DK167732B1 - Herbicidt middel, fremgangsmaade til bekaempelse af uoensket plantevaekst, 2,6-bis-(fluormethyl)-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Description

i DK 167732 B1

Opfindelsen angår et herbicidt middel, og en fremgangsmåde til bekæmpelse af uønsket plantevækst med det herbicide middel. Endvidere angår opfindelsen hidtil ukendte 2,6-bis-fluormethyl-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyrees-5 tere, der indgår som aktiv bestanddel i det herbicide middel, samt en fremgangsmåde til fremstilling af disse estere.

Man kender forskellige dihydropyridiner, der anvendes til 10 forskellige formål. F.eks. beskriver USA patent 3 969 359 3.5- dicyano-l,4-dihydropyridiner, der er anvendelige kommercielt til scintillationsanvendelser som detektorer for radioaktiv stråling.

15 Dihydropyridiner har været anvendt til medicinske formål, eksemplificeret i USA patent 3 441 648, der beskriver et stort antal 1,4-dihydropyridiner. Af særlig betydning er 3.5- dicarboxylat-forbindelserne med 2,6-substitution. Sådanne forbindelser anvendes til at reducere blodtryk, når 20 de administreres internt. Det synes, som om de mest aktive forbindelser er sådanne, som er substitueret i 4-stil-lingen med aryliske og heterocycliske radikaler, hvor he-teroatomet er enten nitrogen, svovl eller oxygen. Desuden synes trifluormethylphenyl-radikaler i 4-stilling at være 25 i høj grad aktive til at reducere blodtrykket i dyr.

Hvad der i denne forbindelse er mere relevant er, at Balicki et al i polsk patent nr. 89 493 har rapporteret en metode til fremstilling af 4-substituerede derivater 30 af 2,6-bis-(trifluormethyl)-3,5-dicarbethoxy-l,4-dihydropyridiner. I henhold til det polske patent har forbindelserne ikke tidligere været omtalt i litteraturen, og de således fremstillede forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber, f.eks. cytotoxiske, bacteriostatiske 35 og hypotensive anvendelser, og de kan anvendes som mellemprodukter til syntese af nye, substituerede, heterocycliske forbindelser. I henhold til patentet fremstilles 2 sådanne forbindelser ved reaktion mellem et aldehyd R-CHO, hvori R repræsenterer en alkyl gruppe med 1-4 car-bonatomer, en substitueret eller usubstitueret arylgruppe eller en heterocyclisk gruppe, hvor heteroatomet er ni-5 trogen, oxygen eller svovl, med ethyl-trifluoracetoacetat i nærværelse af en koncentreret vandig opløsning af ammoniak. Et molekylært ækvivalent aldehyd omsættes med to molekylære ækvivalenter af 3-ketoesteren i vandig ammoniak i nærværelse af et organisk solvent, fortrinsvis en 10 lavere alifatisk alkohol. De således fremkomne forbindelser identificeres kun ved deres smeltepunkter.

Endvidere er det fra Journal of Heterocyclic Chemistry, bind 17, side 1109 og 1110 af Singh et al, kendt, at de 15 forbindelser, som faktisk blev fremstillet af Balicki et al, er dihydroxypiperidiner og ikke dihydropyridiner. Singh et al rapporterer, at de på utvetydig måde har vist, at produkter fremstillet ved reaktion mellem ethyl-trifluor-acetoacetat og et aromatisk aldehyd og en kon-20 centreret vandig opløsning af ammoniak, ikke har nogen dihydropyridin-struktur, men snarere er substituerede pi-peridiner.

Singh rapporterede, at oxidation af reaktionsproduktet 25 fra Balicki et al med salpetersyre og adskillige andre reagenser ikke gav anledning til frembringelse af nogen konvertering af reaktionsproduktet til det tilsvarende pyridin. Som angivet i publikationen fra Singh et al anvender man sædvanligvis oxidationsmetoden til at konver-30 tere 1,4-dihydropyridiner til de tilsvarende pyridiner, men en sådan konvertering forekom ikke, hvilket viser, at reaktionsproduktet ved den fremgangsmåde, der er beskrevet af Balicki, ikke gav anledning til dannelsen af 1,4-dihydropyridiner.

For yderligere at dokumentere, at Balicki et al ikke har fremsat nogen teknisk lære i forbindelse med fremstil- 35 DK 167732 B1 3 lingen af den 2, e-bis-trifluormethyl^-substitueret-l^-dihydropyridin-S, 5-dicarboxylsyreesteren, tilvejebragte man en serie af forbindelser med strukturen 1 og 2 fra den nedenstående tabel I, hvilke blev undersøgt for at 5 bestemme deres respektive smeltepunkter. Smeltepunkterne eller brydningsforholdene af forbindelserne 1 og 2, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, blev sammenlignet med smeltepunkterne rapporteret af Balicki et al for de forbindelser, der var fremstillet af dem. Re-10 sultaterne er angivet i den følgende tabel I.

TABEL I

1 2 15 CH3CH2C/ 'Ίι I ^OCaHs CzBsOy ^ N0C2H5 CF3 CF3 CF3 •'Ν'* CF3

3 » OH 1 OH

Η H

20

Smeltepunkt °C

1 2 Rapporteret CH3 1,4394a 133-135 133-134 C2H5 1,4441a 129-131 131-132 C3H? 1,4427a 140-142 132-133 25 2-furyl l,4721a 129-130 128-129 2-thienyl l,434a 103-105 --- 4-pyridyl 171-172 179 177-178 phenyl 42- 45 99-101 92- 93 30 « = "25d

De i tabel I angivne data viser, at de af Balicki rapporterede forbindelser faktisk var dihydroxypiperidin og ikke dihydropiperidiner. Balacki et al korrigerede i en se-35 nere publikation (Polish Journal of Chemistry, side 2439, 1981) de strukturer, der var tildelt produkter afledt af 4

Ulv ΙΟΖ/έΖ b l ethyltrifluoracetoacetat, aldehyder og vandigt ammoniak som forbindelser 2.

De dihydroxypiperidiner 2, der var fremstillet ved den 5 metode, der er beskrevet af Balicki et al, består af en blanding af cis- og trans-isomere repræsenteret ved strukturen A (cis-isomer) og B (trans-isomer) som vist i det følgende. Det bekræftes yderligere ved Rontgenstråle-krystallografi, at strukturerne af forbindelserne frem-10 stillet under anvendelse af Balicki's metode er dihydroxypiperidiner. Den isomere blanding fremstillet under anvendelse af Balicki’s metode kan yderligere renses ved rekrystallisation til overvejende fremstilling af en isomer. Sædvanligvis har de produkter, der for tiden frem-15 stilles ved Balicki et al metoden, et højere smeltepunkt end smeltepunktet af de rapporterede forbindelser. Dette skyldes mere omhyggelige rensninger af den isomere blanding af 2 til tilvejebringelse af den enkelte cis-isomer.

H COOEt 20 CF3 -COOEt CF3

\ VH

\ i H \ \ 1 H \

\ ' cf3\ ——r—-y-R

CFS / a COOEt,

' v OH COOEt t .OH H

OH H

25 A 2.

I USA patent 4 145 432 beskrives 1,4-dihydropyridiner, der er anvendelige i farmaceutiske blandinger til behandling af cardiovasculære sygdomme og hypertension i men-30 nesker. De aktive forbindelser er 3,5-dicarboxylat-este-re, men 4-stillingen er optaget af en arylisk eller hete-rocyclisk gruppe. Hertil kommer, at 2- og 6-stillingerne af dihydropyridin-ringen er optaget af radikaler, der er valgt blandt et stort sortiment af grupper omfattende la-35 vere alkyl- og substituerede lavere alkyl-radikaler. Beskrevne mellemprodukter omfatter substitution med 2,6-ha-logen-(lavere alkyl). I tysk patent DE nr. 2 659 665 er DK 167732 B1 5 der også rapporteret coronare dilatorer, der er 1,4-di-hydropyridin-derivater omfattende en 5-cyano, 3-carboxy-lat-substitution samt en 2,6-dialkyl-substitution. 4-stillingen af disse forbindelser er optaget af et nitro-5 phenyl-radikal.

I europæisk patent 44 262 er der rapporteret 1,4-dihydro-pyridiner indeholdende anilider. Ingen af de rapporterede forbindelser omfatter dog substitution ved 4-stillingen 10 og fluoralkylgrupper ved 2- og 6-stillingen.

De i det herbicide middel ifølge opfindelsen indeholdte aktive forbindelser, som er omfattet af opfindelsen, er hidtil ukendte og har formlerne 3, 4 eller 5: 15 - - i

Ri0> c"oRi Ri0"c 20 R3 A nAr2 R3 A nAr2

H

5

R

25 9λ Jc O0 > AV <

RiO ORx 11 U H R3 r2 i

H

30 hvor R, R^, R£ og R^ har de i krav 1 angivne betydninger.

Eksempler på alkyl-radikaler er ethyl, methyl, propyl, n-butyl, pentyl, hexyl, isobutyl, isopropyl, 1-methylpro-pyl, neopentyl og 1-ethylpropyl. Eksempler på cycloalkyl-35 radikaler er cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cy-clohexyl. Typiske lavere alkoxyalkyl-radikaler er meth-oxymethyl, ethoxymethyl og ethoxyethyl. Typiske aralkoxy-

UIY ΙΌ I D I

6 alkyl-radikaler er phenylmethoxymethyl. Typiske aryloxy-alkyl-radikaler er de thioradikaler, der svarer til de tilsvarende lavere alkoxyalkyl-radikaler.

5 Betegnelsen "halogenalkyl" betyder alkyl C^_g radikaler substitueret med et eller flere halogenatomer. Typiske eksempler er fluormethyl, chlormethyl, difluormethyl, di-fluorethyl, brommethyl, idomethyl, dichlormethyl, di-chlorethyl og dibrommethyl, trifluormethyl, 2-(trifluor-10 methyl)propyl og chlorfluorerede alkyl-radikaler.

Betegnelsen "cycloalkanylalkyl" betyder alkyl substitueret med cycloalkyl.

15 Betegnelsen "fluoreret methyl" betyder methyl-radikaler med et eller flere fluoratomer knyttet dertil, herunder substitution af alle hydrogenatomer med fluor. Det er tilstræbt, at denne betegnelse skal omfatte methyl-radi-kaler, hvor et eller flere hydrogen-atomer kan være er-20 stattet med et chloratom, under forudsætning af, at methyl -radikalet må have et eller flere fluoratomer knytter dertil. Typiske eksempler omfatter fluormethyl-, difluormethyl- og trifluormethyl-radikaler, chlordifluormethyl, dichlorfluormetyl og lignende.

25

Betegnelsen "1,2-dihydropyridin" betyder et dihydropyri-din med hydrogenatomerne knyttet til ringnitrogenet og til et dertil stødende carbonatom, og omfatter dihydropy-ridiner, som benævnes 1,6-dihydropyridiner i visse kemis-30 ke nomenclatur-systemer.

Dihydropyridinerne ifølge opfindelsen med formel 3 eller 4, som angivet i det foregående, fremkommer ved dehydrering af de tilsvarende dihydroxypiperidiner under anven-35 delse af ethvert passende dehydreringsmiddel, såsom (men ikke begrænset til) (1) svovlsyre, (2) toluensulfonsyre eller (3) trifluoreddikesyreanhydrid. Typisk fremstilles DK 167732 B1 7 dihydroxypiperidinerne ud fra de tilsvarende tetrahydro-pyraner ved behandling med vandig eller gasformig ammoniak. Til tilvejebringelse af det ønskede dihydroxypipe-ridin omsættes det passende aldehyd med en passende 3-ke-5 toester og en katalytisk mængde piperidin i et passende reaktionsmedium. Denne reaktion tilvejebringer det tetra-hydropyran, på basis af hvilket man fremstiller piperidi-net, der igen tilvejebringer dihydropyridinerne ved dehydrering, som anført i det foregående. Fremstillingen be-10 skrives yderligere i følgende reaktionsskema: O 0

1f II

2R2 CCH2 CORi +RCH0 ----—-! ‘ 15 °'>°>iiv°

Ri o " [νΛοΚ! , NH4OH RjO ] fS^ORi {

^ . H eller NH3 I I H

R2 i' N^i R2 RzI^O'TRz

OH’ OH OH OH

H

20 (dshydreringsiplddel) ~_ __

R R

Οχ \ E /0 0N j H /0

RjO II II N0Rx + RjO I jX^ORi ._

25 Jl A X. X H

R2 W Rz R2 N r2 !

