NO166752B - Nye fluormethyl-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere, herbicide preparater inneholdende disse som aktive bestanddeler og anvendelse av forbindelsene for ugressbekjempelse. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår nye fluormethyl-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere, herbicide preparater inneholdende disse som aktive bestanddeler og anvendelse av forbindelsene for ugressbekjempelse.

Mange forskjellige dihydropyridiner er kjent og anvendes for mange forskjellige formål. Eksempelvis beskrives der i US patentskrift nr. 3 969 359 3,5-cyano-l,4-dihydropyridiner

som er kommersielt anvendelige for scintillasjonsapplikasjoner for påvisning av radioaktiv stråling.

Dihydropyridiner er blitt benyttet for medisinske formål, som omtalt i US patentskrift nr. 3 441 648, hvor et stort antall 1,4-dihydropyridiner er beskrevet. Av særlig interesse er 3,5-dicarboxylatforbindelsene med 2,6-substituering. Slike forbindelser anvendes for å redusere blodtrykket ved intern administrering. De mest aktive forbindelser synes å være de som er substituert i 4-stillingen med aryl og heterocykliske radikaler i hvilke heteroatomet er enten nitrogen, svovel eller oxygen. Også trifluormethylfenylradikaler i 4-stillingen synes å medføre høy aktivitet med hensyn til å redusere blodtrykket hos dyr.

Av større interesse i den foreliggende sammenheng er polsk patentskrift nr. 89493, som beskriver en fremgangsmåte ved fremstilling av 4-substituerte derivater av 2,6-bis-(trifluormethyl)-3,5-dicarbethoxy-l,4-dihydropyridiner. I henhold til det polske patentskrift er forbindelsene tidligere ikke blitt beskrevet i litteraturen, og de i henhold til patentskriftet beskrevne forbindelser har verdifulle farmakologiske egenskaper, f.eks. cytotoksiske, baktereostatiske og hypo-tensive egenskaper og er likeledes anvendelige som mellomprodukter for fremstilling av nye substituerte heterocykliske forbindelser. Ifølge patentskriftet fremstilles slike forbindelser ved at et aldehyd R-CHO, hvor R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en substituert eller usubsti-tuert arylgruppe eller en heterocyklisk gruppe hvor heteroatomet er nitrogen, oxygen eller svovel, omsettes med ethyltrifluoracetoacetat i nærvær av en konsentrert vandig ammoniakk-oppløsning. En molekvivalent aldehyd omsettes med to mol-ekvivalenter av 3-ketoesteren i vandig ammoniakk i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en lavere alifatisk alkohol. De derved erholdte forbindelser er identifisert kun ved deres smeltepunkt.

Imidlertid er det av Singh et al. i Journal of Heterocyclic Chemistry/ Vol 17, sider 1109 og 1110 blitt rede-gjort for at forbindelsene som er blitt fremstilt i henhold til ovennevnte polske patentskrift, er dihydroxypip.eridiner og ikke dihydropyridiner. Singh»et al. angir at de helt en-tydig har vist at produkter som dannes ved omsetning av ethyltrifluoracetoacetat med et aromatisk aldehyd og en konsentrert vandig ammoniakkoppløsning ikke har dihydropyridinstruktur men er substituerte piperidiner.

Singh angir at oxydasjon av reaksjonsproduktet ifølge det polske patentskrift med salpetersyre og flere andre rea-genser ikke medfører noen omdannelse av reaksjonsproduktet til det tilsvarende pyridin. Som påpekt i publikasjonen av Singh benyttes oxydasjonsmetoden ofte for å overføre 1,4-dihydropyridiner til de tilsvarende pyridiner. En slik omdannelse fant imidlertid ikke sted, hvilket indikerer at reaksjonsproduktet som fåes ved den fremgangsmåte som beskrives i det polske patentskrift, ikke gir 1,4-dihydropyridiner.

For ytterligere å vise at polsk patentskrift nr.89493 ikke viser fremstillingen av 2,6-bis-trifluormethyl-4-substituert-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreesteren ble det fremstilt en rekke forbindelser av strukturer 1 og 2 som angitt i tabell I nedenfor, hvilke forbindelser ble testet for bestemmelse av smeltepunktet. Smeltepunktene for forbindelser 1 og 2 fremstilt av oppfinneren bak den foreliggende oppfinnelse ble sammenlignet med de smeltepunkter som er angitt i det polske patentskrift for. de forbindelser som der hevdes å være blitt fremstilt. Resultatene er gitt i tabell I nedenfor.

Dataene i tabell I gir bevis for at forbindelsene som beskrives i det polske patentskrift, i virkeligheten er dihydroxypiperidiner og ikke dihydropyridiner. I en senere publikasjon (Polish Journal of Chemistry, s. 2439, 1981) har Balicki et al., dvs. oppfinnerne bak det ovenfor omtalte

polske patentskrift, rettet strukturen av produktene avledet fra ethyltrifluoracetoacetat, aldehyder og vandig ammoniakk til strukturen for forbindelser 2 ovenfor.

Dihydroxypiperidinene 2 fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet av Balicki et al består av en blanding av cis- og transisomerer representert ved strukturen A (cis-isomer) og B (trans-isomer), som er vist nedenfor. Strukturene av forbindelsene fremstilt etter fremgangsmåten ifølge Balicki et al bekreftes også ved røntgenkrystallografi å være dihydroxypiperidiner. Isomerblandingen som fåes ved fremgangsmåten ifølge Balicki et al, kan renses ytterligere ved omkrystallisering, slik at den ene isomer fåes i overveiende mengde. Vanligvis har de produkter som nu fåes ved fremgangsmåten ifølge Balicki et al, høyere smeltepunkt enn den som oppgis. Dette skyldes mer påpasselig rensning av isomerblandingen av 2, slik at bare cis-isomeren fåes.

I US patentskrift nr. 4 145 432 beskrives 1,4-dihydropyridiner som er anvendelige i farmasøytiske preparater for behandling av cardiovaskulære sykdommer og høyt blodtrykk hos mennesker. De aktive forbindelser er 3,5-dicarboxylat-estere, hvor 4-stillingen er besatt med en arylgruppe eller en heterocyklisk gruppe. Dessuten er 2- og 4-stillingene i dihydropyridinringen besatt med radikaler valgt fra et bredt utvalg av grupper, deriblant lavere alkylgrupper og substituerte lavere alkylgrupper. Det er i US patentskriftet beskrevet mellomprodukter med 2,6-halogen-(lavere)alkyl-substituering. Videre er det i tysk (DE) patentskrift nr. 2 659 665 beskrevet 1,4-dihydropyridinderivater med 5-cyano-3-carboxylat-substituering og 2,6-dialkylsubstituering. Disse forbindelser angis å være virksomme som cqronardilitatorer. Disse forbindelser er i 4-stillingen besatt med et nitrofenylradikal.

I europeisk patentskrift nr. 44262 beskrives 1,4-dihydropyridiner som inneholder anilider. Imidlertid er ingen av de beskrevne forbindelser substituert i 4-stillingen, og de har ikke fluoralkylgrupper i 2- og 6-stillingene.

Med oppfinnelsen tilveiebringes det nu nye fluormethyl-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere med de generelle formler:

hvor R er valgt blant fenyl, C^-C^-alkyl, C^-Cg-halogenalkyl, C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, C^-Cg-alkylthio-C^-Cg-alkyl, C^-C^-alkylcarbonyloxy-C, -C, -alkyl, C-.-C,-cycloalkyl-C. -C, -alkyl,

ib OD lo fenylmethoxymethyl, fenoxy-C^-C^-alkyl, pyridyl, furyl og thienyl, hver R^ uavhengig av de øvrige er valgt blant ^-alkyl og og R^ uavhengig av hverandre er valgt blant C.l -C,0-alkyl og fluorert methyl, idet minst ett av radikalene R^ og R^ er fluorert methyl.

Likeledes tilveiebringes det med oppfinnelsen nye herbicide preparater inneholdende et hjelpestoff og en effektiv mengde av en forbindelse med herbicid virkning, hvilke preparater er særpreget ved at de som forbindelse med herbicid virkning inneholder en av de ovenfor angitte nye forbindelser.

Oppfinnelsen angår videre anvendelse av de nye forbindelser for ugressbekjempelse.

Med betegnelsen "alkyl" menes her både rettkjedede

og forgrenede alkylradikaler som f.eks. ethyl, methyl, propyl, n-butyl, pentyl, hexyl, isobutyl, isopropyl, 1-methylpropyl, neopentyl og 1-ethylpropyl. Med betegnelsen "cycloalkyl" menes cycloalkylradikaler som cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl og cyclohexyl. Typiske alkoxyradikaler er methoxymethyl, ethoxymethyl o;g ethoxyethyl. Alkylthioalkylradikaler innbefatter thio-analogene av de ovennevnte alkoxyalkylradikaler.

Med betegnelsen "halogenalkyl" menes alkylradikaler

som er substituert med ett eller flere halogenatomer. Typiske eksempler er fluormethyl, klormethyl, difluormethyl, difluor-ethyl, brommethyl, jodmethyl, diklormethyl, diklorethyl og dibrommethyl, trifluormethyl, 2-(trifluormethyl)-propyl og klorfluorerte alkylradikaler.

Med betegnelsen "cycloalkylalkyl" menes alkyl som

er subtituert med et cycloalkylradikal.

Med betegnelsen "fluorert methyl" menes methylradikaler til hvilke det er bundet ett eller flere fluoratomer, idet eventuelt samtlige hydrogenatomer kan være erstattet med fluor. Betegnelsen er ment å skulle innbefatte methylradikaler i hvilke ett eller flere hydrogenatomer er erstattet med et kloratom, forutsatt at det er bundet ett eller flere fluoratomer til radikalet. Typiske eksempler er fluormethyl, difluormethyl og trifluormethyl, klordifluormethyl, diklorfluor-methyl og lignende.

Med betegnelsen "1,2-dihydropyridin" menes et dihydropyridin som har hydrogenatomene .bundet til nitrogenatomet og til et carbonatom i nabostilling til dette. Betegnelsen innbefatter dihydropyridiner som i visse kjemiske nomenklatur-systemer ville betegnes 1,6-dihydropyridiner.

Dihydropyridinene ifølge oppfinnelsen som representeres av formel (I) eller (II) ovenfor, fåes ved dehydratisering av de tilsvarende dihydroxypiperidiner med et hvilket som helst egnet dehydr.atiseringsmiddel, såsom f .eks. (1) svovelsyre, (2) toluensulfonsyre eller (3) trifluoreddiksyreanhydrid. I typiske tilfeller- fåes dihydroxypiperidinene ved behandling av de tilsvarende tetrahydropyraner med vandig eller gassformig ammoniakk. For fremstilling av det ønskede dihydroxypiperidin omsettes det passende aldehyd med en passende 3-ketoester og en katalyserende mengde piperidin i et egnet reaksjonsmedium. Denne reaksjon gir tetrahydropyranet, av hvilket man får'piperidinet, som i sin tur gir dihydropyridinene ved dehydratisering som ovenfor nevnt. Fremstillingen illustreres i det følgende reaksjonsskjerna:

Ved fremstilling av de dihydropyridinforbindelser

som i 4-stillingen er substituert med fenylmethoxymethyl, pyridyl, furyl eller thienyl, foretrekkes det å benytte en katalyserende mengde av en organisk syre som dehydratiseringsmiddel i stedet for den vanlige uorganiske syre. Som et eksempel har toluensulfonsyre i et reaksjcnsmedium bestående av f.eks. toluen vist seg å være egnet for dette formål. Reaksjonen utføres vanligvis ved tilbakeløpstemperaturen. Med henblikk på å oppnå en større mengde av 3,4-dihydropyridin-isomeren ut fra det tilsvarende piperidin er trifluoreddiksyreanhydrid det foretrukne déhydratiseringsmiddel. Ved denne fremgangsmåte er reaksjonsmediet vanligvis et klorert hydro-carbon, såsom methylenklorid.

