DD145061B1 - Verfahren zur herstellung von n-methyl-n-(2,4,6-triiod-3-aminophenyl)-glutaramidsaeure - Google Patents

Description

« Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-N-{2,4,6-trnod-3-aminophenyl)-glutaramidsäure (I), die unter der Bezeichnung lomeglamsaure als oral applizierbares Gallehkontrastmittel Bedeutung erlangt hat.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Es ist bekannt, daß die im Titel genannte Verbindung durch Redutkion der N-(m-Nitrophenyl)-glutaramidsaure (II), lodierung der

dabei entstehenden wäßrigen Losung von N-(m-AminophenyIJ-glutaramidsaure (III) mit ICI zur N-(2,4,6-Tniod-3-aminophenyl)-glutaramidsaure (IV) und deren N-Methylierung nach üblichen Methoden synthetisiert werden kann (DD-PS 67209; AT-

PS 275731; Die Pharmazie 27,39111972]) Die technische Gewinnung war bisher durch die folgenden Tatsachen außerordentlich

erschwert·

a) Die lodierung von III verlief selbst in sehr stark verdünnter wäßriger Losung nicht wunschgemäß glatt

b) Es existierte keine technisch brauchbare Methode zur Reinigung von IV

c) Die lomeglamsaure (I) fiel beim Ansäuern der waßngacetonisch-alkalischen Losung von der N-Methylierungsstufe auch nach Verdünnen mit Wasser stets als technisch schwierig zu handhabendes Harz an

d) Es war keine zufriedenstellende Reinigungsoperation für die lomeglamsaure (I) bekannt.

e) Die aus Mutterlaugen gewonnenen zweiten Fraktionen an I und IV ließen sich nicht auf reine lomeglamsaure (I) verarbeiten Zur wirksamen Reinigung von IV war nur das Umkristallisieren aus Essigsaure mit Hilfe von Aktivkohle geläufig. Angesichts der Giftigkeit der Essigsaure und der benotigten großen Mengen davon (20 ml fur 1 g) schied dieses Verfahren für eine technische Verwendung aus. Daher muß stets die rohe IV weiterverarbeitet werden. Es war folglich entscheidend wichtig, daß IV bei der lodierung schon möglichst rein und hell anfiel Um solche reine und helle IV zu erzielen, mußte die lodierung von III oder die Weitenodierung der Dnod-Vei bindung V in möglichst stark verdünnter wäßriger Lösung erfolgen; denn die portionsweise lodierung von V (DD-PS 90793; Die Pharmazie 27,391 [1976]) ließ sich nur in kleinen Laboransatzen durchfuhren (vgl. Beispiel 8).

Zum Umkristallieren der harzigen, rohen lomeglamsaure (I) unter Zuhilfenahme von Aktivkohle ist zwar nur wenig Essigsäure erforderlich und die Ausbeuten sind relativ gut, jedoch störte auch hier wieder die Giftigkeit der Essigsauredampf e sehr stark — Zum Umkristallisieren der rohen lomeglamsaure aus Aceton werden andererseits große Losungsmittelmengen benotigt (15ml fur 1 g) und beim Absaugen der Aktivkohle treten große Acetonverluste auf. — Methanol ist zum Umkristallisieren der rohen I kaum geeignet, da sich selbst bei Gegenwart von relativ viel Wasser durch Spuren von Mineralsaure überraschend leicht der Methylester von I bildet

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung sollen die genannten Mangel bei der technischen Gewinnung der lomeglamsaure (I) möglichst weitgehend beseitigt werden zwecks Erlangung einer verbesserten Verfahrensokonomie und Arbeitssicherheit

-2- 145 061 Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabenstellung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Möglichkeit zur Reinigung der rohen N-(2,4,6-Triiod-3-aminophenyl)-glutaramidsaure (IV) zu finden, welche eine Erhöhung der Raum/Zeit-Ausbeuten an IV bei der lodierung von N-(m-AmtnophenyO-glutaramidsaure (III) erlaubt und die sich gut in die N-Methylierungsstufe einfügt sowie eine Aufarbeitung des ι N-Methylierungsansatzes gestattet, welche den Anfall harziger N-Methyl-N-(2,4,6-triiod-3-aminophenyt)-glutaramidsaure (I) I vermeidet und auf optimal einfache Weise eine reine, kristalline I in hoher Ausbeute liefert, was auch die Auffindung von Methoden zur Verarbeitung von zweiten Fraktionen und Fehlchargen einschließt.

