CZ71999A3 - Krystalický farmaceutický produkt - Google Patents
Krystalický farmaceutický produkt Download PDFInfo
- Publication number
- CZ71999A3 CZ71999A3 CZ99719A CZ71999A CZ71999A3 CZ 71999 A3 CZ71999 A3 CZ 71999A3 CZ 99719 A CZ99719 A CZ 99719A CZ 71999 A CZ71999 A CZ 71999A CZ 71999 A3 CZ71999 A3 CZ 71999A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- benzodiazepine
- bipiperidin
- carbonyl
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
• ·«
Krystalický farmaceutický produkt
Oblast techniky
Tento vynález se týká formy krystalické soli (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)]karbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-οχο-ΙΗ-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny, její přípravy a využití jako terapeutické substance.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-octová kyselina, popsaná vzorcem (I)
(I) a způsoby přípravy takovéto sloučeniny, její sůl s trifluoroctovou kyselinou a sodná sůl jsou uvedeny ve WO 95/18619 (PCT/US95/00248, SmithKline Beecham Corp.). Protože tato sloučenina obsahuje jak bazické, tak kyselé centrum, může se vyskytovat jako adiční sůl s kyselinou nebo adiční sůl s bází. Pokud není vytvořena ani adiční sůl s kyselinou ani adiční sůl s bází, může se sloučenina vyskytovat jako vnitřní sůl nebo obojetný ion. Tato sloučenina je inhibitor GPIIblIIa (fibrinogenového) receptoru na destičkách a způsobuje inhibici agregace destiček. Sloučenina je tedy užitečná pro
- 2 léčení takových onemocnění jako je mrtvice, infarkt myokardu, trombosa, embolie a restenosa následující po angioplastice. Obojetný ion a trifluoracetátová sůl připravované podle WO 95/18619 mají nežádoucí vlastnosti pro přípravu farmaceutických kompozic z této sloučeniny pro komerční prodej. Obojetný ion je hygroskopický a má tendenci obsahovat « různé množství vody, čímž se přibližuje druhům, které nabírají asi šest molárních ekvivalentů vody. To může způsobit problémy při rozmělňování a míšení k vytvoření farmaceutických kompozic. Trifluoracetátová sůl není teplotně stabilní po delší období, což zkracuje dobu její skladovatelnosti.
Proto je potřeba stabilní formy sloučeniny, která má požadované fyzikální vlastnosti.
Podstata vynálezu
Tento vynález zahrnuje stabilní hydrochloridovou sůl (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
V jiném aspektu tento vynález zahrnuje stabilní farmaceutické kompozice, hydrochloridu (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl) karbonyl ] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
Ještě z jného hlediska tento vynález zahrnuje způsob antagonizace fibrinogenového receptoru pro preveci nebo terapii onemocnění, u nichž se jako faktor uplatňuje agregace destiček nebo vazba ligandu na fibrinogenový receptor.
« ·
- 3 ·♦
Podrobný popis
Bylo právě zjištěno, že (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina může být připravena jako hydrochloridová sůl, která je krystalická, stabilní a má odpovídající obsah vody. Příprava i fyzikální vlastnosti se zdají odpovídající a opakovatelné, což činí tuto sůl zvláště vhodnou pro použití v komerčním výrobku.
Tento vynález poskytuje hydrochlorid (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl ] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny vzorce (I), jako nový materiál a především ve farmaceuticky přijatelné formě. Materiál krystalizuje přednostně s jedním molem HCI a existuje v obecně bezvodé formě. Přestože mohou být Karl Fischerovou analýzou zjištěna malá množství vody, to je obecně méně než 1 až 2 % hmotnostní na hmotnost léčivé substance, zdá se to být konzistentní bez ohledu na podmínky skladování. Hydrochlorid neexistuje v polymorfních formách, ale ve formě samostatného mikrokrystalického agregátu v rozmezí od 10 do 250 μπι. Forma hydrochloridové soli tedy nabízí výrazné výhody týkající se konzistence masy materiálu, manipulace a formování. Mimoto vykazuje hydrochloridová- sůl zlepšenou rozpustnost ve vodě.
