CS261875B2 - Herbicide and process for preparing active compounds - Google Patents

Description

Tento vynález se týká oblasti herbicidů, konkrétně oblasti nových esterů 2,6-dimethyl-dihydropyridin-3,5-dikarboxylových kyselin, jejichž methylové skupiny v polohách a 6 jsou substituovány atomy fluoru.

V odborné literatuře jsou známy různé dihydropyridiny, které jsou používány pro různé účely. Například v USA patentu číslo

969 359 jsou popsány 3,5-dikyan-l,4-dihydropyridiny, které jsou komerčně využívány v scintilačních aplikacích jako detektory radioaktivního záření.

Dihydropyridiny se používají také v lékařství, jak ukazuje například USA patent číslo 3 441 648, kde je popsán velký počet

1.4- dihydropyridinů. Zvláště zajímavé jsou

3.5- dikarboxylové sloučeniny s 2,6-substituovanými polohami. Takové sloučeniny se při vnitřním podávání používají ke snižování krevního tlaku. Nejúčinnější jsou ty sloučeniny, které jsou v poloze 4 substituovány arylovou nebo heterocyklickou skupinou, jejímž heteroatomem je buď atom dusíku, síry, nebo kyslíku. Při snižování krevního tlaku živočichů jsou vysoce účinné také sloučeniny s trifluormethylfenylovou skupinou v poloze 4.

Pro tuto přihlášku je důležité, že Balicki a spol. v polském patentu č. 89 493 popisují způsob výroby 2,6-bis(trifluormethyl)-3,5-dikarbethoxy-l,4-dihydropyridinů, které jsou substituovány v. poloze 4. Podle tohoto polského patentu nebyly takové sloučeniny dříve v literatuře popsány. Sloučeniny podle uvedeného polského patentu mají cenné farmakoilogické vlastnosti, například cytotoxické, bakteriostatické a hypotensivní. Používají se také jako meziprodukty při syntéze nových substituovaných heterocyklických sloučenin. Podle patentu se takové sloučeniny vyrábějí reakcí aldehydu obecného vzorce R—CHO, v němž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, v níž heteroatom je atom dusíku, kyslíku nebo síry, s ethylesterem trifluoracetoctové kyseliny za přítomnosti koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Jeden molární ekvivalent aldehydu se nechá zreagovat se dvěma moilárními ekvivalenty 3-ketoesteru ve¹ vodném amoniaku za přítomnosti organického rozpouštědla, s výhodou nižšího alifatického alkoholu. Takto získané sloučeniny jsou v patentu identifikovány pouze svými teplotami tání.

Později však bylo v J. Heter. Chem. 17, 1109 — 1110 (Singh a spol.) popsáno, že sloučeniny, které připravili Balicki a spol., jsou spíše dihydroxypiperidiny než dihydropyridiny. Singh a spol. uvádějí, že jednoznačně prokázali, že produkty, které vznikají reakcí ethylesteru trifluoracetoctové kyseliny s aromatickým aldehydem a koncentrovaným vodným roztokem amoniaku, nemají dihydropyridinovou strukturu, spíše jde o substituované piperidiny.

Singh uvádí, že při oxidaci reakčního produktu podle Balickiho a spol. kyselinou dusičnou a několika dalšími reakčními činidly, nedochází ke konverzi reakčního produktu na odpovídající pyridin. Jak Singh a spol. prokazují v jejich publikaci, tento způsob oxidace se obvykle používá pro převádění 1,4-dihydropyridinů na odpovídající pyridiny. Jestliže к této konverzi nedochází, pak to znamená, že reakčním produktem podle způsobu, který popsali Balicki a spol., nejsou 1,4-dihydropyridiny.

Další podporou tvrzení, že Balicki a spol. nepřipravili estery 2,6-bis(trifluormethyl)-4-substituované-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyilové kyseliny, jsou série sloučenin obecných vzorců 1 a 2 v tabulce I níže, u nichž byly stanoveny teploty tání. Teploty tání sloučenin obecného vzorce 1 a obecného vzorce 2 připravených autorem této přihlášky jsou srovnávány s teplotami tání, které uvádějí Balicki a spol. pro jejich sloučeniny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.

Tabulka I

Ra

СНз C2I-I5 СзН?

2-furyl

2-thienyl

4-pyridyl fenyl

(2) teplota tání (1) (°C) uvedeno v literatuře

l,4394a	133 — 135	133 — 134
l,4441a	129 — 131	131 —132
1,4427’	140 — 142	132 — 133
1,4721’	129 — 130	128 — 129
1,434’	103 — 105	—
171 — 172	179	177 — 178
42 — 45	99 — 101	92 — 93

znamená no²⁵

Data, která jsou uvedena v tabulce I, prokazují, že sloučeniny popsané Balickim jsou ve skutečnosti dihydroxypiperidiny, nikoliv dihydropyridiny. Balicki a spol. ve své poslední publikaci (Polish Journal of Chemistry, 2439 /1981/) opravili strukturu produktu, které jsou, odvozeny od ethylesteru kyseliny trifluoracetoctové, aldehydů a vodného amoniaku na sloučeniny obecného vzorce 2.

Dihydropiperidiny obecného vzorce 2, které byly připraveny způsobem podle Balickiho a spol., jsou směsí cis- a trans isomerů obecných vzorců A (cis isomer) а В (trans is< měr). Struktury sloučenin, které byly vyrobeny způsobem podle Balickiho, byly dále potvrzeny rentgenovou krystalografií jako dihydroxypiperidiny. Směs isomerů, která se vyrobí způsobem podle Balickiho, lze krystalizací vyčistit tak, že se získá převážně jeden isomer. Produkty, které zde byly získány způsobem podle Balickiho a spol., mají vyšší teploty tání než jsou teploty tání, které jsou uváděny v literatuře. Toho se dosáhlo pečlivějším vyčištěním směsi isomerů obecného vzorce 2 na jediný cis isomer.

V USA patentu č. 4 145 432 jsou popsány

1,4-dihydropyridiny, které jsou použitelné ve farmaceutických prostředcích určených pro léčení kardiovaskulárních onemocnění a hypertensí u lidí. Účinnými sloučeninami jsou estery 3,5-dikarboxylových kyselin, které mají arylovou nebo heterocyklickou skupinu v poloze 4; polohy 2 a 6 jsou substituovány některou nižší alkylovou skupinou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinou. Mezi popsané meziprodukty patří sloučeniny, které v polohách 2,6 nesou halogen-(nižší)alkylovou skupinu. V NSR patentu

DE 2 659 665 jsou jako koronární dilatátory popsány 1,4-dihydropyridinové deriváty, které obsahují 5-kyan-3-karboxylátovou substituci a také 2,6-diailkylovou substituci; v poloze 4 těchto sloučenin je nitrofenylová skupina.

V evropském patentu 44 262 jsou popsány

1,4-dihydropyridiny, které obsahují anilidy. Žádná z popsaných sloučenin však není substituována v poloze 4 a žádná nenese fluoralkylové skupiny v polohách 2 a 6.

Tento vynález se týká herbicidně účinných sloučenin, meziproduktů, které slouží pro získávání herbicidně účinných sloučenin, způsobu jejich výroby, herbicidních prostředků, které obsahují tyto sloučeniny a herbicidních způsobů použití shora uvedených prostředků v zemědělských plodinách. Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců 3, 4 a 5:

(4)

které lze vyjádřit společným obecným vzorcem VI.

Herbicidní prostředek podle vynálezu obsahuje jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce VI

kde

R znamená fenyl, Ci_₆alkyl, C!_₆halogenalkyl, С1_₄а1коху-С1_₄а1ку1, Ci_₄alkylthio-Ci_₄alkyl, Ci_₄alkylkarbonyloxy-C₁_₄alkyl, C₃.₆cykloalkyl-C₁_₄alkyl, furyl, pyridyl nebo thienyl, Ri znamená Ci-₄alkyl a R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě C^alkyl nebo fluorovaný methyl, s tím, že jeden ze substituentů R2 a R3 musí znamenat fluorovaný methyl.

Termín „alkylová skupina“ zde znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a to buď s přímým nebo větveným řetězcem, mezi něž patří ethylová, methylová, propylová, butylová, pentylová, hexylová, isobutylová, isopropylová, 1-methylpropylová, neopentylová a 1-ethylpropylová skupina. Ter mín „cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku“ znamená cykloalkylové skupiny, jako například cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu. Mezi typické alkoxyalkylové skupiny patří methoxymethýlová, ethoxymethylová a ethoxyethylová skupina. Mezi alkylthioalkylové skupiny patří thiosloučeniny shora uvedených alkoxyalkylových skupin.

Pojem „halogenalkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je substituována jedním nebo více atomy halogenu. Typickými příklady jsou fluor -methylová skupina, chlormethylová skupina, difluormethylová skupina, difluorethylová skupina, brommethylová skupina, jodmethylová skupina, dichlormethylová skupina, dichlorethylová skupina, dibrommethylová skupina, trifluormethylová skupina, 2-(trifluormethyljpropylová skupina a chlorfluorované aíkylové skupiny.

Pojem „cykloalkylalkylová skupina“ znamená alkylovou skupinu, která je substituována cykloalkylovou skupinou.

Pojem „fluorovaná methylová skupina“ znamená methylovou skupinu, která je substituována jedním nebo více atomy fluoru, popřípadě je substituovaná až třemi atomy fluoru. Pod tento pojem patří také methylové skupiny, jejichž jeden nebo více atomů vodíku jsou substituovány atomem chloru s tím, že methylová skupina nese jeden nebo více atomů fluoru. Typickými příklady jsou fluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, chlordifluormethylová skupina, dichlorfluormethylová skupina a podobné skupiny.

Pojem ,,1,2-dihydropyridin“ uváděný zde znamená dihydropyridin, jehož jeden atom vodíku je nesen atomem dusíku kruhu, druhý atom vodíku nese přilehlý atom uhlíku. Patří sem také ty dihydropyridiny, které by se mohly nazývat 1,6-dihydropyridiny.

Dihydropyridiny podle tohoto vynálezu shora uvedených vzorců 3 a 4 se získávají dehydratací odpovídajících dihydroxypiperidinů jakýmkoliv vhodným dehydratačním činidlem, jako jsou například (ale nejsou na ně omezena):

1) kyselina sírová,

2) kyselina toluensulfonová nebo

3) anhydrid kyseliny trifluoroctové.

Typickým způsobem se dihydroxypiperidiny získávají z odpovídajících tetrahydropyranů zpracováním s vodným nebo plynným amoniakem. Při přípravě žádoucích dihydroxypiperidinů se příslušný aldehyd nechá zreagovat s příslušným 3-ketoesterem a katalytickým množstvím piperidinu ve vhodném reakčním prostředí. Získá se tak tetrahydropyran, z něj piperidin a ten dehydratací poskytne dihydropyridiny, jak shora uvedeno. Tento způsob přípravy je popsán následujícím reakčním schématem:

R,CCH₃C0F> + RCHO

О О

Při přípravě dihydropyridinových sloučenin, které mají polohu 4 substituovanou heterocyklickou skupinou, v níž heteroatom znamená atom kyslíku nebo síry, se s výhodou jako dehydratační činidlo používá katalytické množství organické kyseliny místo obvyklé anorganické kyseliny. Typickým vhodným příkladem je toluensulfonová kyselina v reakčním prostředí, například toluenu. Reakce se obvykle provádí při teplotě varu reakční směsi. Výhodným dehydratačním činidlem pro získání většího množství 3 4-dihydropyridinového isomeru z odpovídajícího piperidinu je anhydrid kyseliny trifíuoroctové. Při tomto procesu se jako typické reakční prostředí používá chlorovaný uhlovodík, jako je například methylenchlorid.

I když shora uvedené reakční schéma zahrnuje několik postupných reakcí, mohou se dihydropyridiny postupem podle' vynálezu vyrábět v jedné reakční směsi, tj. bez izolace jednotlivých meziproduktů. Při takovém způsobu výroby se reakční produkt postupně zpracuje až se z reakční směsi izoluje žádaný produkt, jak bude dále popsáno. Tímto zlepšeným způsobem výroby v jedné reakční nádobě se získá žádaný produkt ve vyšším výtěžku než při vícestupoňvém způsobu výroby.

Způsob výroby herbicidně účinné látky obecného vzorce VI, v němž R3 = R2 v jedné reakční směsi spočívá .podle vynálezu v tom, že se nechá reagovat alkyl-3-ketoester obecného vzorce VII

R2—C—CH2—C—ORi

II II o o (VII) kde

Ri má význam uvedený u vzorce VI a

R2 je fluorovaný methyl, s aldehydem obecného vzorce VIII

R—CH

O (VIII) kde

R má význam uvedený u vzorce VI. К reakčnímu produktu se pak přidá hydroxid amonný nebo plynný amoniak v přítomnosti aprotického inertního rozpouštědla. Získaný derivát dihydroxypiperidinu se dehydratuje.