H

Når man tilvejebringer de dihydropyridinforbindelser, hvori 4-stillingen er substitueret med enten arylmethyl-, 30 phenylmethoxymethyl- eller heterocycliske radikaler, hvori heteroatomet er oxygen eller svovl, foretrækkes det at anvende en katalytisk mængde af en organisk syre som dehydreringsmiddel i stedet for den sædvanlige uorganiske syre. Det har typisk vist sig, at toluensul fonsyre i et 35 reaktionsmedium af f.eks. toluen er velegnet til dette formål. Reaktionen gennemføres sædvanligvis ved tilbagesvalingstemperatur. Til tilvejebringelse af en større

Ul\ ΙΌ/ D I

8 mængde af den 3,4-dihydropyridin-isomere fra det tilsvarende piperidin er trifluoreddikesyreanhydrid det foretrukne dehydreringsmiddel. I en sådan proces er reaktionsmediet typisk et chloreret carbonhydrid, såsom me-5 thylenchlorid.

Skønt det ovenfor angivne reaktionsskema omfatter adskillige sekvensreaktioner, kan man i henhold til fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstille dihydropyridinerne i 10 en enkelt reaktionsblanding. Ved en sådan udførelsesform for fremgangsmåden behandler man reaktionsproduktet i en række trin, indtil det ønskede produkt slutteligt isoleres fra reaktionsblandingen, hvilket vil blive yderligere beskrevet i det følgende. Den forbedrede reaktion i én 15 beholder tilvejebringer det ønskede produkt i højere udbytte end hvad der er muligt ved mangetrinsprocessen.

I overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er kendetegnet ved det i krav 7 angivne, bliver de 20 passende 3-ketoestere med formlen 0 0

II II

R2 - C - CH2 - COR1 hvori R^ og R2 er som defineret i krav 1, først omsat med et aldehyd med formlen 0 R - CH 30 hvor R er som defineret i krav 1. Denne reaktion forekommer under atmosfærisk tryk og generelt ved en temperatur mellem ca. 40 °C og ca. 100 °C. Man kan eventuelt anvende et aprotisk solvent, såsom methylenchlorid eller toluen eller ethvert passende solvent til den første reaktion.

35 DK 167732 B1 9 Når reaktionen mellem 3-ketoesteren og aldehyd er afsluttet, f.eks. som indikeret ved NMR analyse, tilsætter man gasformig ammoniak eller ammoniumhydroxid til hele reaktionsblandingen. Hvis man ikke tidligere har gjort brug 5 af et solvent, tilsættes det før det gasformede ammoniak.

Man anvender et overskud af mellem ca. 2 og 10 gange mængden af ammoniak, som kræves til konverteringen af te-trahydropyranet. Efter afslutningen af tilsætningen af ammoniak eller ammoniumhydroxid til reaktionsblandingen 10 foretrækkes det at skylle ammoniakken fra reaktionsblandingen eller udtrække overskud af ammoniumhydroxid fra reaktionsblandingen. Udskylningstrinnet er ikke nødvendigt, men det vil eliminere muligheden for en reaktion mellem ammoniakken og dehydreringsmidlet. Det sidste trin 15 i processen er tilsætningen til reaktionsblandingen af et passende dehydreringsmiddel, hvorved dihydroxypiperidinet omdannes til det tilsvarende dihydropyridin. De foretrukne dehydreringsmidler i disse tilfælde, hvor 4-stillingen af dihydroxypiperidinet er alkyl, er svovlsyre, men et-20 hvert andet passende dehydreringsmiddel kan anvendes. Svovlsyre foretrækkes, fordi svovlsyre har en høj reaktionshastighed. Andre passende dehydreringsmidler er anført i det foregående. Efter dehydrering af dihydroxypiperidinet til fremstilling af det ønskede dihydropyri-25 din blev produktet isoleret fra reaktionsblandingen ved konventionelle metoder.

1,2-dihydropyridinerne med formel Ϊ5 i det foregående fremstilles ved reduktion af det på tilsvarende måde sub-30 stituerede pyridin. Pyridinforbindelserne fremstilles ud fra de før beskrevne 1,4- og 3,4-dihydropyridiner, enten ved oxidation med et oxidationsmiddel, såsom natriumnitrit i eddikesyre, eller 2,3-dichlor-5,6-dicyan-l,4-benzoquinon, chromioxid i eddikesyre, eller lignende, når 35 det ønskede pyridin skal have samme antal fluoratomer på hvert 1*2 som i det som udgangsmateriale anvendte dihydropyridin. Når en af de fluorerede methylgrupper skal have 10 UK bl et fluoratom mindre end R2 i det oprindelige dihydropyri-din, gennemføres omdannelsen til pyridinet ved dehydro-fluorering med en organisk base, såsom 1,8-diazabicyclo-[5,4,0]-undec-7-en-trialkylamin, pyridin, mono-, di- og 5 tri-alkyl-substitueret pyridin, per se eller i et passende solvent ved forhøjet temperatur i området 65-160 °C.

Et foretrukket reduktionsmiddel til dannelse af 1,2-di-hydropyridinforbindelserne med formel jj ud fra det på 10 tilsvarende måde substituerede pyridin er natrium-borhy-drid i et passende opløsningsmiddel, såsom N,N-dimethyl-formamid.

Det sædvanlige udgangsmateriale ved fremstillingen af di-15 hydropyridinerne ifølge opfindelsen med de før angivne formler 3 eller 4 er som angivet et dihydroxypiperidin (2). Den foretrukne metode til fremstilling af det før angivne dihydroxypiperidin involverer reaktionen mellem ammoniak og det passende tetrahydropyran, hvorved gasfor-20 mig ammoniak føres gennem reaktionsblandingen, der indeholder tetrahydropyran.

Det som udgangsmateriale til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen tjenende dihydroxypiperidin kan 25 fremstilles enten ved den før beskrevne proces eller ved den kendte proces, der er eksemplificeret af Balicki et al i polsk patent nr. 89 493. Under anvendelse af denne metode fremstiller man forbindelser med den følgende formel, som angivet i den følgende tabel II.

30 35

TABEL II

DK 167732 B1 11

R

_ O. H a H .O

5 s>[Ajc R_0 v ' X0R c c

RbT-N-Ti^

OH ' OH H

10 2

-a -b -c 5mP» >°C

15 A CH(CH3)2 CF3 CH2CH3 85-89 B n-butyl CF3 CH2CH3 77-80 C CH2CH(CH3)2 CF3 CH2CH3 69-73 D benzyl CF3 CH2CH3 137-140 E CH2OCH2 CF3 CH2CH3 102-109 20 F CH2OCH3 CF3 CH2CH3 122-123 G CH2CH20CH2CH3 CF3 CH2CH3 lT4269a H CH2CH2SCH3 CF3 CH2CH3 55-73 I CH2SCH3 CF3 CH2CH3 102,5-103,5 J CH(CH2CH3)2 CFS CH2CH3 86-89 25 K CH2CH(CH3)2 CF3 CHs 102-106 L CH2CH(CH3)2 CF2H CH2CH3 98-100 a:nD5 30 35 UK 1B l

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-di- hydroxy-4-ethyl-3,5-piperidin-dicarboxylat 5 EKSEMPEL 1 12

En blanding af 368 g (2,0 mol) ethyl-trifluoracetoacetat, 58 g (1,0 mol) prop ionaldehyd og 1 ml piperidin i 400 ml omrøres i 1 time ved 20 °C, derpå i 1 time ved 50 °C og slutteligt tilbagesvales der i 1 time. Yderligere 10 16,0 g (0,289 mol) propionaldehyd tilsættes derpå til den før angivne blanding, og blandingen holdes under tilbagesvaling i 2 timer, hvorpå man fjerner varmekappen. Igennem reaktionsblandingen fører man 108 g (6,35 mol) ammoniakgas i 2 timer. 19F NMR viser, at reaktionsblandingen 15 indeholder 77% ren blanding (1:1) af cis-isomer og trans-isomer.

Den før angivne metode kan anvendes til fremstilling af andre 2,6-dihydroxy-3,5-piperidindicarboxylater, som er 20 udgangsmaterialer til fremstilling af dihydropyridinfor-bindelserne ifølge opfindelsen.

EKSEMPEL 2 25 Fremstilling af dimethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-di-hydro-4-isobutyl-3,5-pyridindicarboxylat og dets 3,4-di-hydro-isomer (a) Fremstilling ud fra produktet fra eksempel K.

30

Til en iskølet blanding af 200 ml koncentreret svovlsyre og 200 ml methylenchlorid tilsættes 48,7 g (0,115 mol) dimethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-isobu-tyl-3,5-piperidindicarboxylat på én gang. Reaktionsblan-35 dingen holdes under omrøring i 20 minutter og hældes i 1 liter isvand. Methylenchlorid-laget separeres, vaskes en gang med 100 ml mættet natriumbicarbonat, tørres og kon- 13 DK 167732 B1 centreres til tilvejebringelse af 28 g (64%) råt produkt (kun 1,4-dihydro-isomer). En portion (5,0 g) af dette produkt bliver kugelrohr-destilleret ved 0,5 torr (kedeltemperatur 120 °C) til tilvejebringelse af 4,8 g af det 25 5 ønskede produkt som en olie, n D 1,4391, der indeholder en 2:1 blanding af henholdsvis 1,4-dihydro- og 3,4-dihy-dro-isomere.

Analyse beregnet for C-^gH^FgN^O^: C 46,28? H 4,04; N 3,60 10 fundet : C 46,39; H 4,44; N 3,60 (b) Fremstilling i én beholder ud fra methyl-trifluorace-toacetat 15 Til en blanding af 340 g (2,0 mol) methyl-trifluoraceto-acetat, 100 ml toluen og 0,86 g piperidin tilsættes 90,5 g (1,05 mol) isovaleraldehyd i 20 minutter. Reaktionsblandingen holdes ved 80 °C i 3 timer og fortyndes med 125 ml toluen. Gasformig ammoniak (47,3 g, 2,78 mol) gen-20 nemledes i 1,5 timer. Blandingen blev fortyndet med 100 ml toluen. Overskud af ammoniak og 200 ml toluen fjernes under reduceret tryk. Reaktionsblandingen fortyndes med 100 ml toluen, afkøles til 5 °C og behandles med 548 g (5,59 mol) svovlsyre. Reaktionsblandingen holdes under 25 omrøring i 1,5 timer og hældes i 2 1 isvand. Toluen-laget separeres. Det vandige lag ekstraheres med 500 ml toluen.

De kombinerede toluenopløsninger vaskes successivt med 500 ml vand, 500 ml mættet natriumbicarbonat og 500 ml brine og inddampes i vacuum til dannelse af 363,6 g eller 30 59% ren blanding af cis-isomer og trans-isomer, svarende til et totalt udbytte på 83%.

35 EKSEMPEL 3

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-di- hydro-4-(4-pyridyl)-3,5-pyridindicarboxylat 5

Ulv ΙΟ/ /0^ D I

14

Til en enkelt-halset 250 ml beholder tilføres der 100-150 ml koncentreret svovlsyre. Beholderen indføres i et bad af isvand under omrøring. Til syren tilsætter man 30 g (0,0636 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihy-10 droxy4-(4-pyridyl)-3,5-piperidindicarboxylat, og om røringen fortsætter i 1 time. Den sure blanding hældes over knust is og ekstraheres to gange med ether. Det organiske materiale blev vasket med vandig mættet natrium-bicarbonat, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og be-15 fries for solvent. 5 g af den resulterende remanens opløses i 40 ml vand og vaskes igen med vandig, mættet na-triumbicarbonatopløsning. De organiske materialer ekstraheres med ether og tørres over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet fjernes ved destillation, hvilket resul-20 terer i 3,04 g (60,8%) af et hvidt pulver. Smp. 171-172 °C.

Analyse beregnet for ciqH16F6N2^4: C 4^,31; h 3,65; N 6,39 fundet : C 49,33; H 3,72; N 6,39 25 EKSEMPEL 4

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-butyl- 1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat 30

Til en 500 ml beholder tilføres der 100 ml koncentreret svovlsyre, som afkøles i et isbad. Til syren tilsættes 4 g (0,0088 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-butyl- 2,6-dihydroxy-3,5-piperidindicarboxylat. Blandingen hol-35 des under omrøring i 1 time. Den sure blanding hældes over knust is og holdes under omrøring. De organiske stoffer ekstraheres mec ethylether. Etherekstrakten vas- kes med vandig mættet natriumbicarbonatopløsning, tørres over MgSO. og inddampes til dannelse af 2,34 g (63,9%) produkt, n 1,4419.