Z výhodného hlediska tento vynález poskytuje hydrochlorid (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-octové kyseliny v podstatě-čisté - formě. ------- --------Tento vynález také poskytuje způsob přípravy hydrochloridu (S)—7—[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]- 4 -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2octové kyseliny, který zahrnuje vytvoření roztoku hydroehloridu (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2octové kyseliny a krystalizaci hydrochloridové soli z roztoku precipitací nebo rekrystalizací. Roztok může být připraven jakýmkoli konvenčním způsobem, jako rozpuštěním (S)—7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-octové kyseliny nebo vhodné soli ve vhodném rozpouštědle a přidáním chlorovodíku do roztoku v plynném skupenství nebo rozpuštěného na roztok v druhém rozpouštědle. Druhé rozpouštědlo může být stejné nebo odlišné od rozpouštědla použitého v původním roztoku. Přednostně bude druhé rozpouštědlo mísitelné s rozpouštědlem pro benzodiazepin. Užitečné rozpouštědlo je voda. Alkoholy, zvláště methanol, ethanol a isopropanol, jsou zvláště preferovaná organická rozpouštědla pro rozpouštění chlorovodíkové kyseliny a přípravu hydrochloridové soli.
Hydrochloridová sůl může být precipitována z roztoku přidáním rozpouštědla, ve kterém je sůl méně rozpustná než v rozpouštědle, ve kterém byla sůl připravená, nebo vyvoláním krystalizace například ochlazením roztoku, přidáním spolurozpouštědla, přidáním zárodečného krystalu, nebo se roztok pouze nechá stát. Hydrochloridová sůl může být alternativně precipitována koncentrováním roztoku hydrochloridové soli, například odstranění rozpouštědla(-del), jako odpařováním. V jiném případě může být rozpouštědlo odstraněno a zbytek může být ošetřen j iným rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel, aby byla vyvolána krystalizace.
Přestože je proces přednostně prováděn tak, že se
· ·
- 5 začíná s roztokem formy obojetného ionu (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny, hydrochlorid může být připraven za použití jiných solí, například adični soli s kyselinou, jako s octovou nebo trifluoroctovou kyselinou nebo adični sůl s bází, jako je sůl alkalického kovu (to je lithium, sodík nebo draslík) nebo soli organického aminu.
V jednom případě je (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-1-yl)karbonyl ] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-octová kyselina suspendována ve vodě a titrována vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny na pH asi 2 až 3. Během přidávání kyseliny se pevná látka rozpustí za vzniku čirého roztoku. Je důležité vyvarovat se nadbytku kyseliny, žádoucí je asi jeden ekvivalent, aby vznikla stabilní a snadno krystalizovatelná sůl. Odpařování vody poskytne surovou hydrochloridovou sůl, která může být rekrystalizována z vhodného rozpouštědla jako je ethanol k získání čištěné hydrochloridové soli.
(S)-7-[(4,4’-Bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-octová kyselina jako obojetný ion může být připravena podle způsobů uveřejněných ve WO 95/18619 a WO 97/24336 (PCT/IB96/01502, SmithKline Beecham), které jsou zde včleněny odkazem, jako by byly plné uplatněny.
Tento vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici, která obsahuje hydrochlorid (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny a farmaceuticky přijatelný nosič. Proto může být hydrochlorid (S)-7-[(4,4 ' -bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3« · · · • · to to
- 6 -oxo-lH-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny použit při výrobě léku. Farmaceutické kompozice mohou být formulovány jako roztok nebo prášek pro parenterální podání. Prášky mohou být před použitím rekonstituovány přidáním vhodného ředidla nebo jiného farmaceuticky přijatelného nosiče. Tekutá formulace může být pufrovaný isotoničký vodný roztok. Příklady vhodných ředidel jsou normální nepyrogenní voda, isotoničký fyziologický roztok, standartní 5% dextroza ve vodě nebo pufrovaný sodný nebo amonný acetátový roztok. Takováto formulace je zvláště vhodná pro parenterální podání, ale může být také využita pro perorální podání nebo obsažena v inhalátoru s odměřenými dávkami nebo v rozprašovači pro insuflaci. Může být žádoucí přidat excipienty jako polyvinylpyrrolidin, želatinu, hydroxycelulosu, arabskou gumu, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný nebo citrát sodný.