Merkmale der Erfindung

Erfindungsgemaß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß rohe N-(2,4,6-Tniod-3-aminophenyl)-glutaramidsäure (IV) beim Kochen mit einer optimalen Menge Methanol (etwa 10 ml pro g) und einer katalytischen Menge Mineralsaure den entsprechenden reinen Methylester bildet, dessen durch Verseifen in waßrig-acetonischer Natronlauge gebildete Lösung der ι eingangs genannten Tniodsaure IV in üblicher Weise N-methyliert wird, wobei eine Mischung entsteht, aus der nach dem Abdestillieren des Acetons beim Abkühlen ein reines Na-SaIz der N-Methyltriiodsaure I auskristallisiert (Beispiel 1), oder nach I dem Verdünnen mit einer optimalen Menge Aceton beim Ansäuern die kristalline lomeglamsaure I abgeschieden wird (Beispiel | 9). Beim Einsatz von roher IV in die N-Methylierungsstufe, also bei der Auslassung der Reinigung über den Methylester, laßt sich I ebenfalls das Na-SaIz von I (Beispiel 2) bzw. nach dem Verdünnen mit Aceton kristallines I bereiten (Beispiel 10), aber hier sind I die Ausbeuten entsprechend der Qualität von I geringer (Beispiel 10) und ferner bedürfen die Produkte bezüglich Farbe und ι Schmelzpunkt noch der weiteren aufwendigen Reinigung

Aus dem erfindungsgemaß erhaltenen Na-SaIz von I laßt sich durch Auflösen in Wasser und Eintropfen in stark verdünnte Salzsaure gut filtrierbare I als suspendierter, nicht harziger Feststoff abscheiden (Beispiele 1 und 3) Nach dem bloßen Auskochen I mit etwas Aceton (Beispiel 1) kann auf diese Weise schon ein qualitativ einwandfreier I-Wirkstoff gewonnen werden Die Freisetzung von I aus dem Na-SaIz laßt sich auch mit der Umkristallisation aus Essigsaure (Beispiel 5) oder wäßrigem Aceton ι (Beispiele 6 und 13) kombinieren.

Andererseits scheidet sich meist beim Eintropfen der aus dem Methylester von IV nach dem Abdestillieren des Acetons aus dem I N-Methyherungsgemisch bereiteten Losung unter gutem Ruhren in stark verdünnte Salzsaure I in Form eines gut filtrierbaren ι Granulates aus (Beispiel 3) Dieses muß noch durch Losen in einer heißen Mischung von 80% Aceton und 20% Wasser, Behandlung mit Aktivkohle und Kristallisation nach dem Abdestillieren eines Teiles des Acetons gereinigt werden (Beispiel 3) I Das wäßrige Aceton lost I überraschenderweise deutlich besser als reines Aceton — Die Fallung des Destillationsruckstandes I vom N-Methylierungsgemisch kann auch gunstig in Essigsaure erfolgen (Beispiel 12). Es besteht auch die Möglichkeit, aus derl N-Methylierungslosung direkt, faktisch ohne Vorbehandlung kristalline I portionsweise abzuscheiden, wobei jede Portion wieder die erfindungsgemaßen optimalen Abscheidungsbedingungen vorfindet (Beispiel 13) Zur Verdünnung der N-Methylierungslosung zwecks kristalliner Abscheidung von I ist grundsätzlich auch Methanol geeignet ι (Beispiel 11) Hierbei muß jedoch, wie schon vorn angeführt wurde, mit der Bildung des Methylesters von I gerechnet werden ι Schließlich erlaubt die erfindungsgernaße Methode die Verarbeitung von Truodamidsäuren (IV), die durch lodierung in hoher Konzentration hergestellt wurden (Beispiel 4) Dadurch laßt sich in dieser Stufe die Raum/Zeit-Ausbeute entscheidend erhöhen' Ferner ist es hier bei der Reduktion der Nitroamidsaure Il mit Zinkstaub nicht mehr unbedingt erforderlich, die Duodsaure V zi isolieren (vgl Die Pharmazie 27,393 [1972], DD-PS 90793) (Beispiele 7 und 10) Fehlchargen oder aus Mutterlaugen erhaltene Mengen der Trnodamidsäure IV, welche relativ viel Dnodamidsaure V enthaltei lassen sich durch Weitenodieren und Reinigung über den Methylester von IV meist noch in einen gut brauchbaren Zustand I bringen (Beispiel 8) Die N-Methyl-diiodamidsaure IV ist nur schwierig mit ICI in I zu überfuhren Die nach den erfindungsgemaßen Varianten erhaltenen zweiten, meist harzigen Fraktionen von I lassen sich durch Umfallen at waßrig-acetonischer Natronlauge (Beispiele 11 und 12) und anschließendes Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton mit Hilf« von Aktivkohle (Beispiel 3) gut reinigen. Desgleichen kann dazu die erfindungsgemäße Überführung in das Na-SaIz von I odt evtl in den Methylester erfolgen