DK 167732 B1 15 5 Analyse beregnet for C^^-jO^N^Fgi C 48,92; H 5,03; N 3,35 fundet : D 48,95; H 5,09; N 3,36 EKSEMPEL 5 10 Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-di-hydro-4-isopropyl-3,5-pyridindicarboxylat

Til en 500 ml beholder tilføres der 250 ml koncentreret svovlsyre. Syren afkøles i et bad af isvand. Hertil sæt-15 tes 25 g (0,0569 mol) diethyl-2,6-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-isopropyl-3,5-piperidindicarboxylat, og omrøringen fortsattes i 90 minutter. Blandingen hældes over knust is og omrøres. De organiske materialer ekstraheres to gange med ethylether. Etherekstrakten vaskes med van-20 dig mættet natriumbicarbonatopløsning, tørres over MgSO^ og inddampes. Det rå materiale chromatograferes med 10% ethyl-acetat/cyclohexan til dannelse af 6,87 g (30%) produkt; n^D 1,444.

25 Analyse beregnet for ^gH^O^^g: C 47,64; H 4,71; N 3,47 fundet : C 48,95; H 5,09; N 3,36 EKSEMPEL 6 30 Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-di-hydro-4-isobutyl-3,5-pyridindicarboxylat

(a) Fremstilling ud fra produktet fra eksempel C

35 Til en 500 ml beholder tilføres der 250-300 ml koncentreret svovlsyre. Beholderen afkøles og omrøres i et bad af isvand. Til denne blanding tilsættes 28 g (0,0618 mol)

Ulv ID//K l 16 diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-isobutyl-3, 5-piperidindicarboxylat under omrøring. Efter omrøring i en time hældes den sure bladning over knust is og omrøres. De organiske materialer ekstraheres to gange 5 med ethylether, kombineres og vaskes med mættet, vandigt natriumbicarbonat, tørres over MgSO^ og inddampes. Ved chromatografi med 20% ethylacetat og cyclohexan fremkommer der 9,28 g (36%) produkt, n^D 1,4420.

10 Analyse beregnet for ci7H2i(-l4NiF6: C 48,92; H 5,03; N 3,35 fundet : C 48,94; H 5,08; N 3,30 (b) Fremstilling i én beholder ud fra ethyl-trifluorace-toacetat 15

Til en blanding af 368 g (2,0 mol) ethyl-trifluoraceto-acetat, 0,9 g piperidin_ og 100 ml toluen tilsættes der 90,5 g (1,05 mol) isovaleraldehyd i 20 minutter. Reaktionsblandingen holdes på 80 °C i 1,5 timer. Der tilsæt-20 tes yderligere 4,3 g (0,05 mol) isovaleraldehyd. Reaktionsblandingen holdes på 80 °C i 35 minutter og afkøles til 50 °C. Til blandingen ledes der 30 g (1,76 mol) gas-formig ammoniak i 1 time, derpå nitrogengas i 1,5 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 200 ml toluen og af-25 køles til 8 °C og behandles derpå med 566 g (5,78 mol) svovlsyre. Reaktionsblandingen holdes under omrøring ved 5-10 °C i 45 minutter og hældes på 1,5 kg is. Toluenlaget separeres, vaskes successivt med 500 ml brine, 500 ml mættet vandigt natriumbicarbonat og 500 ml vand, tørres 30 (MgSO^) og inddampes til dannelse af 394 g produkt, som er 90% rent og svarer til et 85% totalt udbytte.

35 EKSEMPEL 7

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-di- hydro-4-propyl-3,5-pyridindicarboxylat 5 DK 167732 B1 17 I en 500 ml beholder hælder man 100-150 ml svovlsyre. Beholderen indføres i et isbad, og syren omrøres i ca. 15 minutter. Til syren tilsætter man 9 g (0,0205 mol) diethyl-2 ,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-propyl-10 3,5-piperidindicarboxylat. Omrøringen fortsættes i 40 mi nutter. Den sure opløsning hældes over knust is, og det resulterende vandige lag ekstraheres to gange med ethyl-ether. De organiske materialer vaskes med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, tørres over vandfrit magne- 15 siumsulfat, filtreres og inddampes til dannelse af 2,63 g 25 (31,78%) produkt, n ^ 1,4427.

Analyse beregnet for ^ΐ6Η17°4Ν1Ρ6: C ^7,88; H 4,23; N 3,49 fundet : C 47,92; H 4,28; N 3,47 20 EKSEMPEL 8

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-di-hydro-4-phenyl-3,5-pyridindicarboxylat 25

En blanding af 1,0 g diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)- 2,6-dihydroxy-4-phenyl-3,5-piperidindicarboxylat, 0,1 g toluensulfonsyre og 30 ml toluen holdes under tilbagesvaling i 4 timer, mens man fjerner vand ad azeotropisk vej.

30 Toluenopløsningen vaskes med mættet natriumbicarbonat, tørres (MgSO^) og koncentreres i vacuum. Remanensen chro-matograferes på silicagel med ether-petroleumether (1:9 v/v) som eluent. Den første fraktion (500 ml eluat) giver 0,70 g olie. NMR analyse af dette materiale viser, at 35 det er en blanding af 1,4- og 3,4-dihydro-diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-phenyl-3,5-pyridin-dicarboxylat.

Dette materiale chromatograferes på en silicagelplade

Ul\ ΙΟ/ /0^. D I

18 (2000 μπι, 20 mm X 20 mm) til dannelse af 0,66 g (71%) af en olie, n D 1,4887, som størkner til dannelse af di-ethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-dihydro-4-phenyl-3,5-pyridindicarboxylat, smp. 42-45 °C.

5

Analyse beregnet for C^H^FgNO^: C 52,18; H 3,92; N 3,20 fundet : C 52,33; H 3,95; N 3,20 EKSEMPEL 9 10

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-di-hydro-4-(4-pyridyl)-3,5-pyridindicarboxylat-sulfat

Til en enkelthalset 250 ml beholder tilføres der 100-150 15 ml koncentreret svovlsyre, og syren afkøles i et bad af isvand. Hertil tilsættes 30 g (0,0636 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-(4-pyridyl)-3,5-pi-peridindicarboxylat. Omrøringen fortsættes i en time. Den sure opløsning hældes over knust is, og den omrøres før 20 der ekstraheres to gange med ether. De krystaller, der er dannet i det vandige lag, bliver filtreret og omkrystal-liseret fra acetone, smp. 140-142 °C.

Analyse beregnet for C^gH^gNgOg^S-^Fg; c 40,29; H 3,35; 25 N 5,22; S 5,97; fundet : C 40,27; H 3,38; N 5,18; S 5,98.

EKSEMPEL 10 30

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-di-hydro-4-methyl-3,5-pyridindicarboxylat

Til en 200 ml enkelthalset beholder tilføres der 60 ml 35 koncentreret svovlsyre, og den indføres i et bad af isvand med henblik på afkøling. Til syren tilsætter man 5 g (0,123 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihy- DK 167732 B1 19 droxy-4-methyl-3,5-piperidindicarboxylat. Omrøring fortsættes i 15 minutter, og den sure opløsning hældes over knust is. Opløsningen ekstraheres to gange med ether og bliver derpå vasket med vandig mættet natriumbicarbonat-5 opløsning. De organiske materialer tørres over vandfrit magnesiumsulfat og befries for solvent. Det resulterende halvfaste stof udrives med petroleumether og filtreres. Filtratet koncentreres til dannelse af 0,9 g produkt, n25D 1,4377.

10

Analyse beregnet for ci4Hi5°4NiF5: C 44,81; H 4,03; N 3,73 fundet : C 44,98; H 4,06; N 3,67 EKSEMPEL 11 15

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-di-hydro-4-(2-furyl)-3,5-pyridindicarboxylat

Til en 250 ml enkelthalset beholder tilføres der 150 ml 20 toluen. Toluenet tilbagesvales for at fjerne vand under anvendelse af en Dean/Stark fælde. Til dette afkølede toluen tilsættes 10 g (0,0217 mol) diethyl-2,-6-bis-(trifluormethyl)-2, 6-dihydroxy-4-(2-furyl)-3,5-piperidindicarboxylat og 1 g (0,005 mol) p-toluensulfonsyre. Reak-25 tionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling og tilbage svales i 4 timer, mens man fjerner vand ved hjælp af en Dean/Stark fælde. Toluenet destilleres fra, og det rå produkt chromatograferes på silicagel med 20% ethylace-tat/cyclohexan til dannelse af 2,48 g (26,8%) produkt, 30 n25D 1,4720.

Analyse beregnet for C^yH^gFgN^O,-: ^ ^7,77; H 3,51; N 3,27 fundet : C 47,83; H 3,51; N 3,25 35

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-di- hydro-4-(2-thienyl)-3,5-pyridindicarboxylat 5 EKSEMPEL 12 20 UK bl

Ca. 100 ml toluen tilbagesvales med en Dean/Stark fælde for at fjerne vand. Til det afkølede toluen tilsættes 20 g (0,0418 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-di-hydroxy-4-(2-thienyl)-3,5-piperidindicarboxylat og 2,0 g 10 (0,0105 mol) p-toluensulfonsyre. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling og tilbagesvales i 5,5 timer. Opløsningen afkøles og filtreres. Opløsningsmidlet destilleres fra, og produktet chromatograferes med 20% ethylacetat/cyclo-hexan som eluent til tilvejebringelse af 2,45 g (13,23%) 15 produkt, n^5D 1,4937.

Analyse beregnet for (-^^H1gO^N1FgS1: C 46,04; H 3,38; N 3,16; S 7,22 fundet : C 46,11; H 3,44; 20 N 3,12; H 7,16.

EKSEMPEL 13

Fremstilling af diethyl-4-methylthiomethyl-2,6-bis-(tri-25 fluormethyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat og diethyl- 4-methylthiomethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-3,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat

Til en omrørt blanding af 37,0 g (0,41 mol) methylthioacet-30 aldehyd og 168 g (0,90 mol) ethyl-trifluoracetoacetat tilsættes der 1,0 ml (0,01 mol) piperidin. Reaktionsblandingen opvarmes til 80 °C, hvilket resulterer i en exotherm, hvorved temperaturen stiger til 105 °C. Efter afkøling til 90 °C holdes reaktionsblandingen ved denne temperatur i 2 timer.

35 Det afkølede mellemprodukt udsættes for destillation og opløses i 200 ml tetrafuran, og overskud af ammoniak bobles ind i opløsningen. Der forekommer en exotherm, hvorved reak- DK 167732 B1 21 tionstemperaturen stiger til 40 °C. Efter at exothermen har nået sit maximum, forøges reaktionstempera turen til 60 °C, og den holdes på denne værdi i timer. Mellemproduktet udsættes for destillation til dannelse af 180,3 g af en olie.

5

En 20 g aliquot af dette mellemprodukt i 50 ml methylen-chlorid tilsættes til en opløsning, der er afkølet med isvand og holdt under omrøring, og som består af 20 ml koncentreret svovlsyre i 100 ml methylenchlorid ved en reak-10 tionstemperatur under 10 °C. Omrøring af den tofasede reaktionsblanding fortsættes i 5 minutter efter at tilsætningen er afsluttet. Reaktionsblandingen hældes i 600 ml af en blanding af is/vand. Efter god blanding bliver faserne separeret og den vandige fase ekstraheres med 50 ml methylen-15 chlorid. De kombinerede methylenchlorid-faser vaskes successivt med 600 ml 1% natriumchlorid-opløsning, og 600 ml af en opløsning af 1% natriumchlorid og 5% natriumbicarbonat, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og destilleres. Ved destillation af den flydende remanens fremkommer der 11,8 g af 20 en olie, opsamlet ved 130-150 °C/0,4 torr.

Ved rensning af produktet ved HPLC på silicagel med 10% ethylacetat i cyclohexan som elueringsmiddel fremkommer der en gul olie efter fjernelse af opløsningsmidlet. Ved destil- 25 lation fremkommer der 4,41 g af en gul olie med kogeinterval 25 125-135 °C/0,08 torr, 23% udbytte, n Q 1,4686.

Dette materiale indeholder 89% af den 1,4-dihydropyridin-isomere og 11% 3,4-dihydropyridin-isomer.

