FI82037B

FI82037B - Herbicidala 2,6-bisfluormetyldihyd- ropyridin-3,5-dikarboxylsyraestrar, dessa innehaollande kompositioner, deras framstaellning och deras anvaendning.

Info

Publication number: FI82037B
Application number: FI843168A
Authority: FI
Inventors: Len Fang Lee
Original assignee: Monsanto Co
Priority date: 1983-08-11
Filing date: 1984-08-10
Publication date: 1990-09-28
Also published as: IN160125B; BR8404010A; PT79062B; TR22217A; PT79062A; EP0135491A1; GB2145085A; IL72640A; ES8506276A1; PL249141A1; SG5088G; CY1425A; RO89127A; CA1269383C; KE3794A; DK385784D0; AU3181084A; ES535012A0; NZ209179A; RO93219B

Description

1 82037

Herbisidisiä 2,6-bis-fluorimetyylidihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappoestereitä, niitä sisältäviä koostumuksia, niiden valmistus ja niiden käyttö.

5 Keksintö koskee herbisidejä ja erityisesti uusia 2- tai 6-fluorimetyylidihydropyridiini-3,5-dikarboksyyli-happoestereitä.

Erilaisia dihydropyridiinejä tunnetaan ja käytetään eri tarkoituksiin. Esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 10 3 969 359 on esitetty 3,5-disyaani-l,4-dihydropyridiinejä kaupallisesti käytettäviksi tuikelaskentaan radioaktiivisen säteilyn havaitsemiseksi.

Dihydropyridiinejä on käytetty lääketarkoituksiin esimerkiksi US-patenttijulkaisun 3 441 648 mukaan, jossa 15 on kuvattu suuri joukko 1,4-dihydropyridiinejä. Erityisen mielenkiintoisia ovat 3,5-dikarboksylaatti-yhdisteet, joissa on 2,6-substituutio. Tällaisia yhdisteitä käytetään sisäisesti annettuina verenpaineen alentamiseen. Kaikkein aktiivisimpia yhdisteitä näyttävät olevan sel-20 laiset, joiden 4-asemassa on aryyli- tai heterosyklinen substituentti, jolloin heteroatomi on typpi, rikki tai happi. Myös yhdisteet, joiden 4-asemassa on trifluorime-tyyliryhmä, näyttävät olevan erityisen aktiivisia eläinten verenpaineen alentajia.

25 Relevantimpi on PL-patenttijulkaisussa 89 493 (Ba- licki et ai.) esitetty menetelmä 4-substituoitujen 2,6 bis( trifluorimetyyli )-3,5-dikarbetoksi-l, 4-dihydropyridii-nien valmistamiseksi. Tämän puolalaisen patentin mukaan yhdisteitä ei aikaisemmin ole kuvattu kirjallisuudessa ja 30 näin valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia; ne ovat esimerkiksi solumyrkkyjä, bakteriostaattisia ja hypotensiivisiä aineita sekä välituotteita uusien substituoitujen heterosyklisten yhdisteiden synteesiin. Niitä valmistetaan tämän patentin mu-35 kaan saattamalla tai substituoimaton aryyliryhmä tai he- 2 82037 terosyklinen ryhmä, jonka heteroatomi on typpi, happi tai rikki, reagoimaan etyylitrifluoriasetoasetaatin kanssa väkevän ammoniakin vesiliuoksen läsnä ollessa. Yksi moo-liekvivalentti aldehydi saatetaan reagoimaan 2 mooliek-5 vivalentin kanssa 3-ketoesteriä vesipitoisessa ammoniakki-liuoksessa edullisesti alemman alifaattisen alkoholin läsnä ollessa. Näin saadut yhdisteet on tunnistettu vain sulamispisteiden avulla.

Singh et ai., Journal of Heterocyclic Chemistry, 10 voi. 17, sivut 1109-1110, ilmoittavat kuitenkin, että Balicki'n et ai. valmistamat yhdisteet ovat dihydroksipi-peridiinejä eivätkä dihydropyridiinejä. Singh et ai. ilmoittavat täysin varmasti osoittaneensa, että reaktiossa etyylitrifluoriasetoasetaatin ja aromaattisen aldehydin 15 kesken väkevän ammoniumhydroksidiliuoksen läsnä ollessa saaduilla yhdisteillä ei ole dihydropyridiinirakenne, vaan saadut yhdisteet ovat substituoituja piperidiinejä.

Sing'h ilmoituksen mukaan hapettamalla Balicki'n et ai. reaktiotuote typpihapolla ja muilla reagensseilla ei 20 saatu reaktiotuotteena vastaavaa pyridiiniä. Kuten Singh et ai. mainitussa julkaisussa korostavat, 1,4-dihydropyri-diinien muuttamiseksi vastaaviksi pyridiineiksi käytetään tavallisesti hapetusta, mutta tällaista reaktiota ei esiintynyt, mikä osoittaa, että Balicki'in kuvaaman reak-25 tion tuote ei ole 1,4-dihydropyridiini.

Edelleen sen osoittamiseksi, etteivät Balicki'n et ai. valmistamat yhdisteet olleet 2, 6-bis-trifluorimetyyli-4-substituoitu-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihap-poestereitä, valmistettiin sarja alla olevassa taulukossa 30 sulamispisteineen esitettyjä kaavojen 1 ja 2 mukaisia yhdisteitä. Hakijan valmistamien kaavojen 1 ja 2 mukaisten yhdisteiden sulamispisteitä verrattiin Balicki'n et ai. valmistamien vastaavien yhdisteiden sulamispisteisiin. Tulokset nähdään alla olevassa taulukossa I

II

3 82037

Taulukko I

1 2 5 RH Ra H

CH3CH2"j| |f ^OC2H5 ' noc2hs CF3 ^ CF3 CF3 CF3

» OH ' OH

10 h H

Ra Sulamispiste °C

1 2 Ilmoitettu CH3 1.4394" 133-135 133-134 15 C2H5 1.4441" 129-131 131-132 C3H7 1.4427“ 140-142 132-133 2-furyyli 1.4721" 129-130 128-129 2-tienyyli 1.434* 103-105 4-pyridyyli 171-172 179 177-178 20 fenyyli 42-45 99-101 92-93 a =n“

Taulukon 1 luvut osoittavat,että Balicki'n et ai. valmistamat yhdisteet olivat tosiasiassa dihydroksipiperi-diinejä eivätkä dihydropyridiinejä. Myöhemmässä julkaisus-25 sa (Polish Journas of Chemistry, s. 2439, 1981) Balicki et ai. korjasivat etyylitrifluoriasetoasetaatin aldehydin ja ammoniakin vesiliuoksen välisessä reaktiossa saatujen yhdisteiden rakennekaavan kaavaksi 2.

Balicki’n et ai. kuvaamalla menetelmällä valmis-30 tetut kaavan 2 mukaiset yhdisteet ovat cis- ja trans-iso-meerien seoksena, joita rakennekaavoja esittävät alla olevat kaava A (cis-isomeeri) ja kaava B (trans-isomeeri). Balicki'n menetelmällä valmistettujen yhdisteiden rakenne vahvistettiin edelleen röntgen-kristallografiällä, joka 35 osoitti niiden olevan dihydroksipiperidiinejä. Balicki'n 4 82037 menetelmällä valmistettu isomeeriseos voidaan edelleen puhdistaa kiteyttämällä, jolloin saadaan pääasiallisesti yhtä isomeeriä. Yleensä Balicki'n menetelmällä näin saatujen yhdisteiden sulamispisteet ovat korkeammat kuin ilmoi-5 tetut. Tämä johtuu tarkemmasta yhdisteen 2 isomeeriseok-sen puhdistamisesta, jolloin saadaan pelkkä cis-isomeeri.

H COOEt CF3 -COOEt CF3

---- \ VH

10 \ 1 _\.R CF3\__|— --T--VRa CF3 V—— Ί” \ I ~T°H COOEt!

' OH COOEt I OH H

OH H

A B

15 US-patenttijulkaisussa 4 145 432 on esitetty 1,4- dihydropyridiinejä, jotka ovat käyttökelpoisia ihmisten sydän-verisuonitautien ja verenpainetaudin käsittelyssä. Aktiiviset yhdisteet ovat 3,5-dikarboksylaattiestereitä, joiden 4-asemassa on aryyli- tai heterosyklinen ryhmä. 20 Lisäksi dihydropyridiinirenkaan 2- ja 6-asemissa on erilaisia ryhmiä, kuten alempia alkyyliryhmiä ja substitu-oituja alempia alkyyliryhmiä. Julkaisussa esitetään myös välituotteina 2,6-halogeeni(alempi)alkyyli-substituoituja yhdisteitä. Samoin DE-patenttijulkaisussa 2 659 665 esite-25 tään sepelvaltimoa laajentavina yhdisteinä 1,4-dihydropy-ridiinijohdannaisia, joissa on 5-syaani- ja 3-karboksy-laattisubstituentteja sekä myös 2,6-dialkyylisubstituent-teja. Näiden yhdisteiden 4-asemassa on nitrofenyyliryhmä.

EP-patenttijulkaisussa 44 262 esitetään 1,4-dihyd-30 ropyridiinejä, jotka sisältävät anilideja. Mikään näistä ilmoitetuista yhdisteistä ei kuitenkaan sisällä substitu-enttia 4-asemassa ja fluorialkyyliryhmiä 2- tai 6-asemissa.

Keksintö koskee herbisidisesti aktiivisia yhdistei-35 tä, menetelmää näiden yhdisteiden valmistamiseksi, näitä

II

5 82037 yhdisteitä sisältäviä herbisidikoostumuksia ja her-bisidistä menetelmää näiden koostumusten käyttämiseksi maanviljelyssä. Uusien yhdisteiden kaavat ovat 3, 4 ja 5 3 4

Yr c^r, Rl0"c r3 ^ »a r2 r3 n^r2

H

10 5 °x J/H X/0 rY rV S»,

15 I U H

R3 ^ R2

H

joissa kaavoissa R on C1-C5-alkyyli, tri f luor ime tyyli, syk-lopropyylimetyyli, kloorimetyyli, C2-C3-alkyylitioalkyyli, 20 fenyyli, bentsyyli, bentsyylioksimetyyli, furyyli, tienyy-li tai pyridyyli R3 on metyyli tai etyyil ja toinen substi-tuenteista R2 ja R3 on trifluorimetyyli tai difluorimetyyli ja toinen on trifluorimetyyli, difluorimetyyli tai C^-Cj-alkyyli.

25 Ilmaisulla "1,2-dihydropyridiini" tarkoitetaan seu- raavassa dihydropyridiiniä,jossa vetyatomit ovat liittyneet rengastyppiatomiin ja viereiseen hiiliatomiin, ja määritelmään sisältyvät myös dihydropyridiinit, joita joissakin kemiallisissa nimistösysteemeissä nimitetään 30 1,6-dihydropyridiineiksi.

Keksinnön mukaisia kaavoilla 3 ja 4 esitettyjä di-hydropyridiinejä saadaan dehydratoimalla vastaavia dihyd-roksipiperidiinejä millä tahansa sopivalla dehydratointi-aineella, kuten (1) rikkihapolla, (2) tolueenisulfoniha-35 polla tai (3) trifluorietikkahappoanhydridillä, joihin 6 82037 dehydratointiaineet eivät kuitenkaan rajoitu. Tyypillisesti dihydroksipiperidiinejä saadaan vastaavista tetrahydro-pyraaneista käsittelemällä ammoniakkikaasulla tai ammoniakin vesiliuoksella. Halutun dihydroksipiperidiinin saa-5 miseksi sopiva aldehydi saatetaan reagoimaan sopivan 3-ketoesterin kanssa piperidiini katalysaattorin läsnä ollessa sopivassa reaktioväliaineessa. Tällä reaktiolla saadaan tetrahydropyraania, josta saadaan piperidiiniä, josta puolestaan saadaan edellä mainitulla dehydratoinnilla 10 dihydropyridiinejä. Valmistusta kuvataan lähemmin seuraa-valla reaktiokaaviolla:

O O

II II

2R2CCH2C0R1+RCH0 ------ .........

15 R R

H UH <? °s H LH /0 /Cs|/vcN c/ R1° N ORi , nh4oh r,o T r\nor, ^ >V H or'NÖ3 1 I XH < R2n^N-yTR2 Rz'ho'TRt

OH' OH OH OH

20 H

( dehydratointiaine) -2H20 °'>Jc cf °* 25 RiO | | V0R! + Rx0 Ύ ]\"0Ri f_

R2^n^R2 R2 n^r2H

H

Valmistettaessa dihydropyridiiniyhdisteitä, joiden 30 4-asemassa on substituenttina aryylimetyyli, fenyylimetok- simetyyli tai heterosyklinen ryhmä, jonka heteroatomi on happi tai rikki, dehydratointiaineena käytetään edullisesti katalyyttistä määrää orgaanista happoa tavallisen epäorgaanisen hapon sijasta. Tähän tarkoitukseen on todettu 35 sopivaksi tolueenisulfonihappo reaktioväliaineessa, esi-

II

7 82037 merkiksi tolueenissa. Reaktio suoritetaan tavallisesti palautusjäähdytyslämpötilassa. Pääasiallisesti 3,4-dihyd-ropyridiini-isomeerin saamiseksi vastaavasta piperidiinis-tä käytetään edullisesti dehydratointiin trifluorietikka-5 happoanhydridiä. Tässä menetelmässä reaktioväliaineena on tyypillisesti kloorattu hiilivety, kuten metyleenikloridi.