Přednostně může být hydrochlorid (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yí)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny ve formě kapsulí, tablet nebo připravený v emulzi nebo sirupu pro perorální podání. Mohou být přidány farmaceuticky přijatelné pevné nebo tekuté nosiče pro zvýšení stability kompozice nebo pro usnadnění přípravy kompozice. Mezi pevné nosiče patří škrob, laktóza, dihydrát síranu vápenatého, terra alba (sádrovec), stearát hořečnatý nebo stearóvá kyselina, mastek, pektin, arabská guma, agar nebo želatina. Mezi kapalné nosiče patří sirup, podzemnicový olej, olivový olej, fyziologický roztok a voda. Nosič může také obsahovat materiál podporující uvolňování jako glycerylmonostearát nebo glyceryl distearát samotný nebo s některým voskem. Množství pevného nosiče se liší, ale přednostně je v rozmezí od přibližně 20 mg do zhruba 1 g na jednotku dávkování. Farmaceutické kompozice ···· • · · ·
- 7 jsou připravovány podle konvenčních technik ve farmacii a zahrnují drcení, míchání, granulování a pokud je to nutné lisování do formy tablet; nebo drcení, míchání a plnění do formy tvrdých želatinových kapslí. Pokud je použit kapalný nosič, kompozice bude ve formě sirupu, tinktury, emulze nebo vodné či nevodné suspenze. Takováto kapalná kompozice může být podána přímo p.o. nebo jí může být naplněna měkká želatinová kapsle. Preferované dávkové formy jsou tablety a kapsle.
Pro rektální podání může být sloučenina také kombinována s excipienty, jako je kakaové máslo, glycerin, želatina nebo polyethylenglykoly a odlita do čípku.
Tento vynález také poskytuje způsob inhibice agregace destiček a tvorby sraženin u savců, zvláště u člověka, který zahrnuje vnitřní podání hydrochloridu (S )-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny a farmaceuticky přijatelného nosiče. Indikace pro takovouto terapii zahrnují akutní infarkt myokardu (AMI), hlubokou žilní trombózu, plicní embolii, disekující aneurisma, transientní ischemický záchvat (TIA), mrtvici a ostatní poruchy v souvislosti s infarktem a také nestabilní angínu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné pro prevenci restenózy tepny nebo žíly po angioplastice u savců. Chronické nebo akutní stavy hyperagregability jako diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), septikemie, chirurgický nebo infekční šok, pooperační a poporodní trauma, kardiopulmonální bypass, inkompatibilní krevní transfúze, abruptio placentae, trombotická trombocytopenická purpura (TTP) , hadí jed, a imunitní choroby by pravděpodobně měly odpovídat na takovouto terapii. Tyto sloučeniny jsou také ·· ····
pravděpodobně užitečné pro doplňující terapii následující po angioplastice.
Sloučenina podle tohoto vynálezu může být také úspěšně podána s jinými činidly, která inhibují agregaci destiček. Například může být hydrochlorid (S)-.?-[ (4,4 '-bipiperidin-l-yl)karbonyl ] -2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny podán se sloučeninami ze skupiny inhibitorů cyklooxygenázy, s antagonisty tromboxanu, inhibitory tromboxan syntetázy, hepariny, inhibitory trombinu, inhibitory/antagonisty ADP receptoru a ticlopidinem. Příklady takových činidel jsou aspirin, walfarin a clopidogrel.