30

Analyse beregnet for C^H^FgNO^S: C 42,76; H 4,07; N 3,32 fundet : C 42,72; H 4,24; N 3,07 35 EKSEMPEL 14

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-di- hydro-4-phenylmethoxymethyl-3,5-pyridindicarboxylat 5

L/IY ΙΌ I D I

22

En blanding af 8,6 g (0,0166 mol) diethyl-2,6-bis-(tri-fluormethyl)-2, 6-dihydroxy-4-phenylmethoxymethyl-3,5-pi-peridindicarboxylat, 50 ml toluen og 1,5 g p-toluensul-fonsyre-monohydrat holdes under tilbagesvaling i 19 ti-10 mer, mens man fjerner vand ved azeotropisk destillation. Toluenopløsningen vaskes successivt med 100 ml vand og 100 ml mættet natriumbicarbonat, tørres (MgSO^) og koncentreres. Remanensen destilleres ved 2 mmHg. Den første fraktion (kedeltemperatur 110-125 °C) kasseres. Den anden 15 fraktion (kedeltemperatur 130-140 °C) tilvejebringer 3,4 g af en olie, som chromatograferes med Waters prep 500 A silicagel søjle med 5% ethylacetat-cyclohexan som eluent (strømningshastighed 250 ml/min.). Den første fraktion (retentionstid 5-9 minutter) er 2,01 g (25%) af ønsket 20 produkt, n^D 1,4845.

Analyse beregnet for C2iH21F6Nl°5: C ^2,40; Η·4,40; N 2,91 fundet : C 52,48; H 4,42; N 2,92 25 EKSEMPEL 15 (a) Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-ethyl-3,5-pyridindicarboxylat 30 I en 250 ml enkelthalset beholder hælder man 100-120 ml koncentreret svovlsyre. Syren afkøles i et bad af isvand og omrøres. Hertil sættes 2,5 g (0,0058 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-ethyl-l,4-dihydroxy)-3,5-piperi-din-dicarboxylat (kun cis-isomer), og opløsningen holdes 35 under omrøring i 15 minutter. Den sure opløsning hældes over knust is og ekstraheres med ethylether. De totale organiske materialer vaskes med mættet natriumbicarbonat, DK 167732 B1 23 tørres og inddampes. Det rå produkt chromatograferes på silicagel med 20% ethylacetat-cyclohexan til dannelse af 1 g (44,2%) produkt baseret på dihydroxypiperidin i produktet, n1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11D 1,441.

5

Analyse beregnet for ci5Hi7FgNi°4: C 46,17; H 4,27; N 3,59 fundet : C 46,41; H 4,19; N 3,62 (b) (Forbedret syntese) 10

Til en godt omrørt blanding af 200 ml koncentreret svovlsyre og 200 ml methylenchlorid tilsættes 88,5 g (0,208 mol) af dihydroxypiperidindicarboxylat (kun den cis-iso-mere) af (a) i det foregående. Reaktionsblandingen holdes 15 under omrøring i 45 minutter og hældes langsomt på 600 g knust is. Methylenchloridlaget separeres, tørres (MgS04) og inddampes til dannelse af 76,7 g (94,7% baseret på dihydroxypiperidin ) produkt.

20 (c) Som før anført kan man fremstille 1,4-dihydropyridi- nerne ifølge opfindelsen direkte ud fra reaktionen mellem en passende 3-ketoester og aldehyd. I dette eksempel er der beskrevet en sådan metode.

En blanding af 368 g (2,0 mol) ethyl-trifluoracetoacetat, 2 58 g (1,0 mol) i 400 ml methylenchlorid omrøres i 1 time 3 ved 20 °C og derpå i 1 time ved 30 °C, og derpå tilbage 4 svales der i 1 time og afkøles. Yderligere 16,8 g (0,289 5 mol) propionaldehyd tilføres til den før angivne blan- 6 ding, og tilbagesvalingen fortsatte i 2 timer. Derpå 7 fjerner man varmekappen. Til reaktionsblandingen tilføres 8 108 g (6,35 mol) ammoniakgas i 2 timer. Reaktionsblandin 9 gen omrøres i 40 timer ved 20 °C, og derpå afkøles den i 10 et bad af isvand. Til den afkølede reaktionsblanding til- 11 sætter man omhyggeligt 100 ml koncentreret svovlsyre i løbet af 20 minutter, efterfulgt af yderligere 300 ml koncentreret svovlsyre i løbet af 10 minutter. Reaktions-

Lslx ΙΌ/ D I

24 blandingen hældes på 600 g knust is i et 4 liter bæger. Methylenchloridlaget separeres, tørres (MgSO^) og inddampes til en olie, der indeholdt en blanding af det ønskede produkt og dets 3,4-dihydro-isomere. Denne olie tilsættes 5 til en under kraftig omrøring stående blanding af 300 ml koncentreret svovlsyre i 30 minutter og hældes på 1 kg is. Methylenchloridlaget separeres, tørres (MgSO^) og inddampes til 348 g af en olie, som udrives med 400 ml petroleumether for at fjerne 9,5 g af et uopløst, fast 10 stof. Petroleumether-filtratet koncentreres. Remanensen destilleres ved 0,4 torr til dannelse af 290 g (74,5% baseret på ethyl-trifluoracetoacetat) af en olie, der er en blanding af ønsket produkt (84%) og dets 3,4-dihydro-iso- 19 mere (16%) bestemmes ved F NMR analyse.

15 EKSEMPEL 16

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-3,4-di-hydro-4-hydroxymethyl-3,5-pyridindicarboxylat 20

En blanding af 9 g (0,0174 mol) cis-diethyl-2,6-bis-(tri-fluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-benzyloxymethyl-3,5-piperi-dindicarboxylat og 50 g (0,238 mol) trifluoreddikesyre-anhydrid omrøres 40 timer og inddampes. Remanensen oplø-25 ses i 50 ml ether. Etheropløsningen vaskes med mættet na-triumbicarbonat, tørres over MgSO^ og inddampes til dannelse af 8,7 g brun olie, bestående af en 2,7:1 blanding af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-benzyl-oxymethyl-3,5-pyridindicarboxylat og diethyl-2,6-bis(tri-30 fluormethyl)-1,4-dihydro-4-benzyloxymethyl-3,5-pyridindi carboxylat .

Den før angivne olie opløses i 40 ml og behandles med 13,7 g titan-tetrachlorid. Den resulterende opløsning 35 holdes under omrøring i 1 time og hældes i 50 ml kold 6N HC1. Blandingen ekstraheres med 50 ml to gange. De kombinerede CH^Cl^ ekstrakter tørres over MgSO^ og ind- DK 167732 B1 25 dampes. Remanensen chromatograferes på silicagel med 20% ethylacetat-cyclohexan som eluent.

Den første fraktion kasseres. Den anden fraktion er 3,1 g 5 (45%) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-hy- 25 droxymethyl-3,5-pyridindicarboxylat som en olie, n 1,4366.

Analyse beregnet for ci4Hx5F6Ni°5: c 42,97; H 3,85; N 3,58 10 fundet : C 42,98; H 3,90; N 3,56 EKSEMPEL 17

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-3,4-di-15 hydro-4-ethyl-3,5-pyridindicarboxylat

En blanding af 10 g (0,0235 mol) diethyl-2,6-bis-(tri- fluormethyl)-2,6-dihydroxy-4~ethyl-3,5-piperidindicarb- oxylat, 29,65 g (0,141 mol) trifluoreddikesyreanhydrid og 20 30 ml omrøres i 2 dages og inddampes. Remanensen opløses i ether og vaskes med mættet natriumbicarbonat, tørres over MgSO^ og inddampes til dannelse af 2,72 g (30%) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4- 25 ethyl-3,5-pyridindicarboxylat som en olie, n Q 1,4186.

25

Analyse beregnet for C^H^FgN^O^: C 46,28; H 4,40; N 3,50 fundet : C 46,12; H 4,42; N 3,46

Andre dihydropyridiner, der er fremstillet ud fra de til-30 svarende piperidiner i tabel II i det foregående, tilvejebringes ved en metode af lignende art som den, der er beskrevet i eksempel 15(b). De tilvejebragte dihydropyridiner er beskrevet i den følgende tabel III. De radikaler, der er anført i forbindelse med R, R^ og R2, refere-35 rer til de før angivne strukturer 3 og 4.

26

υκ ΙΟ//o I

o u

X

vt > 00 LA

** -C i—I r-H

ΓΛ Ή "O

O

t-4 "O CM LA VO o o _£ CA CO CO O □ •H r-ί i—) Ό

, CM CM LA CM lA

C4J N Ο O CM CM

3 0 -

'ι-Ό η γα γα tA tA

2| , M3 fA CM ιΑ Γ-

ΟΙ -vf CM CM CM VO

Q) »V *v #V r.

f-< -<-> ΓΑ ΓΑ (A fA fA

0 S3 -Ω C

O CV Ov CJV Q

1 M3 <—I Ov <J

c -u -§ -si· <t <r <t vo n:| i fA co o r- co jj*' CM 00 <T fA o t, 4J ^ ^ ~

0 0 -d- <t LA VO

JO C

vo vo CM lA CO

1 CM Ov rH ι-H ΓΑ C J-)

3 CD <f VO C3 fA

·*- X <J- LA lA

- ϋ|, t-l Q, LA CM <f rH <r

0 <3* i—! «—( i—I LA

_( Cj -U -

IxJ £ ® <f O'· <t CO fA

CD ^ <f <f <T <A LA

f— VO ON 00 fA vo

fA *—i CO fA »—I

ο} (A -3- ·=* 'O <f f" c <) -cr <r <r <r i—1 «—I i—( i—I i—1 ΓΛ ΓΛ ΓΛ ΓΛ K\

X X I X X

CJ U CJ CD CO

CM CM CM fA CM

rP x 3x x x 3:

CJ CJ CJ CJ CJ

fA X

I, tA U. tA fA CM

CM fA Lx. CJ Li_ Lx. Ll.

CD CD CJ CJ U CJ

tA

X CM CM

CJ fA ' ^ ^

CM X tA fA

fA X (J X X

X CJ CO CJ CJ

ry CJ O CM CM V—'

O CM X X X

CM X CJ CJ CJ

X CJ CM — CM

O CM X X X

X CJ CJ CJ

CJ

1 u ε c

0 CO CA Ο —1 CM

CO <—I i—I i—( CM CM CM

J£ 0 IxJ O.

EKSEMPEL 23

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(difluormethyl)-l,4-di- hydro-4-propyl-3,5-pyridindicarboxylat 5 DK 167732 B1 27

Til en omrørt blanding af 50,0 g (0,299 mol) ethyl-di-fluoracetoacetat og 13,2 ml (0,150 mol) butyraldehyd tilsættes nogle få ml piperidin. Temperaturen af reaktionsblandingen stiger spontant til 100 °C. Efter at tempera-10 turen har udjævnet sig, behandles reaktionsblandingen med THF (100 ml) og tilbagesvales i 1,5 timer, og man sørger for omrøring ved normal temperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen bliver derpå inddampet til dannelse af 60,8 g af en olie. Man indfører NH^ i en opløsning af 55,8 g 15 (0,138 mol) af den før angivne olie i 30 ml THF. Tempera turen af reaktionsblandingen stiger spontant til 41 °C.

Efter at temperaturen har udjævnet sig, kohcentreres reaktionsblandingen til en olie, der størkner ved henstand. Ved omkrystallisation af dette tørstof fra hexan 20 fremkommer der 27,6 g (49,7% af et'gult, fast stof, der identificeres som den cis-isomere af diethyl-2,6-bis-(difluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-propyl-3,5-piperidindi-carboxylat. En 5,0 g (0,012 mol) portion af det før angivne, faste stof omrøres med 20 ml trifluoreddikesyre-25 anhydrid. Reaktionstemperaturen stiger til 36 °C. Efter at temperaturen har udjævnet sig, bliver reaktionsblandingen inddampet. Remanensen opløses i ether og vaskes med mættet natriumbicarbonat, tørres (MgSO^) og inddampes til dannelse af 3,48 g af en olie, som bliver destilleret 30 to gange ved 0,2 torr (kedeltemperatur 85 °C) til dannelse af 2,84 g (51,5%) diethyl-2,6-bis-(difluormethyl)-4-propyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat som en gul olie, n25D 1,4726.

35 Analyse beregnet for cigH2iF4N04: c 52/32; H 5,76; N 3,81 fundet : C 51,98; H 5,86; N 3,66

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(difluormethyl)-4-cyclo- hexyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat 5

Ulv IB/Bl EKSEMPEL 24 28

Dette materiale fremstilles ud fra ethyl-difluoracetoace-tat og cyclohexancarboxaldehyd i henhold til den metode, der er beskrevet i eksempel 23. Det rå produkt renses ved hjælp af HPLC med 1% ethylacetat-cyclohexan som eluent.