Podle nového způsobu se tedy příslušné 3-ketoestery zpracují nejdříve s odpovídajícím aldehydem.

Tato reakce probíhá za atmosférického tlaku a za teploty obvykle v rozmezí od asi 40 °C do asi 100 °C. Při prvé reakci se mo-₍ hou používat aprotická rozpouštědla, jako je například methylenchlorid nebo toluen,, nebo jakákoliv vhodná rozpouštědla. Jakmile je reakce 3-ketoesteru s aldehydem úkon261875 čena (jak například ukazuje analýza NMR spektroskopií), přidává se do reakční směsi plynný amoniak nebo hydroxid amonný. Jestliže se v prvém reakčním stupni nepoužilo rozpouštědlo, pak se rozpouštědlo přidá к reakční směsi před přidáváním plynného amoniaku. Pro konverzi tetrahydropyranu se obvykle používá nadbytek (asi dvouaž desetinásobný) amoniaku. Po skončeném přidávání plynného amoniaku nebo hydroxidu amonného se amoniak z reakční směsi vypláchne nebo se amoniak (hydroxid amonný) z reakční směsi odstraní. Vypláchnutí není nutné, ale odstraňuje se tím možnost reakce amoniaku s dehydratačním činidlem. Posledním stupěm tohoto způsobu je přidání vhodného dehydratačního činidla к reakční směsi. Tím se dihydroxypiperidin převede na odpovídající dihydropyridin. Jestliže dihydroxypiperidin nese v poloze 4 alkylovou¹ skupinu, pak je výhodným dehydratačním činidlem kyselina sírová, i když lze použít jakékoliv dehydratační činidlo. Kyselina sírová je výhodná pro svoji vyšší reakční rychlost. Další vhodná dehydratační činidla jsou uvedená výše. Po dehydrogenaci dihydroxypiperidinu na žádaný dihydropyridin se produkt z reakční směsi izoluje konvenčními způsoby.

1,2-dihydropyridiny shora uvedeného obecného vzorce 5 se vyrábějí redukcí odpovídajícím způsobem substituovaného pyridinu. Pyridinové sloučeniny vznikají ze zhora popsaných 1,4- a 3,4-dihydropyridinů buď oxidací oxidačními činidly, jako je dusičnan sodný v kyselině octové nebo 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon, kysličník chromový v kyselině octové nebo podobná činidla, jestliže žádoucí pyridin má mít stejný počet atomů fluoru na každém substituentu R2 jako má výchozí dihydropyridin. Jestliže jedna z fluorovaných methylových skupin má mít o jeden atom fluoru méně než skupina R2 v původním dihydropyridinu, pak se konverze na pyridin provádí dehydrofluorací organickou bází, jako je například l,8-diazabicyklo-[5,4,0]-undec-7-en, trialkylamin, pyridin, mono-, di- nebo tri-alkyl-substitutovaný pyridin, a to buď čistými činidly nebo ve vhodném rozpouštědle, za zvýšené teploty v rozmezí od 65 do 160 °C.

Při přípravě 1,2-dihydropyridinových sloučenin obecného vzorce 5 se redukuje odpovídajícím způsobem substituovaný pyridin. Jako výchozí redukční činidlo se v této reakci používá hydridoboritan sodný ve vhodném rozpouštědle, jako je například N,N-dimethylformamid.

Obvyklým výchozím materiálem při výrobě dihydropyridinu podle tohoto vynálezu obecného vzorce 3 nebo 4 je dihydroxypiperidin obecného vzorce 2. Výhodný způsob výroby uvedeného dihydroxypiperidinu obsahuje reakci amoniaku s příslušným tetrahydropyranem, při níž se plynný amoniak nechá procházet reakční směsí, která obsahuje tetrahydropyran.

Dihydroxypiperidinový výchozí materiál pro přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu se může, vyrábět buď shora uvedeným postupem, nebo tak, jako je uvedeno v odborné literatuře (jako např. viz Balicki a spol.: polský patent 89 493]. Shora uvedenými postupy se vyrábějí sloučeniny následujícího obecného vzorce, jak je uvedeno v tabulce II dále:

Tabulka II

t. t. (°C)

A	СН(СНз)2	CFs	СН2СН3	85 — 89
В	n-butyl	CF3	CH2CH3	77 — 80
c	СНгСН(СНз)2	CF3	CH2CH3	69 — 73
D	benzyl	CF3	CH2CH3	137 — 140
E	CH2OCH2
		CF3	СН2СН3	102 — 109
F	CH2OCH3	•CF3	CH2CH3	122 — 123
G	СН2СН2ОСН2СН1	•CF3	СН2СН3	1,42693
H	CH2CH2SCH3	•CF3	СН2СН3	55 — 73
I	CH2SCH3	CF3	CH2CH3	102,5 — 103,5
J	СН(СНгСНз)2	-CF3	CH2CH3	86 — 89
К	СНгСН[СНз)2	-CF3	СНз	102 — 106
L я·	СНгСН(СНз)2	GF2H	СН2СН3	98 — 100

Příklad 1

Příprava diethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-ethyl-3,5-piperidln-dikarboxylové kyseliny

Směs 368 g (2,0 moly) ethylesteru trifluoracetoctové kyseliny, 58 g (1,0 mol) propionaldehydu a 1 ml piperidinu ve 400 mililitrech methylenchloridu se míchá jednu hodinu při teplotě 20 °C, potom jednu hodinu při teplotě 50 °C a nakonec se jednu hodinu vaří pod zpětným chladičem. Ke směsi se přidá dalších 16,0 g (0,289 molu) propionaldehydu. Směs se vaří dvě hodiny pod zpětným chladičem. Potom se odstraní zahřívací plášť. К reakční směsi se po dobu dvou hodin přidává plynný amoniak (108 3, 6,35 molu). Analýza ¹⁹F NMR spektroskopií ukazuje, že reakční směs obsahuje 77 % čisté směsi (1:1) cis a trans isomeru.

Shora uvedený postup lze použít pro přípravu jiných esterů 2,6-dihydroxy-3,5-piperldindikarboxylových kyselin, což jsou výchozí materiály pro přípravu dlhydropyridinových sloučenin podle tohoto vynálezu.

Příklad 2

Příprava dlmethylesteru 2,6-bis(trif luormethyl )-l,4-dihydro-4-isobutyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny a jejího 3,4-dihydroisomeru

a) příprava z produktu z příkladu К

К ledem chlazené směsi 200 ml koncentrované kyseliny sírové a 200 ml methylenchloridu se přidá 48,7 g (0,115 molu) dimethylesteru 2,6-bis(trií luormethyl) -2,6-dihydroxy-4-isobutyl-3,5-piperidindikarboxylové kyseliny (najednou). Reakční směs se míchá dvacet minut. Pak se vlije do 1 litru ledové vody. Methylenchloridová vrstva se oddělí, promyje sei jednou 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 28 g (64,6 %) surového produktu (pouze 1,4-dihydro-lscmer). Část (5,0 g] tohoto produktu se předestiluje za sníženého tlaku při 67 Pa (teplota v lázni 120 °C); získá se 4,8 g žádaného produktu ve formě oleje, n^D25 1,4391, který obsahuje směs 1,4-dihydro- a

3,4-dihydro-isomerů (2 :1).

Analýza pro:

C15H17F6NO4 vypočteno:

46,28 % C, 4,40 % H, 3,60 % N, nalezeno:

46,39 % C, 4,44 % H, 3,60 % N.

b) příprava z methylesteru trifluoracetoctové kyseliny v jedné reakční nádobě

Ke směsi 340 g (2,0 moly) methylesteru trifluoracetoctové kyseliny, 100 ml toluenu a 0,86 g piperidinu se přidá 90,5 g (1,05 molu) isovaleraldehydu (během dvaceti minut). Reakční směs se udržuje na 60 °C tři hodiny, pak se zředí 125 ml toluenu a začne se zavádět plynný amoniak. Během 1,5 hodiny se nechá projít roztokem 47,3 g (2,78 molu) plynného amoniaku. Směs se zředí 100 ml toluenu. Nadbytek amoniaku a 200 mililitrů toluenu se odstraní za sníženého tlaku. Reakční směs se zředí 100 ml toluenu, ochladí na 5°C a zpracuje se 548 g (5,59 molu) kyseliny sírové. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny. Pak se vlije do dvou litrů vody. Toluenová vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 500 ml toluenu. Spojené toluenové roztoky se promyjí postupně 500 ml vody, 5Ώ0 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a 500 ml solného roztoku. Rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Získá se 363,6 g produktu (čistota 59 %), což odpovídá celkovému výtěžku 83 °/o.

Příklad 3

Příprava diethylesteru 2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-dihydro-4-(4-pyridyl)-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny jednohrdlá baňka o obsahu 250 ml se naplní 100 až 150 ml koncentrované kyseliny sírové. Baňka se vloží do lázně s ledovou vodou, kdé se míchá a chladí. Ke kyselině se přidá 30 g (0,0636 molu) diethylesteru

2,6-bis- (trif luormethyl) -2,6-dihydr oxy-4- (4-pyridyl)-3,5-pyridyldikarboxylové kyseliny a směs se míchá další hodinu. Kyselá směs se vlije na roztlučený led. Produkt se extrahuje dvakrát etherem. Etherová fáze se promyje vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Pět gramů výsledného odparku se rozpustí ve 40 ml vody a znovu se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organické látky se extrahují etherem, etherová fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 3,04 g (60,8 °/o) bílého práškového produktu, t. t. 171 až 172 °C.

Analýza pro:

1C18H16F6N2O4 vypočteno:

49,31 % C, 3,65 % H, 6,39 % N, nalezeno:

49,33 % C, 3,72 % H, 6,39 % N.

Příklad 4

Příprava diethylester u 2,6-bis (trií luormethyl ) -4-butyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

Do 500ml baňky se dá 100 ml koncentrované kyseliny sírové, která se ochladí v ledové lázni. К této» kyselině se přidají 4 g (0,0088 molu) diethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl )-4-butyl-2,6-dihydroxy-3,5-piperidindikarboxylové kyseliny. Směs se míchá jednu hodinu. Kyselá směs se vlije na roztlučený led a směs se míchá. Organické látky se extrahují etherem. Etherový extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 2,34 g (63,9 %) produktu, n_D ²⁵ 1,4419.

Analýza pro:

C17H21O4NF6 vypočteno:

48,92 % C, 5>,03 % H, 3,35 % N, nalezeno:

48,9*5 % C, 5,09 % H, 3,36 % N.

Příklad 5

Příprava diethylesteru 2,6-bis (tr if luormethyl) -l,4-dihydro-4-isopropyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

Do 500ml baňky se dá 250 ml koncentrované kyseliny sírové. Kyselina se ochladí v lázni s ledovou vodou. Ke kyselině se přidá 25 g (0,0569 molu) diethylesteru 2,6-bis (trif luormethyl) -2,6-dihydroxy-4-isopropy 1-3,5-pyridinkarboxylové kyseliny a v míchání se pokračuje 90 minut. Směs se pak vlije na roztlučený led a směsí se míchá. Organická část se extrahuje dvakrát etherem. Etherový extrakt se promyje vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a irozpouštědlo se oddestiluje. Surový materiál se zchromatografuje, eluce 10% ethylacetát v cyklohexanu. Výtěžek 6,87 g (30 %) produktu, n_D ²⁵ 1,444.

Analýza pro:

C16H19O4NF6 vypočteno:

47,64 % C, 4,71 % H, 3,47 % N, nalezeno:

48,95 % C, 5,09 % H, 3,36 % N,

Příklad 5

Příprava diethylesteru 2,6-bis (trifluormethyl) -l,4-dihydro-4-isopropyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny !500 ml baňka se naplní 250 ml koncentrované kyseliny sírové. Kyselina se ochladí v lázni s ledovou vodou. Ke kyselině se přidá 25 g (0,0569 molu] diethylesteru 2,6-bis(trif luormethyl)-2,6-dihydroxy-4-isopropyl-3,5-piperidindikarboxylové kyseliny a v míchání se pokračuje 90 minut. Směs se pak vlije na roztlučený led a směsí se míchá. Organické produkty se extrahují dvakrát ethyletherem. Etherový extrakt se promyje vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad síranem; hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Surový materiál se zchromatografuje, eluce 10 % ethylacetátu v cyklohexanu. Výtěžek 6,87 g (30 %) produktu, n_D ²⁵ 1,444.