Vaikka edellä olevaan reaktiokaavioon sisältyy useita peräkkäisiä reaktioita, keksinnön mukaisesti dihydropyridiinejä voidaan valmistaa yhdessä ainoassa 10 reaktioseoksessa. Tässä valmistusmenetelmässä reaktiotuo tetta käsitellään sarjassa, kunnes lopuksi haluttu tuote eristetään reaktioseoksesta, kuten seuraavassa lähemmin kuvataan. Parannetulla yksiastiamenetelmällä haluttua tuotetta saadaan paremmalla saannolla kuin mitä on 15 mahdollista useampivaiheisessa menetelmässä.

Keksinnön mukaisen uuden menetelmän mukaisesti sopiva alempi-alkyyli-3-ketoesteri, jonka kaava on 0 0 0 0 H 11 II Tl 20 Rj-C-CHj-COR! tai R3-C-CH2-COR, jossa R1# R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan ensin reagoimaan aldehydin kanssa, jonka kaava on 25 0 R-&i jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä. Reaktio suoritetaan normaalipaineessa ja yleensä lämpötila-alueella 40-100 °C. 30 Ensimmäisessä reaktiossa voidaan haluttaessa käyttää ap-roottista liuotinta, kuten metyleenikloridia tai toluee-nia tai mitä tahansa muuta sopivaa liuotinta. Kun 3-keto-esterin ja aldehydin välinen reaktio on päättynyt, mikä todetaan esimerkiksi NMR-analyysillä, reaktioseokseen li-35 sätään ammoniakkikaasua tai -liuosta. Jollei reaktioseok- β 82037 sessa ole liuotinta, sitä lisätään ennen ammoniakkikaasun johtamista. Ammoniakkia tarvitaan normaalisti 2-10-ker-tainen ylimäärä tetrahydropyraanin muuttamiseksi dihydrok-sipiperidiiniksi. Kun ammoniakin johtaminen tai ammonium-5 hydroksidin lisääminen reaktioseokseen on päättynyt, reak-tioseoksesta huuhdotaan pois ammoniakki tai kaadetaan pois ammoniumhydroksidi. Huuhtomisvaihe ei ole välttämätön, mutta se estää ammoniakin mahdollisen reaktion dehydra-tointiaineen kanssa. Viimeisenä vaiheena menetelmässä 10 reaktioseokseen lisätään sopivaa dehydratointiainetta, jolloin dihydroksipiperidiini muuttuu vastaavaksi dihydro-pyridiiniksi. Edullinen dehydratointiaine silloin, kun dihydroksipiperidiinin 4-asemassa on alkyyli, on rikkihappo, vaikkakin mitä tahansa sopivaa dehydratointiainetta 15 voidaan käyttää. Rikkihappo on edullinen suuren reaktionopeuden vuoksi. Muita sopivia dehydratointiaineita on mainittu edellä. Dihydroksipiperidiinin dehydratoinnin jälkeen haluttu tuote, dihydropyridiini eristetään reaktio-seoksesta tavanomaisella tavalla.

20 Edellä esitetyn kaavan 5 mukaisia 1,2-dihydropyri- diinejä valmistetaan pelkistämällä vastaavasti substituoi-tuja pyridiinejä. Pyridiiniyhdisteitä valmistetaan edellä kuvatuista 1,4- ja 3,4-dihydropyridiineistä joko hapettamalla hapettimella, kuten natriumnitriitillä etikkahapossa 25 tai 2,3-dikloori-5,6-disyaani-l,4-bentsokinonilla, kromi- oksidilla etikkahapossa tai muulla hapettimella, kun halutaan, että pyridiinin R2-ryhmissä on yhtä monta fluori-atomia kuin lähtöaine-dihydropyridiinissä. Kun on tarkoitus että yksi fluoratuista metyyliryhmistä sisältää yhden 30 fluoriatomin vähemmän kuin lähtöaine-dihydropyridiinissä, niin reaktio pyridiinin muodostamiseksi suoritetaan dehyd-rofluoraamalla käyttäen orgaanista emästä, kuten 1,8-diat-sobisyklo[5.4.0]-undek-7-eenitrialkyyliamiinia, pyridii-niä, mono-, di- tai trialkyylisubstituoitua pyridiiniä 35 sellaisenaan tai sopivan liuottimen kanssa korotetussa lämpötilassa 65-160 eC:ssa.

It 9 82037

Kaavan 5 mukaisten 1,2-dihydropyridiiniyhdisteiden saamiseksi vastaavasti substituoitu pyridiini pelkistetään. Edullinen pelkistin tässä reaktiossa on natriumboo-rihydridi sopivassa liuottimessa, kuten N,N-dimetyylifor-5 mamidissa.

Kuten edellä esitettiin, tavallinen lähtöaine valmistettaessa keksinnön mukaisesti kaavojen 3 ja 4 mukaisia dihydropyridiinejä on dihydroksipiperidiini (2). Edullinen menetelmä edellä mainitun dihydroksipiperidiinin valmistalo miseksi käsittää ammoniakin ja sopivan tetrahydropyraanin välisen reaktion,jossa ammoniakkikaasua johdetaan reaktio-seokseen, joka sisältää tetrahydropyraania.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lähtöaineina tarvittava dihydroksipiperidiini voidaan valmis-15 taa jommalla kummalla edellä kuvatuista menetelmistä tai menetelmällä, jonka Balicki et ai. ovat kuvanneet PL-pa-tenttijulkaisussa 89 493. Näitä menetelmiä käyttämällä valmistetaan seuraavassa taulukossa II luetellut yhdisteet: 10 82037

Taulukko II

R,

Os H I a H yO

5 V\lAsL CN

Rc° 0RC

Ry/hif^R. bOH ' OH b H

10 2

R« Bb Rc sp °C

A CH(CH3)2 CFj CH2CH3 85-89 15 B n-butyl CF3 CH2CH3 77-80 C CH2CH(CH3)2 CF3 CH2CH3 69-73 D benzyl CF3 CH2CH3 137-140 E CH2OCH2 Ό CF3 CH2CH3 102-109 F CH2OCH3 CF3 CH2CH3 122-123 20 G CH2CH2OCH2CH3 CF3 CH2CH3 1.4269a H CH2CH3SCH2 CF3 CH2CH3 55-73 I CH2SCH3 CF3 CH2CH3 102,5-103,5 J CH(CH2CH3)2 CF3 CH2CH3 86-89 K CH2CH(CH3)2 CF3 CH3 102-106 25 L CH2CH(CH3)2 CF2H CH2CH3 98-100 a:n”

Esimerkki 1

Dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-2,6-dihydroksi- 4-etyyli-3,5-piperldiinidikarboksylaatin valmistus_ 30 Etyylitrifluoriasetoasetaatin(368 g, 2,0 mol), pro- pionaldehydin (58 g, 1,0 mol), piperidiinin (1 ml) ja CH2Cl2:n (400 ml) seosta sekoitetaan tunnin ajan 20 °C:ssa, sitten tunnin ajan 50 °C:ssa ja lopuksi keitetään palautus jäähdyttäen tunnin ajan. Seokseen lisätään vielä 16,0 g 35 (0,289 mol) propionaldehydiä, ja seosta keitetään 2 tun-

II

11 82037 tia palautusjäähdyttäen, sitten kuumennusvaippa poistetaan. Reaktioseokseen johdetaan 2 tunnin aikana 108 g (6,35 mol) ammoniakkikaasua 19F NMR osoittaa reaktioseok-sen sisältävän 77-%:isen puhdasta cis- ja transisomeerien 5 seosta (1:1).

Edellä olevaa menetelmää voidaan käyttää valmistettaessa muita 2,6-dihydroksi-3,5-piperidiinidikarboksylaat-teja, jotka ovat keksinnön mukaisten dihydropyridiinien valmistuksessa käytettäviä lähtöaineita.

10 Esimerkki 2

Dimetyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-1,4-dihydro-4-isobutyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaatin ja sen 3,4-iso- meerin valmistus_ (a) Valmistus esimerkin K tuotteesta 15 Väkevän rikkihapon (200 ml) ja metyleenikloridin (200 ml) jäillä jäähdytettyyn seokseen lisätään yhtenä annoksena 48,7 g (0,115 mol) dimetyyli-2,6-bis(trifluori-metyyli )-2,6-dihydroksi-4-isobutyyli-3, 5-piperidiinidikar-boksylaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 20 minuuttia, 20 sitten seos kaadetaan 1 litraan jäävettä. Metyleenik- loridikerros erotetaan, pestään kerran 100 ml:11a kyllästettyä NaHC03-liuosta, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 28 g (64,6 %) raakatuotetta (vain 1,4-dihydroiso-meeria). Osa (5,0 g) tästä tuotteesta tislataan (pal-25 lojäähdytin) 120 eC:ssa/0,5 torr (astian lämpötila), jolloin saadaan haluttu öljymäinen tuote, n*5 = 1,4391, se sisältää 2:1 seoksena 1,4-dihydro- ja 3,4-dihydroisomeere-ja.

Analyysi, kaava ci5Hi7F6NiO«: 30 laskettu: C 46,28 H 4,40 N 3,60 saatu: C 46,39 H 4,44 N 3,60 b) Yksiastiavalmistus metyylitrifluoriasetoasetaa-tista

Metyylitrifluoriasetoasetaatin (340 g 2,0 mol) 35 tolueenin (100 ml) ja piperidiinin (0,86 g) seokseen lisä- i2 82037 dehydiä. Reaktioseosta kuumennetaan 80 eC:ssa 3 tuntia, sitten seos laimennetaan 125 ml:11a tolueenia. Seokseen johdetaan 1,5 tuntia ammoniakkikaasua (47,3 g, 2,78 mol). Seos laimennetaan 100 ml:11a tolueenia. Ylimääräinen ammo-5 niakki ja 200 ml tolueenia haihdutetaan alennetussa paineessa. Reaktioseos laimennetaan 100 ml:11a tolueenia, jäähdytetään 5 eC:een, ja seokseen lisätään 548 g (5,59 mol) rikkihappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 1,5 tuntia, sitten seos kaadetaan 2 litraan jäävettä. Tolueenikerros 10 erotetaan ja vesikerros uutetaan 500 ml:11a tolueenia. Yhdistetyt tolueeniliuokset pestään peräkkäin vedellä (500 ml), kyllästetyllä NaHC03 liuoksella (500 ml) ja NaCl-liu-oksella (500 ml) ja haihdutetaan vakuumissa, jolloin saadaan 363,6 g 59-%:isen puhdasta tuotetta, mikä vastaa 83 15 %:n kokonaissaantoa.

Esimerkki 3

Dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-1,4-dihydro-4-(4-pyridyyli)-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus

Yksikaulaiseen 250 ml:n pulloon pannaan 100-150 ml 20 väkevää rikkihappoa. Pullo pannaan jäävesihauteeseen jääh tymään samalla sekoittaen. Rikkihappoon lisätään sitten 30 g (0,0636 mol) dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-2,6-di-hydroksi-4-(4-pyridyyli)-3,5-piperidiinidikarboksylaattia ja sekoittamista jatketaan tunnin ajan. Hapan seos kaade-25 taan jäämurskalle ja uutetaan 2 kertaa eetterillä. Orgaaniset uutteet pestään kyllästetyllä NaHC03-vesiliuoksella, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. 5 g haihdutusjäännöstä liuotetaan 40 ml:aan vettä, liuos uutetaan eetterillä, uute pestään kylläste-30 tyllä NaHC03-vesiliuoksella, kuivataan vedettömällä magne siumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan 3,04 g (60,8 % valkeata jauhetta, sp. 171-172 °C. Analyysi, kaava cieHi6F6N204: laskettu: C 49,31 H 3,65 N 6,39 35 saatu: C 49,33 H 3,72 N 6,39.

Il i3 82037

Esimerkki 4

Dietyyli-2,6-bis( trif luorimetyyli )-4-butyyli-l, 4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus_ 500 ml:n pulloon lisätään 100 ml väkevää rikkihap-5 poa. Jäähauteella jäähdytettyyn happoon lisätään 4 g (0,0088 mol) dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-4-butyyli- 2,6-dihydroksi-3,5-piperidiinidikarboksylaattia. Seosta sekoitetaan tunnin ajan, sitten seos kaadetaan jäämurskalle ja sekoitetaan. Orgaaniset aineet uutetaan eetterillä, 10 eetteriuute pestään kyllästetyllä NaHC03-vesiliuoksella, kuivataan (MgS0«) ja haihdutetaan, jolloin saadaan 2,34 g (63,9 %) tuotetta n” * 1,4419.

Analyysi, kaava ci7H2i04NiF6: laskettu: C 48,92 H 5,03 N 3,35 15 saatu: C 49,95 H 5,09 N 3,36.