Farmaceutická kompozice je podána pacientovi buď pérorálně nebo parenterálně takovým způsobem, že koncentrace hydrochloridu (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny v plazmě je dostatečná pro inhibici agregace destiček nebo pro jinou takovou indikaci. Farmaceutická kompozice obsahující léčivo je podána v dávce asi od 0,2 do 50 mg/kg aktivní sloučeniny v souladu se stavem pacienta. Pro akutní terapii se více dává přednost parenterálnímu podání. Pro persistující stavy hyperagregability je nejúčinější intravenózní infuze sloučeniny v 5 % dextróze ve vodě nebo normálním fyziologickém roztoku, ačkoli jednorázově podaná iriťramuskulární injekce může být dostatečná.
Pro chronické ale ne kritické stavy destičkové agregability je vhodné perorální podání kapsle nebo tablety a nebo jednorázová intramuskulární injekce. Sloučenina je podávána jednou až čtyřikrát denně v množství asi 0,4 až asi 50 mg/kg k dosažení celkové denní dávky asi 0,4 až asi 200 mg/kg za den. Přednostně je podávána asi dvakrát denně v množství asi 50 až 600 mg/dávku.
Tento vynález dále poskytuje způsob inhibice reokluze nebo restenózy tepny nebo žíly následně po fibrinolytické terapii, který zahrnuje vnitřní podání hydrochloridu (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny a fibrinolytického činidla. Podání sloučeniny ve fibrinolytické terapii buď zabrání reokluzi úplně nebo reokluzi oddálí.
Metody pro stanovení schopnosti sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibovat fibrinogenový receptor a inhibovat agregaci destiček jsou v oboru běžné a mohou být nalezeny například ve WO 95/18619 (PCT/US95/00248, SmithKline Beecham Corp.) a ve WO 94/14776 (PCT/US93/12436, SmithKline Beecham Corp.)
Příklady, které následují, nejsou zamyšleny, aby omezovaly rozsah uplatnění tohoto vynálezu, ale jsou poskytnuty pro ilustraci jak vyrábět a používat sloučeniny podle tohoto vynálezu. Mnohá další ztělesnění budou zřejmá a dosažitelná těm, kteří jsou odborníky v oboru.
Příklady provedení vynálezu
Ve všech příkladech jsou všechny teploty uvedeny ve stupních celsia. Hmotnostní spektra byla určena použitím bombardování rychlými atomy (FAB) nebo ionizace rozstřikováním v elektrickém poli (ES). Teploty tání byly stanoveny na kapilárním zařízení pro stanovení teplot tání Thomas-Hoover a jsou nekorigované. Optické rotace byly určeny ·««· ·· ···· ·· ·· na polarimetru Perkin Elmer 241 s využitím 10 cm dlouhé kyvety. Teploty tání a optické rotace vzorků se mohou lišit při opakovaných pokusech, ale jsou opakovatelné v rozmezí asi 5 %.
NMR byla zaznamenána při 250 MHz s použitím spektrometru Bruker AM 250, pokud není označeno jinak. Chemické posuny jsou uvedeny v ppm ( ) směrem dolů od tetramethylsilanu. Multiplicity pro NMR spektra jsou označeny jako: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m =multiplet, dd = dublet dubletů, dt = dublet tripletů a tak dále, a br značí široký signál. J označuje NMR spojovací konstantu v jednotkách Hertz.
Příklad 1
Příprava hydrochloridu (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny
1,5-Hydrát (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octová kyselina (4,0 g, 9,3 mmol) se suspenduje ve vodě (20 mL) a zamíchá. Koncentrovaná (12N) kyselina chlorovodíková se přidává po kapkách, zatímco se sleduje pH směsi. Pevný materiál se rozpustil jak se přidala kyselina k získání žlutavého roztoku a pH se snížilo na 2,4. Voda se odpaří za sníženého tlaku k získání skla (5,0 g). Tento materiál se míchá a trituruje s absolutním etanolem (10 ml) k získání pevné krystalické látky. Pevná látka se filtruje a vzduchem vysuší k získání žádoucí sloučeniny.