Skjønt det ovenfor angitte reaksjonsskjema omfatter flere reaksjoner som følger etter hverandre, kan man fremstille dihydropyridinene i én enkelt reaksjonsblanding. Ved en slik utførelse av fremgangsmåten behandles reaksjonsproduktet trinnvis, inntil det ønskede produkt til slutt isoleres fra reaksjonsblandingen, slik det vil bli beskrevet nedenfor. Fremgangsmåten, som utfø-res i én enkelt reaksjonsbeholder, gir det ønskede produkt i høyere utbytte enn det vil være mulig ved hjelp av fler-trinnsprosessen.

I henhold til fremgangsmåten blir den passende 3-keto-ester med formelen: hvor R^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger, først omsatt med et aldehyd med formelen:

hvor R er som ovenfor angitt. Denne reaksjon forløper under atmosfæretrykk og vanligvis ved en temperatur i området fra 40 til 100°C. Det kan eventuelt benyttes et aprotisk oppløs-ningsmiddel, såsom methylenklorid eller toluen, eller et hvilket som helst egnet oppløsningsmiddel for den første reaksjon. Når reaksjonen mellom 3-ketoesteren og aldehydet er fullført, f.eks. som indikert ved NMR-analyse, ledes gassformig ammoniakk eller ammoniumhydroxyd gjennom reaksjonsblandingen. Dersom det så langt ikke er blitt benyttet noe oppløsningsmiddel, tilsettes et oppløsningsmiddel før den gassformige ammoniakk tilføres. Normalt benyttes et overskudd på fra 2 til 10 ganger den mengde ammoniakk som er nødvendig for omdannelsen av tetrahydropyranet. Etter fullført tilsetning av ammoniakk eller ammoniumhydroxyd til reaksjonsblandingen foretrekkes det å avdrive ammoniakken fra reaksjonsblandingen eller å drenere vekk overskudd av ammoniumhydroxyd fra reaksjonsblandingen. Avdrivningstrinhet er ikke nødvendig, men vil eliminere muligheten for reaksjon mellom ammoniakken og dehydratiseringsmidlet. Sluttrinnet ved fremgangsmåten går ut på å tilsette reaksjonsblandingen et egnet dehydratiseringsmiddel, hvorved dihydroxypiperidinet overføres til det tilsvarende dihydropyridin. De foretrukne dehydratiseringsmidler i de tilfeller hvor det befinner seg en alkylgruppe i

dihydroxypiperidinets 4-stilling, er svovelsyre, skjønt et hvilket som helst egnet dehydratiseringsmiddel kan anvendes. Svovelsyre foretrekkes fordi den gir større reaksjonshastighet. Andre egnede dehydratiseringsmidler er nevnt ovenfor. Etter dehydratiseringen av dihydroxypiperidinet for dannelse av det ønskede dihydropyridin isoleres produktet fra reaksjonsblandingen etter konvensjonelle metoder.

1,2-dihydropyridinene av formel (III) ovenfor fremstilles ved reduksjon av det tilsvarende substituerte pyridin. Pyri-dinforbindelsene fremstilles ut fra de ovenfor beskrevne 1,4- og 3,4-dihydropyridiner, enten ved oxydasjon under anvendelse av oxydasjonsmiddel såsom natriumnitritt i eddiksyre eller 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon, krom(III)oxyd i eddiksyre, eller lignende, når det ønskede pyridin skal ha det samme antall fluoratomer i hver P*2 som det som utgangsmateriale anvendte dihydropyridin. Når en av de fluorerte methylgrupper skal ha ett fluoratom færre enn R2 i det som utgangsmateriale anvendte dihydropyridin, utføres omdannelsen til pyridinet ved dehydrofluorering under anvendelse av en organisk base såsom 1,8-diazabicyclo-[5,4,0]-undec-7-en-tri-alkylamin, pyridin eller et mono-, di- eller tri-alkylsubsti-tuert pyridin, enten uten anvendelse av noe oppløsningsmiddel eller i et egnet oppløsningsmiddel, ved forhøyet temperatur i området fra 65 til 160°C. ;For dannelse av 1,2-dihydropyridinforbindelsene av formel (III)reduseres det tilsvarende substituerte pyridin. ;Et foretrukket reduksjonsmiddel for anvendelse ved denne reaksjon er natriumborhydrid i et egnet oppløsningsmiddel, såsom N,N-dimethylformamid. ;Det vanlige utgangsmateriale som anvendes for fremstilling av dihydropyridinene ifølge oppfinnelsen med formel (I) eller (II) ovenfor, er, som ovenfor vist, et dihydroxypyridin (2). Den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av det nevnte dihydroxypiperidin innebærer omsetning av ammoniakk med det egnede tetrahydropyran, idet gassformig ammoniakk ledes gjennom reaksjonsblandingen inneholdende tetrahydropyranet. ;Dihydroxypiperidinet som anvendes som utgangsmateriale ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles enten ved den ovenfor beskrevne foretrukne fremgangsmåte eller, ved den fremgangsmåte som er kjent i faget, og som er beskrevet f.eks. av Balicki et al i polsk, patentskrift nr. 89493. Ved bruk av disse fremgangsmåter fremstilles forbindelser med den følgende formel angitt i tabell II nedenfor: ;Eksempel 1 (Fremstilling av et utgangsmateriale). Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4- ethyl- 3, 5- piperidin- dicarboxylat ;En blanding av 368 g (2,0 mol) ethyltrifluoracetoacetat, 58 g (1,0 mol) propionaldehyd og 1 ml piperidin i 400 ;ml Cr^C^ omrøres i 1 time ved 20°C og deretter i 1 time ved 50°C, hvoretter den kokes med tilbakeløpskjøling i 1 time. ;Det tilsettes så ytterligere 16,0 g (0,289 mol) propionaldehyd til blandingen, og blandingen kokes med tilbakeløp med i 2 timer, hvoretter varmekappen fjernes. Til reaksjonsblandingen ledes det så 108 g (6,35 mol) ammoniakkgass i 2 timer. 19F nmr indikerer at reaksjonsblandingen er en 77% ren blanding (1:1) av cis-isomer og trans-isomer. ;Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan anvendes for fremstilling også av andre 2,6-dihydroxy-3,5-piperidindicarboxy-later, som er utgangsmaterialer for fremstilling av dihydropyridinforbindelsene ifølge oppfinnelsen. ;Eksempel 2 ;Fremstilling av dimethyl-2,6-bis-(trifluormethyl-1,4-dihydro-4- isobutyl- 3, 5- pyridindicarboxylat og dets 3, 4- dihydroisomer (a) Fremstilling fra forbindelse K i Tabell II. ;Til en iskjølt blanding av 200 ml konsentrert svovelsyre og 200 ml methylenklorid settes 48,7 g (0,115 mol) di-methyl-2, 6-bis- (trif luormethyl) -2 ,6-dihydroxy-4-isobutyl-3,5-piperidindicarboxylat i én enkelt porsjon. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 minutter og helles så over i 1 liter isvann. Methylenkloridskiktet fraskilles, vaskes én gang med 100 ml mettet natriumbicarbonat, tørres og inndampes, hvorved det fåes 28 (64,6%) urent produkt (bare 1,4-dihydro-isomer). 5,0 ;g av dette produkt kugelrohr-destilleres ved 0,5 torr (bunntemperatur 120°C) hvorved det fåes 4,8 g av det ønskede produkt ;25 ;som en olje med n^ = 1,4391, som inneholder en blanding i mengdeforholdet 2:1 av henholdsvis 1,4-dihydro- og 3,4-dihydro-isomerer. ;Analyse: Beregnet for <c>i5<H>x7F6Nl°4<:> C' 46'28» H» 4/40J ;N, 3,60 ;Funnet: C, 46,39; H, 4,44; ;N, 3,60. ;(b) Fremstilling i én enkelt reaksjonsbeholder ut fra methyltrilf luoracetoacetat ;Til en blanding av 340 g (2,0 mol) methyltrifluoracetoacetat, 100 ml toluen og 0,86 g piperidin settes 90,5 g (1,05 mol) isovaleraldehyd i 20 minutter. Reaksjonsblandingen holdes ved 80°C i 3 timer og fortynnes med 125 ml toluen. ;Det ledes så inn 4 7,3 g (2,78 mol) gassformig ammoniakk i ;1,5 timer. Blandingen fortynnes med 100 ml toluen. Overskudd av ammoniakk og 200 ml toluen fjernes under redusert trykk. Reaksjonsblandingen fortynnes med 100 ml toluen, kjøles til 5°C og behandles med 548 g (5,59 mol) svovelsyre. Reaksjonsblandingen omrøres i 1,5 timer og helles over 2 liter isvann. Toluenskiktet fraskilles. Det vandige skikt ekstraheres med 500 ml toluen. De sammenslåtte toluenoppløsninger vaskes suksessivt med 500 ml vann, 500 ml mettet natriumbicarbonat og 500 ml saltoppløsning og inndampes i vakuum, hvorved det fåes 363 g av et 5:9% rent produkt, svarende til et totalutbytte på 83%. ;Eksempel 3 ;Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4- ( 4- pyridyl) - 3 , 5- p. yridincarboxylat ;En en-halset 250 ml kolbe påfylles 100 - 150 ml konsentrert svovelsyre.-. Kolben anbringes i et bad av is og vann, og det sørges for omrøring og kjøling. Til syren settes 30 g (0,0636 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-(4-pyridyl)-3,5-piperidindicarboxylat, og omrøringen fortsettes i 1 time. Den sure blanding helles over knust is og ekstraheres to ganger med ether. De organiske stoffer vaskes med vandig mettet natriumbicarbonat og tørres over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet avdrives. 5 g av det erholdte residuum oppløses i 40 ml vann og vaskes på ny med vandig mettet natriumbicarbonatoppløsning. De organiske stoffer ekstraheres med ether og tørres over vannfritt magne-siumsulf at. Oppløsningsmidlet avdrives, hvorved det fåes 3,04 g (60,8%) av et hvitt pulver. Smeltepunkt 171 - 172°C. ;Analyse: Beregnet for C;i_8Hi6F6N204 : C, 49,31; H, 3,65; ;N, 6,39 ;Funnet: C, 49,33; H, 3,72; ;N, 6,39. ;Eksempel 4 ;Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-butyl-l,4-dihydro- 3 , 5- pyridincarboxylat ;Til en 500 ml kolbe settes 100 ml konsentrert svovelsyre, og kolben kjøles i et isbad. Til syren settes 4 g (0,088 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-butyl-2,6-dihydroxy-3,5-piperidindicarboxylat. Blandingen omrøres i 1 time. Den sure blanding helles over knust is og omrøres. De organiske stoffer ekstraheres med ethylether. Etherekstrakten vaskes med vandig mettet natriumcarbonatoppløsning, tørres over MgSO« og inndampes, hvorved det fåes 2,34 g (63,9%) ;25 ;produkt med nD = 1,4419. ;Analyse: Beregnet for ci7H2i°4Ni<F>6<:><C>' 48'92» H' 5'03?;N, 3,35 ;Funnet: C, 48,95; H, 5,09; ;N, 3,36. ;Eksempel 5 ;Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4- isopropyl- 3, 5- pyridindicarboxylat ;Til en 500 ml kolbe settes 250 ml konsentrert svovelsyre. Syren kjøles i et bad av isvann. Det tilsettes så 25 g (0,0569 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-isopropyl-3,5-piperidindicarboxylat, og blandingen omrøres i 90 minutter. Blandingen helles så over knust is og omrøres. De organiske stoffer ekstraheres to ganger med ethylether. Etherekstrakten vaskes med vandig mettet natriumbicarbonatopp-løsning, tørres over MgSO^ og inndampes. Det urene materiale kromatograferes med 10% ethylacetat/cyclohexan, hvorved det fåes 6,87 g (30%) produkt, n^<5> = 1,444. ;Analyse: beregnet, for ci6Hi9°4NiF6: <C>' 47'64i H' 4'^1; ;N, 3,47 ;Funnet: C, 48,95; H, 5,09; ;N, 3,36. ;Eksempel 5 ;Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4- isopropyl- 3, 5- pyridindicarboxylat ;Til en 500 ml kolbe settes 250 ml konsentrert svovelsyre. Syren kjøles i et bad av isvann. Det tilsettes så 25 g (0,0569 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-isopropyl-3,5-piperidindicarboxylat, og blandingen omrøres i 90 minutter. Blandingen helles så over. knust is og omrøres. ;De organiske stoffer ekstraheres to ganger med ethylether. Etherekstrakten vaskes med vandig mettet natriumbicarbonopp-løsning, tørres over MgSO^ og inndampes. Det urene materiale kromatograferes med 10% ethylacetat/cyclohexan, hvorved det fåes 6,87 g (30%) produkt, n^<5> = 1,444. ;Analyse: Beregnet for ci5Hio°4Nl<F>6<:><C/> 4^'64' H' 4'71» ;N, 3,47 ;Funnet: C, 47,69; H, 4,75; ;N, 3,46. ;Eksempel 6 ;Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4- isobutyl- 3, 5- pyridindicarboxylat ;( a) Fremstilling av forbindelse C i Tabell II. ;En 500 ml kolbe påfylles 250 - 300 ml konsentrert svovelsyre. Kolben kjøles og omrøres i et bad av isvann. Til blandinge settes 28 g (0,618 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-isobufcyl-3,5-piperidindicarboxylat under omrøring. Etter omrøring i 1 time helles den sure blanding over knust is og omrøres. De organiske stoffer ekstraheres to ganger med ethylether. Etherekstraktene slåes sammen og vaskes med mettet vandig natriumbicarbonat, tørres over MgSO^ og inndampes. Ved kromatografering med 20% ethylacetat og cyclohexan fåes 9,28 ;g (36%) produkt, n^<5> = 1,4420. ;Analyse: Beregnet for c17H2i°4NiF6: <C>' 48'92» H' 5'03» ;N, 3,35 ;Funnet: C, 48,94? H, 5,08; ;N, 3,30. ;(b) Fremstilling i en reaksjonsbeholder ut fra ethyltrifluoracetoacetat ;Til en blanding av 368 g (2,0 mol) ethyltrifluoracetoacetat, 0,9 g piperidin og 100 ml toluen settes 90,5 g (1,05 mol) isovaleraldehyd i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen holdes ved 80°C i 1,5 timer. Det tilsettes så ytterligere 4,3 g (0,05 mol) isovaleraldehyd. Reaksjonsblandingen holdes ved 80°C i 35 minutter og avkjøles til 50°C. Til blandingen ledes 30 g (1,76 mol) gassformig ammoniakk i løpet av 1 time og deretter nitrogengass i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med 200 ml toluen og kjøles til 80°C, hvoretter den behandles med 566 g (5,78mol) svovelsyre. Reaksjonsblandingen omrøres ved 5 - 10°C i 45 minutter og helles så over 1,5 kg is. Toluenskiktet fraskilles, vaskes suksessivt med 500 ml saltoppløsning, 500 ml mettet vandig natriumbicarbonat og 500 ml vann. Etter tørring over MgSO^ og inndampning fåes 394 g produkt som er 90% rent og tilsvarer et totalutbytte på 85%. ;Eksempel 7 ;Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4- propyl- 3, 5- pyridindicarboxylat ;I en 500 ml kolbe helles 100 - 150 ml svovelsyre. Kolben anbringes i et isbad, og syren omrøres i omtrent 15 minutter. ;Til syren settes 9 g (0,0205 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl) -2,6-dihydroxy-4-propyl-3,5-piperidindicarboxylat. Om-røringen fortsettes i 40 minutter. Den sure oppløsning helles over knust is, og det resulterende vandige skikt ekstraheres to ganger med ethylether. De organiske stoffer vaskes med mettet vandig natriumbicarbonatoppløsning, tørres over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes, hvorved det fåes 2,63 g (31,78%) produkt, n^<5> = 1,4427. ;Analyse: Beregnet for. ci6Hl7°4NiF6: C, 47,88; H, 4,23; ;N, 3,49 ;Funnet: C, 47,92; H, 4,28; ;N, 3,47. ;Eksempel 8 ;Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4- fenyl- 3, 5- pyridindicarboxylat ;En blanding av 1,0 g diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-fenyl-3,5-piperidindicarboxylat, 0,1 g toluensulfonsyre og 30 ml toluen kokes med tilbakeløpskjøling i 4 timer, mens vann fjernes azeotropisk. Toluenoppløsningen vaskes med mettet natriumbicarbonat, tørres over MgSO^ og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på silikagel under anvendelse av ether-petrolether (1:9 på volumbasis) som elueringsmiddel. Den første fraksjon (500 ml eluat) gir 0,70 ;g olje. En "*"H nmr-analyse av dette materiale viser at det består av en blanding av 1,4 og 3,4-diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl) -dihydro-4-fenyl-pyridin-3,5-dicarboxylat. Materialet kromatograferes på en silikagelplate (2000 um, 20 mm x 20 mm), hvorved det fåes 0,66 g (71%) av en olje med nD 25 = 1,4887, som ved størkning gir diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl) -1 , 4-dihydro-4-f enyl-3 , 5-pyridindicarboxylat med smeltepunkt 42 - 45°C.