Analýza pro: ,

C16H19O4NF6 vypočteno:

47,64 % C, 4,71 % H, 3,47 % N, nalezeno:

47,69 % C, 4,75 % H, 3,46 % N.

Příklad 6

Příprava diethylesteru 2,6-bis (trif luormethyl ) -l,4-dihydro-4-isobutyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

a) příprava z produktu z příkladu C

500ml baňka se naplní 250 až 300 ml koncentrované kyseliny sírové. Baňka se ochladí a míchá v lázni s ledovou vodou. К této směsi se přidá 28 g (0Ό618 molu) diethylesteru 2,6-bis (trifluormethyl) -2,6-dihydroxy-4-isobutyl-3,5-piperidindikarboxylové kyseliny za stálého míchání. Po jednohodinovém míchání se kyselá směs vlije na roztlučený led a celá směs se míchá. Organická čásť se extrahuje dvakrát ethyletherem, etherové podíly se spojí a promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Etherová část se pak vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Chromatografii, eluce 20 % ethylacetátu v cyklohexanu, se získá 9,28 g produktu (36 %), n_D ²⁵ 1,4420.

Analýza pro:

C17H21O4NF6 vypočteno:

48,92 % С, 5,03 θ/ο Η, 3,35 % Ν, nalezeno·

48,94 θ/ο С, 5,08 % Η, 3,30 % Ν.

b) příprava z ethylesteru trifluoracetoctové kyseliny

Ke směsi 308 g (2,0 moly) ethylesteru trifluoracetcctové kyseliny, 0,9 g piperidinu a 100 ml toluenu se přidá 90,5 g (1,05 molu) isovaleraldehydu během 20 minut. Reakční směs se udržuje 1,5 hodiny na 80 °C. Přidají se další 4,3 g (0,05 molu) isovaleraldehydu. Reakční směs se udržuje 35 minut na 80 °C, pak se ochladí, přidá se 30 g (1,76 molu) plynného amoniaku (během jedné hodiny) a pak se směs probublává 1,5 hodiny dusíkem. Reakční směs se zředí 200 mililitry toluenu a ochladí na 8°C. Potom se směs zpracuje s 566 g (5,78 molu) kyseliny sírové. Reakční směs se míchá 45 minut při 5 až 10 °C, načež se vlije na 1,'5 kg ledu. Toluenová vrstva se oddělí, promyje postupně 500 ml solného roztoku, 500 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a 500 ml vody a vysuší nad síranem hořečnatým. Oddestilováním rozpouštědla se získá 394 g produktu o čistotě 90 %, což odpovídá celkovému výtěžku 85 %.

Příklad 7

Příprava diethylesteru 2,6-bis (trif luormethyl)-l,4-dihydro-4-propyl-3,5-pyiridindikaboxylové kyseliny

Do 500ml baňky se nalije 100 až 150 ml kyseliny sírové. Baňka se přemístí do lázně s ledem. Kyselina se míchá asi patnáct minut. Ke kyselině se přidá 9 g (0,0205 molu) diethylesteru 2,6-bis (trifluormethyl )-2,6-dihydroxy-4-propyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny. V míchání se pokračuje 40 minut. Kyselý roztok se vlije na roztlučený led. Výsledná vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethyletherem. Organické fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 2,63 g (31,78 %) produktu, n₍₎ ²⁵ 1,4427.

Analýza pro:

C16H17O4NFc>

vypočteno:

47,88 % C, 4,23 % H, 3,49 % N, nalezeno:

Příklad 8

Příprava diethylesteru 2,6-bis (trifluormethyl ) -l,4-dihydro-4-f enyl-3,’5-pyridin-dikarboxylové kyseliny

Směs 1,0 g diethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl ) -2,6-dihydroxy-4-f enyl-3,5-piperidindikarboxylové kyseliny, 0,1 g toluensulfonové kyseliny a 30 ml toluenu se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem, přičemž se voda azeotropicky oddestilovává a odstraňuje. Toluenový roztok se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Odparek se zchromatografuje na silikagelu, eluce směsí etheru s petroletherem v poměru 1 : 9 (objemové díly). Prvá frakce eluátu poskytne (500 ml eluátu) 0,70' g oleje. Analýza ^XH NMR spektroskopií, ukázala, že tento materiál je směsí

1,4- a 3,4-diethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl ) -dihydr o-4-f enyl-pyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny. Tento materiál se zchromatografuje na silikagelu (silikagelové desky o velikosti 20 mm x 20 mm; 2 000 μπι). Získá se 0,66 g (71 %) oleje, n_D ²⁵ 1,4887, který ztuhnutím poskytne diethylester 2,6-bis(trifluormethyl) -l,4-dihydro-4-f enyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny, t. t. 42 až 54 stupňů Celsia.

Analýza pro:

C^HnFeNOá vypočteno:

52,18 % C, 3,92 % H, 3,20 % N, nalezeno:

52,33 % C, 3,95 % H, 3,20 % N.

Příklad 9

Příprava diethylesteru 2,6-bis (trif luormethyl)-l,4-dihydro-4-(4-pyridyl)-3,5-pyridinkarboxylové kyseliny jako soli s kyselinou sírovou

Jednohrdlá baňka o obsahu 250 ml se naplní 100 až T50 ml koncentrované kyseliny sírové. Kyselina se chladí v. lázni s ledovou vodou. К této kyselině se přidá 30 g (0,0636 molu) diethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl ) -2,6-dihydroxy-4- (4-pyridyl) -3,5-piperidindikarboxylové kyseliny. V míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny. Kyselý roztok se vlije na roztlučený led a směs se míchá před tím, než se extrahuje dvakrát etherem. Krystaly, které se vytvoří ve vodné vrstvě, se odfiltrují a rekrystalují z acetonu, teplota tání 140 až 142 °C.

47,92 % C, 4,28 % H, 3,47 % N.

Analýza pro:

,C18H1«O8N2SF6 vypočteno:

40,29 % C, 3,35 '% H, 5,22 % N, 5,97 °/o S, nalezeno:

40,27 % C, 3,38 % H, 5,18 % N, 5,97 % S.

Příklad 10

Příprava diethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl)-l,4-dihydro-4-methyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

Jednohrdlá baňka o obsahu 200 ml se naplní 60 ml koncentrované kyseliny sírové. Baňka se přemístí do lázně s ledovou vodou, kde se ochladí. Ke kyselině se přidá 5 g (0,123 molu) diethylesteru 2,6-bis (trif luormethyl) -2,6-dlhydr oxy-4-methyl-3,5-piperidindikarboxylové kyseliny. V míchání se pokračuje 15 minut. Kyselý roztok se vlije na roztlučený led. Roztok se extrahuje dvakrát etherem, potom se promyje vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odežene. Výsledná polopevná látka se rozetře s petroletherem a produkt se odfiltruje. Filtrát se zahustí. Získá se tak 0,9 g produktu, který má n_D ²⁵ 1,4377.

Analýza pro:

I

C14H15O4NF6 vypočteno:

44,81 % C, 4,03 % H, 3,73 % N, nalezeno:

44,98 % C, 4,06 % H, 3,67 % N.

Příklad 11

Příprava diethylesteru 2,6-bis (trifluormethyl) -l,4-dihydro-4- (fenylmethyl) -3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

Toluen (250 ml) se vaří pod zpětným chladičem s Dean-Starkovým odlučovačem vody. Do ochlazeného toluenu se přidá 15 g (0,0308 molu) diethylesteru 2,6-bis (trifluormethy'l)-2,6-dihydroxy-4-fenylmethyl-3,5-piperidinkarboxylové kyseliny a 2 g (0,0105 molu) toluensulfonové kyseliny. Roztok se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Přidají se další dva gramy (0,0105 molu) p-toluensulfonové kyseliny a směs se vaří pod zpětným chladičem 18 hodin, přičemž se voda odstraňuje Dean-Starkovým odlučovačem.

Směs se ochladí, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá ethylether. Organická fáze se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, oddělí a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje.

Odparek se zchromatografuje na silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s cyklohexanem (1:9). Získá se 1 g (tj. 7,2 °/o) žádaného produktu, n_D ²⁵ 1,4820.

Analýza pro:

C20H21O4NF6 vypočteno:

52,98 % C, 4,63 % H, 3,09 % N, nalezeno:

53,24 % C, 4,27 % H, 3,09 % N.

Příklad 12

Příprava diethylesteru 2,6-bis (trifluormethyl) -l,4-dihydro-4- (2-f uryl) -3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

Jednohrdlá baňka o obsahu 250 ml se naplní 150 ml toluenu. Toluen se vaří pod zpětným chladičem s Dean-Starkovým odlučovačem vody. К ochlazenému toluenu se přidá 10· gramů (0.0217 molu) diethylesteru 2,6-bis (trif luormethyl) -2,6-dihydroxy-4-(2-furyl )-3,5-piperidindikarboxylové kyseliny a jeden gram (0,005 molu) p-toluensulfonové kyseliny. Reakční směs se zahřeje к teplotě varu pod zpětným chladičem a pak se čtyři hodiny vaří pod zpětným chladičem, přičemž se voda odděluje v Dean-Starkově odlučovači vody. Toluen se oddestiluje a surový produkt se zchromatografuje na silikagelu, eluce 20 % ethylacetátu v cyklohexanu. Získá se 2,48 g (26,8 %) produktu, n_D ²⁵ 1,4720.

Analýza pro:

C17H15F6NO5 vypočteno:

_ 47,77 «/o C, 3,51 θ/ο H, 3,27 % N, nalezeno:

47,83 % C, 3,51 % H, 3,25 % N.

Příklad 13

Příprava diethylesteru 2,6-bis (trlfluormethyl) -l,4-dihydro-4- (2-thienyl) -3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

Přibližně 100 ml toluenu se vaří pod Dean261875

-Stárkovým odlučovačem vody, aby se oddělila voda. К ochlazenému toluenu se přidá 20 g (0,0418 molu) diethylesteru 2,6-bis- (trif luormethyl) -2,6 -dihydroxy-4- (2-thienyl) -3,5-piperidindikarboxylové kyseliny a 2,0 g (0,0105 molu) p-toluensulfonové kyseliny. Směs se zahřeje к teplotě varu pod zpětným chladičem a pak se vaří 5 1/2 hodiny pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí a přefiltruje. Rozpouštědlo se oddestiluje. Produkt se chromatografuje, eluce ethylacetátem s cyklohexanem v poměru 1 : : 4. Získá se 2,45 g (13,23 %) produktu, n₍₎ ²⁵ 1,4937.

Analýza pro:

C17H15O4NFGS vypočteno:

46,04 % C, 3,38 % H, 3,16 % N, 7,22 % S, nalezeno:

46,11 % C, 3,44 % II, 3,12 % N, 7,16 % S.

Příklad 14

Příprava diethylesteru 4-methylthiomethyl-2,6-bis (trifluormethyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny a diethylesteru 4-methylthiomethyl-2,6- bis (trif luormethyl) -3,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny

К míchané směsi 37,0 g (0,41 molu) methylthioacetaldehydu a 168 g (0,90 molu) ethylesteru trifiuoracetoctové kyseliny se přidá 1,0 ml (0,01 molu) piperidinu. Reakční směs se jako výsledek exotermní reakce zahřeje z 80°C (kam byla zahnána) spontánně na 105 °C. Po ochlazení na 90 °C se reakční směs udržuje na této teplotě dvě hodiny. Ochlazený meziprodukt se zbaví rozpouštědla oddestilováním, rozpustí se ve 200 ml tetrahydrofuranu a roztok se probublává nadbytkem amoniaku. Dojde к exotermní reakci, která zvýší teplotu reakční směsi na 40 °C. Po ukončení exotermní reakce se reakční teplota zvýší na 60 °C a udržuje se na této hodnotě čtyři hodiny. Oddestilováním rozpouštědla se získá 180,3 g oleje.

Část tohoto olejovitého meziproduktu (20 gramů) v methylenchloridu (50 ml) se přidá к ledem chlazenému a míchanému roztoku 20 m] koncentrované kyseliny sírové ve 100 ml methylenchloridu, přičemž se teplota udržuje na menší hodnotě, než je 10 °C. Reakční směs, která sestává ze dvou fází, se míchá dalších pět minut. Reakční směs se vlije do 600 ml směsi ledu s vodou. Po dobrém rozmíchání se fáze oddělí, vodná fáze se extrahuje 50 ml methylenchloridu a methylenchloridové fáze se spojí. Spojené methylenchloridové fáze se promyjí po stupně 600 ml 1% roztoku chloridu sodného a 5% hydrogenuhličitanem sodným, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltirují a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se předestiluje za sníženého tlaku (130 až 150 °C při 53 Pa). Získá se 11,8 g oleje.