Teplota tání (ethanol): 292,5 až 293,5 °C.
····
- 11 ·· ···· • · » · ···
I · · » · · ··· 4 [a]D 25: (c 0,5, MeOH) -176,2 °.
Analýza pro C23H32Ν4Ο4.HCl (%):
vypočteno: C, 59,41, H, 7,15, N, 12,05, nalezeno: C, 59,11, H, 7,22, N, 11,67.
Srovnání (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny (obojetného ionu) a hydrochloridu (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-οχο-ΙΗ-Ι,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny (HCl soli) .
Vlastnost | Obojetný ion | HCl sůl |
Tepelná stabilita (pevné vzorky, 3 dny při 100 °C) | mírná degradace, zvýšení organických nečistot 0 1,3 % (HPLC, na plochu) | stabilní, bez zvýšení organických nečistot |
Mikroskopie polarizovaným světlem | krystaly typu prismatických jehel (100 až 500 μιη) · | mikrokrystalická (10 až 250 μπι) |
Hygroskopicita (% hmotnost/ hmotnost; Karl | t = 0 5,6 t = 21 dnů 20,1 | t = 0 0,9 t = 21 dnů 0,8 |
Fischerova analýza)
Hydrochloridová sůl byla také shledána asi desetkrát rozpustnější ve vodě než obojetný ion.
• 00«
·· 0000 ·· ·· • « · · · * • ··« 0 ·· «
Příklad 2
Farmaceutická kompozice
Pro přípravu standartní 200 mg kapsle obsahující 20 mg aktivní látky se využijí následující komponenty: hydrochlorid (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-2-octové kyseliny (21,7 mg), mikrokrystalická celulosa N.F. (57,7 mg), stearát hořečnatý N.F. (2 mg), předem želatinizovaný škrob N.F. (podle potřeby do 200 mg). Všechny složky se prosévají sítem s rozměrem částic 0,369 mm (40 mesh) z nerezavějící oceli. Vhodný mixer/míchací zařízení, jako zařízení Paterson Kelly V, se naplní stejnými díly předem želatinizovaného škrobu, mikrokrystalické celulosy a hydrochloridové soli a dobře se zamíchá. Díly předem želatinizovaného škrobu a mikrokrystalické celulosy se přidají v geometrických přírůstcích a zamíchají. Konečně se přidá stearát hořečnatý a zamíchá k výrobě konečné směsi kapsle, kterou se potom naplní tvrdá želatinová kapsle velikosti 2.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Hydrochlorid (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny.
- 2. Sloučenina z nároku 1, která má teplotu tání asi 291°C.
- 3. Sloučenina z nároku 1, která má zápornou specifickou rotaci asi 175.
- 4. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 5. Použití sloučeniny podle nároku 1 k výrobě léčiva pro inhibici agregace destiček.
- 6. Způsob inhibování agregace destiček, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje podání sloučeniny podle nároku1 savci, který toto potřebuje.
- 7. Způsob léčby infarktu myokardu, trombózy, embolie, mrtvice a poruch v souvislosti s infarktem nebo restenózy následující po angioplastice, vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny podle nároku 1.