10 Den første fraktion kasseres. Den anden fraktion er di-ethyl-2, 6-bis-(difluormethyl)-4-cyclohexyl-l,4-dihydro- 3,5-pyridindicarboxylat, smp. 40-44 °C.

Analyse beregnet for C-^I^gF^NO^: C 56,02; H 6,18; N 3,44 15 fundet : C 56,16; H 6,42; N 3,42 EKSEMPEL 25

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-cyclo-20 hexyl-3,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat

Dette materiale fremstilles ud fra ethyl-trifluoraceto- acetat og cyclohexancarboxylaldehyd i henhold til metoden fra eksempel 15(c) med undtagelse af, at det rå produkt 25 25 ikke destilleres. Det isoleres som en olie med n D 1,4586.

Analyse beregnet for cigH23F6Nl°4: C ^1,47; H 5,23; N 3,16 fundet : C 50,15; H 5,38; N 3,24 30 EKSEMPEL 26

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-di-hydro-4-hydroxymethyl-3,5-pyridindicarboxylat 35

Til en opløsning af 198,5 g (0,395 mol) af forbindelsen fra eksempel E i tabel II i 500 ml CI^C^ tilsættes der DK 167732 B1 29 268 g (1,28 mol) trifluoreddikesyreanhydrid. Reaktionsblandingen omrøres i 18 timer og inddampes i vacuum. Remanensen opløses i 500 ml ether og omrøres med mættet na-triumbicarbonat, mens 100 g natriumbicarbonat tilsættes 5 kontinuerligt, indtil al resterende trifluoreddikesyre er blevet neutraliseret. Etherlaget tørres (MgSO^) og inddampes til dannelse af 178 g af en olie. En opløsning af denne olie i 500 ml CHgC^ afkøles til -78 °C og behandles derpå med 140 g (0,740 mol) titantetrachlorid på én 10 gang. Efter omrøring i 30 minutter ved -78 °C lader man reaktionsblandingen opvarme til stuetemperatur, og derpå hældes den i en blanding af 500 ml koncentreret HC1 og 500 ml isvand. Den resulterende blanding filtreres gennem Celite. Cl^C^-laget separeres, tørres (MgS04) og inddam-15 pes til en blanding af olie og gummi. Denne blanding behandles med 500 ml ether og filtreres for at fjerne gummi. Ether-filtratet koncentreres til dannelse af 149 g af en olie, der chromatograferes på silicagel i fire portioner med 20% ethylacetat-cyclohexan som eluent. Lignen-20 de fraktioner kombineres. Den første fraktion (retentionstid 6-8,5 minutter) kasseres.

Den anden fraktion (retentionstid 9,5-23 minutter) krystalliseres fra petroleumether til dannelse af 61 g (42%) 25 diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-dihydro-4-hydroxyme-thyl-3,5-pyridindicarboxylat som et hvidt fast stof med smp. 65-66 °C.

Analyse beregnet for ci4Hi5FgNi°5: c 42,97; H 3,86; N 3,58 30 fundet : C 42,97; H 3,87; N 3,58 35

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-chlor- methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat 5

Ulv ID//D l EKSEMPEL 27 30

En blanding af 2,84 g triphenylphosphin, 3,91 g (0,01 mol) af produktet fra eksempel 26 og 30 ml CCl^ tilbagesvaler i 18 timer, afkøles og filtreres. Filtratet inddampes. Remanensen opvarmes med varm petroleumether (100 10 ml), filtreres og inddampes. Remanensen (3,0 g) chromato-graferes på silicagel med CI^C^ som eluent, den første fraktion (1,5 1 eluat) giver 2,0 g af en olie, som re-chromatograferes på silicagel med 5% ethylacetatpetro-leumether som eluent til dannelse af tre fraktioner. Den 15 første fraktion (retentionstid 6-8 minutter) er 0,3 g (7,3%) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-chlormethyl- 25 l,4-dihydro-3,5-pyridincarboxylat som en olie, n D 1,4592.

20 Analyse beregnet for ci4Hi4C1iF6Ni°4: C 41,04; H 3,44; N 3,42; Cl 8,65

Fundet C 41,02; H 3,47; N 3,39; Cl 8,65.

25 EKSEMPEL 28

Fremstilling af diethyl-4-acetoxymethyl-2,6-bis-(tri-fluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridincarboxylat 30 En opløsning af 3,91 g (0,01 mol) af produktet fra eksempel 26 i 20 ml eddikesyreanhydrid og 5,0 g (0,0537 mol) acétylchlorid omrøres i 1 time og koncentreres til dannelse af en olie, som krystalliseres. Det dannede tørstof omkrystalliseres fra 50 ml petroleumether (30-75 °C) til 35 dannelse af 3,84 g (88,7%) diethyl-4-acetoxymethyl-2,6- bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat, smp. 101-103 °C.

DK 167732 Bl 31

Analyse beregnet for C^gH^ 7F6Ni°6: C 44,35; H 3,96; N 3,23

Fundet C 44,19; H 3,98; N 3,18.

5 EKSEMPEL 29

Fremstilling af diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-di-hydro-4-neopentyl-3,5-pyridincarboxylat 10

En blanding af 62 g (0,50 mol) 78% rent 3,3-dimethylbu-tyraldehyd, 184 g (1,0 mol) ethyl-trifluoracetoacetat, 1 ml piperidin og 300 ml THF tilbagesvales i 32 timer og afkøles til 50 °C. I denne opløsning gennemledes 100 g 15 (6,47 mol) ammoniak i 10 timer. Reaktionsblandingen ind dampes. Remanensen opløses i 500 ml ether. Opløsningen vaskes to gange med 300 ml vand, tørres (MgSO^') og inddampes. Remanensen (179 g) tilsættes langsomt i løbet af 15 minutter til en isafkølet, ad mekanisk vej omrørt 20 blanding af 400 ml koncentreret svovlsyre og 400 ml CH2C12. Blandingen hældes på 2 kg knust is og holdes under god omrøring. Laget af CH2C12 separeres, tørres (MgSO^) og inddampes. Remanensen destilleres ved 0,5 torr. Den første fraktion kasseres. Den anden fraktion 25 (kedeltemperatur 91-130 °C) er 122 g af en væske, der ud sættes for fraktioneret destillation ved 1 torr. Fraktionen med Kp. 121-130 °C er det rene, ønskede produkt som 25 en gul olie, n D 1,4388, der indeholder en 3:1 blanding af 1,4-dihydro- og 3,4-dihydro-isomere.

30

Analyse beregnet for C^gH^FgN^O^: C 50,12; H 5,37; N 3,35

Fundet C 49,92; H 5,25; N 3,65.

35

Fremstilling af Diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-l,4-di- hydro-4-(1-methylpropyl)-3,5-pyridincarboxylat og dets 5 3,4-dihydro-isomere EKSEMPEL 30 32 uiv IO//£Z b l

Dette materiale fremstilles ud fra 2-methylbutylaldehyd og ethyl-trifluoracetoacetat under anvendelse af en metode, der ligner metoden fra eksempel 30. Produktet frem- 25 10 kommer som en farveløs olie, n D 1,4417.

Analyse beregnet for C 48,92; H 5,07; N 3,36 15 Fundet C 49,05; H 5,10; N 3,34.

Med undtagelse af produkterne fra eksempel 16 og 26 kan de før beskrevne dihydropyridiner anvendes som mellemprodukter ved en fremgangsmåde til tilvejebringelse af her-20 bicidt aktive, tilsvarende pyridiner. Omdannelsen af de før beskrevne dihydropyridiner til tilsvarende pyridiner gennemføres ved at omsætte dihydropyridinerne med 1,8-diazobicyclo-[5,4,0]-undec-7-en (DBU) i tilbagesvalende tetrahydrofuran. Den metode ved hvilken dihydropyridiner-25 ne kan anvendes som intermediater til produktion af herbicidt aktive pyridiner, eksemplificeres ved de følgende eksempler.

EKSEMPEL 31 30

Fremstilling af diethyl-2-(difluormethyl)-4-propyl-6- (trifluormethyl)-3,5-pyridincarboxylat

En blanding af 31,0 g (0,0742 mol) af produktet fra ek-35 sempel 7, 11,03 g (0,0742 mol) DBU og 200 ml THF tilbagesvales i 18 timer og koncentreres. Remanensen holdes under omrøring med vand og extraheres med ether. Etherex- DK 167732 B1 33 trakterne tørres (MgSO^) og inddampes. Remanensen destilleres ved 1 torr. Destillatet chromatograferes på silica-gel med 3% ethylacetat-cyclohexan som eluent til dannelse af 23,9 g (80,9%) diethyl-2-(difluormethyl)-4-propyl-6- 25 5 (trifluormethyl)-3,5-pyridincarboxylat som en olie, n Q 1,4436.

Analyse beregnet for ^i6H18F5^4: C 50,13; H 4,74; N 3,66 10

Fundet C 49,74; H 4,66; N 3,55.

EKSEMPEL 32 15 Fremstilling af diethyl-4-cyclohexyl-2-(difluormethyl)-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridincarboxylat

En blanding af 70,0 g (0,152 mol) af produktet fra eksempel 26, 23,15 g (0,152 mol) DBU og 250 ml THF tilbagesva-20 les i 18 timer og koncentreres. Remanensen hældes i vand og extraheres med ether. Étherextrakterne blev vasket med fortyndet saltsyre, tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen destilleres til dannelse af 31,9 g (49,4%) diethyl-4- cyclohexyl-2-(difluormethyl)-6-( trifluormethyl)-3,5-py- 25 25 ridincarboxylat som en olie, n D 1,4614.

Analyse beregnet for cigH22F5Ni°4: C 53,90; H 5,24; N 3,31 1 35

Fundet C 54,19; H 5,33; N 3,51.

EKSEMPEL 33 DK 167732 Bl 34

Fremstilling af dimethyl-2-(difluormethyl)-6-(trifluorme-thyl)-4-isobutyl-3,5-pyridincarboxylat 5

En blanding af 23,0 g (0,0591 mol) af produktet fra eksempel 2, 12,2 g (0,077 mol) 96% rent DBU og 100 ml THF tilbagesvales i 3 dage og hældes i 250 ml 3 N HC1. Oliebundfaldet extraheres i ether (2 x 100 ml). Etherextrak- 10 terne tørres (MgSO.) og inddampes til dannelse af 14,4 g 4 1 af en olie som i henhold til H NMR indeholdt det ønskede produkt og sure produkter. Denne olie opløses i ether og extraheres med 100 ml mættet natriumbicarbonat. Etherla-get tørres (MgSO^) og inddampes til dannelse af 8,9 g af 15 en olie, der er det ønskede produkt i en renhed af 71% (i henhold til 19F NMR).

Natriumbicarbonatextrakten gøres sur med koncentreret HC1 til dannelse af en olie, som extraheres i ether. Etherla- 20 get tørres (MgSO^) og inddampes til dannelse af 4,8 g af en remanens, der indeholdt monocarboxylsyre og dicar- boxylsyre (9:1) deriveret af det ønskede produkt. Denne remanens behandles med 3,0 g (0,0217 mol) kaliumcarbonat, 20 ml methyliodid og 50 ml acetone. Blandingen tilbage- 25 svales i 42 timer og inddampes. Remanensen behandles med vand og extraheres med ether (2 x 100 ml). Etherlaget tørres og inddampes. Remanensen bliver destilleret ved 1 torr (kedel temperatur 130 °C) til dannelse af 5,1 g (23,4% fra eksempel 2) af det ønskede produkt som en 25 30 olie, n 1,4478. Dette produkt krystalliserer efter henstand, smp. 36-37 °C.

Analyse beregnet for C15H15F5N1°4: C 48,79; H 4,37; N 3,79

Fundet C 48,75; H 4,39; N 3,77.

35 DK 167732 B1 35

Det tidligere beskrevne ønskede produkt i en renhed på 71% blev chromatograferet under anvendelse af HPLC med 3% ethylacetat/cyclohexan som eluent til dannelse af en første fraktion (0,79 g, retentionstid 7-8,5 minutter), der 5 blev identificeret som methyl-6-(difluormethyl )-4-(isobu-tyl) -2- (trifluormethyl) -3-pyridindicarboxylat. Den anden fraktion (retentionstid 8,5-18,5 minutter) er yderligere 6,4 g (29,4%) rent, ønsket produkt, n D 1,4474.

10 Som det ovenfor har været anført, fremstilles 1,2-dihy-dropyridiner ifølge opfindelsen ved reduktion af den på tilsvarende måde substituerede pyridinforbindelse med et reduktionsmiddel, såsom natrium-borohydrid. Denne metode er illustreret i de følgende eksempler 34-36.

15 EKSEMPEL 34

Fremstilling af dimethyl-l,2-dihydro-2-(difluormethyl)-4-isobutyl-6-(trif luormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat 20

Til en opløsning af 21,9 g (0,06 mol) af produktet fra eksempel 34 i 110 ml DMF tilsattes successivt 4,6 g (0,121 mol) natriumborhydrid og 300 ml vand. Efter 2 timers omrøring tilsattes i rækkefølge yderligere 4,6 g 25 (0,121 mol) natriumborhydrid, 30 ml vand og 100 ml DMF, og reaktionsblandingen blev omrørt i 4 timer og inddampes. Det rå produkt blev renset ved HPLC med 5% ethylace-tat i cyclohexan som eluent. Den første fraktion var 3,9 g af en olie indeholdende en blanding af uidentificerede 30 produkter. Den anden fraktion (0,6 g) blev ikke karakte riseret. Den tredie fraktion var 6,2 g af en olie, der blev krystalliseret fra hexan til dannelse af 2,3 g (10%) af et gult, fast stof. Ved rekrystallisation to gange fra hexan fremkom der 1,34 g (6%) af det ønskede produkt som 35 et gult, fast stof, smp. 87,5-88,5 °C.

DK 167732 B1 36

Analyse beregnet for ci5HigF5N04: C 48,52; H 4,89; N 3,77

Fundet C 48,54; H 4,68; N 3,83.

5 EKSEMPEL 35

Fremstilling af dimethyl-1,2-dihydro-6-(difluormethyl)-4-isobutyl-2-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat 10

En opløsning af 53,0 g (0,144 mol) af produktet fra eksempel 34 blev reduceret med 25 g (0,661 mol) natrium-borhydrid som beskrevet i eksempel 35. Det rå produkt (64,4 g) blev renset ved HPLC med 5% ethylacetat i cyc-15 lohexan som eluent. Den første fraktion (7,9 g) var et uidentificeret produkt (27%). Den anden fraktion (1,4 g) blev ikke karakteriseret. Den tredie fraktion var 29,9 g olie indeholdende det ønskede produkt. Ved krystallisation af denne olie fra hexan fremkom der 26,9 g af et 20 første udbytte, smp. 76-82 °C, 5,0 g af et andet udbytte og 1,1 g af et tredie udbytte. Det første udbytte var en blanding af produkt fra eksempel 34 og ønsket produkt i et forhold på 2,7:1. Det andet udbytte og det tredie udbytte blev kombineret og rekrystalliseret seks gange fra 25 cyclohexan til dannelse af 0,7 g rent produkt, som et gult tørstof, smp. 79-81 °C.

Analyse beregnet for ci5HigF5N04: C 48,52; H 4,89; N 3,77 30

Fundet C 48,37; H 4,93; N 3,73.

35 DK 167732 B1 37 EKSEMPEL 36

Fremstilling af dimethyl-1,2-dihydro-4-isobutyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat 5

Til en 250 ml beholder tilfører man 35 ml iseddikesyre og 13,89 g (0,0354 mol) af produktet fra eksempel 6. Natriumnitrit tilsættes i en mængde af 3 g (0,0434 mol), og blandingen holdes under omrøring i 72 timer under nitro-10 gen. Opløsningen hældes over en blanding af is/vand og omrøres. De organiske stoffer extraheres i ether og vaskes med vandig, mættet natriumbicarbonatopløsning. Organiske stoffer bliver derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og inddampet til dannelse af 4,93 g 15 (35,6%) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-isobutyl-3,5- pyridindicarboxylat.

Denne pyridinforbindelse hydrolyseres og reesterificeres til dannelse af dimethylesteren som følger: 20

En omrørt blanding af 31,8 g (0,076 mol) af diethyleste-ren, 150 ml 10% natriumhydroxid (0,38 mol) og-75 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 72 timer. Reaktionsblandingen blev partielt koncentreret, fortyndet med vand 25 til 250 ml og opvarmet igen til tilbagesvaling i 24 timer. Den afkølede blanding gøres sur med overskud af koncentreret saltsyre, og den extraheres med ether (200 ml en gang, 100 ml tre gange). De kombinerede etherextrakter tørres over MgSO^, filtreres og inddampes til dannelse af 30 28,5 g remanens. En del af denne remanens (2,2 g) omrøres med 200 ml dimethyl formamid, 16,5 g (0,12 mol) kalium-carbonat og 25,5 g (0,18 mol) methyl-iodid i 24 timer ved stuetemperatur. Blandingen tilsættes til 1 liter 2% saltsyre. Produktet extraheres med methylenchlorid (200 ml en 35 gang, 100 ml tre gange). De kombinerede extrakter vaskes med 300 ml 1% saltsyre/1% natriumchlorid, tørres over MgSO^, filtreres og koncentreres. Ved destillation frem- DK 167732 B1 38 kommer der 16,2 g lyserød olie med Kp. 100-110 °C/0,1 torr, hvilken størkner. Ved rekrystallisation fra hexan/-ether fremkommer der 12,0 g (49%) hvidt, fast stof, smp.

80,5-82,5 °C.

5

Til en omrørt opløsning af 8,65 (0,22 mol) af det før angivne tørstof i 80 ml dimethylformamid tilsættes 0,83 g (0,22 mol) natriumborhydrid. Reaktionsblandingen omrøres ved omgivelsernes temperatur i 1 time og opvarmes derpå 10 til 50 °C i 15 minutter og afkøles til omgivelsernes temperatur. Reaktionsblandingen tilsættes langsomt til en under omrøring stående blanding af 600 ml 2% saltsyre og 100 ml methylenchlorid. Faserne separeres, og den vandige fase extraheres med 50 ml methylenchlorid. De kombinerede 15 extrakter vaskes med 300 ml 1% saltsyre/1% natriumchlo-rid, tørres over MgSO^, filtreres og koncentreres.

Ved rensning med silicagel HPLC (4% ethylacetat i cyclo-hexan) fulgt af destillation fremkommer der 6,79 g (79%) 20 gul olie med Kp. 115-125 °C/0,15 torr, n^Q 1,4584.

Analyse beregnet for C^gH^NO^Fg: C 46,28; H 4,40; N 3,60 25 Fundet C 46,40; H 4,42; N 3,36.

EKSEMPEL 37 3-ethyl-5-methyl-1,4-dihydro-4-methyl-2-isopropyl-6-30 (trifluormethyl)-3,5-pyridindicarboxylat

En ‘ mængde af 52,7 g ethyl-3-amino-4-methyl-2-pentenoat blev fremstillet ud fra 98 g ethyl-(2-methylpriopinoyl)- acetat under anvendelse af metoden fra Aberhart og Liv.

25 35 J0C 1981, 3749. Enaminoesteren havde n 1,4914, Kp.

92°/6 mm. Den før angivne enamin (20 g) blev blandet i 100 ml THF med 21,6 g methyl-2,2,2-trifluoracetoacetat og DK 167732 B1 39 6 g acetaldehyd. Ved tilsætning af et par dråber piperi- din iagttog man en spontan isotherm til 60 °C. Blandingen blev derpå opvarmet under omrøring til ca. 70 °C (netop 19

før tilbagesvaling) i 1,5 timer. Mens man anvendte F

5 NMR som styringsmiddel blev blandingen tilbagesvalet i 5 timer, og man lod den derpå henstå ved stuetemperatur natten over. Blandingen blev ved destillation befriet for THF til dannelse af 46,1 g udbytte af råt produkt, hvoraf 40 g blev dehydreret under anvendelse af 25 ml trifluor- 10 eddikesyreanhydrid og ca. 100 ml C^C^· Der iagttoges en exotherm til 40 °C, og materialet blev tilbagesvalet i ca. 1 time og derpå destilleret til dannelse af 4 g råt 25 produkt, som blev destilleret (100-160°/0,15 mm) n D 1,4804.

15

Analyse beregnet for Ci5H20F3°4: C 53,75; H 6,01; N 4,18 fundet : C 54,20; H 6,08; N 3,95 20 25 1 35 DK 167732 B1 EKSEMPEL 38 40 3-ethyl-5-methyl-l, 2-dihydro-2-ethyl-4-isobutyl-6- (tri-fluormethyl) -3,5-pyridindicarboxylat 5

En under omrøring stående blanding af 18,0 g (0,20 mol) isovaleraldehyd, 30,8 g (0,20 mol) methyl-trifluoraceto-acetat, 28,6 g (0,20 mol) ethyl-3-amino-2-pentenoat, 60 ml tetrahydrofuran og 3 dråber piperidin opvarmes og hol-10 des under tilbagesvaling i 18 timer. Den afkølede reaktionsblanding koncentreres, og remanensen bliver partielt krystalliseret ved henstand ved omgivelsernes temperatur.

Tørstofferne filtreres fra en 8,0 g prøve, vaskes med he-15 xan og rekrystalliseres fra tetrahydrofuran/hexan til dannelse af 1,72 g (22%) hvidt, fast stof.

En omrørt blanding af 72 g (0,18 mol) råt tørstof, fremstillet som før anført, 30 ml (0,21 mol) trifluoreddike-20 syreanhydrid og 150 ml methylenchlorid opvarmes og holdes under tilbagesvaling i 2 timer. Den vaskede reaktionsblanding inddampes til dannelse af 88,0 g olie. Ved rensning af en portion ved HPLC fremkommer der et renset produkt: n25D 1,4785.

25

Analyse beregnet for cigH23F3N04: c 56,19; H 6,66; N 3,85 fundet : C 56,27; H 6,77; N 3,60

Under anvendelse af en præparativ teknik af lignende art 30 som den, der er vist i de foregående eksempler, fremstillede man yderligere forbindelser ifølge opfindelsen. Disse er vist i den følgende tabel A, sammen med en fysisk egenskab af hver.

35 DK 167732 B1 41 u

So u u u o u O o

-U 4J

p n *£} .

p s-ι ^ 1-1 O o V ' ~·

4J 4J O O O

« ^ S 3 S

s Z ° 7 7 7

o O O o O

o <n r-< <r <r r-t rH r-* i-* i—I 0"\

· \£J vQ

G I I

p O CO

£ vO VO

t-4 /ν' *. ^*5 Λ 55 Λ» — 1_J jj 4_) 4-1 -U 4-1

P « D5 W W W O W « W

“7^ 1

ri & V-: i rn G oJ G X P 4-> -U

CQ CJ *' CO OS W W CJ kJ W W

C /. \ K

,_ o' o

^ tH

Gi co co o co co « w c; Csj fan fs* S £*h K W - p? O uoooucj u* Η-ϊ

c<3 CO CO CO CO CO CO

CJ fcj (si (si (s« (ej (S) (S| (K o Souuuu

CO CO CJ CO

CO fij -~N ^ S ,u r; i 5 x \ / V - s " a- I s « w u u o o

ni CO CO CO CO CO CO CO

W “ KfHWWWW

O u O O CJ u u

I P

E C G

“ O O i—I CM ΓΛ <t U"'' “ r°> O- <r <* <t <t <t

Lu Q.

DK 167732 B1 42

Som før anført har det vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen er effektive som herbicider, især som herbicider før spiringen. Tabellerne IV og V sammenfatter resultaterne af prøver, der er gennemført for at bestemme 5 den herbicide aktivitet før spiringen af forbindelserne ifølge opfindelsen.

Man gennemfører prøverne før spiringen på følgende måde: 10 En god kvalitet af overfladejord indføres i aluminiumskåle og komprimeres til en dybde af 0,95 til 1,27 cm fra toppen af skålen. På toppen af jorden indfører man et forudbestemt antal frø eller vegetative formeringsorganer af forskellige plantearter. Den mængde jord, der kræves 15 til at fylde skålene op til niveau efter såning eller tilførsel af vegetative formeringsorganer, indvejes i en skål. En kendt mængde af den aktive bestanddel, indført i et solvent eller i form af en suspension af et befugte-ligt pulver, blandes grundigt med jorden og anvendes som 20 et dæklag til allerede tilberedte skåle. I den følgende tabel IV svarer mængden af aktiv bestanddel til en påføringsintensitet på 11,2 kg/ha. Efter behandling bliver skålene flyttet til en drivhusbænk, hvor de vandes nedefra efter behov til frembringelse af tilstrækkelig fug-25 tighed til spiring og vækst.