Produkt se vyčistí chromatografií (HPLC) na silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s cyklohexanem (v poměru 1:9). Odpařením rozpouštědla se získá žlutý olej, který se předestiluje za sníženého tlaku. Získá se opět žlutý olej (4,41 g], teplota varu 12'5 až 135 °C při 107 Pa. Výtěžek 23 %. n_D ²⁵ 1,4686.

Tento materiál obsahuje 89 % 1,4-dihydropyridinového isomeru a 11 % 3,4-dihydropyridinového isomeru.

Analýza pro:

C15H17FGNO4S vypočteno:

42,76 % C, 4,07 % H, 3,32 % N, nalezeno:

42,72 % C, 4,24 % H, 3,07 % N.

P ř i к il a d 15

Příprava diethylesteru 2,6-bis [ trif luormethyl )-l,4-dihydro-4-fenylmethoxymethyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

Směs 8,6 g (0,0166 molu) diethylesteru

2,6-bis (trif luormethyl) -2,6-dihydroxy-4-fenylmethoxymethyD3,5-piperidindikarboxylové kyseliny, 50 ml toluenu a 1,5 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny se vaří 19 hodin pod zpětným chladičem, přičemž se voda odstraňuje azeotropickou destilací. Toluenový roztok se promyje postupně 100 mililitry vody a 10 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se předestiluje za tlaku 267 Pa. Prvá frakce (teplota v lázni 110 až 125 °C) se odstraní. Z druhé frakce (teplota v lázni 130 až 140 °C) se získá 3,4 g oleje, který se preparativně zchromatografuje na Waters 500-A prep koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1 : 19 (průtok kolonou: 250 ml/min). První frakce (retenční doba 5 až 9 minut) obsahovala 2,01 g (25 °/o) žádaného produktu, n_D ²⁵ 1,4845.

Analýza pro:

;C21H21F6NO5 vypočteno:

52,40 % C, 4,40 % H, 2,91 % N, nalezeno:

52,48 % С, 4,42 θ/ο Η, 2,92 % Ν.

Příklad 16

a) Příprava diethylesteru 2,6-bis (trifluormethyl) -l,4-dihydro-4-ethyl-3,5-pyridin-dikarboxylové kyseliny

Do 250ml jednohrdlé baňky se dá 100 až 120 ml koncentrované kyseliny sírové. Kyselina) se ochladí v lázni ledu s vodou. К této míchané směsi se přidá 2,5 g (0,0058 molu) diethylesteru 2,6-bis (trifluormethyl )-4-ethyl-l,4-dihydroxy-3,5-piperidindikarboxylové kyseliny (pouze cis isomer) a roztok se 15 minut míchá. Kyselý roztok se vlije na roztlučený led. Produkt se extrahuje ethyletherem. Organická fáze se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Surový produkt se zchromatografuje na silikagelu, eiluce směsí ethylacetátu s cyklohexanem v poměru 1: 4. Získá se 1 g (44,2 %) produktu, vztaženo na dihydroxypiperidin, n_D ²⁵ 1,4441.

Analýza pro:

•C15H17F6NO4 vypočteno:

46,27 % C, 4,37 θ/ο H, 3,59 θ/ο N, nalezeno:

46,41 % C, 4,19 θ/ο H, 3,62 % N.

b) Zlepšená syntéza

К dobře míchané směsi 200 ml koncentrované kyseliny sírové a 200 ml methylenchloridu se přidá 88,'5 g (0,208 molu) dihydroxypiperidinkarboxylátu (pouze cis isomer), který se připraví podle bodu ad a) výše. Reakční směs se míchá 45 minut. Pak se pomalu vlije na 600 g roztlučeného ledu. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 76,7 g (94,7 °/o, vztaženo na dihydroxypiperidin) produktu.

c) 1,4-dihydropyridiny podle tohoto vynálezu (jak shora uvedeno se mohou vyrábět přímo reakcí příslušného 3-ketoesteru a aldehydu. Takový postup je popsán v tomto příkladu.

Směs 368 g (2,0 molu) ethylesteru trifluoracetoctové kyseliny, 58 g (1,0 mol) propionaldehydu a 1 ml piperidinu ve 400 ml methylenchloridu se míchá jednu hodinu při teplotě 20 °C, potom jednu hodinu při teplotě 30 °C a pak se směs vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se přidá dalších 16,8 g (0,289 molu) propionaldehydu a ve vaření pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu dvou hodin. Zahřívací plášť se odstraní. Reakční směsí se nechá projít 108 g (6,35 molu) plynného amoniaku během dvou hodin. Reakční směs se míchá 40 hodin při 20 °C, načež se ochladí v lázni s ledovou vodou. К ochlazené reakční směsi se pečlivě přidá 100 ml koncentrované kyseliny sírové během 20 minut a posléze 300 ml koncentrované kyseliny sírové během deseti minut. Reakční směs se vlije na 600 g roztlučeného ledu ve Ctyřlitrové kádince. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 386 g oleje, který obsahuje směs žádaného produktu a jeho 3,4-dihydroisomeru. Tento olej se přidá к intenzívně míchané směsi 300 ml koncentrované kyseliny sírové a 300 ml methylenchloridu. Směs se po třicetiminutovém míchání vlije na led (1 kg ledu). Methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 348 g oleje, který se rozetře se 400 ml petroletheru, aby se odstranilo 9,5 g nerozpustné pevné látky. Z petroletherového filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo. Odparek se předestiluje za sníženého tlaku při 53 Pa. Získá se 290 g (74,5 procenta vztaženo na ethylesteru trifluoracetoctové kyseliny) oleje, který je směsí žádaného produktu (84 °/o) a jeho 3,4-dihydroisomeru (16 %), jak bylo stanoveno analýzou ¹⁹F NMR spektroskopií.

Příklad 17

Příprava diethylesteru 2,6-bis (trií luormethyl) -3,4-dihydro-4-hydroxymethyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

Směs 9 g (0,0174 molu) diethylesteru cis

2,6-bis (trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-benzyloxymethyl-3,5-piperidindikarboxylové kyseliny a 50 g (0,238 molu) anhydridu kyseliny trifluoroctové se míchá 40 hodin. Potom se zahustí. Zbytek se rozpustí v 50 ml etheru. Etherový roztok se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 8,7 g hnědého oleje, který obsahuje směs (2,7 : 1) diethylesteru 2,6-bis (trifluormethyl) -3,4-dihydro-4-benzyloxymethyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny a diethylesteru 2,6-bis (trifluormethyl )-l, 4-dihydro-4-benzyloxymethyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny.

Tento olej se rozpustí ve 40 ml methylenchloridu. Roztok se zpracuje s 13,7 g chloridu titaničitého. Výsledný roztok se míchá jednu hodinu, pak se vlije do 50 ml studené 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje dvakrát 50 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridová extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouště261875 dlo se oddestiluje. Odparek se zchromatografuje na sillkagelu, eluce směsí ethylacetátu s cyklohexanem v poměru 1: 4.

Přední frakce se odstraní. Druhá frakce obsahuje 3,1 g (45 °/o) diethylesteru 2,6-bis(trifluormethy 1) -3,4-dihydro-4-hydroxymethyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny (olej), n_D ²⁵ 1,4366.

Analýza pro:

ChHisFgNOs vypočteno:

42.97 % C, 3,86 % H, 3,58 % N, nalezeno:

42.98 % C, 3,90 % H, 3,56 % N.

Příklad 18

Příprava diethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl) -3,4-dihydro-4-ethyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

Směs 10 g (0,0235 molu) diethylesteru

2,6-bis (trif luormethyl) -2,6-dihydroxy-4-ethyl-3,5-píperidindikarboxylové kyseliny, 29,65 g (0,141 molu) anhydrldu kyseliny tri fluoroctové a 30 ml methylenchloridu se dva dny míchá. Potom se rozpouštědlo oddestiluje. Odparek se rozpustí v etheru, etherická fáze se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 2,72 g (30 %) diethylesteru

2,6-bis (trif luormethyl )-3,4-dihydro-4-ethyl-3,'5-pyridindikarboxylové kyseliny (olej), n_D ²⁵ 1,4186.

Analýza pro:

C15¹7FbNO4 vypočteno:

46,28 % C, 4,40 % H, 3,50 % N, nalezeno:

46,12 % C, 4,42 % H, 3,46 % N.

Další dihydropyridiny, které se připravují z odpovídajících piperidinů v tabulce II, se připravují podobnou metodou, jako je metoda popsaná v příkladu 16b. Získané dihydropyridiny jsou popsány níže v tabulce III. Skupiny, které jsou uvedeny jako R, Ri a R2 se týkají shora uvedených obecných strukturních vzorců 3 a 4.

příklad R R2 = R3 Ri n^D25 C Η N 1,4-dihyd- 3,4-dihydčíslo vyp. nal. vyp. nal. vyp. nal. ro ro

CH2OCH3 CF3 CH2CH3 1,4436 44,45 44,26 4,23 4,40 3,46 3,22 92 8

CH2CH2OCH2CH3 CFs CH2CH3 1,4419 47,12 46,96 4,88 4,69 3,23 3,02 85 15

ID CM o CM co 00

CM in o

C£ CM^ CO co co σ> σ) o rH сл

Mi 'Φ CD

Ot> CO

Q ’φ*' in cd

CM ID 00 гЧ tH CO ’φ o co Φ ID ID

1Л ’Φ o co ’Φ ID ID

rH CM 00 CM CM CM

Příklad 24

Příprava diethylester u 2,6-bis (trifluormethyl)-l,4-dihydro-4-propyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

К míchané směsi 50,0 g (0,299 molu) ethylesteru difluoracetoctové kyseliny a 13,2 mililitru (0,150 molu) butyraldehydu se přidá několik kapek piperidinu. Teplota reakční směsi spontánně stoupne na 100 °C. Jakmile teplota reakční směsi opět¹ poklesne, zpracuje se reakční směs s tetrahydrofuranem (100 ml) a vše se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se. reakční směs míchá 18 hodin za teploty místnosti. Reakční směs odpařením rozpouštědla poskytne 60,8 g oleje. Roztokem 5-5,8 g (0,138 molu) shora uvedeného oleje ve 30 ml tetrahydrofuranu se nechá procházet amoniak. Teplota reakční směsi se spontánně zvýší na 41 °C. Jakmile teplota klesne, reakční směs se odpaří. Získá se olej, který stáním ztuhne. Rekrystalizací tohoto oleje, respektive ztuhlé pevné látky, z hexanu se získá 27,6 g (49,7 °/o) žluté pevné látky, která byla identifikována jako diethylester cis isomeru 2,6-bis(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-propyl-3,5-piperidindikarboxylové kyseliny. Část tohoto produktu (5,0 g, 0,012 molu) se míchá s 20 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Reakční teplota se zvýší na 36 °C. Jakmile teplota poklesne, rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se rozpustí v etheru a promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 3,48 g oleje, který se předestiluje za sníženého tlaku (dvakrát] při 27 Pa (teplota v lázni 8'5 °C). Získá se tak 2,84 g (51,5 ,%) diethylesteru 2,6-bis(difluormethyl) -4-propyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny jako žlutého oleje, n^²⁵ 1,4726.

Analýza pro:

C16H21F4NO4 vypočteno:

52,32 % C, 5,76 % H, 3,81 % N, nalezeno:

51,98 % C, 5,86 % H, 3,66 % N.

Příklad 25

Příprava diethylesteru 2,6-bis (trif luormethyl )-4-cyklohexyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

Tento materiál se připraví z ethylesteru difluoracetoctové kyseliny a cyklohexankarboxaldehydu podle postupu, který je popsán v příkladu 24. Surový produkt se vyčistí HPLC, eluce směsí ethylacetátu s cyklohe xanem v poměru 1 : 99. Přední frakce se odstraní. Druhá frakce obsahuje diethylester

2,6-bis (difluormethyl) -4-cyklohexyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarb:xylové kyseliny, t. t. 40 až 44 °C.

Analýza pro:

C19H25F4NO4 vypočteno:

56,02 % C, 6,18 % H, 3,44 % N, nalezeno:

56,16 % C, 6,42 % H, 3,42 % N.

Příklad 26

Příprava diethylesteru 2 6-bis (trifluormethyl ) -4-cyklohexyl-3,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

Tento materiál se připraví z ethylesteru trifluoracetoctové kyseliny a cyklohexankarboxaldehydu podle postupu, který je uveden v příkladu 16c s tou výjimkou, že se surový produkt nedestiluje. Izoluje se jako olej, n_D ²⁵ 1,4'58'6.

