte enthält. Dieses Öl wird dann in Ether gelöst und mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Etherschicht wird dann mit MgSO. getrocknet und eingeengt, wodurch man 8,9 g eines Öls erhält, das das ge-

19 wünschte Produkt (aufgrund der F-NMR-Daten) enthalt.

Der Natrxumbxcarbonatextrakt wird dann mit konz. HCl arigesäuert, wodurch man ein Öl erhält, das in Ether extra-

hiert wird. Die Etherschicht wird dann mit MgSO. getrocknet und eingeengt, wodurch man 4,8 g eines Rückstandes erhält, der die vom gewünschten Produkt abgeleitete Mono- und Dicarbonsäure (9:1) enthält. Dieser Rückstand wird mit 3,0 g (0,0217 Mol) Kaliumcarbonat, 20 ml Methyl jodid und 50 ml Aceton behandelt. Danach wird das Gemisch bei Rückflußtemperatur 42 Stunden lang gehalten und eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Ether (2 χ 100 ml) extrahiert. Danach wird die Etherschicht getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird bei 1 Torr der Kugelrohrdestillation unterworfen (Topftemperatur 130⁰C), wodurch man 5,1 g (23,4 % nach Beispiel 2) des gewünschten Produktes in Form eines Öls,

25

n_n 1,4478, erhält. Dieses Produkt kristallisiert beim Abstehenlassen aus, Sp 36 bis 37 C.

Analyse: Berechne Gefunden: C 48,75; H 4,39; N 3,77.

Berechnet für ^C ₁5^H ₁₆ ^F ₅ ^N ₁°₄ ^{: c} 48,79; H 4,37; N 3,79

Das oben beschriebene gewünschte Produkt mit einem Reinheitsgrad von 71 % wird durch HPLC unter Verwendung von 3%-igem Ethylacetat/Cyclohexan als Eluierungsmittel chromatographiert, wodurch man als erste Fraktion (0,79 g, Retentionsdauer 7 bis 8,5 Minuten) 6-(Difluormethyl)-4-(isobutyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridincarboxylat und zusätzlich noch eine zweite Fraktion (Retentionsdauer 8,5 bis 18,5 Minuten) von 6,4 g (29,4 %) des reinen gewünschten Produkts, nj⁵ 1,4474, erhält.

Wie oben ausgeführt, erhält man die erfindungsgemäßen 1,2-Dihydropyridine durch Reduktion der entsprechend substituierten Pyridinverbindung mit einem Reduktionsmittel , wie Natriumborhydrid. Dieses Verfahren wird in den nachfolgenden Beispielen 35 bis 37 illustriert.

Beispiel 35

Herstellung von Dimethyl-1,2-dihydro-2-(difluormethyl)-' · 4-isobutyl-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat.

Eine Lösung aus 21,9 g (0,06 Mol) des Produktes von Beispiel 3 4 in' 110 ml DMF wird nacheinander mit 4,6 g {0,121 Mol) Natriumborhydrid und 30 ml Wasser versetzt. Nach 2 Stunden Rühren werden weitere 4,6 g (0,121 Mol) Natriumborhydrid , 30 ml Wasser und 100 ml DMF zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang gerührt und eingeengt wird. Das Rohprodukt wird durch HPLC unter Verwendung von 5%-igem Ethylacetat in Cyclohexan als EIuierungsmittel gereinigt. Die erste Fraktion sind 3,9 g eines ein Gemisch von nicht identifizierten Produkten enthaltenden Öls. Die zweite Fraktion (0,6 g) wurde nicht gekennzeichnet. Die dritte Fraktion sind 6,2 g eines Öls, das aus Hexan umkristallisiert wird, wodurch man 2,3 g (10 %) eines gelben Feststoffs erhält. Durch zweimalige Umkristallisation aus Hexan erhält man 1,34 g (6 %) des gewünschten Produktes in Form eines gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 87,5 bis 88,5 C.

Analyse:

Berechnet für C,_Η_ΊQF_CNO. : C 48,52; H 4,89; N 3,77

Gefunden: C 48,54; H 4,68; N 3,83.