- 8. Způsob přípravy sloučeniny z nároku 1, vyznačuj ιοί se tím, že zahrnuje vytvoření roztoku hydrochloridu (S)-7-[(4,4'-bipiperidin-l-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-methyl-3-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-2-octové kyseliny a krystalování hydrochloridové soli precipitací nebo rekrystalizací.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2536996P | 1996-09-03 | 1996-09-03 | |
PCT/US1997/015292 WO1998009629A1 (en) | 1996-09-03 | 1997-08-29 | Crystalline pharmaceutical product |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ71999A3 true CZ71999A3 (cs) | 1999-08-11 |
Family
ID=21825633
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ99719A CZ71999A3 (cs) | 1996-09-03 | 1997-08-29 | Krystalický farmaceutický produkt |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6335330B1 (cs) |
EP (1) | EP0964684B1 (cs) |
JP (1) | JP2000517342A (cs) |
CN (1) | CN1102391C (cs) |
AP (1) | AP9901472A0 (cs) |
AR (1) | AR008154A1 (cs) |
AT (1) | ATE245984T1 (cs) |
AU (1) | AU731173B2 (cs) |
BG (1) | BG103196A (cs) |
BR (1) | BR9711981A (cs) |
CA (1) | CA2264607A1 (cs) |
CO (1) | CO4930262A1 (cs) |
CZ (1) | CZ71999A3 (cs) |
DE (1) | DE69723873T2 (cs) |
DZ (1) | DZ2302A1 (cs) |
EA (1) | EA001363B1 (cs) |
ES (1) | ES2205254T3 (cs) |
HU (1) | HUP9904077A3 (cs) |
ID (1) | ID18156A (cs) |
IL (1) | IL128782A0 (cs) |
MA (1) | MA24309A1 (cs) |
MY (1) | MY118175A (cs) |
NO (1) | NO991013D0 (cs) |
NZ (1) | NZ334438A (cs) |
OA (1) | OA10986A (cs) |
PE (1) | PE107198A1 (cs) |
PL (1) | PL332006A1 (cs) |
SK (1) | SK27699A3 (cs) |
TR (1) | TR199900480T2 (cs) |
UY (1) | UY24690A1 (cs) |
WO (1) | WO1998009629A1 (cs) |
ZA (1) | ZA977870B (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19902529A1 (de) * | 1999-01-22 | 2000-08-03 | Goldwell Gmbh | Haarbehandlungsmittel |
FR2797400A1 (fr) * | 1999-08-11 | 2001-02-16 | Sanofi Synthelabo | Associations a activite anti-thrombotique constituees de l'hydrogenosulfate de clopidogrel et d'un antagoniste des recepteurs gpiib/iiia et les compositions pharmaceutiques les contenant |
CN100560131C (zh) | 2001-10-22 | 2009-11-18 | 斯克里普斯研究学院 | 抗体靶向化合物 |
US20050202151A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-15 | Land O'lakes, Inc. | Method of preparing egg nuggets |
KR101046977B1 (ko) * | 2004-11-15 | 2011-07-07 | 삼성에스디아이 주식회사 | 카본나노튜브, 이를 포함한 전자 방출원 및 이를 구비한전자 방출 소자 |
US20070122408A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-05-31 | The Scripps Research Institute | Fc Labeling for Immunostaining and Immunotargeting |
US8518927B2 (en) | 2009-02-10 | 2013-08-27 | The Scripps Research Institute | Chemically programmed vaccination |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD138319A1 (de) * | 1978-08-08 | 1979-10-24 | Helmut Roehnert | Verfahren zur herstellung einer stabilen,kristallwasser-und kristalloesungsmittelfreien kristallform des 7-chlor-2-methylamino-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-4-oxid-hydrochlorids |
ES2190428T3 (es) | 1991-06-28 | 2003-08-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas biciclicos de fibrinogeno. |
US5939412A (en) | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
DE69332860T2 (de) | 1992-12-21 | 2004-03-11 | Smithkline Beecham Corp. | Bicyklische fibrinogen antagoniste |
MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
-
1997
- 1997-08-29 AT AT97940707T patent/ATE245984T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 NZ NZ334438A patent/NZ334438A/xx unknown
- 1997-08-29 AR ARP970103966A patent/AR008154A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-29 MA MA24781A patent/MA24309A1/fr unknown
- 1997-08-29 JP JP10512762A patent/JP2000517342A/ja active Pending