Analýza pro:

C19H23.F6NO4 vypočteno:

51,47 % C, 5,23 % H, 3,16 % N.

nalezeno:

50,15 % C, 5,38 % H, 3,24 % N.

P ř í к 1 a d 27

Příprava diethylesteru 2,6-bis (trif luormethyl ) -l,4-dihydro-4-hydroxymethyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

К roztoku 198,5 g (0,385 molu) sloučeniny z příkladu E v tabulce II v 500 ml methylenchloridu se přidá 268 g (1,28 molu) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá 18 hodin, pak se rozpouštědlo ve vakuu oddestiluje. Odparek se rozpustí v 500 ml etheru, smíchá se s nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a pak se přidá postupně 100 g hydrogenuhličitanu sodného tak, aby se zbylá trifluoroctové kyselina zneutralizovala. Etherová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 178 g oleje. Roztok shora uvedeného oleje v '500 ml methylenchloridu se ochladí na — 78 °C. Tento roztok se pak zpracuje se 140 g [0,740 molu) chloridu titaničitého, který se přidá najednou. Po třicetiminutovém míchání při teplotě -78 °C se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, pak se vlije do směsi 500 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 500 ml ledové vody. Výsledná směs se zfiltruje celitem. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se směs oleje a gumy. Tato směs se zpracuje s 500 ml etheru. Filtrací se odstraní guma. Etherový filtrát odpařením rozpouštědla poskytne 149 g oleje, který se zchromatografuje na stlikagelu ve čtyřech dávkách za eluce směsí ethylacetátu s cyklohexanem (1 : 4). Podobné frakce se spojí. Přední frakce s retenční dobou 6 až 8,5 minuty se odstraní.

Druhá frakce (retenční doba 9,5 až 23 minut] se překrystaluje z petroletheru. Získá se 61 g (42 %) diethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl)-l,4-dihydro-4-hydroxymethyl-3,5-pyridinkarboxylové kyseliny jako bílé pevné dátky, t. t. 65 až 66 °C. ·

Analýza pro:

Cj4H15FgNO5 vypočteno:

42,97 % C, 3,86 θ/ο H, 3,58 % N, nalezeno:

42,97 % C, 3,87 % H, 3,58 % N.

Příklad 28

Příprava diethylesteru 2,6-bis(trifluormethyl)-4-cblormethyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylcvé kyseliny

Směs 2,8 4 g trifenylfosfinu, 3,91 g (0,01 molu) produktu z příkladu 27 a 30 ml tetrachlormethanu se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs ochladí, zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se zahřívá s horkým petroletherem (100 ml), zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek (3,0 g) se chromatografuje na silikageln, eluce dichlormethanem. Přední frakce poskytne (1,5 litru) 2,0 g oleje, který se rechromatografuje na silikagelu, eluce směsi ethylacetátu s petroletherem (1 : 19). Získají se tři frakce. První frakce (retenční doba 6 až 8 minut) obsahuje 0,3 g (7,3 °/o) diethylesteru 2,6-bis (trifluormethy 1) -4-chlormethyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny jako olej, n_D ²⁵ 1,4592.

Analýza pro:

C14H14C1F6NO4 vypočteno:

41,04 % C, 3,44 % H, 3,42 % N, 8,65 % Cl, nalezeno:

41,02 % C, 3,47 % H, 3,39 % N, 8,65 % Cl.

Příklad 29

Příprava diethylesteru 3-acetoxymethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

Roztok 3,91 g (0,01 molu) produktu z příkladu 27 ve 20 ml anhydridu kyseliny octové a 5,0 g (0,0637 molu) acetylchloridu se míchá jednu hodinu. Zahuštěním získá olej, který vykrystaluje. Výsledná pevná látka rekrystalizací z 50 ml petroletheru poskytne 3,84 g (88,7 %) diethylesteru 4-acetoxymethyl-2,6-bis(trifluormethyl)-l,4-dihydro-3,5-pyiridindikarboxylové kyseliny, t. t. 101 až 103 °C. Pro krystalizaci byl použit petrolether s t. v. 30 až 75 °C.

Analýza pro:

C16H17F6NO6 vypočteno:

44,35 % C, 3,36 % H, 3,23 % N, nalezeno:

44,19 % C, 3,98 % H, 3,18 % N.

Příklad 30

Příprava diethylesteru 2,6-bis (trifluormethyl)-l,4-dihydro-4-neopentyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny a jeho 3,4-dihydroisomeru

Směs 62 g (0,50 molu) 3,3-dimethylbutyraldehydu (o čistotě 78 %), 184 g (1,0 molu) ethylesteru trifluoracetoctové kyseliny, 1 ml piperidmu a 300 ml tetrahydrofuranu se vaří 32 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs ochladí na '50 °C. Roztokem se nechá projít 100 g (6,47 molu) amoniaku během 10 hodin. Reakční směs se zahustí. Zbytek se rozpustí v 500 ml etheru. Roztok se promyje dvakrát 300 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek (179 g) se pomalu přidá během 15 minut do ledem chlazené, mechanicky míchané směsi 400 ml koncentrované kyseliny sírové a 400 ml dichlormethanu. Směs se vlije na 2 kg roztlučeného ledu a dobře se míchá. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se předestiluje za sníženého tlaku při 67 Pa. Přední frakce se odstraní. Druhá frakce (teplota v· lázni 91 až 130°C) obsahuje 122 g kapaliny, která se frakčně předestiiluje při 133 Pa. Frakce, která má teplotu

S 1 8 7 5 varu 121 až 130 °C je čistý žádaný produkt, žlutý olej, n_n ²⁵ 1,4388, který obsahuje směs (3:1) 1,4-dihydro- a 3,4-dihydro-isomerů.

Analýza pro:

Ci8bl2áF6NOd vypočteno:

50,12 % C, 5,37 θ/ο H, 3,35 % N, nalezeno:

49.92 % C, 5,25 % H, 3,65 % N.

Příklad 31

Příprava diethylesteru 2,6-bis (trifluormethyl )-l,4-dihydro-4-(l-methylpropyl)-3,5-pyridin-dikairboxylové kyseliny a jeho· 3,4-dihydro-isomeru

Tento materiál se připraví z 2-methylbutylaldeliydu a ethylesteru trifluoracetoctové kyseliny podobným postupem, jako je postup použitý v příkladu 30. Získá se bezbarvý olej, n_D ²⁵ 1,4417.

Analýza pro:

C17H21F6NO4 vypočteno:

48.92 % C, 5,07 % H, 3,36 % N, nalezeno:

49,05 % C, 5,1.0 % H, 3,34 % N.

S výjimkou produktů z příkladů 17 a 27 se shora popsané dihydropyridiny mohou používat jako meziprodukty při přípravě herbicidně aktivních odpovídajících pyridinů. Konverze shora popsaných dihydr.opyridinů na odpovídající pyridiny se provádí reakcí dihydropyridinů s 1,8-diazabicyklo15,4,0]-undec-7-enem (OBUJ v tetrahydrofuranu varem pod zpětným chladičem. Následující příklady jsou příklady postupu, v nichž se dihydropyridiny mohou používat jako meziprodukty pro přípravu herbicidně aktivních pyridinů.

Příklad 32

Příprava diethylesteru 2- (dif luormethyl)-4-propyl-6- (trifluormethyl) -3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

Směs 31,0 g (0,0742 molu) produktu z příkladu 7, 11.03 g (0,0742 molu) DBU a 200 mililitrů tetrahydrofuranu se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se promíchá s vodou a extrahuje etherem. Etherové extrakty se vy suší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se předestiluje za sníženého tlaku při 133 Pa. Destilát se zchromatografuje na silikagelu, eluce směsí 3 % ethylacetátu/cyklohexan. Získá se 23,9 g (80,9 %) diethylesteru 2-(dif luormethyl)-4-propyl-6-( trifluormethyl )-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny (olej o n_n ²⁵ 1,4436).

Analýza pro:

C16H18F5NO4 vypočteno:

50,13 % C, 4,74 % H, 3.66 % N, nalezeno:

49,74 % C, 4,66 °/o H, 3,55 % N.

Příklad 33

Příprava diethylesteru 4-cyklohexyl-2- (dif luormethyl )-6-( trifluormethyl )-3,5-pyridindikarbcxylové kyseliny

Směs 70,0 g (0,152 molu) produktu z příkladu 26, 23,15 g (0,152 molu) DBU .a 250 ml tetrahydrofuranu se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se vlije do vody a produkt se extrahuje etherem. Etherové extrakty se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se předestiluje za sníženého tlaku. Získá se 31,9 g (49,4 °/o) diethylesteru 4-cyklohexyl-2- (difluormethyl )-6-( trifluormethyl )-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny, n_D ²⁵ 1,4614 (olej).

Analýza pro:

C19H22F5NO4 vypočteno:

53.90 % C, 5,24 % H, 3,31 % N, nalezeno:

54,19 % C, 5,33 % H, 3,5'1 % N.

Příklad 34

Příprava dimethylesteru 2-(difluormethyl)-6-(trifluormethyl )-4-isobutyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

Směs 23,0 g (0,0591 molu) produktu z příkladu 2, 12,2 g (0,077 molu) DBU (o čistotě 96 %) a 100 ml tetrahydrofuranu se vaří 3 dny pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs vlije do vodné 3N kyseliny chlorovodíková (250 ml). Olejová sraženina se extrahuje etherem (2 x 100 ml). Etherové extrakty se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 14,4 g oleje, který podle ^XH NMR spektroskopie obsahuje žádaný produkt a kyselé produkty. Tento olej se rozpustí v etheru a extrahuje 100 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Etherová vrstva se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 8,9 g oleje, který je žádaným produktem o čistotě 71 % (podle ¹⁹F NMR spektroskopie).

Extrakt získaný hydrogenuhličitanem sodným se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Získá se olej, který se extrahuje etherem. Etherová vrstva se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 4,8 g odparku, který obsahuje monokarboxylovou a dikarboxylovou kyselinu (v poměru 9:1), odvozené od žádaného produktu. Tento odparek se zpracuje se 3,0 g (0,02:17 molu) uhličitanu draselného, 20 ml methyljodidu a 50 ml acetonu. Směs se vaří 42 hodiny pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo oddestiluje. Odparek se zpracuje s vodou, extrahuje etherem (2x100 mil, etherová vrstva se vysuší a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se předestiluje za sníženého tlaku při 133 Pa (teplota v lázni 130 °C). Získá se 5,1 g (23,4 % vzhledem к příkladu 2) žádaného produktu jako olej, n_D ²⁵ 1,4748. Tento produkt stáním vykrystaluje, t. t. 36 až 37 °C.

Analýza pro:

01511161’5NO4 vypočteno:

48,79 % C, 4,37 % II, 3 79 % N, nalezeno:

48,75 % C, 4,39 % II, 3.77 % N.

Shora popsaný žádaný produkt o čistotě 7.1. % se zchromatografuje na H?LC, eluce směsí 3% ethylacetátu v cyklohexanu. Přední trakce (0,79 g, retečuí duba 7 až 8,5 minuty) byla identifikována jako methylester 6- (diflucrmethyl) -4- [ isobutyl ] -2-(trifluormethyl)-3-pyridinkarboxylové kyseliny. Druhá frakce (retenční doba 8,5 až 18,5 minuty] obsahovala dalších 0,4 g (29,4 %) žádaného produktu, n_D ²⁵ 1,4474.

Jak bylo shora uvedeno, 1,2-dihydropyridiny podle tohoto vynálezu se vyrábějí redukcí odpovídajícím způsobem substituované pyridinové sloučeniny redukčním činidlem, jako je například hydridoboritan sodný. Tento postup je ilustrován následujícími příklady 35 až 37.

Příklad 35

Příprava dimethylesteru l,2-dihydro-2-( di fluormethyl)-4-isobutyl-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

К roztoku 21,9 g (0,06 molu) produktu z příkladu 34 ve 110 ml dimethylformamidu se přidá postupně 4,6 g (0,121 molu) hydridoboritanu sodného a 30 ml vody. Po dvouhodinovém míchání se přidá dalších 4,6 g (0,121 molu) hydridoboritanu sodného, 30 mililitrů vody a 100 ml dimethylformamidu vi tomto pořadí. Reakční směs se míchá 4 hodiny. Rozpouštědlo se oddestiluje. Surový produkt se vyčistí chromatografií (HPCL), eluce směsí ethylacetátu s cyklohexanem (1:19). Prvá frakce obsahuje 3,9 g oleje, který je směsí neidentifikovaných produktů. Druhá frakce (0,6 g) nebyla charakterizována. Třetí frakce obsahuje 6,2 g oleje, který byl krystalován z hexanu. Získá se tak 2,3 g (10 %) žluté pevné 'látky. Dvojnásobnou rekrystalizací z hexanu se získá 1,34 g (6 %) žádaného produktu (žlutá pevná látka), t. t. 87,5 až 88,5 °C.