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

20g N-(m-Nitrophenyl)-glutaramidsaure (II) werden wie im Beispiel 2 des DD-PS 90793 beschrieben (vgl. Die Pharmazie 27,ί |1972]) in Wasser nach dem Neutralisieren mit NH₃ in Gegenwart von Raney-Nickel bei 20 bis 25 at hydriert Die resultiere™ Lösung füllt man auf 144 ml auf. Sie ist dann unter N₂ etwa ein bis drei Wochen haltbar.

In ein Gemisch von 1000 ml Wasser, 8,85 ml konzentrierter Salzsaure und 92 ml der eben genannten Ill-Lösung werden 93,31 einer verdünnten NaCI ICI-Losung (1 ml verbraucht nach dem Verdünnen und Versetzen mit Kl und Salzsaure 22,7ml 0,1 ni Thiosulfatlosung) in 20 Minuten unter Ruhren eingetropft Die verdünnte NaCI ICI-Losung wird durch Zugabe von etwa 13 einer konzentrierten NaCI ICI-Losung (1 ml verbraucht etwa 65 ml 0,1 η Thiosulfatlosung) zu einer aus 60 g NaCI und 250n Wasser bereiteten Mischung und anschließendes Auffüllen mit Wasser auf 420ml erzeugt (alles unter Ruhren) Man fügt dann zu der V-Suspension noch 24,75ml einer konzentrierten NaCI ICI-Losung (1 ml verbraucht 46,6ml 0,1 η Thiosulfatlosung) nach etwa 5 Minuten rasch hinzu, erwärmt unter Ruhren in etwa 20 Minuten auf 80⁰C, halt 50 bis 60 Mim bei dieser Temperatur, kühlt ab, entfärbt das überschüssige ICI mit NaHSO₃-Losung, saugt ab, wascht gut mit Wasser (das NaHSO₃ wurde bei der anschließenden Veresterung die H₂SO₄ „neutralisieren") und trocknet die braunstichige rohe IV bei 9 Ausbeute 25,0 bis 27,5g (80 bis91 % der Theorie) hellbraune bis cremefarbene Trnodamidsaure IV, Schmelzpunkt215 bis 2 4g liefern beim Umkristallisieren aus 80ml Essigsaure 3,2 bis 3,4g Kristallisat vom Schmelzpunkt 218 bis 219°C (vgl. Die Pharmazie 27,391 [1972])

20g der vorstehenden rohen Triiodamidsaure (IV) werden mit 200 ml Methanol und 6 Tropfen (52 Tropfen = 1 ml) konzentri Schwefelsaure 30 Minuten unter Ruhren refluxiert.

Es bildet sich eine Lösung und am Schluß beginnt bereits in der Wärme die Kristallisation des Esters von IV. Man läßt über Nacht stehen, saugt ab, wäscht mit 5 ml Methanol und trocknet an der Luft. Ausbeute: 18,3g eines hellen, kristallinen Methylesters von IV, Schmelzpunkt 187,5^eC

Aus der relativ dunklen Mutterlauge wird nach dem Neutralisieren mit konzentriertem Ammoniakwasser das Methanol weitgehend abdestilliert Beim Verdünnen mit Wasser scheiden sich noch 1,42 g einer sehr unreinen dunkelbraunen Fraktion

