JP2000517342A - 結晶性医薬品 - Google Patents
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-
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Abstract
(57)【要約】
本発明は(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・塩酸塩、その製法およびその使用法を提供する。
Description
【発明の詳細な説明】
結晶性医薬品
発明の分野
本発明は(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒ
ドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸の結晶性塩の形態、
その製造および治療物質としての使用に関する。
発明の背景
式（Ｉ）：
で示される(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1−イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒ
ドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸の化合物、かかる化
合物の製法、そのトリフルオロ酢酸およびナトリウム塩はＷＯ９５／１８６１９
（ＰＣＴ／ＵＳ９５／００２４８、スミスクライン・ビーチャム・コーポレイシ
ョン(SmithKline Beecham Corp.)）に開示されている。この化合物は塩基性およ
び酸性の両方の中心を有するため、酸付加塩または塩基付加塩のいずれで存在す
ることもできる。酸または塩基付加塩のいずれも形成されない場合、内部塩また
は両性イオンとして存在することもできる。この化合物は血小板上のＧＰIIｂII
Iａ（フィブリノーゲン）レセプターの阻害剤であり、血小板凝集を阻害するよ
うに作用する。かくして、該化合物は、発作、心筋梗塞、血栓症、塞栓症および
血管形成術後の再狭窄などの症状の治療に有用である。ＷＯ９５／１８６１９に
従って調製した両性
イオンおよびトリフルオロ酢酸塩は、製品としてこの化合物の医薬処方を調製す
るのに望ましくない特性を有する。両性イオンは吸湿性であり、水分量が変化し
、約６モル当量の水を摂取して平衡となりやすい。これにより粉砕し、混合して
医薬組成物を形成するのが困難となる。トリフルオロ酢酸は長期間では熱安定性
に欠け、貯蔵期間に問題がある。
したがって、所望の物理特性を有する安定した形態の化合物が必要とされてい
る。
発明の要約
本発明は(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1−イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒ
ドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸の安定した塩酸塩を
提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カ
ルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン
-2-酢酸・塩酸塩の安定した医薬組成物を提供する。
さらにもう一つ別の態様において、本発明は血小板凝集またはリガンドのフィ
ブリノーゲンレセプターへの結合が原因である疾患を予防または治療するために
フィブリノーゲンレセプターを拮抗する方法を提供する。
詳細な記載
この度、(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒ
ドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸が結晶性の安定した
塩酸塩として製造され、一貫して一定の水分量を有することが見出された。その
調製および物理特性は一貫しており、再現性のあるのは明らかであり、商品に使
用するのに特に有用である。
本発明は、新規な物質として、特に医薬上許容される形態としての、式（Ｉ）
の(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-メ
チル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸の塩酸塩を提供する。該物質は
好ましくは１モルの塩酸と一緒になって結晶化し、一般に無水形にて存在するよ
うである。
カール・フィッシャー（Kirl Fischer）分析により少量の水分が検出されるが、
その量は一般に薬物の１−２％ｗ／ｗよりも小さく、貯蔵条件に関係なく一貫し
ているようである。その塩酸塩は多形体の形態ではなく、１０ないし２５０ミク
ロンの範囲にある単一微結晶集合体の形態で存在しているようである。したがっ
て、その塩酸塩の形態はばら材料の一貫性、取り扱いおよび処方について有意な
利点を提供する。加えて、塩酸塩の形態は水溶解性および溶解度の向上を示す。
好ましい態様において、本発明は、実質的に純粋な形態の(S)-7-[(4,4'-ビピ
ペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,
4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・塩酸塩を提供する。
本発明はまた、(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テ
トラヒドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・塩酸塩の製
法であって、(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラ
ヒドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・塩酸塩の溶液を
形成させ、その塩酸塩を沈殿または再結晶操作により溶液から結品化させること