Beispiel 36

Herstellung von Dimethyl-1,2-dihydro-6-(difluormethyl)-4-isobutyl-2-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat.

Eine Lösung aus 53,0 g (0,144 Mol) des Produktes aus Beispiel 34 wird mit 25 g (0,661 Mol) Natriumborhydrid, wie in Beispiel 35 beschrieben, reduziert. Das Rohprodukt (64,4 g) wird durch HPLC unter Verwendung von 5%-igem Ethylacetat in Cyclohexan als Eluierungsmittel ge-

reinigt. Die erste Fraktion (7,9 g) ist ein nicht identifiziertes Produkt (27 %). Die zweite Fraktion (1,4 g) wurde nicht gekennzeichnet. Die dritte Fraktion sind 29,9 g eines Öls, das das gewünschte Produkt enthält. Durch Umkristallisation dieses Öls aus Hexan erhält man 26,9 g als erste Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 82⁰C, dann 5,0 g als zweite Ausbeute und 1,1 g als dritte Ausbeute. Die erste Ausbeute ist ein Gemisch aus dem Produkt von Be'ispiel 35 und dem gewünschten Produkt bei einem Verhältnis von 2,7:1. Die zweite Ausbeute wird mit der dritten vereinigt und sechsmal aus Cyclohexan umkristallisiert, wodurch man 0,7 g des reinen Produktes in Form eines gelben Fest-. Stoffs mit einem Schmelzpunkt von 79 bis 81 C erhält.

Analyse: Berechne Gefunden: C 48,37; H 4,93; N 3,73.

Berechnet für C₁₅H^F₅NO₄: C 48,52; H 4,89; N 3,77

Beispiel 37

Herstellung von Dimethyl-1,2-dihydro-4-isobutyl-2,6-bis-(trif luorrnethyl) -3, 5-pyridindicarboxylat.

Ein 250 ml-Kolben wird mit 35 ml Eisessig und 13,89 g (0,0354 Mol) des Produktes aus Beispiel 6 beschickt. Danach wird Natriumnitrit in einer Menge von 3 g (0,0434 Mol) zugesetzt, wonach das Gemisch 72 Stunden lang in Stickstoffatmosphäre gerührt wird. Danach wird die Lösung auf Eis/Wasser gegossen und gerührt. Die organischen Substanzen werden in Ether extrahiert und mit wässeriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organischen Substanzen werden danach mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man 4,93 g (35,6 %) Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-isobutyl-3,5-pyridindicarboxylat er-

hält.

Diese Pyridinverbindung wird hydrolysiert und unter Bildung des Dimethylesters wie folgt umgeestert:

Ein gerührtes Gemisch aus 31,8 g (0,076 Mol) Diethylester, 150 ml 10%-ige Natriumhydroxidlösung (0,38 Mol) und 75 ml Ethanol wird 72 Stunden lang bei Rückflußtemperatur erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch teilweise eingeengt, mit Wasser bis auf 250 ml verdünnt und erneut bei Rückflußtemperatur 24 Stunden lang erwärmt.

Das abgekühlte Gemisch wird mit einem Überschuß an konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ether extrahiert (1 χ 200 ml, 3 χ 100 ml). Die vereinigten Etherextrakte werden mit MgSO. getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man 28,5 g Rückstand erhält. Ein Teil dieses Rückstandes (2,2 g) wird mit 200 ml Dimethylformamid, 16,5 g (0,12 Mol) Kaliumcarbonat und 25,5 g (0,18 Mol) Methyljodid 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Gemisch wird dann 1 1 2%-iger Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert (1 χ 200 ml und 3 χ 100 ml). Die vereinigten Extrakte werden mit 300 ml 1%-iger Chlorwasserstoffsäure und 1%-igem Natriumchlorid gewaschen, mit MgSO. getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch Kugelrohrdestillation erhält man 16,2 g eines hellgelben Öls mit einem Kochpunkt von 100 bis 110⁰C/ 0,1 Torr, das erstarrt. Durch Umkristallisation aus Hexan/Ether erhält man 12,0 g (49 %) eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 80,5 bis 82,5°C.

Eine gerührte Lösung von 8,65 g (0,022 Mol) des obigen Feststoffs in 80 ml Dimethylformamid wird mit 0,83 g (0,22 Mol) Natrium-Borhydrid versetzt. Danach wird das Reaktions-

gemisch bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt und dann 15 Minuten lang auf 50 C erwärmt und schließlich auf Raumtemperatur wieder abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird langsam einem gerührten Gemisch aus 600 ml 2%-iger Chlorwasserstoffsäure und 100 ml Methylenchlorid zugesetzt. Danach werden die Phasen getrennt und die wässerige Phase mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 300 ml 1%-iger Chlorwasserstoff säure/1 %-igen Natriumchlorid gewaschen, mit MgSO. getrocknet, filtriert und eingeengt.

Durch Reinigung durch HPLC (Silicagel, 4%-iges Ethylacetat in Cyclohexan) unter nachfolgender Kugelrohrdestillation erhält man 6,79 g (79 %) eines gelben Öls mit einem Kochpunkt von 115 bis 125°C/0,15 Torr, n^⁵ 1,4584.

Analyse:

Berechnet für C, _KH,-,NCKF₄.: C 46,28; H 4,40; N 3,60 Gefunden: C .46,40; H 4,42; N 3,36.

Beispiel 38

3-Ethyl-5-methyl-l,4-dihydro-4-methyl-2-isopropyl-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat.

52,7 g Ethyl-3-amino-4-methyl-2-pentenoat werden aus 98 g Ethyl-(2-methylpropionyl)-acetat nach Aberhart und Liv, JOC 1981, 3749, bereitet. Der Enaminoester hat einen Wert η von 1,4914, Kp 92 /6mm. Das angeführte Enamin (20 g) wird in 100 ml mit 21,6 g Methyl-2,2,2-trifluoracetacetat und 6 g Acetaldehyd gemischt. Nach Zugabe einiger Tropfen Piperidin kommt es zu einer spontanen exothermen Reaktion unter Erwärmung auf 60 . Danach wird das Gemisch bei ca. 70° unter Rühren (etwas unterhalb der Rückflußtemperatur) 1 1/2 Stunden lang erwärmt. Das Gemisch wird dann 5 Stunden lang bei Rück-

19 flußtemperatur erwärmt, wobei man den Prozeß durch F-NMR-Analyse verfolgt, wonach man über Nacht bei Raumtemperatur stehenläßt. Danach wird aus dem Gemisch THF abdestilliert, wodurch man 46,1 g des Rohproduktes erhält, von denen 40 g mit 25 ml Trifluoressigsäureanhydrid und ca. 100 ml CH-Cl- dehydratisiert v/erden. Dabei kommt, es zu einer exothermen Reaktion, wodurch die Temperatur auf 40° ansteigt. Dann wird das Material ca. 1 Stunde lang bei Rückflußtemperatur gehalten und dann destilliert, wodurch man 4 g Rohprodukt erhält, das einer Kugelrohrdestillation unterworfen wird (100 bis 160° /0,15 mm) n^⁵ 1,4804.

Analyse:

Berechnet für ^c ₁₅ ^H20^F3"^O4^{: C 53}'⁷⁵'' ^H 6,01; N 4,18 Gefunden: C 54,20; H 6.,08; N 3,95.

Beispiel 39

3-Ethyl-5-methyl-l,2-dihydro-2-ethyl-4-isobutyl-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat.

Ein gerührtes Gemisch aus 18,0 g (0,20 Mol) Isovaleraldehyd, 30,8 g (0,20 Mol) Metnyltrifluoracetacetat, 28,6 g (0,20 Mol) Ethyl-3-amino-2-pentenoat, 60 ml THF und 3 Tropfen Piperidin wird erwärmt und 18 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird dann eingeengt, wonach der Rückstand teilweise bei Stehenlassen bei Raumtemperatur auskristallisiert. Die Feststoffe werden aus einer 8,0 g-Probe abfiltriert, mit Hexan gewaschen und aus THF/ Hexan umkristallisiert, wodurch man 1,72 g (22 %) eines weißen Feststoffs erhält.

Ein gerührtes Gemisch von 72 g (0,18 Mol) des oben hergestellten rohen Feststoffs, 30 ml (0,21 Mol) Trifluor-

essigsaureanhydrid und 150 ml Methylenchlorid wird erwärmt und 2 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gehalten. Das gewaschene Reaktionsgemisch wird dann eingeengt, wodurch man 88,0 g eines Öls erhält. Durch Reinigung eines Teils davon durch HPLC.erhält man ein gerei-

nigtes Produkt: r =1,47 85.

Berechnet für C, _CH„-.F.,NO.: C 56,19, H 6,66; N 3,85 Gefunden: C 56,27; H 6,77; N 3,60.

Unter Einsatz ähnlicher präparativer Techniken, wie sie in den vorangegangenen Beispielen aufgezeigt wurden, können noch weitere erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden. Diese sind zusammen mit jeweils einer physikalischen Eigenschaft in der nachfolgenden Tabelle A angeführt.

Tabelle A

Beispiel R Nr.

R.

¹I

Schmelzpunkt

Kochpunkt

40 CH₀CiT"

CH.

CF.

CF₃ Et

Et

100/0,5 Torr

41 CH,

42 43 44 45 46

CH

CH₂CH(CH₃J₂ CH₂CH(CH₃)₂

CF.

Et

CH

^CH

CH

120/0,5 Torr

Et	Et	60-61	110-120/0,	1	Torr
CH₃	CH₃	68-69	140-145/0,	15	Torr
Et	Et		140-150/0,	r-l	Torr
Et	Et
Et	Et

Wie oben angegeben, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Herbizide, insbesondere als Vorauflaufherbizide wirksam. In Tabellen IV und V sind die Ergebnisse der zur Ermittlung der herbiziden Vorauflaufaktivität der .erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführten Tests zusammengefaßt. Die Vorauf lauf tests wurden wie folgt durchgeführt:

Eine gute Sorte Erde wird in Aluminiumschalen gegeben und bis zu einer Tiefe von 0,95 bis 1,27 cm von der Oberkante der Schale aus verdichtet. Oben auf die Erde wird eine Anzahl Samen oder vegetative Propagulae (Fortpflanzungskörper) verschiedener Pflanzenspezies gelegt. Die Erde, die zum ebenen Ausfüllen der Schalen nach dem Säen oder dem Aufbringen der vegetativen Propagulae gebraucht wird, wird in eine Schale eingewogen. Die Erde

. ' und eine bekannte Menge des in einem Lösungsmittel oder als eine Spritzpulversuspension angewandten Wirkstoffs werden gründlich vermischt und zum Bedecken der vorbereiteten Schalen verwendet. Die Wirkstoffmenge in Tabelle 4 entspricht einer Aufwandmenge von 11,2 kg/ha. Nach der Behandlung werden die Schalen auf Gewächshaustische gestellt, dann nach Bedarf von unten bewässert, damit die für die Keimung und das Wachstum erforderliche Feuchtigkeit gewährleistet wird.

Ca. 2 bis 3 Wochen nach dem Säen und der Behandlung werden die Pflanzen beobachtet und die Ergebnisse festgehalten. In Tabelle IV sind diese zusammengefaßt. Die herbizide Bewertung erfolgte anhand einer festgelegten Skala, die auf der prozentualen Schädigung jeder Pflanzenspezies basiert. Die Einstufungen werden wie folgt definiert:

% Inhibierung Bewertung

0-24 . 0

.25-49 1

50-74 2

75 - 100 3

Die für eine Gruppe von Tests benutzten Pflanzenspezies, deren Daten in Tabelle IV aufgeführt sind, werden durch einen Buchstaben in Übereinstimmung mit folgender Legende identifiziert:

A- Ackerkratzdistel*

B - Spitzklette

C - Wolliges Honiggras

D — Winde

E - Gemeiner Gänsefuß F - Wasserpfeffer

G - Cyperngras*

H - Ackerquecke*

I- Sudangras*

J - Dachtrespe K - Hühnerhirse

* Aus vegetativen Propagulae gezogen

- 50 -

Tabelle IV Vorauflauf

Verbindung Pf lanzenspezies

nach Beispiel Nr. ABCDEFGHIJK

2	3	2	3	3	3	—	3	3	3	3	3
3	-	0	1	0	2	1	0	0	0	2	3
4	0	0	0	2	3	3	0	0	0	3	3
5	-	0	0	0	0	0	0	0	0	0	1
6	-	1	3	3	3	0	0	3	1	3	3
7	3	1	3	3	3	3	0	3	3	3	3
8	0	0	0	1	0	0	0	0	0	0	3
9	-	0	0	0	2	0	0	0	2	0	3
10	-	0	1	3	3	3	0	3	1	3	3
11	-·	0	0	0	0	0	0	0	0	0	2
12	3	0	3	3	3	3	0	1	0	3	3
13	0	-	0	1	3	1	0	0	0	3	3
14	0	0	0	2	3	0	0	0	0	3	3
15	-	Ο'	0	0	0	0	0	0	0	0	2
16	3	r-l	3	3	3	-	0	3	3	3	3
18	-	1	3	3	3	3	1	3	3	3	3
19	3	0	0	3	3	1	0	2	0	3	3
20	0	1	1	1	3	-	3	3	0	3	3
21	1	0	0	2	3		0	0	0	2	3
22	0	0	0	0	0	-	0	0	0	1	1
23	3	0	3	3	3	-	0	2	0	3	3
24	3	0	1	3	3	-	0	0	0	3	3
28	0	1	0	1	2	0	0	0	0	1	0
29	0	0	0	0	3	0	0	0	0	0	0
30	0	0	0	0	0	0	0	0	0	3	3
31	0	0	1	1	0	0	0	0	-	1	3
32	3	1	3	3	3	3	3	3	3	3	3
33	1	0	0	.2	3	3	0	0	3	3	3

Tabelle IV (Fortsetzung)

Bsp. Nr. AB C DEFGHIJK

34 35 36

37 40 41 42 43

44 45 46

3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3
3	3	3	3	3	3	3	3	3	' 3	3
3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3
3	1	3	3	3	3	3	3	3	3	3
0	N	0	0	1	1	0	2	N	3	3
3	1	3	3	3	3	0	3	-	3	3
0	0	0	3	0	0	0	0	0	2	3
3	3	3	3	3	3	3	3	3	3	3
3	0	3	3	3	3	1	3	3	3	3
3	1	3	3	3	3	1	3	3	3	3
3	3	3	3	3	3	0	1	2	3	3

Die Verbindungen wurden weiterhin unter Anwendung der obigen Verfahrensweise bei den folgenden Pflanzenspezies getestet:

L - Sojabohne M - Zuckerrübe N - Weizen

0 - Reis

P - Hirse

B -,Spitzklette Q- Wilder Buchweizen D -r Winde

R - Ses-bania-Hanf E- .Gemeiner Gänsefuß F - Wasserpfeffer C - W:olliges Honiggras J - Dachtrespe S - Kolbenhirse sp. ' K - Hühnerhirse T - Bluthirse

Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefaßt.

	kg/ha	L	Tabelle	V	]	N	Pflanzenspezies	P	B	Q	D	R	E	F	C	J	S	K	T
	5,6	0		0	O	2	0	0	0	0	3	1	0	3	2	3	3
Verbindung	5,6	3	Vorauflauf	3	0	3	1	2	2	2	3	3	2	3	3	3	3
nach Beispiel	1,12	1		3	3	0	0	0	0	1	3	1	1	3	3	3	3
4	0,27	0	M	0	2	0	0	0	0	0	2	0	0	1	1	1	2
6	5,6	3	1	3	0	3	0	3	3	2	3	1	1	3	3	3	3
	1,12	0	3	1	3	0	0	0	1	1	0	0	0	0	1	3	3
	0,27	1	2	0	0	0	0	1	0	0	0	0	0	0	0	1	1
7	5,6	3	1	3	0	3	0	2	3	3	3	3	2	3	3	3	3
	1,12	0	3	3	3	2	0	1	1	2	1	0	0	2	3	3	3
	5,6	1	1	3	0	3	1	3	2	3	3	3	1	3	3	3	3
16a	1,12	0	1	0	3	0	3	0	0	0	0	0	0	0	0	3	3
	5,6	0	3	1	0	0	0	1	0	0	0	1	0	0	1	3	-..
12	5,6	0	2	1	0	1	0	3	0	2	3	3	0	3	1	3	3
	1,12	0	3	0	1	0	0	1	Q	G	0	0	0	0	0	1	0
9	0,27	0	1	0	0	0	0	1	0	0	1	1	0	0	0	0	0
13	11,2	3	1	3	0	3	3	2	3	3	2	2	1	3	3	3	-
	5,6	1	2	3	3	3	0	1	3	3	2	2	1	3	3	3	-
	1,12	1	1	0	3	0	0	1	1	3	2	1	0	0	0	2	-
10	0,27	0	1	0	2	0	3	1	0	3	0	3	0	0	0	0	-
	5,6	1	3	0	0	0	0	0	0	1	0	1	0	0	0	3	-
	1,12	2	3	1	0	0	0	0	0	3	0	0	0	0	0	0	-
	5,6	2	1	2	0	3	0	2	3	2	3	3	1	3	3	3	3
3	5,6	3	1	3	2	3	0	3	3	3	3	3	1	3	3	3	3
	1,12	0	0	0	3	0	0	0	0	0	0	0	0	0	2	2	3
14	5,6	1	0	1	2	3	1	3	2	3	3	-	2	3	3	3	3
18	1,12	1	0	0	3	3	0	1	0	1	2	-	0	2	3	3	3
	0,27	0	3	0	3	1	0	0	1	1	2		2	1	1	2	3
23		0		1
		3
		1
	2

Tabelle V (Fortsetzung)

Verbindung Pflanzenspezies

nach Bei- kg/ha

spiel LMNOPBQDREFCJSKT

24 5,6 0212303123-23333

1,12 0102000002-10133

5,6 33333033 33-33333

1,12 2 2 33303223-13333

0,27 0111303 111-03333

0,056 0200102001-02232

0,011 0212100002-01122

5,6 00 0 0 000000-02133

5,6 0300000100-00012

5,6 0000000001100022

Claims

- 55 Patentansprüche:

. Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridin der Formel

worin R ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Alkyl, C^-Cg-Cycloalkyl, Niederhaloalkyl, Aralkoxyalkyl, Aryl oxy alky 1, JKfiederalkoxyalkyl, Mederalkylthiöalkyl, Hydroxyalkyl, Miederalkylcarbonyloxyalkyl, Cycloalkanylalkyl und heterocyclischen Resten, wobei das Heteroatom ausgewählt wird aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, jeder Rest R₁ unabhängig ausgewählt wird aus C.-C.-lTiederalkylresten, und Rp und E, dieselben fluorierten Methylreste sind, in einem einzigen Reaktionsgemisch, gekennzeichnet durch folgende Stufen:

(1) Umsetzung eines Niederalkyl-3-ketoesters der Formel

0 0 0 0

Ij Ii Ii Il

oder R₃C

worin R₁, Rp und R„ die oben angeführten Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd der Formel

0 /I

RCH

worin R die oben angeführte Bedeutung hat,

(2) Durchleiten eines Reagens, wählbar aus der Gruppe Ammoniumhydroxid und gasförmiger Ammoniak, durch das Reaktionsprodukt von Stufe (1) in Anwesenheit eines aprotischen inerten Lösungsmittels zur Herstellung eines Dihydroxypiperidins und

(3) Dehydratisierung des Dihydroxypiperidins mit einem Dehydratisierungsmittel zur Herstellung eines Dihydropyridins.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Niederalkyl-3-ketoester Ethyltrifluoracetoacetat ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Niederalkyl-3-ketoester Ethyl-difluoracetoacetat und Methyl-trifluoracetoacetat ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aldehyd Propionaldehyd ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Aldehyd Butyraldehyd ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aldehyd Isovaleraldehyd ist.