Ca. 2-3 uger efter såning og behandling iagttages planterne, og resultaterne registreres. I den følgende tabel IV er disse resultater sammenstillet. Den herbicide ka-30 raktergivning hviler på en fixeret skala, der er baseret på den procentiske beskadigelse af hver planteart. Karaktergivningen er defineret på følgende måde: 35 DK 167732 Bl 43 % inhibering karaktergivning 0-24 0 25-49 1 5 50-74 2 75-100 3

De plantearter, der er anvendt i et sæt af prøver, hvis data er vist i tabel IV, er identificeret ved et bogstav 10 i henhold til følgende oversigt: ic ic A - Agertidsel E - Hvidmelet gåsefod I - Durra B - Brodfrø F - "Smartweed" J - Taghejre C - Fløjlsblad G - Gul "Nutsedge" K - Hanespore * 15 D - Ipomoea H - Kvikgræs * Fremdrevet på basis af vegetative formeringsorganer.

20 25 1 35 DK 167732 B1 44

Tabel IV Forbindelse fra eks. nr. Planteart 5 abcdefghijk 2 32333-33333 3 -0102100023 4 00023300033 5 -0000000001 6 -1333003133 7 31333303333 10 8 00010000003 9 -0002000203 10 -0133303133 11 30333301033 12 0-013100033 13 00023000033 14 -0000000002 15 15 31333-03333 17 -1333313333 18 30033102033 19 01113-33033 20 10023-00023 21 00000-00011 22 30333-02033 23 30133-00033 20 27 01012000010 28 00003000000 29 00000000033 30 001100 0' 0-13 34 33333333333 35 33333333333 36 31333333333 25 39 0N001102N33 40 31333303-33 41 00030000023 42 33333333333 43 30333313333 44 31333313333 45 33333301233 1 35 DK 167732 B1 45

Forbindelserne blev yderligere undersøgt ved at anvende den før angivne metode på følgende plantearter: L - Sojabønne R - Hamp Sesbania 5 M - Sukkerroe E - Hvidmelet gåsefod N - Hvede F - "Smartweed" 0 - Ris C - Fløjlsblad P - Sorghum J - Taghejre B - Sorghum S - Panicum 10 0 - Vild boghvede K - Hanespore D - Ipomoea T - Fingeraks

Resultaterne er sammenstillet i den følgende tabel V

15 20 25 1 35 DK 167732 Bl 46 TABEL M Før spiringen 5 Plarrtearter ·

For|j-i=f3delse

fra, eks.nr. kg/he LMNOPB^DREFCJSKT

4 5,6 0100200003103233 6 5,6 3333312223323333 10 1,12 1232000013113333 0,27 0100000002001112 7 5,6 3333303323113333 1.12 0110000110000133 0,27 1100001000000011 15 15a 5,6 3333302333323333 1.12 0230201121002333 11 5,6 1333313233313333 1.12 0100030000000033 9 5,6 .011000100010013- 20 5,6 0211103023303133 12 1,12 0100001000000010 0,27 0100001001100000 10 11,2 333333233221333- 5,6 133330133221333- 25 1.12 110200113210002- 0,27 010003103030000- 3 5,6 100000001010003- 1.12 201000003000000- ,, 5,6 2022302323313333 30 13 7 17 5,6 3333303333313333 1.12 0002000000000223 22 5,6 1313313233-23333 1.12 1103301012-02333 0,27 0201100112-21123 35 23 5,6 0212303123-23333 1.12 0102000002-10133 47 UK B l TABEL V (fortsat) Før spiringen

Plantearter 5 -

Forbindelse

fra eks.nr. kg /ha- LMNOPB£DREFCJSKT

2 5,6 3333303333-33333 1,12 2233303223-13333 10 0,27 0111303111-03333 0,056 0200102001-02 232 0,011 0212100002-01122 20 5,6 0000000000-02133 19 5,6 0300000100-00012 15 29 5,6 0000000001100022 20 25 1 35 DK 167732 Bl 48

De herbicide midler ifølge opfindelsen, herunder koncentrater, der kræver fortynding før anvendelse, kan indeholde mindst en aktiv bestanddel og et adjuvans i flydende eller fast form. Sådanne midler kan fremstilles ved at 5 blande den aktive bestanddel med et adjuvans, herunder fortyndingsmidler, strækkemidler, bærere og konditione-ringsmidler, til tilvejebringelse af midler i form af findelte, partikelformede faste stoffer, granulater, tabletter, opløsninger, dispersioner eller emulsioner. Den 10 aktive bestanddel kan således anvendes med et adjuvans, såsom et findelt, fast stof, en væske af organisk oprindelse, vand, et befugtningsmiddel, et dispergeringsmid-del, et emulgeringsmiddel eller enhver passende kombination af disse.

15

Midlerne ifølge opfindelsen, især væsker og befugtelige pulvere, kan som konditioneringsmiddel indeholde et eller flere overfladeaktive midler i mængder, der er tilstrækkelige til at gøre en given blanding let dispergerbar i 20 vand eller olie. Inkorporeringen af et overfladeaktivt middel i blandingerne forbedrer i høj grad deres effektivitet. Betegnelsen "overfladeaktivt middel" skal i denne beskrivelse med krav omfatte befugtningsmidler, disper-geringsmidler, suspenderingsmidler og emulgeringsmidler.

25 Man kan anvende anioniske, kationiske og ikke ionogene midler med lige stor lethed.

Typiske befugtningsmidler er alkyl-benzen og alkyl-naphthalen-sulfonater, sulfaterede fedtalkoholer, aminer 30 eller sure amider, langkædede, sure estere af natrium-isothionat, estere af natrium-sulfosuccinat, sulfaterede eller sulfonerede fedtsyre-estere, jordolie-sulfonater, sulfonerede vegetabilske olier, ditertiære acetyleniske glycoler, polyoxyethylen-derivater af alkylphenoler (især 35 isooctylphenol og nonylphenol) og polyoxyethylen-derivater af de mono-(højere fedtsyre)-estere af hexitol-anhy-drider (f.eks. sorbitan). Foretrukne dispergeringsmidler DK 167732 B1 49 er methylcellulose, polyvinylalkohol, natrium-lignin-sul-fonater, polymere alkyl-naphthalen-sulfonater, natrium-naphthalen-sulfonat og polymethylen-bisnaphthalen-sulfo-nat.

5

Befugtelige pulvere er vand-dispergerbare blandinger, der indeholder en eller flere aktive bestanddele, et indifferent, fast strækkemiddel og et eller flere befugtnings-og dispergeringsmidler. De indifferente, faste strække-10 midler er sædvanligvis af mineralsk oprindelse, såsom de naturlige lerarter, diatomejord og syntetiske mineraler afledt af silica og lignende. Eksempler på sådanne straek-kemidler er kaolinitter, attapulgitler og syntetisk mag-nesiumsilicat. De befugtelige pulverbiåndinger indeholder 15 sædvanligvis mellem ca. 0,5 og 60 dele (fortrinsvis 0,25 til 25 dele (fortrinsvis 1-15 dele) befugtningsmiddel, fra ca. 0,25 til 25 dele (fortrinsvis 1,0-15 dele) dis-pergeringsmiddel og mellem 5 og ca. 95 dele (fortrinsvis 5-50 dele) indifferent, fast strækkemiddel, hvorved alle 20 dele er på vægtbasis i forhold til' den totale blanding.

Om nødvendigt kan fra ca. 0,1 til 2,0 dele af det faste, indifferente strækkemiddel erstattes med en ·korrosionsinhibitor eller et skumdæmpningsmiddel eller begge.

25 Andre formuleringer omfatter pudderkoncentrater omfattende fra 0,1 til 60 vægt-% af den aktive bestanddel på et passende strækkemiddel; disse puddere kan være fortyndet med henblik på anvendelse i koncentrationer indenfor området mellem ca. 0,1 - 10 vægt-%.

30

Man kan fremstille vandige suspensioner eller emulsioner ved omrøring af den vandig blanding af en vanduopløselig aktiv bestanddel og et emulgeringsmiddel, indtil der fremkommer ensartethed, og ved påfølgende homogenisering 35 til dannelse af en stabil emulsion af meget findelte partikler. Den resulterende koncentrerede vandige suspension er karakteriseret ved sin extremt lille partikelstørrel- 50 DK 10/732 Kl se, således at dækningen er meget ensartet, når der fortyndes og sprøjtes. Passende koncentrationer af disse formuleringer indeholder fra ca. 0,1 til 60% (fortrinsvis 5-50%) på vægtbasis af aktiv bestanddel, hvorved den øvre 5 grænse er bestemt ved opløselighedsgrænsen af aktiv bestanddel i solventet.

Ved en anden form for vandig suspension indkapsler man et med vand ublandbart herbicid til dannelse af en mikroin-10 kapsuleret fase, der er dispergeret i en vandig fase. Ved en udførelsesform dannes der ganske små kapsler ved at sammenbringe en vandig fase, der indeholder et som emulgeringsmiddel tjenende ligninsulfonat og et med vand ublandbart kemikalium og polymethylen-polyphenylisocya-15 nat, hvorved man dispergerer den med vand ublandbare fase i den vandige fase, efterfulgt af tilsætning af en poly-funktionel amin. Isocyanatet og aminforbindelseme reageret til dannelse af en fast urinstofskalvæg omkring partikler af det i vand uopløselige kemikalium, hvorved der 20 dannes mikrokapsler deraf. I et typisk tilfælde vil koncentrationen af det mikroinkapsulerede materiale ligge mellem 480 og 700 g/liter af den totale blanding, fortrinsvis mellem 480 og 600 g/liter.

25 Koncentrater er sædvanligvis opløsninger af aktiv bestanddel i med vand ublandbare eller partielt med vand ublandbare solventer, sammen med et overfladeaktivt middel. Passende solventer til den aktive bestanddel ifølge opfindelsen omfatter dimethylformamid, dimethylsulfoxid, 30 N-methylpyrrolidon, carbonhydrider og med vand ublandbare ethere, estere eller ketoner. Man kan imidlertid formulere andre flydende koncentrater med høj styrke ved at opløse den aktive bestanddel i et solvent og ved derpå at fortynde, f.eks. med kerosin, til sprøjtekoncentration.

Sådanne koncentratblandinger indeholder sædvanligvis mellem ca. 0,1 og 95 dele (fortrinsvis 5-60 dele) aktiv 35 DK 167732 B1 51 bestanddel, ca. 0,25 til 50 dele (fortrinsvis 1-25 dele) overfladeaktivt middel og om nødvendigt ca. 4 til 94 dele solvent, hvorved alle dele er på vægtbasis i forhold til den totale vægt af emulgerbar olie.

5

Granulater er i fysisk henseende stabile, partikelformede blandinger, der omfatter aktiv bestanddel, som adhærerer til eller er fordelt gennem en basismatrix af indifferent, findelt, partikelformet strækkemiddel. For at un-10 derstøtte udludning af den aktive bestanddel fra det partikelformede materiale, kan der i blandingen foreligge et overfladeaktivt middel, såsom et af dem, der er anført i det foregående. Naturlige lerarter, pyrophylitter, illit og vermiculit er eksempler på anvendelige kategorier af 15 partikelformede, mineralske strækkemidler. De foretrukne strækkemidler er de porøse, adsorberende, forud tildannede partikler, såsom forud tildannet og sigtet partikelformet attapulgit eller varmeexpanderet, partikelformet vermicult og de findelte lerarter, såsom kaolinler, hy-20 dratiseret attapulgit eller bentonitler. Disse strækkemidler sprøjtes eller blandes med en aktive bestanddel til dannelse af de herbicide granulater.

Den granulære blanding kan indeholde mellem ca. 0,1 og 25 ca. 30 vægtdele aktiv bestanddel per 100 vægtdele ler og 0 til ca. 5 vægtdele overfladeaktivt middel per 100 vægtdele partikelformet ler.