からなる方法を提供する。その溶液は、慣用的方法、例えば、(S)-7-[(4,4'-ビ
ピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-
1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸または適当な塩を適当な溶媒に溶かし、塩化水素
を気体にて添加するか、または別の溶媒にて該溶液に溶かすことで調製される。
その別の溶媒は原溶液に用いた溶媒と同一であってもよく、または異なっていて
もよい。その別の溶媒はベンゾジアゼピン用の溶媒と混和性であることが好まし
い。アルコール、特にメタノール、エタノールおよびイソプロパノールが塩酸を
溶かし、塩酸塩を調製するのに特に好ましい有機溶媒である。
塩酸塩は、塩を調製する溶媒よりも塩が溶けにくい溶媒を加えるか、あるいは
結晶化を誘発すること、例えば溶液を冷却するか、共溶媒を加えるか、結晶種を
加えるか、または単に溶液を放置するだけで溶液より調製することができる。別
法として、塩酸塩の溶液を濃縮すること、例えば、蒸発により溶媒を除去するこ
とにより塩酸塩を沈殿させてもよい。もう一つ別の方法では、溶媒を除去し、残
渣を別の溶媒または溶媒混合物で処理し、結晶化を誘発させてもよい。
該方法は両性イオン形態の(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2
,3,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸の溶
液を用いて開始することが好ましいが、塩酸塩は別の塩、例えば酢酸塩またはト
リフルオロ酢酸塩などの酸付加塩、または塩基付加塩、例えばアルカリ金属（例
えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウム）または有機アミン塩を用いて調製
してもよい。
一の具体例において、(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4
,5-テトラヒドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸を水中に
懸濁させ、塩酸水溶液でｐＨを約２−３に滴定する。酸を添加する間に、固体が
溶けて透明な溶液が得られる。過剰な酸は回避することが重要であり、安定した
容易に結晶化しうる塩を生成するには約１当量であることが望ましい。水を蒸発
させて粗塩酸塩を得、それを適当な溶媒、例えばエタノールから再結晶し、精製
された塩酸塩を得ることもできる。
両性イオンどしての(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5
-テトラヒドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸は、ＷＯ９
５／１８６１９およびＷＯ９７／２４３３６（ＰＣＴ／ＩＢ９６／０１５０２、
スミスクライン・ビーチャム(SmithKline Beecham)）に記載の方法により調製す
ることができ、それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする。
本発明はさらに、(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-
テトラヒドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・塩酸塩お
よび医薬上許容される担体を有してなる医薬組成物を提供する。したがって、(S
)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-メチル
-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・塩酸塩を医薬の製造において用い
ることもできる。医薬組成物は非経口投与用の溶液または散剤として処方するこ
とができる。散剤は使用前に適当な希釈体または他の医薬上許容される担体を添
加することで復元することができる。液体処方は緩衝化された等張水溶液であっ
てもよい。適当な希釈体として、例えば、通常の発熱物質不含水、等張セイライ
ン溶液、標準水中５％デキストロースまたは緩衝化酢酸ナトリウムまたはアンモ
ニウム溶液が挙げ
られる。かかる処方は非経口投与に特に適しているが、経口投与に用いてもよく
、あるいは吸入用の用量計量吸入器または噴霧器に含めることもできる。ポリビ
ニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレング
リコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムなどの賦形
剤を添加することが望ましい。
好ましくは、(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テト
ラヒドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・塩酸塩をカプ
セル化、錠剤化してもよく、または経口投与のためにエマルジョンまたはシロッ
プに調製してもよい。医薬上許容される固体または液体担体を添加して組成物を
強化し、または安定化させてもよく、あるいは組成物の調製を容易にしてもよい
。固体担体としては、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、ス
テアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒
天またはゼラチンが挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリ
ーブ油、セイラインおよび水が挙げられる。さらに担体は、モノステアリン酸グ
リセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの徐放性物質を単独でまたはワッ
クスと共に含んでもよい。固体担体の配合量は変化するが、好ましくは、投与単
位当たり約２０ｍｇと１ｇの間にあるであろう。医薬製剤は、錠剤形態の場合、