Analyse : Beregnet for C^H^FgNC^: C, 52,18; H, 2,92;

N, 3,20

Funnet: C, 52,33; H, 3,95;

N, 3,20.

Eksempel 9

Fremstilling av svovelsyresaltet av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)- 1, 4- dihydro- 3-( 4- pyridyl)- 3, 5- pyridindicarboxylat

En en-halset 250 ml kolbe ifylles 100 - 150 ml konsentrert svovelsyre, og syren kjøles i et bad av isvann. Det tilsettes så 30 g (0,0636 mol) diethyl-bis-(trifluormethyl)-2 , 6-dihydroxy-4- (4-pyridyl) -3 ,5-piperidindicarboxylat. Omrøringen fortsettes i 1 time. Den sure oppløsning helles over knust is og omrøres, før den ekstraheres to ganger med ether. Krystal-lene som dannes i det vandige skikt, filtreres og omkrystalliseres fra aceton. Smeltepunkt 140 - 142°C.

Analyse: Beregnet for C18H18°8N2<S>1<F>6<:><C>' 40'29' H' 3'35»

N, 5,22; S, 5,97

Funnet: C, 40,27; H, 3,38;

N, 5,18; S, 5,98.

Eksempel 10

Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4- methyl- 3, 5- pyridindicarboxylat

En 200 ml en-halset kolbe ifylles 6 ml konsentrert svovelsyre og anbringes i et bad av isvann for å avkjøles. Til syren settes 5 g (0,123 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-methyl-3,5-piperidindicarbo ylat. Det foretas omrøring å 15 minutter, hvoretter den sure oppløsning helles over knust is. Oppløsningen ekstraheres to ganger med ether og vaskes så med vandig mettet natriumbicarbonatoppløsning. De organiske stoffer tørres over vannfritt mågnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet avdrives. Det resulterende halvfaste stoff tritureres med petrolether og filtreres. Filtratet inndampes, hvorved det fåes 0,9 g produkt med <25> = 1,4 377.

Analayse: Beregnet for C^H^/ °4NiF6: C' 44'8J-? H' 4/03;

N, 3,73;

Funnet: C, 44,98; G, 4,06;

N, 3,67.

Eksenpel 11

Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-( fenylmethyl)- 3, 5- pyridindicarboxylat

250 ml toluen kokes med tilbakeløpskjøling med en Dean/ Stark-felle for å fjerne vann. Til det avkjølte toluen settes 15 g (0,0308 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-fenylmethyl-3,5-piperidindicarboxylat og 2 g (0,0105 mol)

toluensulfonsyre. Oppløsningen oppvarmes til tilbakeløpstem-peratur og kokes med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Det tilsettes så ytterligere 2 g (0,0105 mol) p-toluensulfonsyre, og blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 18 timer, mens vann fjernes ved hjelp av en Dean/Stark-felle.

Blandingen kjøles, filtreres og inndampes. Ethylether settes til konsentratet, og de organiske stoffer vaskes med mettet vandig natriumbicarbonat, fraskilles, tørres over MgSO^ og inndampes.

Residuet kromatograferes på silikagel under anvendelse

. av 10% ethylacetat/cyclohexan som elueringsmiddel, hvorved

det fåes 1 g (7,2%) av det ønskede produkt.

Analyse: Beregnet: <C>20<H>21°4N1<F>6<:><C>' 52'98' H' 4'63'

N, 2,09

Funnet: C, 53,24; H, 4,27;

N, 3,09.

Eksempel 12

Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-( 2- furyl)- 3, 5- pyridindicarboxylat

En 250 ml en-halset kolbe ifylles 150 ml toluen. Toluenet kokes med tilbakeløp under anvendelse av en Dean/Stark-felle for å fjerne vann. Til det avkjølte toluen settes 10 g (0,0217 mol) diethyl-2 , 6>-bis- (trifluormethyl) - 2,6-dihydroxy-4 - (2-furyl) - 3,5-piperidindicarboxylat og 1 g (0,0005 mol) p-toluensulfonsyre . Reaksjonsblandingen oppvarmes til tilbakeløpstemperatur og kokes med tilbakeløpskjøling i 4 timer, mens vann fjernes ved hjelp av en Dean/stark-felle. Toluenet avdestilleres, og det urene produkt kromatograferes på silikagel under anvendelse av 20% ethylacetat/cyclohexan, hvorved det fåes 2,48 g (26,8%)

25

produkt med nQ = 1,4720.

Analyse: Beregnet for Cl7H FgN^: C, 47 ,77 ; H, 3,51;

N, 3,27

Funnet: C, 47,83; H, 3,51;

N, 3,25.

Eksempel 13

Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-( 2- thienyl)- 3, 5- pyridindicarboxylat

Omtrent 100 ml toluen kokes med tilbakeløpskjøling

under anvendelse av en Dean/Stark-felle for å fjerne vann.

Til det avkjølte toluen settes 20 g (0,0418 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-(2-thienyl)-3,5-piperidindicarboxylat og 2,0 g (0,0105 mol) p-toluensulfonsyre. Blandingen oppvarmes til tilbakeløpstemperatur og kokes med til-bakeløpskjøling i 5 og en halv time. Oppløsningen avkjøles og filtreres. Oppløsningsmidlet avdrives, og produktet kromatograferes under anvendelse av 20% ethylacetat/cyclohexan som elueringsmiddel, hvorved det fåes 2,45 g (13,23%) produkt.

n^<5> 1,4937.

Analyse: Beregnet for <c>x7<H>i5°4N1F5S1: C, 46,04; H, 3,38;

N, 3,16; S, 7,22

Funnet: C, 46,11; H, 3,44;

N, 3,12; S, 7,16.

Eksempel 14

Fremstilling av diethyl-4-methylthiomethyl-2,6-bis-(trifluormethyl) -1> 4-.dihydropyridin-3 ,5-dicarboxylat og diethyl-4-methyl-thiomethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-3,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat

Til en omrørt blanding av 37,0 g (0,41 mol) methylthio-acetaldehyd og 168 g (0,90 mol) ethyltrifluoracetoacetat settes 1,0 ml (0,01 mol) piperidin. Reaksjonsblandingen oppvarmes til 80°C, hvilket resulterer i en eksoterm reaksjon som forårsaker en økning av temperaturen til 105°C. Etter avkjøling til 80°C holdes reaksjonsblandingen ved denne temperatur i 2 timer.

Det avkjølte mellomprodukt strippes og oppløses i 200 ml tetrahydrofuran, og et overskudd av ammoniakk bobles inn i oppløs-ningen. Det finner sted en eksoterm reaksjon som øker reaksjonsblandingens temperatur til 4 0°C. Etter at den eksoterme reaksjon har passert toppunktet økes temperaturen til 60°C, og denne temperatur holdes i 4 timer. Mellomproduktet strippes, hvorved det fåes 180,3 g av en olje.

20 g av dette mellomprodukt i 50 ml methylenklorid settes til en isvannkjølt og omrørt oppløsning av 20 ml konsentrert svovelsyre i 100 ml methylenklorid ved en reaksjonstemperatur som er lavere enn 10°C. To-fase-reaksjonsblandingen omrøres i 5 minutter etter fullført tilsetning. Reaksjonsblandingen helles så over i 600 ml av en blanding av is og vann. Etter grundig blanding skilles fasen fra hverandre, og den vandige fase ekstraheres med 50 ml methylenklorid. De sammenslåtte methylenkloridfaser vaskes suksessivt med 600 ml 1% natri-umkloridoppløsning og 600 ml av en oppløsning av 1% natriumklorid og 5% natriumbicarbonat, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og strippes. Ved Kugelrohr-destillasjon av det væske-formige residuum fåes 11,8 g av en olje, som oppsamles ved 130 - 150°C/0,4 torr.

Ved rensning av produktet ved høytrykksvæskekromato-grafering på silikagel under anvendelse av 10% ethylacetat i cyclohexan som elueringsoppløsningsmiddel fåes, etter fjerning av oppløsningsmidlet, en gul olje. Ved Kugelrohr-destillasjon av denne fåes 4,41 g av en gul olje med kokeområde 125 - 135°C/0,08 torr. Utbytte: 23%. n^ = 1,4686.

Dette materiale inneholder 89% av 1,4-dihydropyridin-isomeren og 11% av 3,4-dihydropyridin-isomeren.

Analyse: Beregnet for C^H-^FgNC^S: C, 42,76; H, 4,07;

N, 3,32

Funnet: C, 42,72; H, 4,24;

N, 3,97.

Eksempel 15

Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluoraethyl)-1,4-dihydro-4- fenylmethoxymethyl- 3, 5- pyridindicarboxylat

En blanding av 8,6 g (0,0166 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl) -2,6-d'ihydroxy-4-f enylmethoxymethyl-3 ,5-piperidindicarboxylat, 50 ml toluen og 1,5 g p-toluensulfonsyre-mono-hydrat kokes med tilbakeløpstemperatur i 19 timer, samtidig som vann fjernes ved azeotrop-destillasjon. Toluenoppløsningen vaskes suksessivt med 100 ml vann og 100 ml mettet natriumbicarbonat, tørres over MgSO^ og inndampes. Residuet Kugelrohr-destilleres ved 2 mm. Den første fraksjon (bunntemperatur 110 - 125°C) hives. Den andre fraksjon (bunntemperatur 130 - 140°C) gir 3,4 g av en olje som kromatograferes under anvendelse av en "Waters prep 500-A" silikagelkolonne og 5% ethylacetat-cyclohexan som elueringsmiddel (strømningshastighet 250 ml/min). Den første fraksjon (retensjonstid 5-9 minutter ) gir 2,01 g

25

(25%) av det ønskede produkt, med nD = 1,4845.

Analyse: Beregnet for C2iH21F6<N>l°5: C' 52'40'H' 4'40'

N, 2,91

Funnet: C, 52,48; H, 4,42;

N, 2,92.

Eksempel 16

(a) Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro- 4- ethyl- 3, 5- pyridindicarboxylat.

I en 250 ml en-halset kolbe helles 100 - 120 ml konsentrert svovelsyre. Syren kjøles i et bad av is og vann og om-røres. Til syren settes 2,5 g (0,0058 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-ethyl-l,4-dihydroxy-3,5-piperidindicarboxylat (bare cis-isomer), og oppløsningen omrøres i 15 minutter. Den sure oppløsning helles over knust is og ekstraheres med ethylether. De sammenslåtte organiske stoffer vaskes med mettet natriumbicarbonat, tørres og inndampes. Det urene produkt kromatograferes på silikagel under anvendelse av 20% ethylacetat-cyclohexan, hvorved det fåes 1 g produkt (44,2%) utbytte

25

beregnet på dihydroxypiperidinet. nD = 1,4441.

Analyse: Beregnet: <c>i5Hi7F6Ni°4: c> 46,27; H, 4,37;

N, 3,59

Funnet: C, 46,41; H, 4,19;

N, 3,62.

(b) Forbedret syntese.

Til en godt omrørt blanding av 200 ml konsentrert svovelsyre og 200 ml methylenklorid settes 88,5 g (0,208 mol) av dihydroxy-piperidindicarboxylat (kun cis-isomeren) fra punkt (a) ovenfor. Reaksjonsblandingen omrøres i 45 minutter og helles langsomt over 600 g knust is. Methylenkloridskiktet fraskilles, tørres over MgSO^ og inndampes, hvorved det fåes 76,7 g (94,7% utbytte, beregnet på dihydroxypiperidinet) .produkt. (c) Som ovenfor nevnt kan 1,4-dihydropyridinene ifølge oppfinnelsen fremstilles direkte ved omsetning av en egnet 3-ketoester med et egnet aldehyd. I dette eksempel beskrives en slik fremgangsmåte.

En blanding av 368 g (2,0 mol) ethyltrifluoracetoacetat, 58 g (1,0 mol) propionaldehyd og 1 ml piperidin i 400 ml methylenklorid omrøres i 1 time ved 20°C og deretter i 1 time ved 30°C, hvoretter den kokes med tilbakeløpskjøling i 1 time og avkjøles. Til blandingen tilsettes det så ytterligere 16,8 g (0,289 mol) propionaldehyd, og kokningen med tilbakeløps-kjøling fortsettes i 2 timer. Varmekappen blir så fjernet.

Til reaksjonsblandingen ledes 108 g (6,35 mol) ammoniakkgass

i 2 timer. Reaksjonsblandingen omrøres i 40 timer ved 20°C og kjøles så i et bad av isvann. Til den kjølte reaksjonsblanding tilsettes forsiktig 100 ml konsentrert svovelsyre i løpet av 20 minutter, hvoretter det tilsettes ytterligere 300 ml konsentrert svovelsyre i løpet av 10 minuttter. Reaksjonsblandingen helles over 600 g knust is i et 4 liters beger. Methylenkloridskiktet fraskilles, tørres over MgSO^ og inndampes, hvorved det fåes 386 g av en olje som inneholder en blanding av det ønskede produkt og dettes 3,4-dihydro-isomer. Denne olje settes til en kraftig omrørt blanding av 300 ml konsentrert svovelsyre og 300.ml methylenklorid. Blandingen omrøres i 30 minutter og helles så over 1 kg is. Methylenkloridskiktet fraskilles, tørres over MgSO^ og inndampes, hvorved det fåes 348 g av en olje,som tritureres med 400 ml petrolether for å fjerne 9,5 g av et uoppløselig fast stoff. Petroletherkonsen-tratet inndampes. Residuet Kugelrohr-destilleres ved 0,4 torr, hvorved det fåes 290 g (74,5% utbytte, beregnet på ethyltri-fluoracetoacetatet) av en olje som utgjøres av en blanding av det ønskede produkt (84:%) og dettes 3,4-dihydro-isomer (16%),

19

som indikert ved en F nmr-analyse.

Eksempel 17

Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4- hydroxymethyl- 3, 5- pyridindicarboxylat

En blanding av 9 g (0,0174 mol) cis-diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-benzyloxymethyl-3,5-piperidindicarboxylat og 50 g (0,238 mol) trifluoreddiksyreanhydrid om-røres i 40 timer og inndampes. Residuet oppløses i 50 ml ether. Etheroppløsningen vaskes med mettet natriumbicarbonat, tørres over MgSO^ og inndampes, hvorved det fåes 8,7 g brun olje som inneholder en blanding i men..deforholdet 2,7:1 av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-benzyloxymethyl-3,5-pyridindicarboxylat og diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-benzyloxymethyl-3,5-pyridindicarboxylat.

Den ovenfor erholdte olje oppløses i 40 ml CH2Cl2 og behandles med 13,7 g titantetraklorid. Den resulterende opp-løsning omrøres i 1 time og helles over i 50 ml kald 6N HC1. Blandingen ekstraheres med 50 ml CH2C12 to ganger. De sammenslåtte CH2Cl2-ekstrakter tørres over MgSO^ og inndampes. Residuet kromatograferes på silikagel under anvendelse av

20% ethylacetat-cyclohexan som elueringsmiddel.

Den første fraksjon hives. Den andre fraksjon utgjøres av 3,1 g (45%) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4-hydroxymethyl-3,5-pyridindicarboxylat i form av en olje.

n£<5> 1,4366.