Analýza pro:

C15H18F5NO4 vypočteno:

48,52 % C, 4,89 % H, 3,77 % N, nalezeno:

48/54 % C, 4,68 % H, 3,83 % N.

Příklad 36

Příprava dimethylesteru l,2-dihydro-6-(difluormethyl)-4-isobutyl-2-(trifluormethyl)-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

Roztok 53,0 g (0,144 molu) produktu z příkladu 34 se redukuje 25 g (0,661 molu) hydridoboritanu sodného, jak je to popsáno v příkladu 35. Žádaný produkt (64,4 g surového produktu) se vyčistí HPLC, eluce směsí ethylacetátu s cyklohexanem (1 : 19). První frakce (7,9 g) obsahovala neidentifikované produkty (27 %). Druhá frakce (1,4 gramu) nebyla charakterizována. Třetí frakce obsahovala 29,9 g oleje, který obsahoval žádaný produkt. Krystalizací tohoto oleje z hexanu se získá 26,8 g prvého podílu, t. t. 76 až 82 °C, 5,0 g druhého podílu a 1,1 g třetího podílu. První podíl byl směsí produktu z příkladu 35 a žádaného produktu v poměru 2,7 : 1. Druhý podíl a třetí podíl se spojí a šestkrát se překrystalují z cyklohexanu. Získá se 0,7 g čistého produktu (žlutá pevná látka), t. t. 79 až 81 °C.

Analýza pro:

C15HI8F5NO4 vypočteno:

48,52 % С, 4,89 % Η, 3,77 % Ν, nalezeno:

48,37 % С, 4,93 % Η, 3,73 θ/ο Ν.

Příklad 37

Příprava dimethylesteru l,2-dihydro-4-isobutyl-2,6-bis (trif luormethyl ] -3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

250ml baňka se naplní 35 ml ledové kyseliny octové a 13,89 g (0,0354 molu) produktu z příkladu 6. Přidá se dusičnan sodný (3 g, 0,0434 molu) a směs se míchá 72 hodinu pod atmosférou dusíku. Roztok se vlije na směs ledu s vodou. Vše se promíchá. Organické produkty se extrahují etherem, etherová fáze se promyje vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a po zfiltrování se rozpouštědlo oddestiluje. Získá se 4,93 g (3'5,6 %) diethylesteru 2,6-bis (trif luormethyl )-4-isobutyl-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny.

Tato pyridinová sloučenina se zhydrolyzuje a reesterifikuje za vzniku dimethylesteru následujícím způsobem:

Míchaná směs 31,8 g (0,076 molu) diethylesteru, 150 ml 10% hydroxidu sodného (0,38 molu) a 75 ml ethanolu se vaří 72 hodiny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se částečně oddestiluje, zbytek se zředí vodou na 250 m¹! a opět se vaří pod zpětným chladičem, tentokrát 24 hodiny. Ochlazená směs se okyselí nadbytkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové, extrahuje etherem (jednou 200 ml, třikrát 100 ml). Spojené etherové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se 28,5 g odparku. Část tohoto odparku (2,2 g) se míchá s 200 ml dimethylformamidu, 16,5 g (0,12 molu) uhličitanu draselného a 25,5 g (0,18 molu) methyljodidu 24 hodiny za teploty místnosti. Směs se přidá к jednomu litru 2% kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje methylenchloridem (200 ml jednou a třikrát 100 ml). Spojené extrakty se promyjí 300 mililitry směsi 1% kyseliny chlorovodíkové a 1% chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje. Předestilováním za sníženého tlaku odparek poskytne 16,2 g žlutého oleje, t. v. 100 až 110 °C/13 Pa. Tento olej stáním ztuhne. Rekrystalizací ze směsi hexanu s etherem se získá 12,0 g (49 '%) bílé pevné látky, t. t. 80,5 až 82,5 °C.

К míchanému roztoku 8,65 g (0,022 molu) shora uvedené¹ pevné látky v 80 ml dimethylformamidu se přidá 0,83 g (0,22 molu) hydnidoboritanu sodného. Reakční směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti, pak se zahřívá 1'5 minut na teplotu 50 °C a nakonec se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se pomalu přidává ke směsi 600 mililitrů 2% kyseliny chlorovodíkové a 100 mililitrů methylenchloridu. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje 50 ml methylenchloridu. Spojené extrakty se promyjí 300 mililitrů směsi 1% kyseliny chlorovodíkové s 1% chloridem sodným, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se oddestiluje.

Po vyčištění na silikagelu (IIPLC, 4 % ethylacetátu v cyklohexanu jako eluent) a destilaci za sníženého tlaku se získá 6,79 gramu (79 %) žlutého oleje, t. v. 115 až 125 °C při 20 Pa, n_n ²⁵ 1,4584.

Analýza pro:

C15H17NO4F6 vypočteno:

46,28 % C, 4,40 % H, 3.60 % N, nalezeno:

46,40 % C, 4,42 % H, 3,36 % N.

Příklad 38

3-ethylester 5-methylester l,4-dihydro-4-methyl-2-isopropyl-6-(trifluormethyl)-3₇5-dikarboxylové kyseliny

Podle postupu, který je uveden v J. Org. Chem. 1981, 374.9 (Aberhart a Liv) se z 98 g ethylesteru 2-methylpropionyloctové kyseliny připraví 52,7 g ethylesteru 3-.amino-4-methyl-2-pentenové kyseliny. Enaminoester měl n_D ²⁵ 1,4914, t. v. 92 °C/80 Pa. Shora uvedený enamin (20 g) se smíchá se 100 ml tetrahydrofuranu, 21.6 g methylesteru 2,2,2-trifluoracetoctové kyseliny a 6 g acetaldehydu. Po přidání pár kapek piperidinu dojde ke spontánnímu zahřátí na 60 °C. Směs se pak zahřívá za míchání na asi 70 °C (právě pod teplotu varu reakční směsi) 1,5 hodiny. Průběh reakce se sleduje ¹⁹F NMR spektroskopií. Směs se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem, pak se nechá ochladit na teplotu místnosti a tetrahydrofuran se odežene. Získá se 46,1 g surového produktu, jehož 40 g se dehydrogenuje 25 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové a asi 100 ml methylenchloridu. Reakční směs se zahřeje (exotermní reakcí) na 40 °C, pak se jednu hodinu vaří pod zpětným chladičem a rozpouštědlo se odežene. Získají se 4 g surového produktu, který se předestiluje za sníženého tlaku (100 až 160°'C/0,l'5 mm), n_n ²⁵ 1,4804.

Analýza pro:

C15H20F5O4 vypočteno:

53,75 % C, 6,01 % U, 4,1» % N, nalezeno:

54,20 % C, 0,03 % II, 3,05 % N

Příklad 39

3-ethylester 5-methylester 1,2 -dihydru-2-ethyl-4-isobutyl-6- (trifluormethyl)-3,5-pyridindikarboxylové kyseliny

Míchaná směs 18,0 g [0,20 molu) isovaleraldehydn, 30,8 g (0,20 molu] methylesteru trifluoracetoctové kyseliny, 28,6 g (0,20 molu) ethylesteru 3-ammo-2-pentenové kyseliny, 60 ml tetrahydrofuranu a 3 kapek piperidinu se zahřeje a pak se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se odpaří; odparek částečně v.ykrystU.uje stáním za teploty místnosti. Pevná látka se odfiltruje od 8,0 g vz-orku, promyje hexanem a rekrystaluje ze směsi tetrahvdrofu-ronu s hexanem. Získá sc 1,72 g (22 %) bílé pevné látky.

Míchaná směs 72 g (018 molu) surové shora připravené pevné látky, 30 ml (0,21 molu) anhydridu kyseliny trifluoroctové a 150 ml methylenchloridu se zahřeje a pak se vaří dvě hodiny pod zpětným chladičem. Pro mytá reakční směs se zbaví rozpouštědla oddestilováním. Získá se tak 88,0 g oleje. Část tohoto oleje se vyčistí HPLC. Získá se íak vyčištěný produkt: η_υ ²⁵ 1,4785.

Analýza pro:

C16H23F3NO4 vypočteno:

56,19 % C, 6,66 % H, 3,85 °/o N, nalezeno:

56,27 % C, 6,77 % H, 3,60 % N.

Jestliže se použijí preparativní techniky podobné technikám, které jsou uvedeny v předcházejících příkladech, vyrobí se další sloučeniny podle tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny jsou spolu se svými fyzikálními vlastnostmi uvedeny v tabulce A.

Tabulka A í

Fx. No.	R	R2	..4 Ί r Из	7ί'Έ f 1 1 i
Rl	R1‘	M. P.	BP
	сиз /
4(1	СН2С1/	CF3	CF.>	Et	Et		100/67 Pa
	\
	СЕз
41	α·.ι < |	СЕз.	СЕз	Et	Et		120/67 Pa
42	(Тз	CF3	CF3	Et	Et	60 — 61
43	СН-СЩС’Е ·.	CFs	СНз	СНз	СНз	68 — 69
44	СНз.	C1 5	СНз	Et	Et		110 ažl20/13 Pa
45	Cl ECH (CÍL; 12	CF3	СНз	Et	Et		140 až 145/20 Pa
46	СН2СН(СНз)2	CF21I	СНз	Et	Et		140 až 150/13 Pa

Jak je shora uvedeno, bylo nalezeno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné jako herbicidy, zvláště jako premergentní herbicidy. Výsledky testů, ve kterých byla stanovována preemergentní herbicidní účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou uvedeny v tabulce IV а V.

Preemergentní testy se prováděly následujícím způsobem:

Hliníkové misky se naplní dobrou ornicí tak, aby ornice sahala 0,95 až 1,27 cm od horního okraje misky. Na povrch země se položí předem stanovené množství semen nebo vegetativních řízků různých druhů rostlin. Země, které je potřeba pro doplnění misek, se odváží. S touto zemí se promíchá známé množství účinné složky (aplikované v rozpouštědle nebo jako suspenze smáčitelného prášku). Směs takto upravené země se použije jako krycí vrstva pro předem připravené hliníkové misky. V tabulce IV níže se účinná složka používá v dávce 11,2 kg/ha. Po zpracování se misky

251875

40 přenesou na záhon do skleníku, kde se za- A = pcháč rodní = bodlák rolní (Cirsium lávají zespodu podle potřeby tak, aby měly arvense) ⁺ přiměřenou vlhkost pro klíčení a růst. В = řepeň (Xanthium)

Přibližně za dva až tři týdny od zpraco- C = podslunečník (Abutilon theophrasvání se rostlinky prohlédnou a výsledky se ti)

zaznamenají. Výsledky	jsou	souhrnně uve-	D =	povijnice (Ipomoea hederacea)
děny v tabulce IV níže. Herbicidní ]	hodno-	E =	merlík	bílý	(Chenopodium album)
cení se udává čísly 0,	1, 2	a 3 vztaženými	F -	rdesno	peprník	(Polygonům pen-
na stupnici v % poškození	každého	druhu	nsylvanicum)
rostliny. Hodnocení je následující:			G =	šáchc-r	(Cyperus esculentum)4*
					H =	• pýr plazivý	(Agropyrum repens)'
% inhibice		hodnocení	I =	čirok halepský	(Sorghum	halepen-
—		—		—	se)+
0 až 24				0	J -	sveřep pýřitý [Bromus tectorum)
25 až 49				1	К —	kuří noha	= ježatka	(Echinochloa
50 až 74				2	crusgaili)
75 až 100				3
					^rostliny označené	křížkem	byly	pěstová-
Rostliny, které se používají v jedné sadě	ny z vegetativních řízků
testů, jejichž výsledky	jsou	uvedeny	v	ta·
bulce IV, jsou označeny písmeny podle	ná-
sledující legendy:
Tabulka IV
Preemergentně
sloučenina						druh rostliny
z příkladu číslo		A	В	C	D E	F	G	H	I	J	K
2		3	2	3	3 3	—	3	3	3	3	3
3		—	0	1	0 2	1	0	0	0	2	3
4		0	0	0	2 3	3	0	0	0	3	3
5		—	0	0	0 0	0	0	0	0	0	1
6		—	1	3	3 3	0	0	3	1	3	3
7		3	1	3	3 3	3	0	3	3	3	3
8		0	0	0	1 0	0	0	0	0	0	3
9		___	0	0	0 2	0	0	0	2	0	3
10		—	0	1	3 3	3	0	3	1	3	3
11		—	0	0	0 0	0	0	0	0	0	2
12		3	0	3	3 3	3	0	1	0	3	3
13		0	—	0	1 3	.1	0	0	n	3	3
14		0	0	0	2 3	0	0	0	0	3	3
15		—	0	0	0 0	0	0	0	0	0	2
16		3	1	3	3 3	—	0	3	3	3	n 3
18		—	1	3	3 3	o и	1	o	3	3	3
.19		3	0	0	3 3	1 .L	0		0	3	3
20		0	1	1	1 3	—	3	3	0	o 3	3
2.1		1	0	0	2 3	—	0	0	0	2
22		0	0	0	0 0	---	0	0	0	1	1
23		3	0	n o	3 3		0	Q	0	□	3
24		3	0	1	3 3	—	0	0	í)	3	3
28		0	1	0	1 2	0	0	0	0	1	0
29		0	0	0	0 3	0	0	0	0	0	0
30		0	0	0	0 0	0	0	0	0	3	3
31		0	0	1	1 0	0	0	0	—	1	3
32		3	1	3	3 3	3	3	3	3	3	3
33		1	0	0	2 3	3	0	0	3	3	3
34		3	3	3	3 3	3	3	3	3	3	3
35		3	3	3	3 3	3	3	3	3	3	3
36		3	3	3	3 3	3	3	3	3	3	3
37		3	1	3	3 3	3	3	3	3	3	3
40		0	N	0	0 1	1	0	2	N	3	3
41		3	1	3	3 3	3	0	3	—	3	3
42		0	0	0	3 0	0	0	0	0	2	3
43		3	3	3	3 3	3	3	3	3	3	3
44		3	0	3	3 3	3	1	3	3	3	3
45		3	1	3	3 3	3	1	3	3	3	3
46		3	3	3	3 3	3	0	1	2	3	3

Podle shora uvedeného postupu byly testovány také následující druhy rostlin:

L — sójový bob

M — řepa cukrovka

N — pšenice

O — rýže

P — cirok (Sorghum)

В — řepeň (Xanthium)

Q — pohanka planá (Polygonům convolvulus)

D — povijnice (Ipomoea hederacea)

R — sesbanie (Hemp sesbania)

E — merlík bílý (Chenopodium album)

F — rdesno peprník (Polygonům pennsylvanicum)

G — podslunečník (Abutilon theophrasti)

J — sveřep pýritý (Bromus tectorum)

S — proso (Panicům)

К — kuří noha (Echinochloa crusgalli)

T — rosička (Digitaria)

Výsledky testování jsou souhrnně uvedeny v tabulce V.

Tabulka V

Preemergentně
z příkladu z příkladu číslo	kg/ha
4	5,6
6	5.6 1,12 0,27
7	5,6 1,12 0,27
16a	5,6 1,12
12	5,6 1,12
9	5,6
13	5,6 1,12 0,27
10	11,2 5,6 1,12 0,2’7
3	5,6 1,12
14	5,6
18	5,6 1,12
23	5,6 1,12 0 2'7
24	5,6 1,12
2	5,6 1,12 0.27 0,056 0,011
21	5,6
20	5,6
30	5,6

druh rostliny

L	M	N	0	P	в	0, D	R	E	F C	J S	К T
0	1	0	0	2	0	0	0	0	3	1	0	3	2	3	3
3	3	3	3	3	1	2	'2	2	3	3	2	3	3	3	3
1	2	3	2	0	0	0	0	1	3	1	1	3	3	3	3
0	1	0	0	0	0	0	0	0	2	0	0	1	1	1	2
3	3	3	3	o	0	3	3	2	3	1	1	3	3	3	3
0	1	1	0	0	0	0	1	1	0	0	0	0	1	3	3
1	1	0	0	0	0	1	0	0	0	0	0	0	0	1	1
3	3	3	3	3	0	2	3	3	3	3	2	3	3	3	3
0	2	3	0	2	0	1	1	2	1	0	0	2	3	3	3
1	3	3	3	3	1	3	2	3	3	3	1	3	3	3	3
0	1	0	0	0	3	0	0	0	0	0	0	0	0	3	3
0	1	1	0	0	0	1	0	0	0	1	0	0	1	3	—
0	2	1	1	1	0	3	0	2	3	3	0	3	1	3	3
0	1	0	0	0	0	1	0	0	0	0	0	0	0	1	0
0	1	0	0	0	0	1	0	0	1	1	0	0	0	0	0
3	3	3	3	3	3	2	3	3	2	2	1	3	3	3	—
í	3	3	3	3	0	1	3	3	2	2	1	3	3	3	—
1	1	0	2	0	0	1	1	3	2	-< .1.	0	0	0	2	—
0	1	0	0	0	3	1	0	3	0	3	f)	0	0	0	—
1	0	0	0	0	0	0	0	1	0	1	0	0	0	3	—
2	0	1.	0	0	0	0	0	3	0	0	0	0	0	0	—
2	0	2	2	3	0	2	3	2	3	3	1	3	3	3	3
3	3	3	3	3	0	3	3	3	3	3	1	3	3	3	3
0	0	0	2	0	0	0	0	0	0	0	0	0	2	2	3
1	3	1	3	3	1	3	2	3	3	—	2	3	3	3	3
1	1	0	3	o и	0	1	0	1	2	—	0	2	3	3	3
0	2	0	1	1	0	0	1	1	2	—	2	1	1	2	3
0	2	1	2	3	0	3	1	2	3	—	2	3	3	3	3
0	1	0	2	0	0	0	0	0	2	—	1	0	1	3	3
3	3	3	3	3	0	3	П o	3	3	—	3	3	3	3	3
2	2	3	3	3	0	3	2	2	3		1	3	3	3	3
0	1	1	1	3	0	3	1	1	1	—	0	3	3	3	3
0	2	0	0	1	0	2	0	0	1	—	0	2	2	3	2
0	2	1	2	1	0	0	0	0	2	—	0	1	1	2	2
0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	—	0	2	1	3	3
0	3	0	0	0	0	0	1	0	0	—	0	0	0	1	2
0	0	0	0	0	0	0	0	0	1	1	0	0	0	2	2

Herbicidní prostředky podle tohoto vynálezu, včetně koncentrátů, které je nutno před aplikací ředit, obsahují alespoň jednu aktivní složku a kapalný nebo pevný adjuvant. Prostředky se vyrábějí tak, že se aktivní složka smíchá s adjuvantem. Jako adjuvant lze p-oužít ředidla, plnidla, nosiče a doplňková činidla. Získají se tak prostředky ve formě jemných pevných částic, granulí, pelet, roztoků, disperzí nebo emulzí. Aktivní složka se může používat ve spojení s takovým adjuvantem, jako jsou jemné pevné částice, kapalina organického původu, voda, smáčecí činidla, dispergační činidlo, emulgační činidlo nebo jakákoliv jejich vhodná kombinace.

Prostředky podle tohoto vynálezu, zvláště kapaliny a smáčitelné prášky, mohou jako doplňková činidla obsahovat jedno nebo více povrchově aktivních činidel v takových množstvích, která jsou postačující pro to, aby daný prostředek byl snadno dispergovatelný ve vodě nebo v oleji. Jestliže se povrchově aktivní činidlo zahrne do takových prostředků, pak se tím obvykle značně zvýší jejich účinncst. Pojem „povrchově aktivní činidlo“ znamená smáčecí činidla, dispergační činidla, suspendační činidla a emulgační činidla. Rovněž lze použít aniontová, kationtová a neiontová činidla.

Mezi vhodná smáčecí činidla patří alkylbenzen, alkylnaftalensulfonáty, sulfatované mastné alkoholy, aminy nebo amidy kyselin, estery kyselin s dlouhým řetězcem s isothionátem sodným, estery sulfosukcinátu sodného, sulfatované nebo sulfonované estery mastných kyselin, ropné sulfonáty, sulfonované rostlinné oleje, diterciární acetylenické glykoly, polyoxyethylenové deriváty alkylfenolů (zvláště isooktylfenolu a nonylfenolu) a polyoxyethylenové deriváty esterů vyšších mastných monokarbonových kyselin s anhydridy hexytolu (např. sorbitan). Výhodnými dispergačními činidly jsou methylcelulóza, polyvinylalkohol, ligninsulfonáty sodné, polymerní alkylnaftalensulfonáty, naftalensulfonát sodný a polymethy'len-bisnaftalen-sulfonát.

Smáčitelné prášky jsou ve vodě dispergovatelné prostředky, které obsahují jednu nebo více aktivních složek, inertní pevné plnidlo a jedno nebo více smáčecích a dispergačních činidel. Inertní pevná plnidla jsou obvykle minerálního původu, jako jsou například přirozené hlinky, infuzoriová zemina, syntetické materiály odvozené od kysličníku křemičitého apod. Mezi příklady takových plnidel patří kaolinity, attapulgitová hlinka a syntetický křemičitan hořečnatý. Prostředky ve formě smáčitelných prášků podle tohoto vynálezu obsahují obvykle od 0,5 do 60 dílů (s výhodou od 5 do 20 dílů aktivní složky, od asi 0,25 do 25 dílů (s výhodou 1 až 15 dílů) smáčecího činidla, od asi 0,2'5 do> 25 dílů (s výhodou 1,0 až 15 dílů) dispergačního činidla a od asi 5 do asi 95 dílů (s výhodou 5 až 50 dílů) inertního pevného plnidla. Všechny díly jsou hmotností díly z celkového prostředku. Jestliže je to žádoucí, pak se . může asi 0,1 až 2,0 díly pevného inertního plnidla nahradit inhibitorem koroze nebo protipěnivým činidlem a nebo obojím.

Mezi prostředky patří také prachové koncentráty, které obsahují od 0,1 do 60 hmot, procent aktivní složky s vhodným plnidlem. Tyto prachy se před aplikací zředí na koncentraci v rozmezí od asi 0,1 do 10 hmot, procent.

Vodné suspenze nebo emulze se připravují mícháním vodné směsi ve vodě nerozpustné aktivní složky a emulgačního činidla. Směs se míchá tak dlouho, až se vytvoří stabilní emulze velmi jemných pevných částic. Výsledná koncentrovaná vodná suspenze je charakterizována velmi malou velikostí částic. Jestliže se tato suspenze zředí a rozpráší, pak dojde к velmi stejnoměrnému pokrytí. Vhodnými koncentracemi těchto formulací jsou takové koncentrace, které obsahují od asi 0,1 do 60, s výhodou od 5 do 50 hmot. % účinné složky. Horní koncentrace je dána rozpustností účinné složky v rozpouštědle.

V jiné formě vodné suspenze se herbicid nemísitelný s vodou převádí na mikrotobolky dispergované ve vodné fázi. Podle jednoho uspořádání se tyto tobolky vytvoří tak, že se spojí vodná fáze, která obsahuje ligninsulfonátový emulgátjr, s chemikálií nemísitelnou s vodou a polymethylen-polyfenylisokyanatan; Fáze nemísitelná s vodou se disperguje ve vodné fázi a pak se přidá polyfunkční amin. Isokyanatatová sloučenina a aminová sloučenina se zreagují za vzniku pevné močovinové skořápky kolem částic s chemikálií, která je nemísitelná ve vodě. Vytvoří se tak mikrotobolky. Obvyklá koncentrace materiálu v mikrotobolkách se pohybuje od 480 do 700 g/1.

Koncentráty jsou obyvkle roztoky účinné složky v rozpouštědlech, která nejsou mísitelná s vodou nebo se s vodou mísí jen částečně, spolu s povrchově aktivním činidlem. Mezi vhodná rozpouštědla účinné složky patří dimethylformamid, dimethylsulfoxid, N-methyl-pyrrolidon, uhlovodíky a ethery, estery či ketony nemísitelná s vodou. Jiné kapalné koncentráty o vysoké koncentraci účinné složky se však formulují tak, že se účinná složka rozpustí v rozpouštědle a pak se zředí, například petrolejem, na postřikovou koncentraci.

Koncentrované prostředky obvykle obsahují od asi 0,1 do 95 dílů (s výhodou 5 až 60 dílů) účinné složky, asi 0,25 až 50 dílů (s výhodou 1 až 2^!5 dílů) povrchově aktivního činidla a, jestliže je to žádoucí, od asi 4 do 94 dílů rozpouštědla. Všechny díly jsou díly hmotnostní vztažené na celkovou hmotnost emulgovatelného oleje.

Granule jsou fyzikálně stabilní prostředky v kouscích, které obsahují účinnou slož2 6 1 Е 7 5 ku přichycenou nebo distribuovanou v základní matrici inertního plnidla tvořeného jemnými pevnými částečkami. V prostředku může být přítomno povrchově aktivní činidlo (jako například shora uvedené povrchově aktivní činidlo), které napomáhá uvolňování účinné složky z částic. Příklady možných typů minerálních plnidel vo formě částic jsou přírodní hlinky, pyrrofility, ility a vermikulit. Výhodnými plnidly jsou porézní, absorptivní, předem vytvořená částice, jako jsou například předem vytvořené a proseté částice attapulgitu, teplem expandované částice vermikulitu a jemně rozemleté hlinky, jako jsou například kaolinové hlinky, hydratovaný attapulgit nebo bentonitové hlinky. Tato plnidla se rozmíchají s účinnou složkou tak, že se vytvoří herbicidní granule.

Granulární prostředky podle tohoto vynálezu obsahují od asi 0,1 do· asi 30 hmot, dílů účinné složky na 100 hmot, dílů hlinky a 0 až 5 hmot, dílů povrchově aktivního činidla na 100 hmot, dílů hlinky.

Prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat jako adjuvant také jiné přísady, například hnojivá, jiné herbicidy, jiné pesticidy, ochranná činidla a podobná činidla, nebo kombinaci těchto s jakýmikoliv shora popsanými adjuvanty. Chemikálie, které jsou užitečné v kombinaci s účinnými složkami podle tohoto vynálezu, jsou například triaziny, močoviny, karbamáty, acetamidy, acetanilidy, uráčily, deriváty kyseliny octové nebo fenol¹!, thiolkarbamáty, triazňy, kyseliny benzoové, nitrily, bifenylethery a podobné sloučeniny, jako například:

Heterocyklické deriváty, které jako heteroatom obsahují atom dusíku nebo atom síry:

2-chlor-4-ethylamino-6-isopropylamino-1,3,5-triazin,

2-ciilor-4,6-bis(isopropylamino )-1,3,5-triazin,

2- chlor-4,6-[bis(ethylamino) ]-1,3,5-triazin,

2,2-dioxid 3-isopropyl-lH-2,l,3-benzothiadiazin-4-(3H)-onu,

3- amino-l,2,4-triazol,

6,7-dihydropyrido(l,2-a : 2‘,l‘-c )-pyrazidiniová sůl,

5-brom-3-isopropyl-6-methyluracil a l,l‘-dimethyl-4,4^<-bipyridinium

Močoviny:

N- (4-chlorfenoxy) -f enyl-N,N-dimethy lmočovina,

N,N-dimethyl-N^í-(3-chlor-4-methoxyfenyl)močovina,

3-(3,4-dichlorfenyl)-l,l-dimethylmočovina, l,3-dimethyl-3- (2-benzothiazolyl) močovina, 3- (p-chlorfeny 1) -1,1-dimethylmočovina a

1- butyl-3- (3,4-dichlorf enyl) -1-methylmo- čovina

Karbamáty/thiolkarbamáty:

Z-chlorallyl-diethyldithiokarbamát,

S- (4-chlorbenzyl) -N,N-diethylthiolkarbamát, isopropyl-N- (3-chlorf enyl) -karbamát, S-2,3-dichlorallyl-N₎N-diisopropylthiokarbamát, ethyl-N,N-dipropyl-thiolkarbamát a S-propyl-dipropylthiolkarbamát Acetamidy/acetanilidy/aniliny/amidy:

2- chlor-N,N-di.allylacetamid, N,N-dimethyl-2,2-difenylacetamid, N-(2,4-dimethyl-5-( ((trifluormethyl)sulfo- ny 1) amino) fenyl) acetamid,

N-isopiropyl-2-chloracetanilid, 2‘,6‘-diethyl-N-methoxymethyl-2-chloracetanrlid,

2‘-methy l-6‘-ethyl-N- (2-methoxyprop-2-yl) -2-chloracetanilid, a,a,tf-trifluor-2,6-dinitro-N,N-dipropyl-p-toluidin,

N- (1,1-dimethylpropinyl) -3,5-dichlorbenzamid.

Kyseliny/estery/alkoholy:

2,2-dichlorpropionová kyselina,

2- methyl-4-chlorfenoxyoctová kyselina, methylester 2-(4-(2,4-dichloirfenoxy)feno- xy]propionové kyseliny,

3- amino-2,5-dichlorbenzoová kyselina,

2-methoxy-3,6-dichlorbenzoová kyselina,

2,3,6-trichlorfenyloctová kyselina,

N-l-naftylftalamová kyselina, sodná sůl 5-[2-chlor-4-(trifluormethyl)fenoxy]-2-nitrobenzoové kyseliny,

4.6- dinitro-o-sek.butylfenoyl a

N-(fosfonomethyl)-glycin a jeho soli s monoalkylfs 1 až 6 atomy uhlíku)-aminem a alkalickým kovema jejich kombinace.

Ethery:

2,4-dichlorfenyl-4-nitrofenyl-ether a

2-chlor-a,ia,a-trif^lluor-p-tolyl-3-ethoxy-4-nitrodifenyl-ether.

Různé:

2.6- dichlorbenzonitril, hydrogenmethanarsonát sodný a methanarsonát sodný.

Mezi hnojivá, která jsou použitelná v kombinaci s účinnými složkami, patří například dusičnan sodný, močovina, potaš a superfosfát. Mezi jiné užitečné přísady patří materiály, v nichž rostlinné organismy mají kořeny a v nichž rostou, jako jsou například kompost, hnůj, humus, písek a podobné.

Herbicidní formulace shora popsaných typů podle tohoto vynálezu jsou ilustrovány na několika následujících příkladech.

I. Emulgovatelné koncentráty hmotnostní procenta

A. sloučenina z příkladu č. 5 1,0 volné kyseliny komplexních organických fosforečnanů aromatických nebo alifatických hydrofobních bází (např.

GAFAC-RE-610, což je registrovaná obchodní značka firmy

GAF Corp). '5,59 blokový kopolymer (polyoxyethylenu/polyoxypropylenu s butanolem (např. Tergitoil XH, registrovaná obchodní značka firmy Union Carbide Corp.)1,11 fenol5,34 nnnochlorbenzen86,96

100,00

B. sloučenina z příkladu č. 1625,00 volné kyseliny komplexních organických fosforečnanů aromatických nebo alifatických hydrofobních bází (např. GAFAC RE-6105,00 blokový kopolymer polyoxyethylen/ /polyoxypropylenu s butanolem (např. Tergitol XH)1,60 fenol4,75 monochlorbenzen63,65

II. Kapalné prostředky

A. sloučenina z příkadu č. 6	25,00
methylcelulóza	0,3
aerogel kysličníku křemičitého	1,5
lignosulfonát sodný	3,5
N-methyl-N-oleyl-taurát sodný	2,0
voda	.67,7
	100,0
B. sloučenina z příkladu č. 17	45,0
methylcelulóza	0,3
aerogel kysličníku křemičitého	1,5
ilignosulfonát sodný	3,5
N-methyl-N-oleyl-taurát sodný	2,0
voda	47,3
	100,0
III. Smáčitelné prášky
A. sloučenina z příkladu č. 5	25,0
lignosulfonát sodný	3,0
N-methyl-N-oleyl-taurát sodný	1,0
amorfní kysličník křemičitý
(syntetický)	71,0
	100,0
B. sloučenina z příkladu č. 3	80,0
dioktylsulfosukcinát sodný	1,25
lignosulfonát vápenatý	2,75
amorfní kysličník křemičitý
(syntetický)	16,00
	100,00
C. sloučenina z příkladu č. 6	10,0
lignosulfonát sodný	3,0
N-methyl-N-oleyl-taurát sodný	1,0
kaolinitová hlinka	86,0
	100,0
IV. Prášky, které jsou rozpustné	ve vodě
A. sloučenina z příkladu č. 1	10,0
dioktylsulfosukcinát sodný	2,0
aerogel kysličníku křemičitého	5,0
methylová violeť	0,1
hydrogenuhličitan sodný	82,9
	100,0
B. sloučenina z příkladu č. 17	90,0
fosforečnan amonný	10,0
	100,0
V. Prachy
A. sloučenina z příkladu č. 2	2,0
attapulgit	98,0?

100,00

100,0

B. sloučenina z příkladu č. 960,0 montmorillonit40,0

100,0

C. sloučenina z příkladu č. 730,0 ethylenglykol1,0 bentonit69,0

100,0

D. sloučenina z příkladu č. 161,0 infuzoriová zemina99,0

100,0

VI. Granule

A. sloučenina z příkladu č. 815,0 granulovaný attapulgit (prosetý sítem o velikosti otvorů 0,841 mm až 0,420 mm)85,0

100,0

B. sloučenina z příkladu č, 930,0 infuzoriová zemina (prosetá sítem o velikosti ok 0,841 mm až

0,420)70,0

100.0

C. sloučenina z příkladu č. 61,0 ethylenglykol5,0 methylenová modř0,1 pyrofylit93,9

100,0

D. sloučenina z příkladu č. 135,0 pyrofylit (prosetý sítem o velikosti ok 0,841 mm až 0,420 min)95,0

100,0

Při postupu podle tohoto vynálezu se e fektivní množství sloučeniny podle tohoto vynálezu aplikuje na zemi s rostlinami jakýmkoliv vhodným způsobem. Aplikace kapalných prostředků i prostředků ve formě jemných částic na zem se provádí konvenčními způsoby, například mechanickými rozprašovači, rámovými a ručními postřikovači a rozprašovači. Prostředky lze aplikovat také z letadel jako popraše nebo postřiky, protože jsou účinné i při nízkých dávkách.

Aplikace efektivního množství sloučenin podle tohoto· vynálezu na místo nežádoucích plevelů je podstatná kritická při praktickém využití vynálezu. Přesné množství účinné složky, které se používá, závisí na různých faktorech, například na druhu rostliny, na stupni jejich vývoje, na typu země, na množství dešťových srážek a na použité sloučenině. Při selektivní preemergentní aplikaci do země se obvykle používá dávkování od 0,1 do> asi 11,2 kg/ha, s výhodou od asi 1,12 do asi 5,60 kg/ha. V některých případech může být žádoucí nižší nebo vyšší dávka. Na základě této specifikace a shora uvedených příkladů odborník snadno stanoví optimální dávkování pro ten který případ.

Termín „země“ je používán ve svém nejširším rozsahu tak, aby zahrnoval všechny konvenční „země“, jak jsou uvedeny ve „Webster‘s New International Dictionary“, druhé vydání, Unabridged (1961). Tento pojem se tedy vztahuje na jakoukoliv látku nebo na jakékoliv prostředí, v němž vegetace může růst nebo v němž má své kořeny. Nezahrnuje tedy pouze vlastní zem, ale také kompost, hnůj, mrvu, humus, písek a podobné materiály uzpůsobené tak, .aby podporovali růst rostlin.

Ačkoliv je tento vynález popsán na specifických modifikacích, podrobnosti těchto modifikací nejsou konstruovány jako omezení tohoto vynálezu s výjimkou rozsahu uvedeného v následujících bodech předmětu vynálezu.

Claims (5)

1. PŘEDMĚT vynálezu

   1. Herbicidní prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce VI kde

   R znamená fenyl, Ci_₆.alkyl, Ci__ó halogenalkyl, Ci_₄alkoxy-Ci_₄alkyl, C^alkylthio-Cj__иа1ку1, Ci^alkylkarbonyloxy-C^alkyl, C₃_₆cykloalkyl-Ci_₄alkyl, furyl, pyridyl nebo thienyl, Ri znamená Ci_₄alkyl a R2 a R3 znamenají nezávisle na sobě Cj^alkyl nebo fluorovaný methyl, s tím, že jeden ze substituentů R2 a Rs musí znamenat fluorovaný methyl.
2. 2. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že R znamená isobutyl, Ri znamená ethyl a R2 a R3 znamenají trifluormethyl.
3. 3. Způsob výroby látky účinné podle bodu 1, obecného vzorce Via kde

   R a Ri mají shora uvedený význam a R2 znamená stejný fluorovaný methyl, v jedné reakční směsi, vyznačující se tím, že se nechá reagovat alkyl-3-ketoester obecného vzorce VII

   R2—С—CH2—C-ORi

   O O (VII) kde

   Ri a R2 mají shora uvedený význam, s aldehydem obecného vzorce VIII

   R—CH

   II o

   (Vili) kde

   R má shora uvedený význam, načež se к reakčnímu produktu přidá hydroxid amonný nebo plynný amoniak v přítomnosti aprotického inertního rozpouštědla a získaný derivát dihydroxypiperidinu se dehydratuje.
4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako alkyl-3-ketoester používá ethylester kyseliny trifluoracetoctové.
5. 5L Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako aldehyd používá isovaleraldehyd.