15g der oben genannten Hauptfraktion des Methylesters von IV (Schmelzpunkt 187,5⁰C) werden in einer Losung von 4,5?g technischem NaOH in einem Gemisch von 48,4 ml Wasser und 24,4 ml Aceton 30 Minuten bei 45°C gerührt. Der Ester wird dabei verseift, wobei sich eine Lösung bildet. Man kühlt nun auf 25°C, tropft 25ml Dimethylsulfat hinzu, rührt 5 Stunden, laßt über Nacht stehen, bongt mit etwas (ca. 2,5 ml) konzentrierter Salzsaure auf pH 8 bis 9, destilliert bei Normaldruck 24,3 ml wäßriges, wiederverwendungsfähiges Aceton ab, laßt nach dem Impfen und Kühlen auf Raumtemperatur 2 Tage das Na-SaIz von I kristallisieren und saugt dann scharf ab. Die so erhaltenen 20g des feuchten Na-Salzes von I werden in 60ml Wasser gelost. Man saugt von geringen ungelösten Verunreinigungen ab, wäscht den Filterruckstand mit etwas Wasser und tropft bei Raumtemperatur langsam ein Gemisch von 72 ml Wasser und 9 ml konzentrierter Salzsaure unter gutem Ruhren ein, wobei I fest, pulvrig und fast weiß ausfällt Nach mehrstündigem Rühren saugt man ab, wascht gut mit Wasser und trocknet bei 90⁰C.

Ausbeute. 12,0g rohe, fast weiße lomeglamsaure (I), Schmelzpunkt 165 bis 168⁰C Aus der Mutterlauge von der Kristallisation des Na-Salzes werden durch Eintropfen in ein Gemisch von 60ml Wasser und 10ml konzentrierter Salzsaure noch 2,82g einer unreinen zweiten Fraktion erhalten.

Die oben genannten 12g der rohen I werden eine halbe Stunde mit Aceton (2,5ml fur 1 g) ausgekocht Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird abgesaugt, mit wenig Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet Ausbeute. 10,2g bis 10,85g weiße lomeglamsaure I, Schmelzpunkt 170 bis 171⁹C.

Die acetonische Mutterlauge liefert beim Einengen etwa 1,0 g einer gut zu reinigenden zweiten Fraktion

Beispiel 2

Zur N-Methylierung wie im Beispiel 1 wird statt des Methylesters die im Beispiel 1 beschriebene roheTrnodamidsaure IV verwendet Man isoliert wie dort das Na-SaIz, das hier einen Tag im Kühlschrank kristallisiert, und fallt dann wie im Beispiel 1 mit verdünnter Salzsaure.

Ausbeute· 11,22g rohe, helle lomeglamsaure vom Schmelzpunkt 164 bis 166"C, ab 160°C Sintern Aus der Mutterlauge vom Na-SaIz werden durch Eintropfen in verdünnte Salzsaure, wie im Beispiel 1 beschrieben, noch 3,41 g einer sehr unreinen, dunklen zweiten Fraktion erhalten, nach einmaligem Umkristallisieren aus Essigsaure Schmelzpunkt 153 bis 155°C, Sintern 145⁰C.

Beim Auskochen der ersten Fraktion mit Aceton, wie im Beispiel 1 beschrieben, wird eine fast weiße lomeglamsaure gewonnen, Schmelzpunkt 167 bis 170⁰C

Beispiel 3

Der, wie im Beispiel 1 beschrieben, durch Verseifung des Methylesters von IV, anschließende N-Methylierung, Neutralisieren des Reaktionsgemisches und Abdestillieren des Acetone erhaltene Ruckstand (wäßrige Losung) wird sofort mit 30 ml Wasser verdünnt und langsam in ein Gemisch von 72ml Wasser und 9,5ml konzentrierte Salzsaure eingetropft Man rührt mehrere Stunden nach, saugt den relativ hellen, pulverigen Feststoff (I) ab, wascht gut mit Wasser und trocknet an der Luft Ausbeute 14,95g (Ansatzgröße wie im Beispiel 1) helle, bräunliche rohe lomeglamsaure I, Schmelzpunkt 165 bis 166⁰C.

Das gesamte Rohprodukt wird in 225 ml einer siedenden Mischung von 20 Volumenanteilen Wasser und 80 Volumenanteilen Aceton gelost Man behandelt mit 1,5 g Aktivkohle, destilliert vom Filtrat 135 ml Flüssigkeit ab, laßt 24 Stunden bei Raumtemperatur kristallisieren, saugt ab, wascht mit wenig Aceton und trocknet an der Luft Ausbeute: 10,2g einer hellen, schwach cremefarbenen lomeglamsaure (I), Schmelzpunkt 168 bis 171⁰C.

Beispiel 4

Die lodierung derim Beispiel 1 genannten, durch Hydrierung von 20g N-(m-Nitrophenyl)-glutaramidsaure (II) erzeugten Losung erfolgt mit denselben Einsatzstoffen, wie sie dort angegeben sind Es werden lediglich statt der 1000 ml Wasserzum Verdünnen nur 500 ml verwendet. Man erhalt faktisch die gleiche Ausbeute an roher, gegenüber dem Beispiel 1 dunklerer Trnodamidsaure IV, Schmelzpunkt 213 bis 214⁰C. 4g davon liefern beim Umkristallisieren aus 80ml Essigsaure 3,15g Kristallisat vom Schmelzpunkt 218 bis 219°C (vgl. Beispiel 1)

20g der rohen Triiodamidsaure IV ergeben nach der Vorschrift vom Beispiel 1 faktisch die gleiche Ausbeute an Methylester von IV, Schmelzpunkt 185°C, wie dort. Der Ester ist nur unmerklich dunkler als das im Beispiel 1 beschriebene Produkt Er laßt sich nach Beispiel 3 mit gleichem Erfolg in reine lomeglamsaure (I) überfuhren

Beispiel 5

12g mit gesättigter NaCI-Losung gewaschenes'nach Beispiel 1 erhaltenes feuchtes Na-SaIz von I, das gemäß einer Probe nach dem Losen in Wasser und Eintropfen in verdünnte Salzsaure (siehe Beispiel 1) insgesamt 5,3g rohe I enthalt, werden mit 24ml Essigsaure und 2ml verdünnter Schwefelsaure (50 g konzentrierte Schwefelsaure auf 100ml mit Wasser aufgefüllt) 5 bis 10 Minuten bei 90 bis 95⁰C gerührt Ein geringer Ruckstand von anorganischen Salzen wird bei 90⁰C scharf abgesaugt. Das bräunliche Filtrat wird 45 Minuten in kaltem Wasser gekühlt. Die schonen I-Knstalle werden scharf abgesaugt und abgepreßt, mit 40ml Wasser von 60⁰C verrührt, abgesaugt, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und bei 100⁰C getrocknet Ausbeute 4,4 g eines hellen, cremefarbenen Produktes, Schmelzpunkt 167 bis 169°C, 165 biä 166°C Sintern Das essigsaure Filtrat liefert beim Einengen noch 1,0g einer braunen, relativ hellen zweiten Fraktion (Schmelzpunkt 160 bis 161⁰C), die am gunstigsten nochmals über das Na-SaIz gereinigt wird

Beispiel 6

15g nach Beispiel 1 gewonnenes feuchtes Na-SaIz von I (enthalt 11,56g rohes I, vergleiche Beispiel 5) werden in eine aus 1,8g konzentrierter Schwefelsaure, 20ml Wassei und 70ml Aceton bereitete Mischung eingetragen Beim Aufkochen und Schütteln lost sich I in dem stark sauren wäßrigen Aceton, wahrend sich unten eine aus einer wäßrigen Losung anorganischer Salze

bestehende Schicht absondert und warm im Scheidetrichter abgetrennt wird. Aus der oberen waßrig-acetonischen Lösung kristallisiert nach dem Impfen im Kühlschrank über Nacht I aus. Es wird abgesaugt, zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen und bei 90⁰C getrocknet

Ausbeute" 8,65g fast weiße lomeglamsäure (I) mit schwach rosafarbenem Stich, Schmelzpunkt 168 bis 170"C.

Aus der wäßrigen Schicht der Lösung anorganischer Salze scheidet sich beim Verdünnen mit Wasser und Versetzen mit Salzsaure nichts aus.

Die waßng-acetonische Mutterlauge liefert nach dem Abdestillieren von 30ml Aceton noch 2,0g cremefarbene I vom Schmelzpunkt 167"C

Beispiel 7

20,04g N-(Duod-3-aminophenyl)-glutaramidsäure (V), wie sie beispielsweise durch Zinkstaub-Reduktion der Nitroamidsäure Il und anschließende lodierung der entstehenden Lösung gewonnen wird (DO-PS 90793, Die Pharmazie 27,391 [1972J), lost man in einer aus 1,74g NaOH bereiteten Natronlauge und füllt mit destilliertem Wasser auf 96ml auf. Diese Lösung tropft man in 20 Minuten unter gutem Rühren bei Zimmertemperatur in ein Gemisch von 1000ml Wasser und 15ml konzentrierter Salzsaure, gibt zu der Lösung 14,6ml NaCI · ICI-Lösung (1 ml verbraucht 65,5ml Thiosulfatlosung), heizt in 20 Minuten auf 80⁰C, hält 50 bis 60 Minuten bei dieser Temperatur und arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben auf. Ausbeute* 24,2g bis 24,8g rohe Triiodamidsaure IV, Farbe wie im Beispiel 1 oder etwas heller. Schmelzpunkt zwischen 217 und 233°C. 4g liefern beim Umkristallisieren aus 80 ml Essigsaure 3,2 bis 3,4g Kristallisat Die Qualität ist stark von der Gute der eingesetzten V abhängig. In einem Vergleichsversuch mit 500ml Wasser statt der 1000ml Wasser (stehe oben) resultierenden Qualitätsunterschiede der IV, welche den Darlegungen in den Beispielen 1 und 4 entsprechen.