粉砕し、混合し、顆粒化して、必要ならば圧縮すること、あるいは硬質ゼラチン
カプセル形態の場合、粉砕し、混合して充填することを含む通常の製薬技法に従
って製造する。液体担体を用いる場合、製剤はシロップ、エリキシル、エマルジ
ョンあるいは水性または非水性懸濁液の形態であろう。かかる液体処方は、直接
経口投与してもよく、または軟質ゼラチンカプセルに充填してもよい。カプセル
または錠剤が好ましい投与形態である。
経直腸投与の場合、本発明の化合物を、カカオ脂、グリセリン、ゼラチンまた
はポリエチレングリコールなどの賦形剤と組み合わせ、坐剤に成型することがで
きる。
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける血小板凝集および血餅形成の阻害
方法であって、(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テト
ラヒドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・塩酸塩および
医薬上許容される担体を内部投与することを特徴とする方法を提供する。かかる
治療の適
応症として、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、深静脈血栓症、肺血栓症、切開動脈瘤、
一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、卒中および他の梗塞関連障害および不安定アンギ
ナが挙げられる。本発明の化合物はまた、血管形成術後に哺乳動物の動脈または
静脈が再狭窄することを防止するのに有用である。散在性血管内凝集（ＤＩＣ）
、敗血症、手術性または感染性ショック、術後および分娩後外傷、心肺バイパス
術、不適合性輸血、胎盤剥離、血栓性血小板減少紫斑症（ＴＴＰ）、ヘビ毒およ
び免疫疾患などの高凝集性の慢性または急性症状がかかる治療に関与していると
思われる。これらの化合物はまた、血管形成術後の補助療法にも有用であると思
われる。
本発明の化合物はまた、血小板凝集を阻害する他の薬剤と一緒に投与すること
が好ましい。例えば、(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5
-テトラヒドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・塩酸塩を
、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、トロンボキサンアンタゴニスト、トロンボキサ
ンシンセターゼ阻害剤、ヘパリン、トロンビン阻害剤、ＡＤＰレセプター阻害剤
／アンタゴニストおよびチクロピジン（ticlopidine）の種類の化合物と共に投
与することができる。かかる薬剤の一例は、アスピリン（aspirin）、ワルファ
リン（warfarin）およびクロピドグレル（clopidogrel）である。
医薬組成物は、(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テ
トラヒドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・塩酸塩の血
漿中濃度が血小板凝集または他の適合症を阻害するのに十分であるように、経口
または非経口のいずれかで患者に投与される。該薬物を含有する医薬組成物を患
者の症状と一致する方法で活性化合物が約０.２ないし約５０ｍｇ／ｋｇである
用量で投与する。急性療法の場合、非経口投与が好ましい。高凝集性が持続する
症状では、化合物の水または生理食塩水中５％デキストロース中静脈内注入液が
最も効果的であるが、筋肉内ボーラス注射でも十分であろう。
限定するものではないが、血小板凝集性の慢性症状の場合、カプセルまたは錠
剤を経口投与するか、またはボーラス静脈内投与が適当である。約０.４ないし
約５０ｍｇ／ｋｇのレベルで化合物を一日に１ないし４回投与し、約０.４ない
し約２００ｍｇ／ｋｇ／日の一日投与量を達成する。好ましくは、該化合物を約
５０ない
し６００ｍｇ／投与量のレベルで一日約２回投与する。
本発明はさらに、フィブリン溶解性療法後の動脈または静脈の再閉塞または再
狭窄を阻害する方法であって、(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]
-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・
塩酸塩とフィブリン溶解剤を内部投与することを特徴とする方法を提供する。該
化合物をフィブリン療法にて投与すると、再閉塞が完全に阻害されるか、または
再閉塞するまでの時間が伸びる。
本発明の化合物がフィブリノーゲンレセプターを阻害し、血小板凝集を阻害す
る能力を評価する方法は当該分野においては一般的であり、例えば、ＷＯ９５／
１８６１９（ＰＣＴ／ＵＳ９５／００２４８、スミスクライン・ビーチャム・コ
ーポレイション（SmithKline Beecham Corp.)）およびＷ０９４／１４７７６（
ＰＣＴ／ＵＳ９３／１２４３６、スミスクライン・ビーチャム・コーポレイショ
ン）に記載されている。
以下に示す実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物
の製造および使用を説明するものである。当業者には他の異なる具体例も明らか
であり、容易に利用することができる。
実施例
実施例において、温度はすべて摂氏度である。質量スペクトル分析は高速原子
衝撃（ＦＡＢ）または電子噴射（ＥＳ）イオン化操作を用いて行った。融点はト
マスーフーバー・キャピラリー融点測定装置で測定し、修正されていない。旋光
度は、長さが１０ｃｍのセルを用い、パーキン・エルマー２４１偏光分析器で測
定した。試料の融点および旋光度は実験毎に変化するかもしれないが、約５％の
範囲内で再現可能である。
ＮＭＲは、特に限定しない限り、ブルーカー(Bruker)ＡＭ２５０スペクトロメ
ーターで記録した。化学シフトを、テトラメチルシランからダウンフィールドす
るｐｐｍ（δ）にて報告する。ＮＭＲスペクトルの多重度を：ｓ＝１重線、ｄ＝