Analyse: Beregnet for C-^H^Fgt^O,.: C, 42,97 ; H, 3,86;

N, 3,58

Funnet: C, 42,98; H, 3,90;

N, 3,56.

Eksempel 18

Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-3,4-dihydro-4- ethyl- 3, 5- pyridindicarboxylat

En blanding av 10 g (0,0234 mol) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl) -2,6-dihydroxy-4-ethyl-3,5-piperidindicarboxylat, 29.65 g (0,141 mol) eddiksyreanhydrid og 30 ml CH2Cl2 om-røres i to dager og inndampes. Residuet oppløses i ether og vaskes med mettet natriumbicarbonat, tørres over MgS04 og inndampes, hvorved det fåes 2,72 g (30%) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl) -3,4-dihydro-4-ethyl-3,5-pyridindicarboxylat i 25

form av en olje. nQ = 1,4186.

Analyse: Beregnet for ci5<Hi>7F6Ni°4' C, 46,28; H, 4,40;

N, 3,50

Funnet: C, 46,12; H, 4,42;

N, 3,46.

Andre dihydropyridiner, fremstilt ut fra de tilsvarende piperidiner i tabell II ovenfor, fremstilles etter en fremgangsmåte svarende til den beskrevet ovenfor i eksempel 16 (b). De fremstilte dihydropyridiner er identifisert i tabell III nedenfor. Radikalene som er oppført under R, R^ og R^ refererer seg til strukturene (III) og (IV) ovenfor.

Eksempel 24

Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(difluormethyl)-1,4-dihydro-4- propyl- 3/ 5- pyridindicarboxylat

Til en omrørt blanding av 50,0 g (0,299 mol) ethyldi-fluoracetoacetat og 13,2 ml (0,150 mol) butyraldehyd settes noen få ml piperidin. Reaksjonsblandingens temperatur øker spontant til 100°C. Etter at temperaturen er sunket, behandles reaksjonsblandingen med 100 ml THF og kokes med tilbakeløps-kjøling i 1,5 timer, hvoretter den omrøres ved normal temperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen blir så inndampet, hvorved det fåes 60,8 g av en olje. Inn i en oppløsning av 55,8

g (0,138 mol) av denne olje i 30 ml THF ledes NH3. Reaksjonsblandingens temperatur øket spontant til 41°C. Etter at temperaturen var sunket, inndampes reaksjonsblandingen til en olje som størkner ved henstand. Ved omkrystallisering av dette faste stoff fra hexan fåes 27,6 g (49,7%) av et gult fast stoff som identifiseres som cis-isomeren av diethyl-2,6-bis-(difluormethyl)-2,6-dihydroxy-4-propyl-3,5-piperidindicarboxylat. En andel av dette faste stoff på 5,0 g (0,012 mol) omrøres med 20 ml trifluoreddiksyreanhydrid. Reaksjonstem-peraturen øker til 36°C. Etter at temperaturen er sunket inndampes reaksjonsblandingen. Residuet oppløses i ether og vaskes med mettet natriumbicarbonat, tørres over MgSO^ og inndampes, hvorved det fåes 3,48 g av en olje som Kugelrohr-destilleres to ganger ved 0,2 torr (bunntemperatur 85°C), hvorved det fåes 2,84 g (51,5%) diethyl-2,6-bis-(difluormethyl)-4-propyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat som en gul olje. nj<5> 1,4726.

Analyse: Beregnet for Cl6H21F4N04: C, 52,32; H, 5,76;

N, 3,81

Funnet: C, 51,98; H, 5,86;

N, 3,66.

Eksempel 25

Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(difluormethyl)-4-cyclohexyl-1, 4- dihydro- 3, 5- pyridindicarboxylat

Dette materiale fremstilles ut fra ethyldifluoraceto-acetat og cyclohexancarboxaldehyd i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 24. Det urene produkt renses ved høy-trykks-væskekromatografering under anvendelse av 1% ethylacetat-cyclohexan som elueringsmiddel. Den første fraksjon hives. Den andre fraksjon er diethyl-2,6-bis-(difluormethyl)-4-cyclohexyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat med smeltepunkt 40 - 44°C.

Analyse: Beregnet for ci9H25<F>4N04: c' 56,02; H, 6,18;

N, 3,44

Funnet: C, 56,16; H, 6,42;

N, 3,42.

Eksempel 26

Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-cyclohexyl-3, 4- dihydro- 3, 5- pyridindicarboxylat

Denne forbindelse fremstilles ut fra ethyltrifluoracetoacetat og cyclohexancarboxaldehyd etter fremgangsmåten ifølge eksempel 16 (c), bortsett fra at det urene produkt ikke des-25

tilleres. Det isoleres i form av en olje. n^ = 1,4586. Analyse: Beregnet for ci9H23<F>6Nl°4<:><C>' 51'47'H' 5'23?

N, 3,16

Funnet: C, 50,15; H, 5,38;

N, 3,24.

Eksempel 27

Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4- hydroxymethyl- 3, 5- pyridindicarboxylat

Til en oppløsning av 198,5 g (0,385 mol) av forbindelsen ifølge eksempel E i tabell II i 500 ml CH2Cl2 settes 268 g (1,28 mol) trifluoreddiksyreanhydrid.Reaksjonsblandingen om-røres i 18 timer og inndampes i vakuum. Residuet oppløses i 500 ml ether og omrøres med mettet natriumbicarbonat, mens 100 g natriumbicarbonat tilsettes kontinuerlig inntil all gjenværende trifluoreddiksyre er blitt nøytralisert. Etherskiktet tørres over MgSO^ og inndampes, hvorved det erholdes 178 g av en olje. En oppløsning av denne olje i 500 ml CH2C12 kjøles til -78°C og behandles så med 140 g (0,740 mol) titantetraklorid tilsatt i en porsjon. Etter omrøring i 30 minutter ved -7 8°C tillates reaksjonsblandingen å oppvarmes til romtemperatur. Den helles så over i en blanding av 500 ml konsentrert HCl og 500 ml isvann. Den resulterende blanding filtreres

gjennom Celitt. CH2Cl2-skiktet fraskilles, tørres over MgS04

og inndampes til en,blanding av olje og gummi. Denne blanding behandles med 500 ml ether og filtreres for å fjerne gummien. Etherfiltratet inndampes, hvorved det fåes 149 g av en olje

som kromatograferes.på silikagel i fire porsjoner under anvendelse av 20% ethylacetat-cyclohexan som elueringsmiddel. Samsvarende fraksjoner slåes sammen. Den første fraksjon (retensjonstid 6-8,5 minutter) hives.

Den andre fraksjon (retensjonstid 9,5 - 23 minutter) krystalliseres fra petrolether, hvorved det fåes 61 g (42%) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-hydroxymethyl-3,5-pyridindicarboxylat i form av et hvitt fast stoff. Smeltepunkt 65 - 66°C.

Analyse: Beregnet for C14H15<F>6N1°5<:><c>> 42 >97» H' 3/86?

N, 3,58

Funnet: C, 42,97; H, 3,87;

N, 3,58.

Eksempel 28

Fremstilling av diéthyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-klormethyl-1, 4- dihydro- 3, 5- pyridindicarboxylat

En blanding, av 2,84 g trifenylfosfin, 3,91 g (0,01 mol) av produktet ifølge:'eksempel 27 og 30 ml CCl^ kokes med til-bakeløpskjøling i 18 timer, avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes. Residué.t oppvarmes med 100 ml varm petrolether, filtreres og inndampes. De 3,0 g residuum som fåes, kromatograferes på silikagel under anvendelse av CH2C12 som elueringsmiddel. Den første"'f raks jon (1,5 liter elueringsmiddel) gir 2,0 g av en olje som.kromatograferes på ny på silikagel under anvendelse av 5% ethylacetat-petrolether som elueringsmiddel. Tre fraksjoner tas.ut. Den første fraksjon (retensjonstid 6 - 8 minutter) gir 0,3.g (7,3%) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-klormethyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat som en olje. n^<5> = 1,4592.

Analyse: Beregnet, for cx4Hi4C1iF6N104: C, 41,04; H, 3,44;

N, 3,42; Cl, 8,65

Funnet: C, 41,02; H, 3,47;

N, 3,39; Cl, 8,65.

Eksempel 29

Fremstilling av diethyl-4-acetoxymethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1, 4- dihydro- 3, 5- pyridindicarboxylat

En oppløsning av 3,91 g (0,01 mol) av produktet ifølge eksempel 27 i 20 ml eddiksyreanhydrid og 5,0 g (0,0637 mol) acetylklorid omrøres i 1 time og inndampes, hvorved det fåes en olje som krystalliseres. Det resulterende faste stoff omkrystalliseres fra 50 ml petrolether (30 - 75°C), hvorved det fåes 3,84 g (88,7%) diethyl-4-acetoxymethyl-2,6-bis-(trifluormethyl) -1 , 4-dihydro-3 , 5-pyridindicarboxylat med smeltepunkt 101 - 103°C.

Analyse: Beregnet for ci6H]_7F5Ni°5 : <C>' 44>35; H, 3,96;

N, 3,23

Funnet: C, 44,19; H, 3,98;

N, 3,18.

Eksempel 30

Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4- neopentyl- 3, 5- pyridindicarboxylat og dens 3, 4- dihydro- isomer

En blanding av 62 g (0,50 mol) 78% rent 3,3-dimethyl-butyraldehyd, 184 g (1,0 mol) ethyltrifluoracetoacetat, 1 ml piperidin og 300 ml THF kokes med tilbakeløpskjøling i 32

timer og avkjøles til 50°C. Til denne oppløsning ledes 100 g (6,47 mol) ammoniakk i løpet av 10 timer. Reaksjonsblandingen inndampes. Residuet oppløses i 500 ml ether. Oppløsningen vaskes to ganger med 300 ml vann, tørres over MgSO^ og inndampes. De 179 g residuum tilsettes langsomt i løpet av 15 minutter til en isavkjølt, mekanisk omrørt blanding av 400 ml konsentrert svovelsyre og 400 ml C^C^. Blandingen helles over 2 kg knust is, og det hele omrøres godt. CH^^-skiktet fraskilles, tørres over MgSO^ og inndampes. Residuet Kugelrohr-destilleres ved 0,5 torr. Den første fraksjon hives. Den andre fraksjon (bunntemperatur 91 - 130°C) utgjøres av 122 g av en væske som underkastes fraksjonert destillasjon ved 1

torr. Fraksjonen med kokeområde 121 - 130°C er det ønskede

25

produkt i form av en ren, gul olje (nQ = 1,4388) som inneholder en blanding av 1,4-dihydro-isomeren og 3,4-dihydro-isomeren i mengdeforholdet 3:1.

Analyse: Beregnet for <c>i8<H>23F6<N>l°4<:><C>' 50'12' H' 5'37»

N, 3,25

Funnet: C, 49,92; H, 5,25;

N, 3,65.

Eksempel 31

Fremstilling av diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-1,4-dihydro-4-(1-methylpropyl)-3,5-pyridincarboxylat og dens 3,4-dihydro-isomer

Denne forbindelse fremstilles ut fra 2-methylbutyl-aldehyd og ethyltrifluoracetoacetat etter en fremgangsmåte svarende til den benyttet i eksempel 30. Forbindelsen er-

25

holdes som en fargeløs olje med nQ = 1,4417.

Analyse: Beregnet for <c>17<H>2iF6Ni°4<:> C' 48,92; H, 5,07;

N, 3,36

Funnet: C, 49,05; H, 5,10

N, 3,34.

Med unntak av forbindelsene ifølge eksempler 17 og 27 kan de ovenfor beskrevne dihydropyridiner anvendes som mellomprodukter ved en fremgangsmåte for fremstilling av de tilsvarende pyridiner med herbicid virkning. Overføringen av de ovenfor beskrevne dihydropyridiner til de tilsvarende pyridiner utføres ved omsetning av dihydropyridinene med 1,8-diazo-bicyclo-[5,4,0]-undec-7-en (DBU) i tetrahydrofuran som kokes med tilbakeløpskjøling. Fremgangsmåten ved hvilken dihydropyridinene kan benyttes som mellomprodukter for fremstilling av pyridiner med herbicid virkning er illustrert i de følgende eksempler.

Eksempel 32

Fremstilling av diethyl-2-(difluormethyl)-4-propyl-6-(trifluormethyl) - 3, 5- pyridindicarboxylat

En blanding av 31,0 (0,0742 mol) av produktet ifølge eksempel 7, 11,03 g (0,0742 mol) DBU og 200 ml THF kokes med tilbakeløpskjøling i 18 timer og inndampes. Residuet omrøres med vann og ekstraheres med ether. Etherekstraktene tørres over MgS04 og inndampes. Residuet Kugelrohr-destilleres ved 1 torr. Destillatet kromatograferes på silikagel under anvendelse av 3% ethylacetat-cyclohexan som elueringsmiddel, hvor det fåes 23,9 g (80,9%) , diethyl-2-(difluormethyl)-4-propyl-6-(trifluormethyl)-3,5-pyridincarboxylat som en olje

25

med nD = 1,4436.

Analyse: Beregnet for C^H^FgNC^: C, 50,13; H, 4,74;

N, 3,66

Funnet: C, 49,74; H, 4,66;

N, 3,55.

Eksempel 33

Fremstilling av diethyl-2-cyclohexyl-2-(difluormethyl)-6-(trifluormethyl)- 3, 5- pyridindicarboxylat

En blanding av 70,0 g (0,152 mol) av forbindelsen ifølge eksempel 26, 23,15 g (0,152 mol) DBU og 250 ml THF kokes med tilbakeløpskjøling i 18 timer og inndampes. Residuet helles over i vann og ekstraheres med ether. Etherekstrakten vaskes med fortynnet saltsyre, tørres over MgSO^ o,g inndampes. Residuet Kugelrohr-destilleres, hvorved det fåes 31,9 g (49,4%) diethyl-4-cyclohexyl-2-(difluormethyl)-6-(trifluormethyl)-3,5-25

pyridindicarboxylat i form av en olje med nD = 1,4 614. Analyse: Beregnet for ci9<H>22<F>5<N>l°4<:><C>' 53'90» H' 5,24;'

N, 3,31;

Funnet: C, 54,19; H, 5,33;

N, 3,51.

Eksempel 34

Fremstilling av dimethyl-2-(difluormethyl)-6-(trifluormethyl)-4- isobutyl- 3, 5- pyridindicarboxylat

En blanding av 23,0 g (0,0591 mol) av forbindelsen ifølge eksempel 2, 12,2 g (0,077 mol) 96% rent DBU og 100 ml THF kokes med tilbakeløpskjøling i 3 dager og helles over i 250 ml 3N HC1. 01jeutfeiningen ekstraheres over i 2 x 100 ml ether. Etherekstraktene tørres over MgSO. og inndampes, hvorved det fåes 14,4 g av en olje som i henhold til H NMR inneholder den ønskede forbindelse og sure produkter. Denne olje oppløses i ether og ekstraheres med 100 ml mettet natriumbicarbonat. Etherskiktet tørres over MgS04 og inndampes, hvorved det fåes 8,9 g av en olje som er den ønskede forbindelse i 91% renhet (som vist ved <19>F NMR).

Natriumbicarbonekstrakten surgjøres med konsentrert

HC1, hvorved det fåes en olje som ekstraheres over i ether. Etherskiktet tørres over MgS04 og inndampes, hvorved det fåes 4,8 g av et residuum som inneholder monocarboxylsyre og di-carboxylsyre (9:1) avledet fra den ønskede forbindelse. Dette residuum behandles med 3,0 g (0,0217 mol) kaliumcarbonat,

20 ml methyljordid og 50 ml aceton. Blandingen kokes med til-bakeløpskjøling i 4 2 timer og inndampes. Residuet behandles med vann og ekstraheres med 2 x 100 ml ether. Etherskiktet tørres og inndampes. Residuet Kugelrohr-destilleres ved 1 torr (bunntemperatur 130°C),hvorved det fåes 5,1 g (23,4% beregnet på forbindelsen ifølge eksempel 2) av den ønskede forbindelse

25

i form av en olje. ND = 1,4478. Dette produkt krystalliserer ved henstand. Smeltepunkt 3 6 - 37°C.

Analyse: Beregnet for c15Hi6<F>5<N>l°4: C' 48'79'H' 4'37?

N, 3,79;

Funnet: C, 48,75; H, 4,39;

N, 3,77.

Det ovenfor beskrevne 71% rene produkt underkastes høy-trykks- væskekromatografering under anvendelse av 3% ethylacetat/cyclohexan som elueringsmiddel, hvorved det fåes en første fraksjon (0,79 g, retensjonstid 7-8,5 minutter) som identifiseres som methyl-6-(difluormethyl)-4-(isobutyl)-2-(trifluormethyl)-3-pyridindicarboxylat. Den andre fraksjon (retensjonstid 8,5 - 18,5 minutter) består av ytterligere 6,4

g (29,4%) av det ønskede produkt i en form. nD 25 = 1,4474.

Som tidligere angitt fremstilles 1,2-dihydropyridiner ifølge oppfinnelsen ved reduksjon av den tilsvarende substituerte pyridinforbindelse med et reduksjonsmiddel såsom natriumborhydrid. Denne fremgangsmåte illustreres i de følgende eksempler 35 - 37.

Eksempel 35

Fremstilling av dimethyl-1,2-dihydro-2-(difluormethyl)-4-isobutyl- 6-( trifluormethyl)- 3, 5- pyridindicarboxylat

Til en oppløsning av 21,9 g (0,06 mol) av produktet ifølge eksempel 34 i 110 ml DMF ble det suksessivt tilsatt 4,6 g (0,121 mol) natriumborhydrid og 30 ml vann. Etter 2 timers omrøring ble det tilsatt ytterligere 4,6 g 0,101 mol) natriumborhydrid, 30 ml vann og 100 ml DMF i denne rekkefølge, og reaksjonsblandingen ble så omrørt i 4 timer og inndampet. Det urene produkt ble underkastet rensning ved høytrykks-væskekromatografering under anvendelse av 5% ethylacetat/cyclohexan som elueringsmiddel. Den første fraksjon var 3,9 g av en olje som inneholdt en blanding av ikke-identifiserte produkter. Den andre fraksjon (0,6 g) ble ikke identifisert. Den tredje fraksjon var 6,2 g av en olje som ved krystallisering fra hexan ga 2,3 g (10%) gult fast stoff. Ved omkrystallisering to ganger fra hexan ble det erholdt 1,34 g (6%) av det ønskede produkt i form av et gult fast stoff med smeltepunkt 87,5 - 88,5°C.

Analyse: Beregnet for ci5H18F5N04: C' 48'52'H' 4'89'

N, 3,77

Funnet: C, 48,54; H, 4,68;

N, 3,83.

Eksempel 36

Fremstilling av dimethyl-1,2-dihydro-6-(difluormethyl)-4-isobutyl- 2-( trifluormethyl)- 3, 5- pyridincarboxylat

En oppløsning av 53,0 g (0,144 mol) av produktet ifølge eksempel 34 ble redusert med 25 g (0,661 mol) natriumborhydrid som beskrevet i eksempel 35.Det erholdte 64,4 g urene produkt ble underkastet rensning ved høytrykks-væskekromatografering under anvendelse av 5% ethylacetat i cyclohexan som elueringsmiddel. Den første fraksjon (7,9 g) ble ikke identifisert (27%). Den andre fraksjon (1,4 g) ble heller ikke identifisert. Den tredje fraksjon var 29,9 g av en olje som inneholdt det ønskede produkt. Ved krystallisasjon av denne olje fra hexan fikk man 26,9 g av et første utbytte (smeltepunkt 76 - 82°C), 5 g av et andre utbytte og 1,1 g av et tredje utbytte. Det første utbytte var en blanding av produktet ifølge eksempel 35 og det ønskede produkt i mengdeforholdet 2,7:1. Det andre utbytte og det tredje utbytte ble slått sammen og omkrystalli-sert seks granger fra cyclohexan, hvorved man fikk 0,7 g rent produkt i form av et gult fast stoff med smeltepunkt 79 - 81°C.

Analyse: Beregnet for C15H18<F>5<N>04: c' 48,52; H> 4/89;

N, 3,77

Funnet: C, 48,37; H, 4,93;

N, 3,73.

Eksempel 37

Fremstilling av dimethyl-1,2-dihydro-4-isobutyl-2,6-bis-(trifluormethyl)- 3, 5- pyridindicarboxylat

En 250 ml kolbe ifylles 35 ml iseddik og 13,89 g (0,0354 mol) av produktet ifølge eksempel 6. Natriumnitritt tilsettes i en mengde av 3 g (0,0434 mol), og blandingen omrøres i 72 timer under nitrogen. Oppløsningen helles over en blanding av is og vann og omrøres. De organiske stoffer ekstraheres over i ether og vaskes med vandig mettet natriumbicarbonatopp-løsning. De organiske stoffer tørres så over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes, hvorved det fåes 4,93 g (35,6%) diethyl-2,6-bis-(trifluormethyl)-4-isobutyl-3,5-pyridindicarboxylat .

Denne pyridinforbindelse hydrolyseres og forestres på ny, for dannelse av dimethylesteren, på følgende måte: En omrørt blanding av 31,8 g (0,076 mol) av diethyl-esteren, 150 ml 10%-ig natriumhydroxyd (0,38 mol) og 75 ml ethanol kokes med tilbakeløpskjøling i 72 timer. Reaksjonsblandingen inndampes delvis, fortynnes med vann til 250 ml og kokes på ny med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Den avkjølte blanding surgjøres med et overskudd av konsentrert saltsyre og ekstraheres med ether (1 gang med 200 ml og 3 ganger med 100 ml). De sammenslåtte etherekstrakter tørres over MgS04, filtreres og inndampes, hvorved det fåes 28,5 g residuum. 2,2 g av dette residuum omrøres med 200 ml dimethylformamid, 16,5 g (0,12 mol) kaliumcarbonat og 25,5 g (0,18 mol) methyljodid i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen settes til 1 liter 2% saltsyre. Produktet ekstraheres med methylenklorid (1 gang med 200 ml og 3 ganger med 100 ml). De sammenslåtte ekstrakter vaskes med 300 ml 1%-ig saltsyre/l%-ig natriumklorid, tørres over MgSO^, filtreres og inndampes. Ved Kugelrohr-destillasjon fåes 16,2 g lysegul olje med kokepunkt 100 - 110°C/0,1 torr, som størkner. Ved omkrystallisering fra hexan/ether fåes 12,0 g (49%) hvitt fast stoff med smeltepunkt 80,5 - 82,5°C.

Til en omrørt oppløsning av 8,65 g (0,022 mol) av det ovenfor erholdte faste stoff i 80 ml dimethylformamid settes 0,83 g (0,22 mol) natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen om-røres ved romtemperatur i 1 time og oppvarmes så ved 50°C i 15 minutter, hvoretter den avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen settes så langsomt til en omrørt blanding av 600 ml 2%-ig saltsyre og 100 ml methylenklorid. Fasene skilles fra hverandre, og den vandige fase ekstraheres med 50 ml methylenklorid. De sammenslåtte ekstrakter vaskes med 300 ml 1%-ig saltsyre/l%-ig natriumklorid, tørres over MgS04, filtreres og inndampes.

Etter rensning ved høytrykks-væskekromatografering på silikagel (4% ethylacetat i cyclohexan) med påfølgende Kugelrohr-destillas jon fåes 6,79 g (79%) gul olje med kokepunkt 115 - 125°C/0,15 torr. n25 = 1,4584.

Analyse: Beregnet for <C>^H^NC^Fg: C, 46,28; H, 4,40;

N, 3,60

Funnet: C, 46,40; H, 4,42;

N, 3,36.

Eksempel 38

3-Ethyl-5-methyl-l,4-dihydro-4-methyl-2-isopropyl-6-(trifluormethyl)- 3, 5- pyridindicarboxylat

52,7 g ethyl-3-amino-4-methyl-2-pentenoat ble fremstilt ut fra 98 g ethyl-(2-methylpropionyl)-acetat under anvendelse av fremgangsmåten ifølge Aberhart og Liv, JOC 1981, 3749. Enaminoesteren hadde nD = 1,4914 og kokepunkt 92°C/6 mm. 20 g av enaminet ble i 100 ml THF blandet med 21,6 g 2,2,2-trifluor-acetoacetat og 6 g acetaldehyd. Etter tilsetning av et par dråper pyridin ble det iakttatt en spontan isoterm reaksjon som bragte temperaturen til 60°C. Blandingen ble så oppvarmet under omrøring ved ca. 70°C (like under tilbakeløpstemperaturen) i en og en halv time. Under overvåkning med <19>F nmr ble blandingen kokt med tilbakeløpskjøling i 5 timer og deretter tillatt å stå ved romtemperatur natten over. Blandingen ble strippet for THF, hvorved det ble erholdt 46,1 urent produkt, hvorav 40 g ble dehydratisert under anvendelse av 25 ml trifluoreddiksyreanhydrid og ca. 100 ml CH2Cl2. En eksoterm reaksjon som bragte temperaturen opp i 40°C, ble iakttatt, og

materialet ble kokt med tilbakeløpskjøling i ca. 1 time og deretter strippet, hvorved man fikk 4 g urent produkt som ble Kugelrohr-destillert (100-160°C/0,15 mm) n^<5> = 1,4804. Analyse: Beregnet for ci5H20F3°4: C/ 53'75'H' 6'01'

N, 4,18

Funnet: C, 54,20; H, 5,08;

N, 3,95.

Eksempel 39

3-Ethyl-5-methyl-l,2-dihydro-2-ethyl-2-isobutyl-6-(trifluormethyl)- 3, 5- pyridindicarboxylat

En omrørt blanding av 18,0 g (0,20 mol) isovaleraldehyd, 30,8 g (0,20 mol) methyltrifluoracetoacetat, 28,6 g (0,20 mol) ethyl-3-amino-2-pentenoat, 60 ml tetrahydrofuran og 3 dråper piperidin oppvarmes og holdes ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding inndampes, og residuet krystalliserer delvis ved. henstand ved omgivelsenes temperatur. De faste stoffer f raf Utreres fra en 8,0 g prøve, vaskes med hexan og omkrystalliseres fra tetrahydrofuran/hexan, hvorved det erholdes 1,72 g (22%) hvitt fast stoff.

En omrørt blanding av 72 g (0,18 mol) urent fast stoff fremstilt som ovenfor beskrevet, 30 ml (0,21 mol) trifluoreddiksyreanhydrid og 150 ml methylenklorid oppvarmes og holdes kokende med tilbakeløp i 2 timer. Den vaskede reaksjonsblanding inndampes, hvorved det fåes 88,0 g olje. Ved rensning av en del av denne ved høytrykks-væskekromatografering fåes et 25

renset produkt: nD = 1,4785.

Beregnet for ci6H23F3N04: c' 56,19; H, 6,66; N, 3,85

Funnet : C, 56,27; H, 6,77; N, 3,60.

Ved hjelp av tilsvarende metoder som dem beskrevet i

de foregående eksempler fremstilles ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen. Disse er identifisert i den følgende tabell A, sammen med en fysikalsk egenskap for hver forbindelse.

Som ovenfor angitt har forbindelsene ifølge oppfinnelsen vist seg å være effektive som herbicider, spesielt som herbicider for anvendelse før spiring. Tabellene IV og V sammenfatter resultatene av forsøk som ble utført for å bestemme den herbicide virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen før spiring.

Forsøkene for å bestemme virkningen før spiring ut-føres på følgende måte: Et øvre jordsmonn av god kvalitet anbringes i aluminium-kar og sammenpresses til en dybde av fra 0,95 til 1,27 cm fra karets øvre kant. På jordlaget anbringes et på forhånd bestemt antall frø eller vegetative propaguler av forskjellige plante-sorter. Den jordmengde som kreves for å fylle opp karene til kanten etter såingen eller settingen av vegetative propaguler, veies ut i et kar. En kjent mengde av den aktive bestanddel, foreliggende i et oppløsningsmiddel eller som en suspensjon av fuktbart pulver, blandes grundig med jorden, og blandingen av jord og herbicid anvendes som et dekklag i de tilberedte kar. I tabell IV nedenfor svarer mengden av aktiv bestanddel til en påføringsmengde på 11,2 kg/ha. Etter behandlingen flyttes karene til en drivhusbenk, hvor det foretas vanning nedenfra etter behov for å sikre en passende fuktighet for spiring og vekst.

En bedømmelse foretas ca. 2-3 uker etter såingen og behandlingen. Tabell IV nedenfor sammenfatter resultatene av slike forsøk. Bedømmelsen av den herbicide virkning ble fore-tatt ved hjelp av en fastsatt skala basert på den prosentvise beskadigelse av hver planteart. Bedømmelsesskalaen var som følger:

De plantearter som ble benyttet i den forsøksserie for hvilken data er oppført i tabell V, er identifisert med bok-staver som følger:

Forbindelsene ble ytterligere testet ved anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, på de følgende arter:

De herbicide preparater ifølge oppfinnelsen, deri inn-befattet konsentrater som krever fortynning før bruk, inneholder minst én aktiv bestanddel og et hjelpestoff i flytende eller fast form. Preparatene fremstilles ved at den aktive bestanddel blandes med et hjelpestoff innbefattende fortynnings-midler, ekstendere, bærere og kondisjoneringsmidler, og det kan fremstilles preparater i form av findelte partikkelformige faste stoffer, granuler, pellets, oppløsninger, dispersjoner eller emulsjoner. Den aktive bestanddel kan således anvendes sammmen med et hjelpestoff, såsom et findelt fast stoff, en væske av organisk opprinnelse, vann, et fuktemiddel, et dispergeringsmiddel, et emulgeringsmiddel eller en hvilken som helst egnet kombinasjon av slike.

Preparatene ifølge oppfinnelsen, spesielt væsker og fuktbare pulvere, kan inneholde som et kondisjoneringsmiddel ett eller flere overflateaktive midler i en tilstrekkelig mengde til å gjøre et gitt preparat lett dispergerbart i vann eller olje. Innlemmelsen av et overflateaktivt middel i preparatene gjør preparatene langt mer effektive. Med uttrykket "overflateaktivt middel" menes at dette innbefatter fuktemidler, dispergeringsmidler, suspensjonsmidler og emulgerings-midler. Anioniske, kationiske og ikke-ioniske midler kan like bekvemt anvendes.

Typiske fuktemidler er alkylbenzen- og alkylnafthalensulfonater, sulfaterte fettalkoholer, aminer eller syreamider, langkjedede sure estere av natriumisothionat, estere av natriumsulfosuccinat, sulfaterte eller sulfonerte fettsyre-estere, petroleumsulfonater, sulfonerte vegetabilske oljer, ditertiære acetyleniske glycoler, polyoxyethylenderivater av alkylfenoler (spesielt isooctylfenol og nonylfenol) og polyoxyethylenderivater av monoesterne av høyere fettsyrer og hexitolanhydrider (f.eks. sorbitan). Foretrukne dispergeringsmidler er methylcellulose, polyvinylalkohol, natriumligning-sulfonater, polymere alkylnafthalensulfonater, natriumnaftha-lensulfonat og polymethylen-bisnafthalensulfonat.

Fuktbare pulvere er preparater som er dispergerbare i vann, og som inneholder én eller flere aktive bestanddeler,

en inert, fast ekstendere og ett eller flere fukte- eller dis-

pergeringsmidler. De inerte, faste ekstendere er vanligvis av mineralsk opprinnelse, såsom de naturlige leirarter, di-atoméjord og syntetiske mineraler avledet av kiselsyre og lignende. Eksempler på slike ekstendere er kaolinitter, attapulgittleire og syntetisk magnesiumsilikat. De fuktbare pulvere ifølge oppfinnelsen inneholder vanligvis fra 0,5 til 60 deler (fortrinnsvis fra 5 til 20 deler) aktiv bestanddel, fra 0,25 til 25 deler (fortrinnsvis fra 1 til 15 deler) fuktemiddel, fra 0,25 til 25 deler (fortrinnsvis fra 1,0 til 15 deler) dispergeringsmiddel og fra 5 til 95 deler (fortrinnsvis fra 5 til 50 deler) inert, fast ekstender, idet samtlige deler er regnet på vektbasis. Om nødvendig, kan fra 0,1 til 2,0 deler av den faste, inerte ekstender erstattes med en korrosjonsinhibitor og/eller et skumningshindrende middel.

Andre preparater innbefatter støvkonsentrater, som omfatter fra 0,1 til 60 vekt% av den aktive bestanddel på en egnet ekstender. Disse støvpreparater kan fortynnes for på-føring i konsentrasjoner i området fra 0,1 til 10 vekt%.

Vandige suspensjoner eller emulsjoner kan fremstilles ved omrøring av en vandig blanding av en vannuoppløselig aktiv bestanddel og et emulgeringsmiddel, inntil blandingen er ensartet, hvoretter blandingen homogeniseres for dannelse av en stabil emulsjon av meget fine partikler. Den erholdte konsentrerte vandige suspensjon utmerker seg ved ekstremt liten partikkelstørrelse, slik at når den fortynnes og sprøytes ut, blir dekningen meget jevn og god. Egnede preparater av denne type inneholder fra 0,1 til 60 vekt%, fortrinnsvis 5

til 50 vekt%, aktiv bestanddel, idet den øvre grense bestemmes av grensen for oppløselighet av den aktive bestanddel i opp-løsningsmidlet .