Esimerkki 5

Dietyyli-2,6-bis( trifluorimetyyli )-l, 4-dihydro-4- isopropyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus_ 500 ml:n pullossa olevaan jäähauteessa jäähdytet-20 tyyn väkevään rikkihappoon (250 ml) lisätään sekoittaen 25 g (0,0569 mol) dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-2,6-di-hydroksi-4-isopropyyli-3,5-piperidiinidikarboksylaattia ja sekoittamista jatketaan 90 minuuttia. Seos kaadetaan jäämurskalle ja sekoitetaan. Orgaaniset aineet uutetaan 2 25 kertaa etyylieetterillä. Eetteriuutteet pestään kylläste tyllä NaHC03-liuoksella, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan 10-%:isella etyyliase-taatti/sykloheksaaniseoksella, jolloin saadaan 6,87 g (30 %) tuotetta,n£5 = 1,444.

30 Analyysi, kaava C16H1904N1F6: laskettu: C 47,64 H 4,71 N 3,47 saatu: C 48,95 H 5,09 N 3,36.

Esimerkki 6

Dietyyli-2,6-bis( trif luorimetyyli ) -1,4-dihydro-4-35 isobutyll-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus_ i4 82037 (a) Valmistus esimerkin C tuotteesta 500 ml:n pulloon lisätään 250-300 ml väkevää rikkihappoa. Pullo jäähdytetään jäähauteessa, ja siihen lisätään sekoittaen 28 g (0,0618 mol) dietyyli-2,6-bis(tri-5 fluorimetyyli)2,6-dihydroksi-4-isobutyyli-3,5-piperidiini- karboksylaattia. Tunnin sekoittamisen jälkeen hapan seos kaadetaan jäämurskalle ja sekoittaen.Orgaaninen aines uutetaan 2 kertaa etyylieetterillä, uutteet yhdistetään, pestään kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, kuivataan (MgS04) 10 ja haihdutetaan. Kromatografoimalla 20-%:isella etyyliase- taatti/sykloheksaani-seoksella saadaan 9,28 g (36 %) tuotetta, nj;5 = 1,4420.

Analyysi, kaava C17H2104N1F6: laskettu: C 48,92 H 5,03 N 3,35 15 saatu: C 48,94 H 5,08 N 3,30.

(b) Etyylitrifluoriasetoasetaatin valmistus yksias- tiamenetelmällä_

Etyylitrifluoriasetoasetaatin (368 g, 2,0 mol), piperidiinin (0,9 g) ja tolueenin (100 ml) seokseen lisä-20 tään 20 minuutin kuluessa 90,5 g (1,05 mol) isovaleralde-hydiä. Reaktioseosta pidetään 1,5 tuntia 80 ®C:ssa. Lisätään vielä 4,3 g (0,05 mol) isovaleraldehydiä. Reaktioseosta pidetään 80 °C:ssa 35 minuuttia, sitten seos jäähdytetään 50 °C:seen. Seokseen johdetaan ammoniak-25 kikaasua 30 g (1,76 mol) 1,5 tunnin aikana. Reaktioseos laimennetaan 200 ml:11a tolueenia ja jäähdytetään 8 eC:seen, sitten lisätään 566 g (5,78 mol) rikkihappoa. Reaktioseosta sekoitetaan 5-10 °C:ssa 45 minuuttia, sitten seos kaadetaan 1,5 kg:lle jäitä. Tolueenikerros ero-30 tetaan, pestään peräkkäin NaCl-liuoksella (500 ml), kyllästetyllä NaHC03-vesiliuoksella (500 ml) ja vedellä (500 ml), kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan, jolloin saadaan 394 g 90-%:isen puhdasta tuotetta, mikä vastaa 85 %:n kokonaissaantoa.

Il is 82037

Esimerkki 7

Dietyyli-2,6-bis( trifluorimetyyli ) -1,4-dihydro-4-propyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus_ 500 ml:n pulloon kaadetaan 100-150 ml rikkihappoa.

5 Pullo pannaan jäähauteeseen ja rikkihappoa sekoitetaan noin 15 minuuttia. Happoon lisätään 9 g (0,0205 mol) di-etyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-2,6-dihydroksi-4-propyy-li-3,5-piperidiinidikarboksylaattia. Sekoittamista jatketaan 40 minuuttia. Hapan liuos kaadetaan jäämurskalle ja 10 uutetaan 2 kertaa etyylieetterillä. Orgaaninen uute pestään kyllästetyllä NaHC03-vesiliuoksella, kuivataan (MgS04), suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 2,63 (31,78 %) tuotetta n” = 1,4427.

Analyysi, kaava C16H1704N1F6: 15 laskettu: C 47,88 H 4,23 N 3,49 saatu: C 47,92 H 4,28 N 3,47.

Esimerkki 8

Dietyyli-2,6-bis( trif luorimetyyli )-l, 4-dihydro-4- fenyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus_ 20 Dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-2,6-dihydroksi- 4-fenyyli-3,5-piperidiinidikarboksylaatin (1,0 g), toluee-nisulfonihapon (0,1 g) ja tolueenin (30 ml) seosta keitetään palautusjäähdyttäen 4 tuntia poistaen samalla vettä atseotrooppisesti. Tolueeniliuos pestään kyllästetyllä 25 NaHC03-vesiliuoksella, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina eetteri/petrolieetteri-seosta (1:9 v/v). Ensimmäisenä fraktiona 500 ml eluaattia saadaan 0,70 g öljyä. *H NMR-analyysi osoittaa senolevan 1,4- ja 3,4-30 dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-dihydro-4-fenyylipyri- diini-3,5-dikarboksylaattien seos. Tämä seos kromatografoidaan silikageelilevyllä (2000 μ, 20 mm x 20 mm),jolloin saadaan 0,66 g (71 %) öljyä, n” = 1,4887, joka jähmettyy, jolloin saadaan dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyy-35 li)-l,4-dihydro-4-fenyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaattia, sp. 42-45 °C.

ie 82037 ,

Analyysi, kaava C19H17F6N04: laskettu: C 52,18 H 3,92 N 3,20 saatu: C 52,33 H 3,95 N 3,20.

Esimerkki 9 5 Dietyyli-2,6-bis( trif luorimetyyli ) -1,4-dihydro-4- (4-pyridyyli)-3,5-pyridiinidikarboksylaatinrikkihapposuo- lan valmistus_

Yksikaulaiseen 250 ml:n pulloon pannaan 100-150 ml väkevää rikkihappoa ja happo jäähdytetään vesihauteessa. 10 Siihen lisätään 30 g (0,0636 mol) dietyyli-2,6-bis( tri-fluorimetyyli)-2,6-dihydroksi-4-(4-pyridyyli)-3,5-piperi-diinidikarboksylaattia. Sekoittamista jatketaan tunnin ajan. Hapan liuos kaadetaan jäämurskalle, sekoitetaan ja seos uutetaan 2 kertaa eetterillä. Vesifaasiin muodostu-15 neet kiteet suodatetaan ja kiteytetään uudelleen asetonista, sp. 140-142 °C.

Analyysi, kaava C18H18OeN2S1F6: laskettu: C 40,29 H 3,35 N 5,22 S 5,97 saatu: C 40,27 H 3,38 N 5,18 S 5,98.

20 Esimerkki 10

Dietyyli-bis(trifluorimetyyli)-l,4-dihydro-4-me- tyyli-3,5-pyridilnidikarboksylaatin valmistus_ 200 ml:n yksikaulaiseen pulloon pannaan 60 ml väkevää rikkihappoa, ja pullo pannaan jäävesihauteeseen 25 jäähtymään. Happoon lisätään 5 g (0,123 mol) dietyyli-2,6-bis( trif luorimetyyli)-2,6-dihydroksi-4-metyyli-3, 5-piperi-diinidikarboksylaattia. Sekoittamista jatketaan 15 minuuttia ja hapan liuos kaadetaan sitten jäämurskalle. Liuos uutetaan 2 kertaa eetterillä, uute pestään kyllästetyllä 30 NaHC03 vesiliuoksella, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan. Saatua puolikiinteätä jäännöstä trituroidaan petrolieetterissä, sitten suodatetaan. Suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 0,9 g tuotetta, n” * 1,4377.

i7 82037

Analyysi, kaava C^H^O^F^ laskettu: C 44,81 H 4,03 N 3,73 saatu: C 44,98 H 4,06 N 3,67.

5 Esimerkki 11

Dietyyli-2,6-b-bis( trif luorimetyyli) -1,4-dihydro-4-(2-furyyli)-3,5-pyridiinidlkarboksylaatin valmistus 250 ml:n yksikaulaiseen pulloon lisätään 150 ml tolueenia. Tolueenia keitetään palautusjäähdyttäen käyttä-10 en veden poistoon Dean-Stark-loukkua. Jäähtyneeseen tolu-eeniin lisätään 10 g (0,0217 mol) dietyyli-2,6-bis(tri-f luorimetyyli )-2, 6-dihydroksi-4-( 2-f uryyli )-3, 5-piperidii-nidikarboksylaattiasylaattia ja 1 g (0,005 mol) p-toluee-nisulfonihappoa. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjääh-15 dyttäen 4 tuntia poistaen samalla vettä Dean-Stark-loukus-ta. Tolueeni tislataan pois ja raakatuote kromatografoi-daan silikageeliliä käyttäen eluointiin 20-%:ista etyyli-asetaatti/sykloheksaani-seosta, jolloin saadaan 2,48 g (26,8 %) tuotetta, n“ = 1,4720 20 Analyysi, kaava C17H15F6N105: laskettu: C 47,77 H 3,51 N 3,27 saatu: C 47,83 H 3,51 N 3,25.

Esimerkki 12

Dietyyli-2,6-bis( trif luorimetyyli )-l, 4-dihydro-4-25 (2-tlenyyli)-3,5-pyrldlinidikarboksylaatin valmistus_

Noin 100 ml tolueenia keitetään palautusjäähdyttäen käyttäen veden poistoon Dean-Stark-loukkua. Jäähtyneeseen tolueeniin lisätään 20 g (0,0418 mol) dietyyli-2,6-bis (trif luorimetyyli)-2, 6-dihydroksi-4-( 2-tienyyli )-3, 5-pipe-30 ridiinidikarboksylaattia ja 2,0 g (0,0105 mol) p-tolueeni-sulfonihappoa. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 5,5 tuntia, sitten seosta jäähdytetään Ja suodatetaan. Liuotin haihdutetaan ja tuote kromatografoidaan käyttäen elu-enttina 20-%:ista etyyliasetaatti/sykloheksaani-seosta, 35 jolloin saadaan 2,45 (13,23 %) tuotetta, n“ * 1,4937.

18 82037

Analyysi, kaava C17H1504N1F6S1: laskettu: C 46,04 H 3,38 N 3,16 S 7,22 saatu: C 46,11 H 3,44 N 3,12 S 7,16.

Esimerkki 13 5 Dietyyli-4-metyylitiometyyli-2, 6-bis(trifluorime- tyyli)-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatin ja die-tyyli-4-metyylitiometyyli-2,6-bis( trifluorimetyyli )-3,4- dihydropyridiini-3,5-dikarboksylaatln valmistus_

Metyylitioasetaldehydin (37,0 g 0,41 mol) ja etyy-10 litrifluoriasetoasetaatin (168 g, 0,90 mol) seokseen lisätään sekoittaen 1,0 ml (0,01 mol) piperidiiniä. Reak-tioseos kuumennetaan 80 °C:seen, jolloin lämpötila eksotermisen reaktion vuoksi kohoaa 105 °C:een. Seos jäähdytetään 90 °C:seen ja pidetään siinä 2 tuntia. Jäähtynyt 15 reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen johdetaan ylimäärin ammoniakkia. Eksotermisen reaktion johdosta lämpötila kohoaa 40 °C:seen. Eksotermisen reaktion lakattua seoksen lämpötila kohotetaan 60 °C:seen ja pidetään siinä 4 tuntia. 20 Seos haihdutetaan, jolloin saadaan 180,3 g öljyä.

20 g saatua välituotetta 50 ml:ssa metyleeniklori-dia lisätään sekoittaen jäävedellä jäähdytettyyn väkevän rikkihapon (20 ml) liuokseen 100 ml:ssa metyleenikloridia pitäen lämpötila alle 10 °C. Kaksifaasista reaktioseosta 25 sekoitetaan edelleen lisäyksen päätyttyä 5 minuuttia. Reaktioseos kaadetaan 600 ml:aan jäävettä, sekoitetaan hyvin, faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan 50 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridi-uutteet pestään peräkkäin l-%:isella NaCl-liuoksella (600 ml), Ι-ΒΟ %:isella NaCl-liuoksella (600 ml) ja 5-%:isella NaHC03-liu-oksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Tislaamalla (pallojäähdytin) jäännöksenä saatu neste saadaan 11,8 g öljyä, kp. 130-150 °C/0,4 torr.

Tuote puhdistetaan suurisuorituskykyisellä neste-35 kromatografiällä (HPLC) käyttäen eluointiin 10-%:ista i9 82037 etyyasetaatti/sykloheksaani-seosta, jolloin liuottimen poistamisen jälkeen saadaan keltainen öljy. Se tislataan (125-135 °C/ 0,08 torr. pallojäähdytin), jolloin saadaan 23 %:n saannolla keltaista öljyä, n” = 1,4686.

5 Saatu tuote sisältää 89 % 1,4-dihydropyridiini-iso- meeria ja 11 % 3,4-dihydropyridiini-isomeeria.

Analyysi, kaava C15H17F6N04S: laskettu: C 42,76 H 4,07 N 3,32 saatu: C 42,72 H 4,24 N 3,07.

10 Esimerkki 14

Dietyyli-2,6-bis(triefluorimetyyli)-l,4-dihydro-4-fenyyli-metoksimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus_

Dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-2,6-dihydroksi-15 4-fenyylimetoksimetyyli-3,5-piloeridiinidikarboksylaatin (8,6 g 0,0166 mol) tolueenin (50 ml) ja p-tolueenisulfoni-happo-monohydraatin (1,5 g) seosta kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 19 tuntia poistaen samalla vettä atseotrooppi-sesti tislaamalla. Tolueeniliuos pestään peräkkäin vedellä 20 (100 ml) ja kyllästetyllä NaHC03-liuoksella (100 ml), kui vataan (MgS04) ja haihdutetaan. Jäännös tislataan käyttäen pallojäähdytintä 2 mmHg paineessa. Ensimmmäinen fraktio (astian lämpötila 110-125 °C) hylätään. Toisena fraktiona (astian lämpötila 130-140 °C) saadaan 3,4 g öljyä, joka 25 kromatografoidaan käyttäen Eaters prep 500-A silikageeli-kolonnia ja eluoimalla 5-%:isella etyyliasetaatti/syklo-heksaaniseoksella (valumisnopeus 250 ml/min). Ensimmäisenä fraktiona (retentioaika 5-9 min) saadaan 2,01 g (25 %) haluttua tuotetta, n“ * 1,4845.

30 Analyysi, kaava C2iH21F6N105: laskettu: C 52,40 H 4,40 N 2,91 saatu: C 52,48 H 4,42 N 2,92.

20 82037

Esimerkki 15 (a)

Dietyyli-2, 6-bis( trif luorimetyyli ) -1,4-dihydro-4- etyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus_ 5 250 ml:n yksikaulaiseen pulloon kaadetaan 100-120 ml väkevää rikkihappoa. Happo jäähdytetään jäävesihautees-sa samalla sekoittaen. Siihen lisätään 2,5 g (0,0058 mol) dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-4-etyyli-l,4-dihydrok-si-3,5-piperidiinidikarboksylaattia (pelkkä cis-isomeeri) 10 ja liuosta sekoitetaan 15 minuuttia. Hapan liuos kaadetaan jäämurskalle ja uutetaan etyylieetterillä. Orgaaninen uute pestään kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluointiin 20-%:ista etyyliasetaatti/sykloheksaa-15 ni-seosta, jolloin saadaan 1 g (44,2 % laskettuna dihyd-roksipiperidiinistä) tuotetta, n“ = 1,4441.

Analyysi, kaava ε15Η17Ρ6Νχ04: laskettu: C 46,27 H 4,37 N 3,59 saatu: C 46,41 H 4,19 N 3,62.

20 (b) (parannettu synteesi)

Hyvin sekoitettuun väkevän rikkihapon (200 ml) ja metyleenikloridin (200 ml) seokseen lisätään 88,5 g (0,208 mol) edellä kohdassa (a) lisättyä dihydroksipiperidiini-25 karboksylaattia (pelkkä cis-isomeeri). Reaktioseosta sekoitetaan 45 minuuttia, sitten seos kaadetaan hitaasti jäämurskalle (600 g). Metyleenikloridikerros erotetaan, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan, jolloin saadaan 76,7 g (94,7 % laskettuna dihydroksipiperidiinistä) tuotetta.

30 (c)

Kuten edellä mainittiin, keksinnön mukaisia 1,4-dihydropyridiinejä voidaan valmistaa suoraan saattamalla sopiva 3-ketoesteri ja aldehydi reagoimaan. Tässä esimerkissä kuvataan tällainen menetelmä.

35 Etyylitrifluoriasetoasetaatin (368 g, 2,0 mol),

II

2i 82037 propionaldehydin (58 g 1,0 mol) piperidiiniin (1 ml) ja metyleenikloridin (400 ml) seosta sekoitetaan tunnin ajan 20 eC:ssa, sitten tunnin ajan 30 °C:ssa ja sitten tunnin ajan palautusjäähdytyslämpötilassa. Seos jäähdytetään ja 5 siihen lisätään vielä 16,8 g (0,289 mol) propionaldehydiä ja keittämistä palautusjäähdyttäen jatketaan vielä 2 tuntia. Kuumennu s vaippa poistetaan. Reaktioseokseen johdetaan 2 tunnin aikana 108 g (6,35 mol) ammoniakkikaasua. Reak-tioseosta sekoitetaan 40 tuntia 20 °C:ssa, sitten seos 10 jäähdytetään jäävesihauteessa. Jäähtyneeseen reaktioseokseen lisätään varovasti 100 ml väkevää rikkihappoa 20 minuutin kuluessa ja sitten 10 minuutin kuluessa vielä 300 ml väkevää rikkihappoa. Reaktioseos kaadetaan 4 litran astiassa olevalle jäämurskalle (600 g). Metyleenikloridi-15 kerros erotetaan, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan, jolloin saadaan 386 g haluttua tuotetta ja sen 3,4-dihydro-isomeeria sisältävä öljymäinen seos. Se lisätään voimakkaasti sekoittaen väkevän rikkihapon (300 ml) ja metyleenikloridin (300 ml) seokseen. Seosta sekoitetaan 30 mi-20 nuuttia, sitten seos kaadetaan 1 kg:lie jäitä. Metyleeni-kloridikerros erotetaan, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan, jolloin saadaan 348 g öljyä, josta trituroimalla 400 ml:ssa petrolieetteriä poistetaan 9,5 g liukenematonta kiinteätä ainetta. Petrolieetterisuodos haihdutetaan, 25 jäännös tislataan 0,4 torr paineessa (pallojäähdytin), jolloin saadaan 290 g (74,5 % laskettuna etyylitrifluori-asetoasetaatista ) öljyä, joka on 19F NMR-analyysin mukaan halutun tuotteen (84 %) ja sen 3,4-dihydroisomeerin (16 %) seosta.

30 Esimerkki 16

Dietyyli-26-bis(trifluorimetyyli)-3,4-dihydro-4-hydroksi- metyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaatln valmistus_ cis-dietyyli-2,6-bis( trif luorimetyyli) -2,6-dihyd-roksi-4-bentsyylioksimetyyli-3,5-piperidiinidikarboksy-35 laatin (9 g, 0,0174 mol) ja trifluorietikkahappoanhydridin 22 82037 (50 g, 0,238 mol) seosta sekoitetaan 40 tuntia. Seos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan eetteriä. Eette-riliuos pestään kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan, jolloin saadaan 8,7 g ruskeaa öl-5 jyä, joka koostuu 2,7:1 -seoksesta dietyyli-2,6-bis(tri-fluorimetyyli-3,4-dihydro-4-bentsyylioksimetyyli-3, 5-pyri-diinidikarboksylaattia ja dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyy-li)-3,4-dihydro-4-bentsyylioksimetyyli-3,5-pyridiinidikar-boksylaattia.

10 Edellä saatu öljy liuotetaan 40 ml:aan metyleeni- kloridia ja liuokseen lisätään 13,7 g titaanitetraklori-dia. Saatua liuosta sekoitetaan tunnin ajan, sitten liuos kaadetaan 50 ml:aan 6-n HCl:ää. Seos uutetaan 2 kertaa 50 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt uutteet kuivataan 15 (MgS04) ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silika- geelillä käyttäen eluenttina 20-%:ista etyyliasetaatti/-sykloheksaaniseosta.

Ensimmäinen fraktio hylätään. Toisena fraktiona saadaan 3,1 g (45 %) dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-20 3,4-dihydro-4-hydroksimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaat- tia öljynä, n” = 1,4366.

Analyysi, kaava ci4Hi5F6Ni°5: laskettu: C 42,97 H 3,86 N 3,58 saatu: C 42,98 H 3,90 N 3,56.

25 Esimerkki 17

Dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-3,4-dihydro-4-etyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus_

Dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-2,6-dihydroksi-4-etyyli-3,5-piperidiinidikarboksylaatin (10 g, 0,0235 30 mol) trifluorietikkahappoanhydridin (29,65 g, 0,141 mol) ja metyleenikloridin (30 ml) seosta sekoitetaan 2 vrk. Seos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan eetteriin. Liuos pestään kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan, jolloin saadaan 2,72 g (30 %) dietyyli-35 2,6-bis (trifluorimetyyli)-3,4-dihydro-4-etyyli-3,5-pyri- 23 82037 diinidikarboksylaattia, öljyä, nj;5 = 1,4186.

Analyysi, kaava C15H17F6N104: laskettu: C 46,28 H 4,40 N 3,50 saatu: C 46,12 H 4,42 N 3,46.

5 Muita dihydropyridiinejä valmistetaan vastaavista taulukossa 11 esitetyistä piperidiineistä esimerkin 16(b) mukaisella menetelmällä. Saadut dihydropyridiinit on koottu seuraavaan taulukkoon III. Ryhmät R, Rx ja R2 viit-taavat rakennekaavioihin 3 ja 4.

J4 82037 o ρ

00 LO

V

4^ ro o u

Ti kL CS ιΠ vO O ©

S σ> 00 00 O O

* -H rH rH

^JO

rH

Jj <S es uo CS uo fO es o o es es _j «to to» f» M ^ S en m en co m 3

4J

Äiti Ό en CM in r~~ VT CM CM CM v£> $ ro eo co ro co i—\ 2 o o σ\ σ\ o t: 'ί LO rH ON «3· irt .

jj >} >f «J >} O

-P

331 m en oo o r-- co M r! CM 00 <t CO o M "5 " ' - - ·>

M j >ί >ί <ί Λ O

i—H

o ^ M vo vo cm in oo Λ! jj cm ov ι-t en d jj ·· * ·. * — ^ 2 <f ό >j o en 3 ™ <* <t mt m m cd _ B , 5 <j I jj in cm <r <-> -o q) <t *-* r-4 if) Τί; -J- r-> o en jj «» «* m m

r—I

vo σν oo en vo n n m m h -i -ί Ό <t r- m Ό· lJ· -j- vj- esip »·-«.-«.

K r-H r-t f-H rH rH

¢0 CO CO <0 CO

33 * * 33 33 -I cj cj cj cj u 03 es es es co es S 33 33 S 33

CJ CJ CJ CJ CJ

il j s es ee co co co co es OS 03 ta ta ta ta ta cj cj cj o cj co 33 CJ es es es co C-N /—s 33 33 co co CJ CJ 33 33 eo O co cj cj 03 33 es es es w CJ 33 33 33 33 O <J cj a cj • es es es v-^ es 33 X 33 33 33

CJ CJ CJ CJ CJ

S I 00 σν O |H CM

ui C H Ή (N CN CM

w

II

25 82037

Esimerkki 23

Dietyyli-2,6-bis(difluorimetyyli)-l,4-dihydro-4-propyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaatln valmistus_

Etyylidifluoriasetoasetaatin (50,5 g, 0,299 mol) ja 5 butyraldehydin (13,2 g, 0,150 mol) seokseen lisätään sekoittaen pari ml piperidiiniä. Reaktioseoksen lämpötila kohoaa itsestään 100 eC:seen. Lämpötilan alennettua seokseen lisätään tetrahydrofuraania (100 ml), seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia ja sitten sekoite-10 taan huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan, jolloin saadaan 60,8 g öljyä. 55,8 g (0,138 mol) saatua öljyä liuotetaan tetrahydrofuraaniin (30 ml) ja liuokseen johdetaan ammoniakkia. Reaktioseoksen lämpötila kohoaa itsestään 41 °C:seen. Lämpötilan kohoamisen lakat-15 tua reaktioseoa haihdutetaan öljyksi, joka seisotettaessa muuttuu kiinteäksi. Kiteyttämällä uudelleen heksaanista saadaan 27,6 g (49,7 %) keltaista kiinteää ainetta, joka tunnistettiin dietyyli-2,6-bis(difluorimetyyli)-2,6-di- hydroksi-4-propyyli-3,5-cis-isomeeriksi. 5,0 g (0,012 mol) 20 edellä saatua yhdistettä sekoitetaan 20 ml:aan trifluori-etikkahappoanhydridiä. Reaktioseoksen lämpötila kohoaa 36 eC:seen. Lämpötilan kohoamisen lakattua reaktioseos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan eetteriin, liuos pestään kyl-lästetytyllä NaHC03-liuoksella, kuivataan (MgS04) ja 25 haihdutetaan öljyksi (3,48 g),josta tislaamalla 2 kertaa 85 °C:ssa (astian lämpötila) 0,2 torrin paineessa saadaan 2,84 (51,5 %) dietyyli-2,6-bis(difluorimetyyli)-4-propyy-li-1,4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksylaattia keltaisena öljynä, n“ = 1,4726.

30 Analyysi, kaava C16H21F4N04: laskettu: C 52,32 H 5,76 N 3,81 saatu: C 51,98 H 5,86 N 3,66.

Esimerkki 24

Dietyyli-2,6-bis(difluorimetyyli)-4-sykloheksyyli-l,4-35 dihydro-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus_ 26 82037 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä 24 kuvatul-ka menetelmällä etyylidifluoriasetoasetaatista ja syklo-heksaanikarboksaldehydistä. Raakatuote puhdistetaan HPLCrllä käyttäen eluenttina l-%:ista etyyliasetaatti/syk-5 loheksaaniseosta. Esimmäinen fraktio hylätään. Toinen fraktio on dietyyli-2,6-bis(difluorimetyyli)-4-syklohek-syyli-l,4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksylaatti, sp. 40-44 °C.

Analyysi, kaava C19H25F4N04: 10 laskettu: C 56,02 H 6,18 N 3,44 saatu: C 56,16 H 6,42 N 3,42.

Esimerkki 25

Dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli )-4-sykloheksyyli- 3,4-dihydro-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus_ 15 Tämä yhdiste valmistetaan etyylitrifluoriasetoase- taatista ja sykloheksaanikarboksialdehydistä muuten esimerkissä 16(c) kuvatulla menetelmällä paitsi, ettei raaka-tuotetta tislata. Tuote eristetään öljynä, njj5 = 1,486. Analyysi, kaava C19H23F6N104: 20 laskettu: C 51,47 H 5,23 N 3,16 saatu: C 50,15 H 5,38 N 3,24.

Esimerkki 26

Dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-1,4-dihydro-4-hydroksimetyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus 25 Taulukon II esimerkin E yhdisteen (198,5 g 0,385 mol) liuokseen 500 ml:ssa metyleenikloridia lisätään 268 g (1,28 mol) trifluorietikkahappoanhydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan 18 tuntia, sitten seos haihdutetaan vakuumis-sa. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan eetteriä, ja liuosta 30 sekoitetaan kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen kanssa samalla lisäten jatkuvasti 100 g natriumbikarbonaattia, kunnes jäljellä oleva trifluorietikkahappo on neutraloitunut. Eetterikerros kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan, jolloin saadaan 178 g öljyä. Se liuotetaan 500 ml:aan mety-

II

27 82037 leenikloridia, liuos jäähdytetään -78 eC:seen ja siihen lisätään heti 140 g (0,740 mol) titaanitetrakloridia. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen -78 °C:ssa reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, sitten seos kaade-5 taan väkevän kloorivetyhapon (500 ml) ja jääveden (500 ml) seokseen. Saatu seos suodatetaan celite-kerroksen lävitse. CH2Cl2-kerros erotetaan, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan. Saatua öljyn ja kumin seosta käsitellään eetterillä (500 ml) ja kumi poistetaan suodattamalla. Eetterisuodos haih-10 dutetaan ja saatu öljy (149 g) kromatografioidaan silika-geelillä neljänä annoksena käyttäen eluenttina 20-%:ista etyyliasetaatti/sykloheksaaniseosta. Samanlaiset fraktiot yhdistetään. Ensimmäinen fraktio (retentioaika 6-8,5 min) hylätään.

15 Toinen fraktio (retentioaika 9,5-23 min) kiteyte tään petrolieetteristä jolloin saadaan 61 g (42 %) die-tyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-l,4-dihydro-4-hydroksime-tyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaattia valkeana kiinteänä aineena, sp. 65-66 °C.

20 Analyysi, kaava C14H15F6N105: laskettu: C 42,97 H 3,86 N 3,58 saatu: C 42.97 H 3,87 N 3,58.

Esimerkki 27

Dietyyli-2, 6-bis( trifluorimetyyli ) -4-kloorimetyy-25 li-1,4-dihydro-3,5-pyrldlinidlkarboksylaatin valmistus

Trifenyylifosfiinin (2,84 g) esimerkin 27 tuotteen (3,91 g, 0,01 mol) ja CCl4:n (30 ml) seosta keitetään palautus jäähdyttäen 18 tuntia, sitten seos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan. Jäännöstä kuumennetaan 30 petrolieetterissä (100 ml), seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jäännös (3,0 g) kromatografioidaan silika-geelillä käyttäen eluointiin metyleenikloridia. Ensimmäisestä fraktiosta (1,5 1 eluaattia) saadaan 2,0 g öljyä, joka kromatografoidaan uudelleen silikageelillä käyttäen 35 eluenttina 5-%:ista etyyliasetaatti/petrolieetteri-seos- 28 82037 ta. Saadaan 3 fraktiota, joista ensimmäisenä (retentioaika 6-8 min) saadaan 0,3 g (7,3 %)dietyyli-2,6-bis(trifluori-metyyli) -4-kloorimetyyli-l, 4-dihydro-3,5-pyridiinidikar-boksylaattia, 5 öljy, n" = 1,4592.

Analyysi, kaava C14H14C11F6N104; laskettu: C 41,04, H 3,44 N 3,42 Cl 8,65 saatu: C 41,02, H 3,47 N 3,39 Cl 8,65,

Esimerkki 28 10 Dietyyli-4-asetoksimetyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-1,4- dihydro-3,5-pyridilnidikarboksylaatln valmistus_

Esimerkin 27 tuotteen (3,91 g, 0,01 mol) liuosta etikkahappoanhydridin (20 ml) ja asetyylikloridin (5,0 g, 0,0637 mol) seoksessa sekoitetaan tunnin ajan, sitten seos 15 haihdutetaan öljyksi, joka kiteytyy. Saatu kiinteä tuote kiteytetään uudelleen 50 ml:sta petrolieetteriä (30-75 eC), jolloin saadaan 3,84 g (88,7 %) dietyyli-4-ase- toksimetyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-l,4-dihydro-3, 5-pyridiinidikarboksylaattia, sp. 101-103 eC.

20 Analyysi, kaava ci6Hi7F6Ni°6: laskettu: C 44,35 H 3,96 N 3,23 saatu: C 44,19 H 3,98 N 3,18.

Esimerkki 29

Dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-1,4-dihydro-4-25 neopentyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaatin ja sen 3,4-di- hydro-isomeerin valmistus_ 78-%:isesti puhtaan 3,3-dimetyylibutyraldehydin (62 g, 0,50 mol), etyylitrifluoriasetoasetaatin (184 g, 1,0 mol), piperidiinin (1 ml) ja tetrahydrofuraanin (300 30 ml) seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 32 tuntia, sitten seos jäähdytetään 50 eC:seen. Saatuun liuokseen johdetaan 10 tunnin aikana 100 g (6,47 mol) ammoniakkia. Reaktioseos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 500 ml:aan eetteriä. Liuos pestään vedellä (2 x 300 ml), kuivataan 35 (MgS04) ja haihdutetaan. Jäännös (179 g) lisätään hitaasti

II

29 82037 15 minuutin kuluessa mekaanisesti sekoittaen jäillä jäähdytettyyn väkevän rikkihapon (400 ml) ja CH2Cl2:n (400 ml) seokseen. Seos kaadetaan jäämurskalle (2 kg) ja sekoitetaan hyvin. CH2Cl2kerros erotetaan, kuivataan (MgS04) ja 5 haihdutetaan. Jäännös tislataan (pallojäähdytin, 0,5 torr). Ensimmäinen fraktio hylätään. Toinen fraktio (a-stian lämpötila 91-130 °C) käsittää 122 g nestettä, joka fraktiotislataan uudelleen (1 torr). Fraktio, jonka kp. on 121-130 °C on puhdas tuote. Se on keltaista öljyä, n*5 = 10 1,4388, joka sisältää 3:1 seoksena 1,4-dihydro- ja 3,4- dihydro-isomeerej a.

Analyysi, kaava C^F^O,: laskettu: C 50,12 H 5,37 N 3,25 saatu: C 49,92 H 5,25 N 3,65.

15 Esimerkki 30

Dietyyli-2,6-bis( trifluorimetyyli )-l, 4-dihydro-4-(1-metyylipropyyli)-3,5-pyridiinidikarboksylaatin ja sen 3,4-dlhydro-isomeerin valmistus_ Nämä yhdisteet valmistetaan 2-metyylibutyraldehy-20 distä ja etyylitrifluoriasetoasetaatista samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 30. Saadaan väritön öljy, n” = 1,4417.

Analyysi, kaava Ci7H21F6N104 : laskettu: C 48,92 H 5,07 N3,36 25 saatu: C 49,05 H 5,10 N 3,34.

Edellä kuvattuja dihydropyridiinejä esimerkkien 17 ja 27 tuotteita lukuunottamatta voidaan käyttää välituotteina menetelmässä herblsidlsesti aktiivisten vastaavien pyridiinien valmistamiseksi. Reaktio edellä kuvattujen 30 dihydropyridiinien muuttamiseksi vastaaviksi pyridiineiksi suoritetaan saattamalla dihydropyridiini reagoimaan 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenin (DBU) kanssa tetrahydro-furaanissa palautusjäähdytyslämpötliassa. Menetelmää, jossa dihydropyridiinejä käytetään välituotteina herbisidi-35 sesti aktiivisten pyridiinien valmistuksessa, kuvataan seuraavissa esimerkeissä.

so 82037

Esimerkki 31

Dietyyli-2-( difluorime tyyli )-4-propyyll-6-( trif luo-rimetyyll) -3,5-pyridilnidikarboksylaatin valmistus

Esimerkin 7 yhdisteen (31,0 g 0,0742 mol), DBU:n 5 (11,03 g, 0,0742 mol) ja THF:n (200 ml) seosta kuumen netaan palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Seos haihdutetaan, jäännökseen sekoitetaan vettä ja seos uutetaan eetterillä. Eetteriuutteet kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan. Jäännös tislataan (pallojäähdytin, 1 torr). Tisle kromatografoi-10 daan silikageelillä käyttäen eluenttina 3-%:ista etyyli-asetaatti/sykloheksaaniseosta, jolloin saadaan öljymäinen dietyyli-2-(difluorimetyyli )-4-propyyli-6-( trifluorimetyy-li)-3,5-pyridiinidikarboksylaatti, n“ = 1,4436.

Analyysi, kaava C16HleF5N04: 15 laskettu: C 50,13 H 4,74 N 3,66 saatu: C 49,74 H 4,66 N 3,55.

Esimerkki 32

Dietyyli-4-sykloheksyyli-2-(difluorimetyyli)-6-(trifluorlmetyyli)-3,5-pYrldlinidikarboksylaatinvalmistus 20 Esimerkin 26 tuotteen (70,0 g 0,152 mol) DBU:n (23,15 g 0,152 mol) ja THF:n (250 ml) seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Seos haihdutetaan, jäännös kaadetaan veteen ja uutetaan eetterillä. Eetteriuutteet pestään laimealla kloorivetyhapolla, kuivataan (MgS04) ja 25 haihdutetaan. Jäännös tislataan (pallojäähdytin), jolloin saadaan 31,9 g (49,4 %) öljymäistä dietyyli-4-syklohek-syyli-2-(difluorimetyyli )-6-( trif luorimetyyli )-3,5-pyri-diinidikarboksylaattia, n“ * 1,4614.

Analyysi, kaava ci9H22F5Ni°4: 30 laskettu: C 53,90 H 5,24 N 3,31 saatu: C 54,19 H 5,33 N 3,51.

Esimerkki 33

Dimetyyli-2-(difluorimetyyli)-6-trifluorimetyyli)-4-isobutyyli-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus 35 Esimerkin 2 tuotteen (23,0 g 0,0591 mol), 96-%:i- 3i 82037 sesti puhtaan DBU:n (12,2 g 0,077 mol) ja THF:n (100 ml) seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 vrk. Seos kaadetaan 250 ml:aan 3-n HCl-liuosta ja öljymäinen sakka uutetaan eetteriin (2 x 100 ml). Eetteriuutteet kuivataan 5 (MgS04) ja haihdutetaan, jolloin saadaan 14,4 g öljyä, joka XH NMR:n mukaan sisältää haluttua tuotetta ja happamia tuotteita. Saatu öljy liuotetaan eetteriin ja liuos uutetaan kyllästetyllä NaHC03-liuoksella (100 ml). Eet-terikerros kuivataan (MgS03) ja haihdutetaan, jolloin saa-10 daan 8,9 g öljyä, joka on 71-%:isen puhdasta haluttua tuotetta (19F NMR-analyysi).

NaHC03-uute tehdään happameksi väkevällä HCl-liuok-sella, ja saatu öljy uutetaan eetteriin. Eetteriuute kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan, jolloin jäännöksenä saa-15 daan 4,8 g halutusta tuotteesta johdettua monokarbok-syylihappoa ja dikarboksyylihappoa suhteessa 9:1. Saatua jäännöstä käsitellään kaliumkarbonaatilla (3,0 g, 0,0217 mol), metyylijodidilla (20 ml) ja asetonilla (50 ml). Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 42 tuntia, sitten 20 seos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään vettä, ja seos uutetaan eetterillä (2 x 100 ml). Eetteriuute kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös tislataan (pallojäähdytin 1 torr) (astian lämpötila 130 eC), jolloin saadaan 5,1 g (23,4 % esimerkin 2 yhdisteestä laskien) haluttua tuotetta öljynä, 25 n” = 1,4478. Seisotettaessa tuote kiteytyy, so. 36-37 °C. Analyysi, kaava CjsH^FjI^O* : laskettu: C 48,79 H 4,37 N 3,79 saatu: C 48,75 H 4,39 N 3,77.

Aikaisemmin saatu 71-%:isen puhdas tuote kromato-30 grafoidaan HPLC:llä käyttäen 3-%:ista etyyliasetaat-ti/sykloheksaani-eluenttia, jolloin alkufraktiona saadaan 0,79 g (retentioaika 7-8,5 min) metyyli-6-(difluorimetyy-li )-4-( isobutyyli)-2-(trifluorimetyyli )-3-pyridiinikarbok-sylaattia. Toisena fraktiona saadaan (retentioaika 8,5-35 18,5 min) lisäerä (6,4 g, 29,4 %) haluttua puhdasta tuo tetta, n“ * 1,4474.

32 8 2 0 3 7

Kuten edellä esitettiin,keksinnön mukaisia 1,2-di-hydropyridiinejä valmistetaan pelkistämällä vastaavasti substituoitu pyridiini-yhdiste pelkistimellä, kuten nat-riumboorihydridillä. Tätä menetelmää valaisevat seuraavat 5 esimerkit 35-37.

Esimerkki 34

Dimetyyli-1,2-dihydro-2-(difluorimetyyli)-4-isobu-tyyli-6- (trif luorimetyyli ) -3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus_ 10 Esimerkin 34 tuotteen (21,9 g, 0,06 mol) luokseen DMFissä (110 ml lisättiin peräkkäin 4,6 g (0,121 mol)) natriumboorihydridiä ja 30 ml vettä. 2 tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin vielä peräkkäin 4,6 g (0,121 mol) natriumboorihydridiä, 30 ml vettä ja 100 ml DMF:ää, 15 seosta sekoitettiin 4 tuntia, sitten seos haihdutettiin.

Raakatuote puhdistettiin HPLC:llä käyttäen eluenttian 5-%:ista etyyliasetaatti/sykloheksaani-seosta. Ensimmäisenä fraktiona saatiin 3,9 g öljyä, joka sisälsi identifioimat-tomia yhdisteitä. Toista fraktiota (0,6 g) ei karak-20 terisoitu. Kolmantena fraktiona saatiin 6,2 g öljyä, joka kiteytettiin heksaanista, jolloin saatiin 2,3 g (10 %) keltaista kiinteätä yhdistettä. Uudelleenkiteyttämällä 2 kertaa heksaanista saatiin 1,34 g (6 %) haluttua keltaista kiinteätä tuotetta, sp. 87,5-88,5 eC.

25 Analyysi, kaava C15HieF5N04: laskettu: C 48,52 H 4,89 N 3,77 saatu: C 48,54 H 4,68 N 3,83.

Esimerkki 35

Dimetyyli-1,2-dihydro-6-(difluorimetyyli)-4-isobu-30 tyyli-2-( trif luorimetyyli )-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus__

Esimerkin 34 tuotteen (53,0 g 0,144 mol) liuos pelkistettiin 25 g:11a (0,661 mol) natriumboorihydridiä esimerkissä 35 kuvatulla tavalla. Raakatuote puhdistettiin 35 HPLC:llä käyttäen eluenttina 5-%:ista etyyliasetaat- 11 33 8 2 0 3 7 ti/sykloheksaani-seosta. Ensimmäinen fraktio(7,9 g) oli tunnistamatonta tuotetta (27 %). Toista fraktiota (1,4 g) ei karakterisoitu. Kolmantena fraktiona saatiin 29,9 g öljyä, joka sisälsi haluttua tuotetta. Kiteyttämällä öljy 5 heksaanista saatiin ensimmäisenä eränä 26,9 g tuotetta, sp. 76-82 °C, toisena eränä 5,0 g ja kolmantena eränä 1,1 g. Ensimmäinen erä koostui esimerkin 35 tuotteesta ja halutusta tuotteesta suhteessa 2,7:1. Toinen ja kolmas erä yhdistettiin ja kiteytettiin 6 kertaa sykloheksaanista, 10 jolloin saatiin 0,7 g puhdasta, keltaista tuotetta, sp. 79-81 °C.

Analyysi, kaava C15H18F5N04: laskettu: C 48,52 H 4,89 N 3,77 saatu: C 48,37 H 4,93 N 3,73.

15 Esimerkki 36

Dimetyyli-1,2-dihydro-4-isobutyyli-2, 6-bis( trifluo- rlmetyyli)-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus_ 250 ml:n pulloon pannaan 35 ml jääetikkaa ja 13,89 g (0,0354 mol) esimerkin 6 tuotetta. Seokseen lisätään 3 g 20 (0,0434 mol) natriumnitriittiä ja seosta sekoitetaan typ- pikehässä 72 tuntia. Liuos kaadetaan jääveteen ja sekoitetaan. Orgaaniset aineet uutetaan eetteriin, uute pestään kyllästetyllä NaHC03-vesiliuoksella, kuivataan (MgS04), suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 4,93 g (35,6 25 %) dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-4-±sobutyyli-3,5- pyridiinidikarboksylaattia.

Saatu pyridiini-yhdiste hydrolysoidaan ja esteröi-dään uudelleen dimetyyliesteriksi seuraavasti:

Dietyyliesterin (31,8 g 0,076 mol), 10-%:isen NaOH-30 liuoksen (150 ml, 0,38 mol) ja etanolin (75 ml) seosta sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 72 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan osaksi, laimennetaan vedellä 250 ml:ksi ja seosta kuumennetaan jälleen palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Jäähtynyt seos tehdään happameksi ylimää-35 rällä väkevää kloorivetyhappoa ja uutetaan eetterillä (1 x 34 8 2 0 3 7 299 ml, 3 x 100 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet kuivataan (MgS04), suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 28,5 g haihdutusjäännöstä. Osaa jäännöksestä (2,2 g) sekoitetaan dimetyyliformamidin (200 ml), kaliumkarbonaatin (16,5 5 g 0,12 mol) ja metyylijodidin (25,5 g, 0,18 mol) kanssa 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos lisätään 1 litraan 2 %:ista HCl-liuosta. Tuote uutetaan metyylikloridilla (1 x 200 ml, 3 x 100 ml). Yhdistetyt uuteeet pestään l-%:isen kloorivetyhapon ja l-%:isen NaCl-liuoksen seoksella (300 10 ml), kuivataan (MgS04), suodatetaan ja haihdutetaan. Tislaamalla (pallojäähdytin) saadaan 16,2 g vaaleankeltaista öljyä, kp. 100-110 eC/0,l torr. joka öljy muuttuu kiinteäksi. Kiteyttämällä heksaani/eetteri-seoksesta saadaan 12,0 g (49 %) valkeaa kiintetä tuotetta, sp. 80,5-82,5 °C. 15 Edellä saadun kiinteän tuotteen (8,65 g, 0,022 mol) liuokseen 80 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään sekoittaen 0,83 g (0,22 mol) natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa tunnin ajan, sitä lämmitetään 50 °C:ssa 15 minuuttia sitten seos jäähdytetään 20 huoneen lämpötilaan. Reaktioseos lisätään hitaasti samalla sekoittaen 2-%:isen HCl-liuoksen (600 ml) ja metyleeniklo-ridin (100 ml) seokseen. Faasit erotetaan, vesifaasi uutetaan 50 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt uutteet pestään 300 ml:11a l-% kloorivetyhappoa ja 1 % natriumklori-25 dia sisältävällä liuoksella, kuivataan (MgS04), suodate taan ja haihdutetaan.

Puhdistamalla silikageelillä HPLC:llä (4 % etyyliasetaattia sykloheksaanissa) ja tislaamalla (pallojäähdytin) saadaan 6,79 g (79 %) keltaista öljyä, kp. 115-125 30 °C/0,15 torr.

njj5 * 1,4584.

Analyysi, kaava C15H17N04F6: laskettu: C 46,28 H 4,40 N 3,60 saatu: C 46,40 H 4,42 N 3,36.

Il 35 82037 W4 u u u u o u

O 4J O

4-> 4->

U U lO

u u ·—·*—·?—» o o ·- — 4-> o o o • to ld o m o Q, ·* - CN m

O O *-“< r-I f-H

o o o o o O Cvl 1-· ^

r-H 1—H

• ^ ON

0U Ό NO

• I I

S O 00

NO NO

OS co

0.0 CM - J 4J*JÄ4-l4-l*J

- V / 05 05 Cd Cd Cd O Cd Cd Cd I -^K. 1

5 05 A — / J

£3 / \ *- 4-» 4-> 4J X 4-> 4J 4-> rt u *? oi ω w w o ω w w

Li v N ®

H cr O

H

05

CO M rt rt CO rt CO

«CdCdCdXXXX

05 CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ

! as « « rt « « « « r- Cd Cd Cd Cd Cd Cd Cd

05 O CJ CJ CJ CJ CJ CJ

rt CM CM CM

rt Cd /—\ y—\ OS CJ t— y rt rt rt O / \ / « as * \ / V w s e s I 3: as as o o o cj

- 05 CM CM « CM rt CM CM

as x Cd as as as x cj cj ο cj υ o o q e p r~ oo <T\ o i—t cn ro if

W

36 82037

Esimerkki 44

Dietyyli-2,6-bis(trifluorimetyyli)-1,4-dihydro-4-(fenyylimetyyli)-3,5-pyridiinidikarboksylaatin valmistus

Tolueenia (250 ml) keitetään palautusjäähdyttäen 5 käyttäen Dean-Stark-loukkua veden poistamiseen. Jäähtyneeseen tolueeniin lisätään 15 g (0,0308 mol) dietyyli-2,6-bis( tri f luorimetyyli )-2,6-dihydroksi-4-fenyylimetyyli-3, 5-piperidiinidikarboksylaattia ja 2 g (0,0105) tolueenisul-fonihappoa. Liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 10 tuntia. Lisätään vielä 2 g (0,0105 mol) p-tolueenisul-fonihappoa, ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 18 tuntia samalla poistaen vettä Dean-Stark-loukulla.

Seos jäähdytetään, suodatetaan ja haihdutetaan. Haihdutettuun seokseen lisätään etyylieetteriä, ja eette-15 riliuos pestään kyllästetyllä NaHC03-vesiliuoksella, erote taan, ja kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan.

Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen eluenttina 10-%lista etyyliasetaatti/sykloheksaani-seosta, jolloin saadaan haluttua tuotetta 1 g (7,2 %), n£5= 1,4820. 20 Analyysi, kaava C20H21O4NjF6: laskettu: C 52,98 H 4,63 N 3,09 saatu: C 53,24 H 4,27 N 3,09.

Kuten edellä mainittiin, keksinnön mukaiset yhdisteet on todettu tehokkaiksi herbisideiksi, erityisesti 25 ennen orastusta käytettäviksi harbisideiksi. Taulukkoihin IV ja V on koottu tulokset kokeista, joissa määritettiin keksinnön mukaisten yhdisteiden herbisidinen aktiivisuus ennen orastusta.

Ennen-orastusta-kokeet suoritetaan seuraavasti: 30 Hyvänlaatuista pintamultaa pannaan alumiiniastioi- hin ja tiivistetään niissä syvyydelle 0,95 - 1,27 cm astian yläreunasta. Mullan pintaan asetetaan etukäteen määrätty lukumäärä erilaisten kasvien siemeniä tai vegetatii-visia kasvinosia. Kylvön tai vegetatiivisten kasvinosien 35 peittämiseen astian yläpintaan asti tarvittava multamäärä 37 82037 punnitaan eri astiassa. Tunnettu määrä aktiivista yhdistettä lisätään liuoksena tai kostutettavan jauheen muodostamana suspensiona multaan ja sekoitetaan perusteellisesti multaan, joka lisätään sitten peitekerrokseksi koeastioi-5 den pinnalle. Seuraavassa taulukossa IV aktiivisen aineen määrä vastaa annosta 11,2 kg/ha. Käsittelyn jälkeen astiat siirretään kasvihuonepenkkiin, jossa niitä tarpeen mukaan kastellaan altapäin sopivan kosteiksi itämisen ja kasvun kannalta.