２重線、ｔ＝３重線、ｑ＝４重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝２重線の２重線、ｄｔ＝
３重線の２
重線などで示し、ｂｒはブロードなシグナルを示す。ＪはＮＭＲ結合定数（Hert
z）を示す。
実施例１ (S)-7-[(4,4'- ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-メチ
ル-3- オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・塩酸塩の調製
(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-メ
チル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・1.5水和物（４.０ｇ、９.３
ミリモル）を水（２０ｍｌ）に懸濁させて撹拌した。混合物のｐＨをモニター観
察しながら、濃（１２Ｎ）塩酸を滴下した。酸として溶かした固体物質を添加し
て黄色がかった溶液を得、ｐＨを２.４にまで下げた。水を減圧下で蒸発させて
ガラス状物質（５.０ｇ）を得た。この物質を撹拌し、無水エタノール（１０ｍ
ｌ）でトリチュレートし、結晶性固体を得た。固体を濾過し、風乾して標記化合
物を得た。融点（エタノール）292.5-293.5℃。[a]D 25°（c 0.5、メタノール）
−176.2。
元素分析：C23H32N4O4・HClとして、計算値（％）Ｃ，59.41；Ｈ,7.15；Ｎ，12.
05。
測定値（％）Ｃ，59.11；Ｈ，7.22；Ｎ，11.67。
(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-メ
チル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸(両性イオン)および(S)-7-[(4,
4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-4-メチル-3-オキ
ソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・塩酸塩（ＨＣｌ塩）の比較
特性 両性イオン 塩酸塩
熱安定性 いくらか分解 安定
（固体試料、100℃で 有機不純物が１.３％ 有機不純物の増加なし
３日間） まで増加
（hplc、面積で計算）
偏光 プリズム性針状晶 微結晶
顕微鏡検査 （100-500ミクロン） （10-250ミクロン）
吸湿性 t=0 5.6 t=0 0.9
（% w/w Karl Fischer分 t=21日 20.1 t=21 days 0.8
析）
塩酸塩は両性イオンよりも水中で１０倍以上安定であることも判明した。
実施例２
医薬組成物
有効薬物２０ｍｇを含有する２００ｍｇの標準カプセルを調製するのに、以下
の成分：(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒド
ロ-4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・塩酸塩（２１.７ｍｇ
）、微結晶セルロースＮ.Ｆ.（５７.７ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウムＮ.Ｆ
.（２ｍｇ）、予めゼラチン処理した澱粉Ｎ.Ｆ.（２００ｍｇまで適量）を用い
た。成分はすべて４０番メッシュのステンレススチールスクリーンの篩にかける
。適当なミキサー／ブレンダー、例えば、パターソン・ケリーＶブレンダー（Pa
terson Kelly V blender）に等量部の予めゼラチン処理した澱粉、微結晶セルロ
ースおよび塩酸塩を充填し、十分に混合した。予めゼラチン処理した澱粉および
微結晶セルロースを幾何級数的増加にて添加し、混合する。最後にステアリン酸
マグネシウムを加え、ブレンドして最終のカプセル混合物を得、それを２ピース
硬質ゼラチンカプセルに充填する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ
，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，
ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ
Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ
，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，
ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ- 4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・塩酸塩。 ２．融点が約２９１℃である請求項１記載の化合物。 ３．比旋光度が約−１７５である請求項１記載の化合物。 ４.請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体を有してなる医薬組 成物。 ５.血小板凝集を阻害するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物 の使用。 ６.請求項１に記載の化合物を血小板凝集の阻害を必要とする哺乳動物に投与 することを特徴とする血小板凝集の阻害方法。 ７．心筋梗塞、血栓症、血栓形成、卒中および梗塞関連障害または血管形成術 後の再狭窄の治療法であって、請求項１に記載の化合物を投与することを特徴と する方法。 ８．(S)-7-[(4,4'-ビピペリジン-1-イル)カルボニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ- 4-メチル-3-オキソ-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-酢酸・塩酸塩の溶液を形成し、 該塩酸塩を沈殿法または再結晶操作により結晶化させることを特徴とする請求項 １に記載の化合物の製法。
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