Midlet ifølge opfindelsen kan også indeholde andre addi-30 tiver, f.eks. gødningsstoffer, andre herbicider, andre pesticider, sikringsmidler og lignende materialer, der anvendes som adjuvanser, eller i kombination med ethvert af de før angivne adjuvanser. Kemikalier, der anvendelige 1 kombination med de aktive bestanddel ifølge opfindel- 35 sen, omfatter f.eks. triaziner, urinstoffer, carbamater, acetamider, acetanilider, uraciler, eddikesyre- eller phenol-derivater, thiolcarbamater, triazoler, benzoesy- DK 167732 B1 52 rer, nitriler, biphenyl-ethere og lignende, såsom:

Heterocycliske nitrogen/svovl-derivater 5 2-chlor-4-ethylamino-6-isopropylamino-s-triazin 2-chlor-4,6-bis-(isopropylamino)-s-triazin 2- chlor-4,6-bis-(ethylamino)-s-triazin 3- isopropyl-lH-2,1,3-benzothiadiazin-4-(3H)-on-2,2-dioxid 3-amino-l,2,4-triazol 10 6,7-dihydrodipyrido(1,1-a:2',1'-c)-pyrazidinium-salt 5-brom-3-isopropy1-6-methyluracil 1,1'-dimethyl-4,4'-dipyridinium

Urinstoffer 15 N' - (4-chlorphenoxy) -phenyl-N, N-dimethylurinstof N, N-dimethyl-N' - (3-chlor r 4-methylphenyl) -urinstof 3-(3,4-dichlorphenyl)-1,1-dimethylurinstof 1,3-dimethyl-3-(2-benzothiazolyl)-urinstof 20 3-(p-chlorphenyl)-1,1-dimethylurinstof 1-butyl-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-methylurinstof

Carbamater/thiolcarbamater 25 2-chlorallyl-diethyldithiocarbamat S-(4-chlorbenzyl)-N,N-diethylthiolcarbamat isopropyl-N-(3-chlorphenyl)-carbamat S-2,3-dichlorallyl-N,N-diisopropylthiolcarbamat ethyl-N,N-dipropylthiolcarbamat 30 S-propyl-dipropylthiolcarbamat 35 DK 167732 B1 53

Acetamider/acetanilider/anillner/amider 2-chlor-N,N-diallylacetamid N-(2,4-dimethyl-5[[(trifluormethyl)sulfonyl]amino]phe-5 nyl)acetamid N-isopropyl-2-chloracetanilid 2',6'-diethyl-N-methoxymethyl-2-chloracetanilid 2'-methyl-6'-ethyl-N-(2-methoxyprop-2-yl)-2-chloracetani- lid 10 a,a,a-trifluor-2,6-dinitro-N, N-dipropyl-p-toluidin N-(1,1-dimethylpropynyl)-3,5-dichlorbenzamid

Syrer/estere/alkoholer 15 2,2-dichlorpropionsyre 2- methyl-4-chlorphenoxyeddikesyre 2,4-dichlorphenoxyeddikesyre methyl-2- [4-(2,4-dichlorphenoxy) phenoxy ] propionat 3- amino-2,5-dichlorbenzoesyre 20 2-methoxy-3,6-dichlorbenzoesyre 2.3- 6-trichlorphenyleddikesyre N-l-naphthylphthalamidsyre natrium-5-[2-chlor-4-(trifluormethyl)phenoxy]-2-nitroben-zoat 25 4,6-dinitro-o-sek.-butylphenol N-(phosphonomethyl)-glycin og dets monoalkylamin- og alkalimetalsalte og kombinationer deraf.

Ethere 30 2.4- dichlorphenyl-4-nitrophenyl-ether 2-chlor-a,a,a-trifluor-p-tolyl-3-ethoxy-4-nitrodiphenyl-ether 35 DK 167732 Bl 54

Diverse 2,6-dichlorbenzonitril mononatriumsyre-methanarsonat 5 dinatrium-methanarsonat.

Gødningsmidler, der er anvendelige i kombination med de aktive bestanddele, omfatter f.eks. ammonium-nitrat, urinstof, potaske og superphosphat. Andre anvendelige ad-10 ditiver omfatter materialer, i hvilke planteorganismer slår rod og vokser, såsom kompost, animalsk gødning, humus, sand og lignende.

Herbicide formuleringer af de ovenfor beskrevne typer er 15 angivet i adskillige illustrerende udførelsesformer, der er vist i det følgende.

I. Emulgerbare koncentrater 20 Vægt-% A. Forbindelse fra eksempel nr. 5 1,0

Fri syre af komplekst organisk phosphat af aromatisk eller alifatisk hydrofob base (f.eks. GAFAC RE-610, registreret 25 varemærke fra GAF Corp.) 5,59

Polyoxyethylen/polyoxypropylen-blok-copolymer med butanol (f.eks. Tergitol XH, registreret varemærke fra Union Carbide Corp.) 1,11 30 Phenol 5,34

Monochlorbenzen 86,96 100,00 35 DK 167732 B1 55 B. Forbindelse fra eksempel nr. 15 25,00

Fri syre af komplekst organisk phosphat eller aromatisk eller alifatisk hydrofob base (f.eks. GAFAC RE-610) 5,00 5 Polyoxyethylen/polyoxypropylen-blok- copolymer med butanol (f.eks. Tergitol XH) 1,60

Phenol 4,75

Monochlorbenzen 63,65 10 100,00 II. Flydedygtige materialer Vægt-% 15 A. Forbindelse fra eksempel nr. 6 25,00 methylcellulose 0,3 silica-aerogel 1,5 natrium-lignosulfonat 3,5 natrium-N-methyl-n-oleyl-taurat 2,0 20 vand 67,7 100,00 B. Forbindelse fra eksempel nr. 17 45,0 methylcellulose 0,3 25 silica-aerogel 1,5 natrium-lignosulfonat 3,5 natrium-N-methyl-n-oleyl-taurat 2,0 vand 47,3 100,0 30 III. Befugtelige pulvere A. Forbindelse fra eksempel nr. 5 25,0 natrium-lignosulfonat 3,0 35 natrium-N-methyl-n-oleyl-taurat 1,0 amorft silica (syntetisk) 71,0 100,0 DK 167732 B1 56 B. Forbindelse fra eksempel nr. 3 80,0 natrium-dioctyl-sulfosuccinat 1,25 calcium-lignosul fonat: 2,75 amorft silica (syntetisk) 16,00 5 100,00 C. Forbindelse fra eksempel nr. 6 10,0 natrium-lignosulfonat 3,0 natrium-N-methyl-n-oleyl-taurat 1,0 10 kaolinitler 86,0 100,0 IV. Vandopløselige pulvere 15 A. Forbindelse fra eksempel nr. 1 10,0 natrium-dioctyl-sulfosuccinat 2,0 silica-aerogel 5,0 methylviolet 0,1 natrium-bicarbonat 82,9 20 100,0 B. Forbindelse fra eksempel nr. 17 90,0 ammoniumphosphat 10,0 100,0 25 V. Puddere A. Forbindelse fra eksempel nr. 2 2,0 attapulgit 98,0 30 100,0 B. Forbindelse fra eksempel nr. 9 60,0 montmorillonit 40,0 100,0 35 DK 167732 B1 57 C. Forbindelse fra eksempel nr. 7 30,0 ethylenglycol 1,0 bentonit 69,0 100,0 5 D. Forbindelse fra eksempel nr. 16 1,0 diatomejord 99,0 100,0 10 VI. Granulater Vægt-% A. Forbindelse fra eksempel nr. 8 15,0 granulært attapulgit (20/40 mesh) 85,0 15 100,0 B. Forbindelse fra eksempel nr. 9 30,0 diatomejord (20/40) 70,0 100,0 20 C. Forbindelse fra eksempel nr. 6 1,0 ethylenglycol 5,0 methylenblåt 0,1 pyrophyllit 93,9 25 100,0 D. Forbindelse fra eksempel nr. 13 5,0 pyrophyllit (20/40) 95,0 100,0 30

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til bekæmpelse af uønsket plantevækst kendetegnet ved det i krav 3 angivne.

Når man udøver opfindelsen, påfører man effektive mængder 35 af forbindelserne ifølge opfindelsen på jorden eller plantens voksested på enhver passende måde. Påføringen af flydende og partikel formede, faste blandinger på jorden DK 167732 B1 58 kan gennemføres under anvendelse af konventionelle metoder, f.eks. pudringsorganer, hvortil der tilføres energi, bomsprøjter og manuelle sprøjter og pudringssprøjter. Blandingerne kan også påføres fra fly som et pudder eller 5 en sprøjtevæske på grund af deres effektivitet ved lave doseringer.

Påføringen af en effektiv mængde af midlerne ifølge opfindelsen på voksestedet af uønsket ukrudt er essentiel 10 og kritisk for udøvelsen af opfindelsen. Den nøjagtige mængde af aktiv bestanddel, som skal anvendes, afhænger af forskellige faktorer, herunder plantearten og dens udviklingsstadium, typen og tilstanden af jorden, omfanget af regnfald og de specifikt anvendte forbindelser. Ved 15 selektiv påføring før spiringen på jorden anvender man sædvanligvis en dosering af herbicid på mellem 0,1 og ca.

11,2 kg/ha, fortrinsvis" mellem ca. 1,11 og ca. 5,60 kg/ha. Man kan i visse tilfælde kræve højere eller lavere påføringsintensiteter. En sagkyndig kan let på basis af 20 denne beskrivelse, herunder de før angivne eksempler, bestemme den optimale påføringsintensitet, der skal anvendes i ethvert konkret tilfælde.

Det er tilsigtet, at betegnelsen "jord" anvendt i sin 25 bredeste betydning skal omfatte alle konventionelle jorder, som defineret i Webster’s new International Dictionary, 2. udgave, uafkortet (1961). Betegnelsen dækker således ethvert materiale eller medium, hvori vegetation kan slå rod og gro, og den omfatter ikke blot jord, men 30 også kompost, animalsk gødning, humus, sand og lignende, der er velegnet til at understøtte plantevækst.

35

Claims (12)

1. Herbicidt middel, kendetegnet ved, at det 5 omfatter et adjuvans og en i herbicid henseende effektiv mængde af en forbindelse med formlen \ i*/ %A<° 10 κ/ I |f'or,. \°Sl *AA, Λ^η H (3)

15 R Rx0 j| · .[ °Rl oo 1 H

20 H (5) hvor R er valgt blandt phenyl, C^g-alkyl, lavere halo-25 genalkyl, lavere alkoxyalkyl, lavere alkylthioalkyl, lavere alkylcarbonyloxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkanylalkyl og pyridyl, furyl og thienyl, R2 og uafhængigt er valgt blandt alkyl og fluoreret methyl, med det forbehold, at et af radikalerne R2 og R^ skal være fluoreret 30 methyl.

2. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 og Rg er valgt blandt trifluormethyl og difluormethyl.

3. Fremgangsmåde til bekæmpelse af uønsket plantevækst, kendetegnet ved, at man på disses voksested påfører en i herbicid henseende effektiv mængde af et DK 167732 B1 60 middel ifølge krav 1.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at radikalerne R2 og R^ er valgt blandt et trifluor- 5 methyl-radikal og et difluormethyl-radikal. 5. 2,6-Bis-(fluormethyl)-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsy-reestere, kendetegnet ved, at de har de almene formler: 10 \ CY° Lh D γ VCN eller Rl° i jf 0Rl/ Rl° T NORx «ΛΑ/ 15 (4) (3) R ’ H H (5) 25 hvor R, R1# R2 og R3 har de i krav 1 angivne betydninger.

6. Forbindelser ifølge krav 5, kendetegnet ved, at et af radikalerne R2 og R^ er valgt blandt tri- 30 fluormethyl og difluormethyl. 1 35 Fremgangsmåde til fremstilling af dihydropyridiner ifølge krav 5 med formlen: DK 167732 Bl 61 Ri° X j(oRi eller ^yX. R> i R* εΛνΛ3Η 5 rr H U) (3) hvor R og R^ har den i krav 1 angivne betydning, og R2 og Rg er ens og er fluoreret methyl, kendetegnet 10 ved (1) at man omsætter en lavere alkyl-3-ketoester repræsenteret ved formlen 15 0 0 0 0 IK II R2CCH2C0R1 eller R3C-CH2C-0R1 hvor R^, r2 og R^ er som ovenfor defineret, med et aldehyd med formlen 20 0 RCH hvor R er som ovenfor defineret; 25 (2) at man tilsætter en reaktant valgt blandt ammoniumhydroxid og gasformig ammoniak til reaktionsproduktet fra trin (1) i nærværelse af et aprotisk inert opløsningsmiddel til tilvejebringelse af en dihydroxypiperidin med OU formlen; 35 DK 167732 B1 62 H ? \ J/H Ri o \ ORi , H eller R2 n R, « i-

5 OH h OH

10. Ri O \ 0RX

3. OH OH H (3) og at man dehydrerer dihydroxypiperidinen med et de-15 hydreringsmiddel til tilvejebringelse af den tilsvarende 1,4- eller 3,4-dihydropyridin.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at den lavere alkyl-3-ketoester er valgt blandt 20 ethyldifluoracetoacetat, methyl-trifluoracetoacetat og ethyltrifluoracetoacetat.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at aldehydet er propionaldehyd, butyraldehyd eller 25 isovaleraldehyd. 1 35