10 Noin 2-3 viikkoa kylvyn ja käsittelyn jälkeen kas veja tarkastellaan ja tulokset merkitään muistiin. Seuraavassa taulukossa IV on yhteenvetona tällaiset tulokset. Herbisidiset arvopisteet on saatu määrätyllä asteikolla, joka perustuu kunkin kasvilajin saamien vaurioiden %-lu- 15 kuun. Arvopisteet määritellään seuraavasti:

Esto-% Arvopiste 0,24 0 25-49 1 50-74 2 20 75-100 3

Eräässä koesarjassa, jonka tulokset nähdään taulukossa IV, käytettyjen kasvilajien tunnuksina käytetään kirjaimia seuraavasti: 25 A - pelto-ohdake* E - jauhosavikka I - durra B - saippiruoho F - katkeratatar j - kattokattara C - samenttilehti G - Cyperus-laji* K - kananhirssi D - päivänsini H - jaulavehnä* 30 * kasvatettu vegatatiivisista kasvinosista 38 82037

Taulukko IV Ennen orastusta

Yhdiste 5 esimerkistä Kasvilaj it nro_ 2 32333-33333 3 -0102100023 10 4 00023300033 5 -0000000001 6 -1333003133 7 31333303333 β 000100000 0 3 15 9 -0002000203 10 -0133303133 11 -0000000002 12 30333301033 13 0-013100033 20 14 0 0 0 2 3 0 0 0 0 3 3 15 - 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 16 31333-03333 18 -1333313333 19 30033102033 25 20 01113-33033 21 10023-00023 22 00000-00011 23 30333-02033 24 30133-00033 30 28 01012000010 29 00003000000 30 00000000033 31 00110000-13 32 31333333333 35 33 10023300333 39 82037

Taulukko IV (jatkoa)

Yhdiste Kasvilajit esimerkistä nro b abcdefghijk 34 33333333333 35 33333333333 36 33333333333 10 37 31333333333 40 0N001102N33 41 31333303-33 42 00030000023 43 33333333333 15 44 30333313333 45 31333313333 46 33333301233 40 82037

Lisäksi yhdisteitä kokeiltiin samalla menetelmällä käyttäen seuraavia kasvilajeja: L - soijapapu R - Sesbania-hamppu M - sokerijuurikas E - jauhosavikka 5 N - vehnä F - katkeratatar O - riisi C - samettilehti P - durra J - kattokattara B - sappiruoho S - hirssi Q - kiertotatar K - kananhirssi 10 D - päivänsini T - verihirssi

II

4i 82037

Taulukko V Ennen orastusta

Yhdiste . , esimerkistä Kasvilajit 5

nro kg/ha LMNOPBgDREFCJSKT

4 5,6 0100200003103233 6 5,6 3333312223323333 1.12 1232000013113333 l0 0,27 0100000002001112 7 5,6 3333303323113333 1.12 0110000110000133 0,27 1100001000000011 16a 5,6 3333302333323333 15 1,12 0230201121002333 12 5,6 1333313233313333 1.12 0100030000000033 9 5,6 011000100010013- 13 5,6 0211103023303133 20 1,12 0100001000000010 0,27 0100001001100000 10 11,2 333333233221333- 5,6 133330133221333- 1.12 110200113210002- 25 0,27 010003103030000- 3 5,6 100000001010003- 1.12 201000003000000- 14 5,6 2022302323313333 18 5,6 3333303333313333 3Q 1,12 0002000000000223 23 5,6 1313313233-23333 1.12 1103301012-02333 0,27 0201100112-21123 24 5,6 0212303123-23333 35 lf12 0102000002-10133 42 82037

Taulukko V (jatkoa)

Ennen orastusta

Yhdiste . , 5 esimerkistä Kasvilajit

nro kg/ha LMNOPB^DREFCJSKT

2 5,6 3333303333-33333 1,12 2233303223-13333 0,27 0111303111-03333 10 0,056 0200102001-02232 0,011 0212100002-01122 21 5,6 0000000000-02133 20 5f6 0300000100-00012 30 5f6 0000000001100022

II

43 82037

Keksinnön mukaiset koostumukset, joihin kuuluvat myös konsentraatit, jotka on laimennettava ennen käyttöä, sisältävät vähintään yhtä aktiivista ainetta ja lisäainetta nestemuodossa tai kiinteässä muodossa. Koostumuksia 5 voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen aine ja lisäaine, joka käsittää laimennus-, täyte- ja kantaja-aineet ja sekoittumista helpottavat aineet, koostumukseksi, joka voi olla hienojakoisina kiinteinä hiukkasina, rakeina, pelletteinä, liuoksen, dispersion tai emulsion muodossa. 10 Aktiivista ainetta voidaan siten käyttää lisäaineen kanssa, joka on hienojakoinen kiinteä aine, orgaanista alkuperää oleva neste, vesi, kostutusaine, dispergointiaine, emulgointiaine tai mikä tahansa näiden sopiva yhdistelmä.

Keksinnön mukaiset koostumukset, varsinkin nesteet 15 ja kostutettavat jauheet, voivat sisältää sekoittumista helpottavina aineina riittävän määrän yhtä tai useampaa pinta-aktiivista ainetta tai öljyyn koostumuksen saamiseksi helposti veteen dispergoituvaksi. Pinta-aktiivisen aineen sisällyttämisellä tällaisiin koostumuksiin koostumuk-20 sen tehoa yleensä huomattavasti parannetaan. Ilmaisuun "pinta-aktiivinen aine" sisältyvät kostutusaineet, disper-gointiaineet, suspendointiaineet ja emulgointiaineet. Voidaan käyttää yhtä hyvin anionisia, kationiaia ja ei-ioni-siä aineita.

25 Tyypillisiä kostutusaineita ovat alkyylibentseeni- ja alkyylinaftaleenisulfonaatit, sulfatoidut rasva-alkoholit, amiinit tai happoamidit, natriumisotionaatin pitkä-ketjuiset happoesterit, sulfatoidut tai sulfonoidut ras-vahappoesterit, petrolisulfonaatit, sulfonoidut kasviöl-30 jyt, ditertiääriset asetyleeniset glykolit, alkyylifeno- lien (varsinkin iso-oktyylifenolin ja nonyylifenolin) po-lyoksietyleenijohdannaiset ja heksitolianhydridien (esim. sorbitaanin) korkeampien mono-rasvahappoesterien polyoksi-etyleenijohdannaiset. Edullisia dispergointiaineita ovat 35 metyyliselluloosa, polyvinyylialkoholi, natriumligniini- 44 82037 sulfonaatit, polymeeriset alkyylinaftaleenisulfonaatit, natriumnaftaleenisulfonaatti ja polymetyleenibisnaftalee-nisulfonaatti.

Kostutettavat jauheet ovat veteen dispergoituvia 5 koostumuksia, jotka sisältävät yhtä tai useampaa aktiivista aineosaa, inerttiä kiinteätä laimennusainetta ja yhtä tai useampaa kostutus- tai dispergointiainetta. Inertit kiinteät laimennusaineet ovat yleensä alkuperältään mineraaleja, kuten luonnonsaveja, diatomiittia ja synteetti-10 siä, piihaposta ym. johdettuja mineraaleja. Esimerkkejä tällaisista laimennusaineista ovat kaoliniitit, attapul-giittisavi ja synteettiset magnesiumsilikaatit. Keksinnön mukaiset kostutettavat jauhekoostumukset sisältävät tavallisesti 0,5-60 paino-osaa (edullisesti 5-20 paino-osaa) 15 aktiivista ainetta, noin 0,25-25 (edullisesti 1,0-15) paino-osaa dispergointiainetta ja 5-95 (edullisesti 5-50) paino-osaa kiinteätä laimennusainetta koko koostumuksen painosta laskettuna. Tarvittaessa noin 0,1-2,0 paino-osaa kiinteästä, inertistä laimennusaineesta voidaan korvata 20 syöpymisen estoaineella tai vaahdonestoaineella tai molemmilla.

Muita koostumuksia ovat esimerkiksi polykonsentraa-tit, jotka sisältävät 0,1-60 paino-% aktiivista ainetta sopivassa laimennusaineessa. Tällaiset polyvalmisteet voi-25 daan ennen käyttöä laimentaa pitoisuudeen noin 0,1-10 paino-% .

Vesipitoisia suspensioita tai emulsioita voidaan valmistaa sekoittamalla veteen liukenematon aktiivinen aineosa ja emulgointiaine veteen ja homogenoimalla seos 30 erittäin hienojakoisia osasia sisältäväksi pysyväksi emulsioksi. Saadulle konsentroidulle vesisuspensiolle on ominaista erittäin pieni hiukkaskoko, jolloin se laimennettuna ja suihkutettuna peittää kohteen mahdollisimman tasaisesti. Sopivasti tällaiset koostumukset sisältävät noin 35 0,1-60, edullisesti 5-50 paino-% aktiivista ainetta, joi- li 45 82037 loin aktiivisen aineosan yläraja määräytyy sen liukenevuu-desta liuottimeen.

Toinen vesisuspension muoto sisältää veden kanssa sekoittumattoman herbisidin kapselien muodossa mikrokapse-5 lifaasina dispergoituna vesifaasiin. Eräässä toteutusmuodossa erittäin pieniä kapseleita muodostetaan viemällä yhteen ligniinisulfonaatti-emulgointiainetta sisältävä vesifaasi ja veden kanssa sekoittumaton kemikaali ja poly-metyleenifenyyli-isosyanaatti, dispergoimalla veden kansio sa sekoittumaton faasi vesifaasiin ja lisäämällä sitten polyfunktionaalista amiinia. Isosyanaatti ja amiiniyhdiste reagoivat muodostaen kiinteän ureakuoren veden kanssa sekoittumattoman kemikaalin hiukkasten päälle muodostaen niistä siten mikrokapseleita. Tyypillisesti mikrokapse-15 loidun materiaalin pitoisuus on 480-700, edullisesti 480-600 g/1 koko koostumuksesta.

Konsentraatit ovat tavallisesti aktiivisen aineen liuoksia veden kanssa sekoittumattomassa tai osittain veden kanssa sekoittuvassa liuottimessa, joka sisältää li-20 säksi pinta-aktiivista ainetta. Sopivia keksinnön mukaisen aktiivisen aineen liuottimia ovat dimetyyliformamidi, di-metyylisulfoksidi, N-metyylipyrrolidoni, hiilivedyt ja veden kanssa sekoittumattomat eetterit, esterit ja keto-nit. Muita korkean aktiiviainepitoisuuden sisältäviä kon-25 sentraatteja voidaan kuitenkin formuloida liuottamalla aktiivinen aineosa liuottimeen ja laimentamalla esimerkiksi kerosiinilla suihkutuskonsentraatioon.

Keksinnön mukaiset konsentraattikoostumukset sisältävät yleensä noin 0,1 - 95 (edullisesti 5-60) paino-osaa 30 aktiivista ainetta, noin 0,25 - 50 (edullisesti 1-25) paino-osaa pinta-aktiivista ainetta ja tarvittaessa noin 4-94 paino-osaa liuotinta, jolloin paino-osat ovat koko emulgoituvan öljyn painosta.

Rakeet ovat fysikaalisesti pysyviä hiukkasmaisia 35 koostumuksia, jotka sisältävät aktiivista ainetta kiinnit- 46 82037 tyneinä tai tasaisesti jakautuneena inerttiin, hienojakoiseen hiukkasmaiseen perusaineeseen. Jotta aktiivinen aine helpommin huuhtoutuisi hiukkasista, koostumus voi sisältää myös jotakin edellä luetelluista pinta-aktiivisista 5 aineista. Sopivia hiukkasmaisia mineraalilaimennusaineita ovat luonnonsavet, pyrofylliitit, illiitti ja vermikuliit-ti. Edullisia laimennusaineita ovat huokoiset, absorboivat, etukäteen valmistetut ja seulotut attapulgiit-tihiukkaset tai kuumassa paisutettu, hiukkasmainen vermi-10 kuliitti ja hienojakoiset savet, kuten kaoliinisavet, hyd-ratoidut attapulgiitti- tai bentoniittisavet. Näille lai-mennusaineille suihkutetaan aktiivinen aine tai ne sekoitetaan sen kanssa herbisidirakeiden muodostamiseksi.

Keksinnön mukaiset rakeiset koostumukset voivat 15 sisältää noin 0,1-30 paino-osaa aktiivista ainetta 100 paino-osaa kohti savea ja 0 - noin 5 paino-osaa pinta-aktiivista ainetta 100 paino-osaa kohti hiukkasmaista savea.

Keksinnön mukaiset koostumukset voivat sisältää 20 myös muita lisäaineita, esimerkiksi ravinteita, muita her-bisidejä, ym. aineita,joita käytetään lisäaineina tai jonkin edellä mainitun lisäaineen yhteydessä. Keksinnön mukaisten aktiivisten aineiden yhteydessä käytettävistä hyödyllisistä kemikaaleista voidaan esimerkkeinä mainita tri-25 atsiinit, ureat, karbamaatit, asetamidit, asetanilidit, urasiilit, etikkahappo- tai fenoli-johdannaiset, tiolikar-bamaatit, triatsolit, bentsoehapot, nitriilit, bifenyyli-eetterit ym., kuten seuraavat:

Heterosykliset typpl/rikki-johdannaiset 30 2-kloori-4-etyyliamino-6-isopropyyliamino-s-triat- siini 2-kloori-4,6-bis(isopropyyliamino)-s-triatsiini 2- kloori-4,6-bis((etyyliamino)-s-triatsiini 3- isopropyyli-lH-2,1,3-bentsotiadiatsin-4-(3H)-oni-2,2- 35 dioksidi li 47 82037 3-amino-l,2,4-triatsoli 6,7-dihydrodipyrido(1,2-a;2',1'-c)pyratsidiniumsuola 5-bromi-3-isopropyy1i-6-metyyliurasii1i 1,1'-dimetyyli-4,4'-bipyridinium 5 Ureat N,-(4-kloorifenoksi)fenyyli-N,N-dimetyyliurea N,N-dimetyyli-N,-(3-kloori-4-metyylifenyyli)urea 3-(3,4-dikloorifenyyli)-1,1-dimetyyliurea 1.3- dimetyyli-3-(2-bentsotiatsolyyli)urea 10 3-(p-kloorifenyyli)-1,1-dimetyyliurea 1- butyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)-l-metyyliurea

Karbamaatit/tiollkarbamaatit 2- klooriallyyli-dietyyliditiokarbamaatti S-(4-klooribentsyyli)-N,N-dimetyylitiolikarbamaatti 15 isopropyyli-N-(3-kloorifenyyli)karbamaatti S-2,3-diklooriallyyli-N, N-di-isopropyylitiolikarbamaatti etyy1i-N,N-dipropyylitiolikarbamaatti S-propyyli-d i propyy1i tiolikarbamaa11i

Asetamidit/asetanilidit/aniliinit/amidit 20 2-kloori-N,N-diallyyliasetamidi N,N-dimetyyli-2,2-difenyyliasetamidi N-(2,4-dimetyyli-5-[[(trifluorimetyyli)sulfonyyli]amino] f enyyli )asetamidi N-isopropyyli-2-klooriasetanilidi 25 2',6'-dietyyli-N-metoksimetyyli-2-klooriasetanilidi 2'-metyyli-6'-etyyli-N-(2-metoksiprop-2-yyli)-2-kloori-asetanilidi a,a,a-trifluori-2,6-dinitro-N,N-dipropyyli-p-toluidiini N-(1,1-dimetyylipropynyyli)-3,5-diklooribentsamidi 30 Hapot/esterit/alkoholit 2,2-diklooripropionihappo 2-metyyli-4-kloorifenoksietikkahappo 2.4- dikloorifenoksietikkahappo metyyli-2-[4-(2,4-dikloorifenoksi)fenoks]propionaatti 35 3-amino-2,5-diklooribentsoehappo 48 82037 2-metoksi-3,6-dikloor ibentsoehappo 2.3.6- trikloorifenyylietikkahappo N-1-naftyyliftalamiinihappo natrium-5-[2-kloori-4-(trifluorimetyyli)fenoksi]-2-nitro-5 bentsoaatti 4.6- dinitro-o-sek-butyylifenoli N-(fosfonometyyliJglysiini ja sen C^-monoalkyyliamiini ja alkalimetallisuolat ja niiden yhdistelmät Eetterit 10 2,4-dikloorifenyyli-4-nitrofenyylieetteri 2-kloori-a,a,a-trifluori-p-tolyyli-3-etoksi-4-nitrodi fenyylieetteri

Sekalaiset 2.6- diklooribentsonitrilli 15 mononatriummetaaniarsonaatti dinatriummetaaniarsonaatti

Aktiivisen aineen yhteydessä käytettäviä sopivia lannoitteita ovat esimerkiksi ammoniumnitraatti, urea, kaliumkarbonaatti ja superfosfaatti. Muita sopivia lisäai-20 neita ovat materiaalit, joissa kasvit juurtuvat ja kas vavat, kuten komposti, lannoitteet, humusaineet, hiekka ym.

Edellä kuvattuja tyyppejä olevia herbisididikoos-tumuksia esitetään useissa seuraavissa esimerkeissä.

25 I. Emulgoituvat konsentraatlt paino-% A. Esimerkin 5 yhdiste 1,0

Aromaattisen tai alifaattisen hydrofobisen emäksen kompleksisen fosfaatin vapaa happo (esim. GAFAC RE-610, rekiste-30 röity tavaramerkki, CAF Corp. 5,59

Polvoksietyleeni/polyoksipropyleenin (esim. Tergitol XH, rekisteröity tavaramerkki Union Carbide Corp.) 1/11

Fenoli 5,34 35 Monoklooribentseeni 86,96 100,00 49 82037 B. Esimerkin 16 yhdiste 25,00

Aromaattisen tai alifaattisen hydro-bisen emäksen kompleksisen fosfaatin vapaa happo (esim. GAFAC RE-610) 5,00 5 paino-%

Polvoksietyleeni/polyoksipropyleenin j a butanolin möhkälepolymeeri (esim.

Tergitol XH) 1,60

Fenoli 4,75 10 Monoklooribentseeni 63,65 100,00 II. Nestekoostumukset A. Esimerkin 6 yhdiste 25,00

Metyyliselluloosa 0,3 15 Piihappo-aerogeeli 1,5

Natriumlignosulfonaatti 3,5

Natrium-N-metyyli-n-oleyylitauraatti 2,0

Vesi 67,7 100,0 20 B. Esimerkin 17 yhdiste 45,0

Metyyliselluloosa 0,3

Piihappo-aerogeeli 1,5

Natriumlignosulfonaatti 3,5

Natrium-N-metyyli-N-oleyylitauraatti 2,0 25 Vesi 47,3 : 100,0 III Kostutettavat jauheet A. Esimerkin 5 yhdiste 25,0

Natriumlignosulfonaatti 3,0 30 Natrium-N-metyyli-N-oleyylitauraatti 1,0

Amorfinen piihappo (synteettinen) 71,0 100,0 B. Esimerkin 3 yhdiste 80,0

Natriumdioktyylisulfosukkinaatti 1,25 35 Kalsiumlignosulfonaatti 2,75 so 82037

Amorfinen piihappo (synteettinen) 16,00 100,00 C. Esimerkin 6 yhdiste 10,0

Natriumlignosulfonaatti 3,0 5 Natrium-N-metyyli-N-oleyylitau- raatti 1,0

Kaoliniittisavi 86,0 100,0 IV. Vesiliukoiset jauheet 10 A.Esimerkin 1 yhdiste 10,0

Natriumdioktyylisulfosukkinaatti 2,0

Piihappo-aerogeeli 5,0

Metyylivioletti 0,1

Natriumbikarbonaatti 82,9 15 100,0 B. Esimerkin 17 yhdiste 90,0

Ammoniumfosfaatti 10,0 100,0 V. Pölyvalmisteet 20 A. Esimerkin 2 yhdiste 2,0

Attapulgiitti 98,0 100,0 B. Esimerkin 9 yhdiste 60,0

Montmorilloniitti 40,0 25 100,0 C. Esimerkin 7 yhdiste 30,0

Etyleeniglykoli 1,0

Bentoniitti 69,0 100,0 30 D. Esimerkin 16 yhdiste 1,0

Diatomiitti 99,0 VI. Rakeet 100,0 A Esimerkin 8 yhdiste 15,0

Rakeinen attapulgitti (20/40 mesh) 85,0 35 100,0 11 si 82037 paino-% B. Esimerkin 9 yhdiste 30,0

Diatomiitti (20/40 mesh) 70,0 100,0 5 C. Esimerkin 6 yhdiste 1,0

Etyleeniglykoli 5,0

Metyleenisininen 0,1

Pyrofylliitti 93,9 100,0 10 D. Esimerkin 13 yhdiste 5,0

Pyrofylliitti 95,0 100,0

Keksinnön mukaisesti toimittaessa keksinnön mukaista yhdistettä levitetään kasveja sisältävään maaperään 15 millä tahansa sopivalla tavalla. Neste- ja hiukkaskoostu- mukset voidaan levittää tavanomaisin menetelmin, esim. jauhepölyttimillä, kone- ja käsisuihkuttimilla ja suihke-pölyttimillä. Koostumuksia voidaan levittää myös lentokoneista pölynä tai suihkeena, koska niiden teho on hyvä al-20 haisina annoksina.

Riittävän tehokkaan keksinnön mukaisen yhdisteen määränlevittäminen ei-toivottujen rikkakasvien kasvupaikalle on olennista ja kriittistä esillä olevan keksinnön käytännössä. Käytettävä aktiivisen aineen tarkka määrä 25 riippuu eri tekijöistä, joita ovat kasvilaji ja sen kehitysvaihe, maaperän tyyppi ja kunto, sademäärä ja mikä erityinen yhdiste on kyseessä. Selektiivisessä ennen-orastus-ta käytössä maaperään käytetään yleensä annosta 0,1 noin 11,2 kg/ha, edullisesti noin 1,12 - noin 5,60 kg/ha. Jois-30 sakin tapauksissa on tarpeen käyttää suurempia tai pienempiä annoksia. Alan ammatti-ihminen voi helposti määrittää kussakin tapauksessa käytettävän optimaalisen määrän tämän selityksen perusteella, johon sisältyvät myös edellä esitetyt esimerkit.

35 Ilmaisua "maaperä" käytetään tässä sen laajimmassa 52 82037 mielessä, jolloin se sisältää kaikki tavanomaiset "maaperät" siten kuin ne on määritelty teoksessa Webster's New International Dictionary, toinen lyhentämätön painos (1961). Tämä ilmaisu tarkoittaa siten mitä tahansa ainet-5 ta tai kasvualustaa, jolla kasvit voivat juurtua ja kasvaa, joten siihen sisältyy mullan lisäksi myös komposti, lanta, sonta, humus, hiekka ym. kasvien kasvuun sopiva alusta.

Vaikka keksintöä on kuvattu erityisin muunnoksin, 10 sen yksityiskohtien ei katsota rajoittavan keksintöä, jonka suojapiiri määritellään seuraavissa patenttivaatimuksissa.

Il

Claims

53 82037

1. Herbisidinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää apuainetta ja herbisidistä yhdistettä, 5 jonka kaava on V ]/ c*° \ j> o “ “Qöc ''1 R2 ? R, r2 R3 H J IS o. R Ri° T 0Ri R

2. R V f c*°

35 X°El r2 "S'K H H 55 82037 joissa kaavoissa R on C^-Cs-alkyyli, trifluorimetyyli, syk-lopropyylimetyyli, kloorimetyyli, asetoksimetyyli, C2-C3-alkyylitioalkyyli, fenyyli, bentsyyli, bentsyylioksi-metyyli, furyyli, tienyyli tai pyridyyli, R: on metyyli tai 5 etyyli ja toinen substituenteista R2 ja R3 on trifluori-metyyli tai difluorimetyyli ja toinen on trifluorimetyy-li, difluorimetyyli tai Ci-Cj-alkyyli.

2. H 15 joissa kaavoissa R on C^-Cs-alkyyli, trifluorimetyyli, syk-lopropyylimetyyli, kloorimetyyli, asetoksimetyyli, C2-C3-alkyylitioalkyyli, fenyyli, bentsyyli, bentsyylioksime-tyyli, furyyli, tienyyli tai pyridyyli R3 on metyyli tai etyyli ja toinen substituenteista R2 ja R3 on trifluorime- 20 tyyli tai difluorimetyyli ja toinen on trifluorimetyyli, difluorimetyyli tai

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että R on furyyli, pyridyyli tai 30 tienyyli.

2 H 3 H H 20 joissa kaavoissa R on C^-Cj-alkyyli, trifluorimetyyli, syk-lopropyylimetyyli, kloorimetyyli, asetoksimetyyli, C2-C3-alkyylitioalkyyli, fenyyli, bentsyyli, bentsyylioksime-tyyli, furyyli, tienyyli tai pyridyyli, R3 on metyyli tai 25 etyyli ja toinen substituenteista R2 ja R3 on trifluorime-tyyli tai difluorimetyyli ja toinen on trifluorimetyyli, difluorimetyyli tai Cj-Cj-alkyyli.

3. Menetelmä ei-toivottujen kasvien torjumiseksi, tunnettu siitä, että niiden kasvupaikkaan levitetään herbisidisesti vaikuttava määrä yhdistettä, jonka kaava on 54 82037 R R \ I H o % I .,Η 0 v"Vrc-, Rio/Yj\<ori 5 tai v [ c^° 10 v7 ΤΎ 0Ri R, 1 „ 3

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on fenyyli, pyridyyli tai tienyyli.

5. Dihydropyridiinijohdannainen, tunnettu siitä, että sen kaava on \J<cf / · R, R2 J R, H 3

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen dihydropyridii-nijohdannainen, tunnettu siitä, että R on furyyli, 10 pyridyyli tai tienyyli.

7. Menetelmä dihydropyridiinien valmistamiseksi, joiden kaava on R R>JvC

15. TT 1 tai Yjn„ori joissa kaavoissa R on C^-Cj-alkyyli, trifluorimetyyli, syk-lopropyylimetyyli, kloorimetyyli, asetoksimetyyli, C2-C3-20 alkyylitioalkyyli, fenyyli, bentsyyli, bentsyylioksime- tyyli, furyyli, tienyyli tai pyridyyli, Rr on metyyli tai etyyli ja toinen substituenteista R2 ja R3 on trifluorimetyyli tai difluorimetyyli ja toinen trifluorimetyyli, di-fluorimetyyli tai C^-C^-alkyyli, jolloin reaktio suorite-25 taan yhdessä ainoassa reaktioseoksessa, tunnettu siitä, että (1) alempi-alkyyli-3-ketoesteri, jonka kaava on 0 0 0 0 Il II II II

30 R2CCH2COR1 tai RjCCHjCORi joissa R:, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa, jonka kaava on

35 O II RCH , 56 82037 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä (2) saatuun reaktiotuotteeseen lisätään ammonium-hydroksidia tai anunoniakkikaasua aproottisen inertin liuottimen läsnäollessa, jolloin saadaan dihydroksipiperi- 5 diiniä, ja (3) dihydroksipiperidiini dehydratoidaan dehydra-toivalla aineella, jolloin saadaan dihydropyridiiniä.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alempi-alkyyli-3-ketoesteri on 10 etyylidifluoriasetoasetaatti, metyylitrifluoriasetoase-taatti tai etyylitrifluoriasetoasetaatti.

9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aldehydi on propionialdehydi, butyraldehydi tai isovaleraldehydi. Il 57 82037