Alle so gewonnenen Triiodamidsauren IV lassen sich glatt über den Methylester von IV gemäß den Beispielen 1 und 9 in reine lomeglamsäure (I) überfuhren.

Beispiel 8

11g sehr unreine, dunkle Triiodamidsaure IV (Schmelzpunkt 194 bis 197°C)—wie sie bei der portionsweisen lodierung der Dtiodamidsaure (V) nach Beispiel 5 vom DD-PS 90793 in einem hundertfachen technischen Ansatz angefallen war und die nach dunnschichtchromatographischer Analyse aus 50 bis 55% IV, 35 bis40% V neben 10 bis 15% anderen Verunreinigungen besteht (4g liefern beim Umkristallisieren aus 80 ml Essigsaure nur eine Spur unbrauchbares Kristallisat) werden in einer aus 0,9 g NaOH bereiteten Natronlauge gelost Diese Losung füllt man dann auf 100ml mit Wasser auf Die trübe violette Losung wird von einer geringen Menge schwarzem Harz abgegossen Man tragt sie dann unter Ruhren wahrend 15 Minuten in eine Mischung von 300ml Wasser und 6ml konzentrierter Salzsaure ein, fugt 4,8ml NaCI ICI-Losung (1 ml verbraucht 83ml 0,1 η Thiosulfatlosung) hinzu, erwärmt in 10 Minuten auf 8O⁰C und halt 50 Minuten bei dieser Temperatur Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 Ausbeute· 10,85g IV vom Aussehen des Ausgangsproduktes, Schmelzpunkt 213 bis 221 °C.

Wahrend 10g der oben genannten Fehlcharge an IV nach der Vorschrift zur Bereitung des Methylesters von IV vom Beispiel 1 nur 1,8g einer dunkelbraunen Substanz ergeben, liefern 10g des nachiodierten Produktes auf dieselbe Weise 6,8g eines hellbraunen, rohen Methylesters von IV, Schmelzpunkt 177 bis 18O⁰C, der sich entweder nach der Umwandlung in die IV und Wiederholung der Veresterung oder durch Umkristallisieren aus Essigsaure (5 ml fur 1 g Ester) in einen Zustand bringen läßt, der die Gewinnung reiner lomeglamsäure (I) erlaubt

Beispiel 9

Der nach Beispiel 1 bereitete Methylester von IV wird wie dort beschrieben in wäßrigem Aceton verseift und N-methyliert 450 ml dieser N-Methylierungslosung werden mit 300 ml Aceton verdünnt und darauf unter Rühren rasch mit 25 ml konzentrierter Salzsaure versetzt Die Losung bleibt dabei zunächst klar, jedoch kurz darauf setzt beim Reiben die Kristallisation ein Man laßt über Nacht stehen und isoliert die kristalline I wie üblich Die Details zu den Resultaten siehe in der Tabelle

Beispiel 10

Statt des Methylesters von IV werden verschiedene Qualitäten an roher IV bei der Arbeitsweise nach Beispiel 9 verwendet. Die Resultate sind in der Tabelle wiedergegeben.

Die Triiodamidsaure IV läßt sich auf folgende Weise gewinnen

Aus 12,6g Nitroamidsäure II, 500 ml Wasser, 6,7 ml konzentriertem Ammoniakwasser (zum Losen der Nitroamidsäure zu pH7 bis 8), 14,7 g Zinkstaub und 60 ml konzentrierter Salzsaure wird bei 15 bis 18°C eine Ill-Lösung bereitet (Die Pharmazie 27,391 [1972)) Man saugt vom ungelösten Zinkstaub ab, wascht diesen dreimal mit 50 ml Wasser (Waschwasser zum Filtrat geben), stellt mit 40%iger Natronlauge auf pH 3 ein und dann wieder mit etwa 1,5ml konzentrierter Salzsaure auf eben gerade pH 1 Diese Losung wird durch Zugabe von 117ml NaCI · ICI-Losung (1 ml verbraucht 18,8ml 0,1 η Thiosulfatlosung) wie üblich diiodiert bei Raumtemperatur Man fugt 9,26ml konzentrierte NaCI ICI-Losung (1 ml verbraucht 108ml 0,1 η Thiosulfatlosung) hinzu, erwärmt auf 80°C und halt 60 Minuten bei dieser Temperatur Nach dem Entfärben mit NaHS03-Losung wird in üblicher Weise aufgearbeitet.

Ausbeute 28,7g einer hellbraunen Triiodamidsaure IV, Schmelzpunkt 218 bis 219°C. 4g lieferm beim Umkristallisieren aus 80 ml Essigsaure 3,2 g Kristallisat

Beispiel 11

Rohe Triiodamidsaure IV (4g liefern nach dem Umkristallisieren aus 80 ml Essigsaure 3,3 g Kristallisat) wird nach Beispiel 2N-methyliert Aus 225 ml dieser Losung destilliert man nach dem Neutralisieren 65 ml wäßriges Aceton ab Die zurückbleibende Losung (160ml) wird mit 275ml Methanol verdünnt Man fugt rasch unter Ruhren 13ml konzentrierte Salzsaure bis pH 1 hinzu und laßt wie im Beispiel 9 und 10 kristallisieren

Ausbeute 31,4g kristalline lomeglamsdure I, Schmelzpunkt 166,5 bis 167°C Die Ausbeuten sind hier etwas hoher als beim Verdünnen mit Aceton, aber die Qualitäten (Farbe, Verunreinigungen außer dem Ester von I) etwas geringer — Je nach der Dauer des Stehens vor dem Absaugen der ausgeschiedenen I enthalten die so bereiteten Chargen mehr oder weniger den Methylester von I Beim Stehen über Nacht betragt der Ester-Gehalt 0 bis 5%. Nach mehrtatigem Stehen kann er bis auf über 50% ansteigen Esterhaltige Chargen lassen sich auf folgende Weise vom Ester befreien.

10g esterhaltige I wird in einer aus 20ml Wasser, 30 ml Aceton und 1 g NaOH bereiteten Natronlauge verrührt. Man erwärmt 30

Minuten auf 50⁰C, kühlt wieder auf Raumtemperatur und fugt dann rasch 3 ml konzentrierte Salzsaure hinzu. Die Losung bleibt

zunächst klar aber gleich darauf setzt eine schnelle Kristallisation ein. Es wird 30 Minuten bei 20⁰C gerührt, abgesaugt, dreimalmit je 10ml Wasser gewaschen und bei 90°C getrocknet.

Ausbeute: 8,50g relativ helle lomeglamsaure I, Schmelzpunkt 168 bis 17O⁰C. Diese Methode ist auch zur Vorreinigung zweiter Fraktionen von I geeignet. Auch zum Umkristallisieren von roher I kann wäßriges Methanol verwendet werden: 7,5g rohe I vom Beispiel 3 werden in 37,5 ml

wäßriges Methanol (31,5 ml Methanol mit Wasser auf 37,5 ml aufgefüllt) heiß gelöst. Man kühlt und isoliert wie üblich dieausgeschiedene I. Ausbeute: 5,4g helle, cremefarbene lomeglamsaure I, Schmelzpunkt 165 bis 168"C

Der Methylester-Gehalt der Chargen kann durch Verrühren mit wäßriger Methylglucaminlösung bestimmt werden. I lost sich

darin leicht, das Ungelöste ist Ester.

Beispiel 12

81,6g rohe Triiodamidsaure IV (4g liefern beim Umkristallisieren aus 80ml Essigsaure 3,2g Kristallisat) werden nach Beispiel2N-methyliert. Nach dem Neutralisieren mit Salzsaure destilliert man erst bei Normaldruck und dann im Vakuum möglichstvollständig das wäßrige Aceton ab. Das Volumen der zurückbleibenden dunklen L osung betragt 290 ml Man tragt sie in15 Minuten zugig in 140ml auf 9O⁰C erwärmte Essigsaure unter gutem Rühren ein; wobei diese Temperatur gehalten wird Wennetwas mehr als die Hälfte eingetragen ist, trübt sich die Flüssigkeit Am Schluß sammelt sich am Boden des Gefäßes bei kurzzeitigabgestelltem Ruhrer ein schweres schwarzes Öl. Man kühlt unter weiterem guten Ruhren in 15 bis 30 Minuten auf 20 bis 25°C,wobei ein von hellen Kristallen durchsetztes, feines, dunkelbraunes Granulat entsteht Man rührt 30 Minuten nach, saugt ab,wascht dreimal mit je 100ml Wasser und trocknet bei 90⁰C."

Ausbeute: 75,5g, Schmelzpunkt 160 bis I63°C. Durch Umfallen aus waßrig-acetonischer Natronlauge gemäß Beispiel 11 (das Erwärmen ist nicht erforderlich) werden aus 10g

der eben genannten rohen 17,98g kristalline, relativ helle, bräunliche lomeglamsaure I erhalten, Schmelzpunkt 168 bis 170⁰C.

Beispiel 13

90ml der nach Beispiel 1 aus dem Methylester von IV bereiteten N-Methylierungslosung werden mit 60 ml Aceton verdünnt Man gibt rasch 5ml konzentrierte Salzsaure hinzu, impft und rührt 30 Minuten nach, wobei sich I kristallin ausscheidet (siehe Beispiel 9). Nun werden nochmals 5ml konzentrierte Salzsaure zugefugt und dann in 10 Minuten unter Ruhren wieder 90ml derselben N-Methylierungslosung eingetragen Die letztgenannte Operation wird noch dreimal mit je 5 ml konzentrierter Salzsaure und je 90ml N-Methylierungslosung wiederholt. Es scheidet sich in jedem Fall nur kristalline I ab, und es wird niemals Harzbildung beobachtet Unter dem Mikroskop zeigen sich Blocke Aus 450 ml N-Methylierungslosung (entspricht etwa 80 g IV), 60 ml Aceton und 25 ml konzentrierter Salzsaure werden auf diese Weise 75,5 g relativ helle lomeglamsaure I, Schmelzpunkt 167,5 bis 168⁰C, gewonnen. Die Qualität des I vom Beispiel 9 wird hier nicht ganz erreicht

CO - (CH₂)₃ -

U-X

I —

I : X=-CH₃, Y=-I

IV : X=-H, Y =-I

V : X=-H, Y =-H

VI . X =-CH₃, Y=-H

X =-NO₂ X =-NH₂

Tabelle

Ausbeute und Qualität der lomeglamsaure (I) nach den Beispielen 9 und 10 aus dem Methylester der TriiodamidsaureIV beziehungsweise roher IV unterschiedlicher Reinheit

Ausbeute'¹ an Kristallisat aus 4 g roher IV Ausbeute"' kristalliner I Schmelzpunkt⁰¹ des

aus 81,5 g roher IV erhaltenen I-Wirkstoffes

9 9

2,16 48,6 168-169°C

2,57 57,7 168-169⁰C

2,83 57,7 167-168 "C

3,03 61,6 168-169 ⁰C

b) 72,8 168-169⁰C

a) Umkristallisieren aus 80ml Essigsaure (Die Pharmazie 27,394 [1972])

b) Es wurde die 81,Sg IV äquivalente Menge des nach Beispiel 1 bereiteten Methylesters von IV eingesetzt

c) Im Schwefelsäure-Apparat bestimmt (wie alle vorliegend angeführten Schmelzpunkte)

d) Beim Einsatz der in der ersten Spalte aufgeführten Qualitäten an roher Triiodamidsaure IV

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von N-Methyl-N-(2,4,6-triiod-3-aminophenyl)-glutaramidsäure über die Synthesestufen der lodierung von N~{m-Aminophenyl)-glutaramidsäure mit ICl sowie N-Methylierung des Reaktionsproduktes auf bekanntem Wege, dadurch gekennzeichnet, daß man die nach der lodierungsstufe erhaltene N-(2,4,6-Triiod-3-aminophenyl)-glutaramidsäure mit 10 ml/g Methanol und 0,006ml/g 98%iger Schwefelsäure verestert, den kristallinen Methylester in wäßrig-acetonischer Natronlauge der Zusammensetzung 0,305g NaOH, 3,23 ml Wasser und 1,67 ml Aceton pro Gramm Ester wieder verseift, das erhaltene Reaktionsprodukt N-methyliert und anschließend entweder

   a) das Aceton abdestilliert und das Na-SaIz der N-Methyl-N-(2,4,6-lriiod-3-aminophenyl)-glutaramidsäure auskristallieren laßt oder

   b) nach Verdünnen mit 0,97 ml/ml Losung Aceton die N-Methyl-(2,4,6-triiod-3-aminophenyl)-glutaramidsäure durch Zugabe von Mineralsäure kristallin zur Abscheidung bringt.