I en annen type vandige suspensjoner blir et med vann ikke blandbart herbicid innkapslet, slik at der dannes en mikroinnkapslet fase dispergert i en vannfase. I en utførelse dannes bitte små kapsler ved at en vandig fase inneholdende et ligninsulfonat som emulgeringsmiddel bringes sammen med et med vann ikke blandbart kjemikalium og polymethylen-poly-fenylisocyanat, hvoretter den med vann ikke blandbare fase dispergeres i den vandige fase, og der så tilsettes et fler-funksjonelt amin. Isocyanatet og aminet reagerer med hverandre under dannelse av et fast ureaskall rundt partikler av det med vann ikke blandbare kjemikalium, slik at der dannes mikro-kapsler av dette. Vanligvis vil konsentrasjonen av det mikro-innkapslede materiale være fra 480 til 700 g/liter av det totale preparat, fortrinnsvis fra 480 til 600 g/liter.

Konsentrater er vanligvis oppløsninger av den aktive bestanddel i med vann ikke blandbare eller delvis med vann ikke blandbare oppløsningsmidler, sammen med et overflateaktivt middel. Egnede oppløsningsmidler for den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen, innbefatter dimethylformamid, dimethyl-sulfoxyd, N-methylpyrrolidon, hydrocarboner og med vann ikke blandbare ethere, estere og ketoner. Imidlertid kan også andre sterke væskekonsentrater fremstilles ved oppløsning av den aktive bestanddel i et oppløsningsmiddel. Fortynning til utsprøytningskonsentrasjon foretas f.eks. med kerosen.

De konsentrerte preparater inneholder fra 0,1 til 95 deler (fortrinnsvis fra 5 til 60 deler) aktiv bestanddel, fra 0,25 til 50 deler (fortrinnsvis fra. 1 til 25 deler) overf late-aktivt middel og, om nødvendig, fra 4 til 94 deler oppløsnings-middel, idet alle deler er vektdeler beregnet på basis av totalvekten av den emulgerbare olje.

Granuler er fysisk stabile partikkelformige preparater omfattende en aktiv bestanddel som hefter til eller, er for-delt i et basismateriale bestående av en inert, findelt, partikkelformig ekstender. For å lette utlutningen av den aktive bestanddel fra partiklene kan et overflateaktivt middel, såsom et av de ovenfor angitte, være tilstede i preparatet. Naturlig forekommende leirarter, pyrofylitter, illitt og vermiculitt er eksempler på anvendelige partikkelformige mineralske ekstendere. De foretrukne ekstendere er de porøse, absorberende, forhåndsformede partikler, såsom forhåndsbestemt og siktet partikkelformig attapulgitt eller varmeekspandert, partikkelformig vermiculitt, og de findelte leirarter, såsom kaolinleire, hydratisert attapulgitt eller bentonittleire. Disse ekstendere påsprøytes eller blandes med den aktive bestanddel for dannelse av herbicidgranulene.

De granulære preparater ifølge oppfinnelsen kan inneholde fra 0,1 til 3 0 vektdeler aktiv bestanddel pr. 100 vektdeler leire og fra 0 til 5 vektdeler overflateaktivt middel pr.

100 vektdeler partikkelformig leire.

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan også inneholde andre additiver, f.eks. gjødningsstoffer, andre herbicider, andre pesticider, sikkerhetsforbedrende midler og lignende, som anvendes som hjelpestoffer eller sammen med hvilke som helst andre av de ovenfor omtalte hjelpestoffer. Kjemikalier som er nyttige sammen med de aktive bestanddeler ifølge oppfinnelsen er f.eks. triaziner, ureaforbindelser, carbamater, acetamider, acetanilider, uraciler, eddiksyre- eller fenol-derivater, thiolcarbamater, triazoler, benzoesyrer, nitriler, bifenylethere og lignende, såsom: Heterocykliske nitrogen-/ svovel- derivater

2-klor-4-ethylamino-6-isopropylamino-s-triazin 2-klor-4,6-bis-(isopropylamino)-s-triazin

2- klor-4,6-bis-(ethylamino)-3-triazin

3- isopropyl-lH-2,1,3-benzothiadiazin-4-(3H)-on-2,2-dioxyd 3-amino-l,2,4-triazol

6,7-dihydropyrido-(1,2-a:2',11-c)-pyrazidiniumsalt 5-brom-3-isopropyl-6-methyluracil

1,1'-dimethyl-4,4<1->bipyridinium

Ureaforbindelser

N<1->(4-klorfenoxy)-fenyl-N,N-dimethylurea

N,N-dimethyl-N'-(3-klor-4-methylfenyl)-urea 3-(3,4-diklorfenyl)-1,1-dimethylurea

1,3-dimethyl-3-(2-)benzothiazolyl)-urea

3-(p-klorfenyl)-1,1-dimethylurea

1- butyl-3-(3,4-diklorfenyl)-1-methylurea

Carbamater/ Thiocarbamater

2- klorallyl-diethyldithiocarbamat

S-(4-klorbenzyl)-N,N-diethylthiolcarbamat

isopropyl-N-(3-klorfenyl)-carbamat

S-2,3-diklorallyl-N,N-diisopropylthiolcarbamat ethyl-N,N-dipropylthiolcarbamat

S-propyl-dipropylthiolcarbamat

Acetamider/ Acetanilider/ Aniliner/ Amider

2-klor-N,N-diallylacetamid

N,N-dimethyl-2,2-difenylacetamid

N-(2,4-dimethyl-5-[[(trifluormethyl)-sulfonyl]-amino]-fenyl)-acetamid N-isopropyl-2-kloracetanilid

2<1>,6'-diethyl-N-methoxymethyl-2-kloracetanilid 2<1->methyl-6'-methyl-N-(2-methoxyprop-2-yl)-2-kloracetanilid a,a,a-trifluor-2,6-dinitro-N,N-dipropyl-p-toluidin N-(1,1-dimethylpropynyl)-3,5-diklorbenzamid

Syrer/ Estere/ Alkoholer

2,2-diklorpropionsyre

2- methyl-4-klorfenoxyeddiksyre

2,4-diklorfenoxyeddiksyre

methyl-2-[4-(2,4-diklorfenoxy)-fenoxy]-propionat 3- amino-2,5-diklorbenzoesyre

2-methoxy-3,6-diklorbenzoesyre

2,3,6-triklorfenyleddiksyre

N-l-nafthylfthalaminsyre

natrium-5-[2-(klor-4-(trifluormethyl)-fenoxy]-2-nitrobenzoat 4,6-dinitro-o-sek-butylfenol

N-(fosfonomethyl)-glycin og dets C^_g monoalkylamin- og alkalimetallsalter og kombinasjoner av slike

Ethere

2,4-diklorfenyl-4-nitrofenylether

2-klor-a,a,a-trifluor-p-tolyl-3-ethoxy-4-nitridifenylether

Diverse

2,6-diklorbenzonitril

Surt mononatrium-methanarsonat

dinatrium-methanarsonat

Gjødingsmidler som er anvendelige sammen med de aktive bestanddeler, er f.eks. ammoniumnitrat, urea, pottaske og superfosfat. Andre anvendelige additiver er materialer i hvilke planteorganismer kan slå rot og vokse, såsom kompost, møkk, humus, sand og lignende.

I det nedenstående er det gitt noen eksempler på ut-førselsesformer av de ovenfor beskrevne herbicide preparater.

Effektive mengder av herbicidet ifølge oppfinnelsen påføres jordsmonnet som inneholder plantene, på en hvilken som helst hensiktsmessig måte. Påføringen av væskepreparater og partikkelformige faste preparater på jordsmonnet kan ut-føres på en hvilken som helst konvensjonell måte, f.eks. ved hjelp av støvspredere, bomspredere, håndspredere og for-støvningsspredere. Preparatene kan også påføres fra fly som et støv eller som en dusj, fordi de er effektive i små mengder.

Påføring av en effektiv mengde av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på det sted hvor det uønskede ugress forekommer, er av avgjørende betydning ved utnyttelsen av oppfinnelsen. Den nøyaktige mengde aktiv bestanddel som bør anvendes i hvert enkelt tilfelle, avhenger av en rekke faktorer, deriblant av plantearten og plantenes utviklingsstadium, jord-typen og dennes tilstand, nedbørsmengden og de spesifikke forbindelser som benyttes. Ved selektiv påføring før spiring av plantene eller på jorden benyttes vanligvis en mengde av fra 0,02 til 11,2 kg/ha, fortrinnsvis fra 1,12 til 5,60 kg/ha. Mindre eller større mengder kan være ønskelig i visse tilfeller. En fagmann vil lett kunne bestemme den optimale mengde i ethvert gitt tilfelle ut fra denne beskrivelse.

Uttrykkene "jord" og "jordsmonn" som er benyttet i denne beskrivelse, er å forstå i den bredeste betydning og omfatter alle konvensjonelle jordarter som defineres i Webster's New International Dictionary, Second Edition, Unabridged (1961). Uttrykkene refererer seg således til ethvert stoff eller medium i hvilket planter kan slå røtter og vokse og innbefatter således ikke bare jord, men også kompost, møkk, humus, sand og lignende som er tilpasset for plantevekst.

Claims (3)

1. Fluormethyl-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere, karakterisert ved at de har de generelle formler: hvor R er valgt blant fenyl, C^-C^-alkyl, C^-Cg-halogenalkyl, C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, C^-Cg-alkylthio-C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkylcarbbnyloxy-C^-Cg-alkyl, C-^-Cg-cycloalkyl-C^-Cg-alkyl, fenylmethoxymethyl, fenoxy-C^-C^-alkyl, pyridyl, furyl og thienyl, hver R^ uavhengig av de øvrige er valgt blant ^-alkyl og R^ og R^ uavhengig av hverandre er valgt blant C^-C^-alkyl og fluorert methyl, idet minst ett av radikalene R^ og R^ er fluorert methyl.

2. Herbicid preparat inneholdende et hjelpestoff og en effektiv mengde av en forbindelse med herbicid virkning, karakterisert ved at det som forbindelse med herbicid virkning inneholder en forbindelse med én av de generelle formler hvor R er valgt blant fenyl, C^-C^-alkyl, C^-Cg-halogenalkyl, C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl, C^-Cg-alkylthio-C^-Cg-alkyl, C1-C6-alkylcarbonyloxy-C1-C6-alkyl, C-^-Cg-cycloalkyl-C^-Cg-alkyl, fenylmethoxymethyl, fenoxy-C^-C^-alkyl, pyridyl, furyl og thienyl, hver R^ uavhengig av de øvrige er valgt blant C^_4-alkyl og R2 og R^ uavhengig av hverandre er valgt blant C,1 -CD,-alkyl og fluorert methyl, idet minst ett av radikalene R2 og R^ er fluorert methyl.

3. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for ugressbekjempelse.