- 1997-08-29 EP EP97940707A patent/EP0964684B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 PL PL97332006A patent/PL332006A1/xx unknown
- 1997-08-29 ES ES97940707T patent/ES2205254T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 AP APAP/P/1999/001472A patent/AP9901472A0/en unknown
- 1997-08-29 IL IL12878297A patent/IL128782A0/xx unknown
- 1997-08-29 WO PCT/US1997/015292 patent/WO1998009629A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-08-29 CZ CZ99719A patent/CZ71999A3/cs unknown
- 1997-08-29 BR BR9711981A patent/BR9711981A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-29 HU HU9904077A patent/HUP9904077A3/hu unknown
- 1997-08-29 SK SK276-99A patent/SK27699A3/sk unknown
- 1997-08-29 EA EA199900260A patent/EA001363B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 AU AU42425/97A patent/AU731173B2/en not_active Ceased
- 1997-08-29 US US09/254,305 patent/US6335330B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-29 DE DE69723873T patent/DE69723873T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 TR TR1999/00480T patent/TR199900480T2/xx unknown
- 1997-08-29 CN CN97199135A patent/CN1102391C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-29 CA CA002264607A patent/CA2264607A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-01 UY UY24690A patent/UY24690A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-09-01 CO CO97050462A patent/CO4930262A1/es unknown
- 1997-09-02 MY MYPI97004043A patent/MY118175A/en unknown
- 1997-09-02 ID IDP973061A patent/ID18156A/id unknown
- 1997-09-02 DZ DZ970152A patent/DZ2302A1/fr active
- 1997-09-02 ZA ZA9707870A patent/ZA977870B/xx unknown
- 1997-09-03 PE PE1997000779A patent/PE107198A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-02-22 BG BG103196A patent/BG103196A/xx unknown
- 1999-03-02 NO NO991013A patent/NO991013D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-03-03 OA OA9900047A patent/OA10986A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9061019B2 (en) | Pharmaceutical salts and polymorphs of a factor Xa inhibitor | |
JP2019135258A (ja) | 第Xa因子阻害剤の結晶形態 | |
JP2021504311A (ja) | 血漿カリクレイン阻害剤及びその塩の固体形態 | |
AU2982701A (en) | Diazepan derivatives or salts thereof | |
KR20170095845A (ko) | 디히드로인돌리지논 유도체 | |
JP2013526488A (ja) | シアノ基を含有するチエノピリジンエステル誘導体、その調製方法、使用および組成物 | |
EP0964684B1 (en) | Crystalline pharmaceutical product | |
RU2328501C1 (ru) | Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция | |
EP3315505B1 (en) | Deuterated thienopiperidine derivatives, manufacturing method, and application thereof | |
JPH0597674A (ja) | コラーゲナーゼ阻害剤 | |
PT770082E (pt) | Derivados de acido dioxo-tiopirano-piridinocarboxilico e sua utilizacao como medicamentos | |
KR20140000717A (ko) | 신규한 항-혈소판 화합물의 부가염 | |
EP2513094B1 (en) | Crystalline salts of a factor xa inhibitor | |
CZ295819B6 (cs) | Krystalická polymorfní forma A (2S, 3S)-N-(methoxy-5-terc-butylfenyl)methyl-2-difenylmethyl-1-azabicyklo[2.2.2]oktan-3-amin citrátu monohydrátu, způsob její přípravy a použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem | |
JPH0455193B2 (cs) | ||
MXPA99002118A (en) | Crystalline pharmaceutical product | |
KR20000068406A (ko) | 결정질 제약 물질 | |
KR100563455B1 (ko) | 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
JPH08325229A (ja) | 新規なω−グアニジノ−L−α−アミノ酸アミド誘導体 | |
CN112778371A (zh) | 一种噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 | |
CA2476446A1 (en) | Use of sodium/hydrogen exchange inhibitors from the treatment of thrombotic and inflammatory diseases | |
JPS62242621A (ja) | 抗血小板凝集剤 | |
TW200812968A (en) | Novel crystalline forms 2 639 | |
JPH0459725A (ja) | 抗アレルギー剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |