SK27699A3 - (s)-7-[(4,4'-bipiperidin-1-yl)carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4- -methyl-3-oxo-1h-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid, hydrochloride, processes for its preparation and methods for its use. - Google Patents
(s)-7-[(4,4'-bipiperidin-1-yl)carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4- -methyl-3-oxo-1h-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid, hydrochloride, processes for its preparation and methods for its use. Download PDFInfo
- Publication number
- SK27699A3 SK27699A3 SK276-99A SK27699A SK27699A3 SK 27699 A3 SK27699 A3 SK 27699A3 SK 27699 A SK27699 A SK 27699A SK 27699 A3 SK27699 A3 SK 27699A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- bipiperidin
- oxo
- methyl
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týka kyseliny (S)-7-[(4,4'-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octovej vo forme kryštalickej soli, jej prípravy a použitia ako terapeutickej látky.
Doterajší stav techniky
Kyselina (S)-7-[(4,4'-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3oxo-1 H-1,4-benzodiazepín-2-octová, daná vzorcom (I),
spôsoby prípravy takejto zlúčeniny, jej trifluóroctovej kyseliny a sodných solí sú opísané vo WO 95/18619 (PCT/US95/00248, SmithKline Beecham Corp.). Pretože táto kyselina má tak zásadité, ako aj kyslé centrum, môže existovať buď ako adičná soľ kyseliny alebo ako adičná soľ zásady. Ak sa nevytvorí adičná soľ ani kyseliny ani zásady, môže existovať ako vnútorná soľ alebo zwitterión. Táto zlúčenina je inhibítorom GPlIblIla (fibrinogén) receptora na krvných doštičkách a pôsobí tak, že inhibuje zhlukovanie krvných doštičiek. Teda táto zlúčenina je užitočná pri liečení takých chorôb, ako je mŕtvica, infarkt myokardu, trombóza, embólia a opätovné zúženie ciev po angioplastike. Zwitteriónová a trifluóracetátová soľ, pripravené podľa WO 95/18619, majú nežiadúce charakteristiky z hľadiska
-2prípravý farmaceutických formulácií tejto zlúčeniny na komerčný predaj. Zwitterión je hygroskopický a má tendenciu mať premenlivý obsah vody, ustanovujúc rovnováhu s látkou, ktorá prijíma asi šesť mólových ekvivalentov vody. Toto môže spôsobiť problémy pri mletí a miešaní na vytvorenie farmaceutických kompozícií.
I Trifluóracetátová soľ nie je termicky stála dlhšiu dobu, čo skracuje jej skladovací čas.
V súlade s tým je potrebná stála forma tejto zlúčeniny, ktorá má žiadúce fyzikálne charakteristiky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je stála hydrochloridovú soľ kyseliny (S)-7-[(4,4bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2octovej.
Podľa iného uskutočnenia tento vynález zahrnuje stály farmaceutický prostriedok hydrochloridu kyseliny (S)-7-[(4,4'-bipipéridín-1 -yl)karbonyl]-2,3,4,5tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1 H-1,4-benzodiazepín-2-octovej.
Podľa ďalšieho uskutočennia tento vynález zahrnuje spôsob antagonizácie fibrinogénového receptora na prevenciu alebo liečenie chorôb, pri ktorých je faktorom zhlukovanie krvných doštičiek alebo viazanie ligandu na fibrinogénový receptor.
Teraz sa zistilo, že kyselina (S)-7-[(4,4,-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octová sa dá pripraviť ako hydrochloridová soľ, ktorá je kryštalická, stála a má konzistentný obsah vody. Ukazuje sa, že jej príprava a vlastnosti sú konzistentné a reprodukovateľné, čo ju robí zvlášť užitočnou na použitie v komerčnom výrobku.
Tento vynález poskytuje hydrochlorid kyseliny (S)-7-[(4,4'-bipiperidín-1yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1 H-1,4-benzodiazepín-2-octovej vzorca (I), ako nový materiál a najmä ako farmaceutický prijateľnú formu. Tento materiál kryštalizuje s výhodou s jedným mólom HCI a ukazuje sa, že existuje vo všeobecnosti v bezvodej forme. Hoci sa malé množstvá vody dajú detegovať Karí
-3Fischerovou analýzou, je jej vo všeobecnosti menej než 1 až 2 % hmotn. látky liečiva a ukazuje sa, že toto je konzistentné bez ohľadu na skladovacie podmienky. Ukazuje sa, že hydrochlorid neexistuje v polymorfných formách, ale v jedinej mikrokryštalickej agregátovej forme s veľkosťou, pohybujúcou sa od 10 do 250 * ’ I mikrometrov. V súlade s tým forma hydrochloridovej soli ponúka významné výhody na konzistenciu, manipuláciu a formuláciu objemového materiálu. Okrem toho forma hydrochloridovej soli vykazuje zvýšené rozpúšťanie a rozpustnosť vo vode.
Podľa výhodného uskutočnenia tento vynález poskytuje hydrochlorid kyseliny (S)-7-[(4l4,-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1H-
1,4-benzodiazepín-2-octovej v podstate v čistej forme.
Tento vynález tiež poskytuje spôsob prípravy hydrochloridu kyseliny (S)-7[^^'-bipiperidín-l-yQ-karbonylJ-Ž.SAS-tetrahydro^-metyl-S-oxo-IH-l ,4-benzodiazepín-2-octovej, ktorý zahrnuje vytvorenie roztoku hydrochloridu kyseliny (S)-7[(4,4,-bipiperidín-1-yl)-karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octovej a kryštalizáciu hydrochloridovej soli z roztoku precipitáciou alebo t i rekryštalizáciou. Tento roztok sa môže pripraviť ľubovoľným bežným spôsobom, ako je rozpustenie kyseliny (S)-7-[(4,4'-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-
4-metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octovej alebo vhodnej soli vo vhodnom rozpúšťadle, a pridaním chlorovodíka ako plynu, alebo rozpusteného v druhom rozpúšťadle na roztok. Druhým rozpúšťadlom môže byť to isté alebo iné rozpúšťadlo, ako sa použilo v pôvodnom roztoku. Druhé rozpúšťadlo bude s výhodou miešateľné s rozpúšťadlom pre benzodiazepín. Užitočným rozpúšťadlom je voda. Alkoholy, najmä metanol, etanol a izopropanol, sú zvlášť výhodnými organickými rozpúšťadlami na rozpusténie kyseliny * chlorovodíkovej a vytvorenie hydrochloridovej soli.
Hydrochloridová soľ sa môže vyzrážať z roztoku pridaním rozpúšťadla, v ktorom je soľ menej rozpustná ako v rozpúšťadle, v ktorom sa soľ pripravila, alebo indukovaním kryštalizácie, napríklad ochladením roztoku, pridaním spolurozpúšťadla, pridaním zárodočného kryštálu, alebo jednoducho ponechaním roztoku stáť. Alternatívne sa hydrochloridová soľ môže vyzrážať skoncentrovaním roztoku hydrochloridovej soli, napríklad odstránením rozpúšťadla(iel), ako napríklad
-4odparovaním. Pri inej alternatíve sa rozpúšťadlo môže odstrániť a na zvyšok sa môže pôsobiť iným rozpúšťadlom alebo zmesou rozpúšťadiel, aby sa indukovala kryštalizácia.
Hoci sa tento spôsob výhodne uskutoční tak, že sa vychádza z roztoku
I * » zwitteriónovej formy kyseliny (S)-7-[(4,4,-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octovej, hydrochlorid sa môže pripraviť s použitím iných solí, napríklad adičnej soli kyseliny, ako je acetátová alebo trifluóracetátová soľ, alebo adičnej soli zásady, ako je soľ s alkalickými kovmi (napríklad lítium, sodík alebo draslík) alebo soľ organického amínu.
V jednom uskutočnení sa kyselina (S)-7-[(4,4’-bipiperidín-1-yl)karbonýl]-
2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1 H-1,4-benzodiazepín-2-octová suspenduje vo vode a titruje s vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na pH asi 2 až 3. Počas pridávania kyseliny sa tuhá látka rozpúšťa a poskytne číry roztok. Je dôležité vyhnúť sa nadbytku kyseliny, žiadúci je asi jeden ekvivalent, aby vznikla stála a ľahko kryštalizovateľná soľ. Odparovanie vody poskytuje surovú hydrochloridovú 1 | ‘ ( I soľ, ktorá sá môže rekryštalizovať z vhodného rozpúšťadla, ako je etanol, aby vznikla čistá hydrochloridová soľ.
Kyselina (S)-7-[(4,4,-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3oxo-1 H-1,4-benzodiazepín-2-octová ako zwitterión sa môže pripraviť podľa postupov, uvedených vo WO 95/18619 a WO 97/24336 (PCT/IB96/01502. SmithKline Beecham), ktoré sú sem zahrnuté odkazom, akoby boli úplne uvedené.
Tento vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje hydrochlorid kyseliny (S)-7-[(4,4'-bipiperidín-1 -yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4t t
metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octovej a farmaceutický prijateľný nosič. V súlade s tým sa hydrochlorid kyseliny (S)-7-[(4,4'-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octovej môže použiť pri výrobe lieku. Farmaceutické prostriedky sa môžu formulovať ako roztok alebo prášok na parenterálne podanie. Prášky sa môžu pred použitím rekonštituovať pridaním vhodného riedidla alebo iného farmaceutický prijateľného nosiča. Kvapalnou formuláciou môže byť pufrovaný, izotonický vodný roztok. Príkladmi vhodných riedidiel sú normálna voda bez pyrogénov, izotonický fýziologický roztok,
-5štandardná 5%-ná dextróza vo vode alebo pufrovaný roztok sodného alebo amónneho acetátu. Takýto prostriedok je zvlášť vhodný na parenterálne podanie, ale tiež sa môže použiť na orálne podanie alebo ho môže obsahovať dávkovací inhalátor alebo rozprašovač na vháňanie prášku do telových dutín. Môže byť žiadúce pridať vehikulá, ako sú polyvinylpyrolidón, želatína, hydroxycelulóza, arabská guma, polyetylénglykol, manitol, chlorid sodný alebo citran sodný.
Hydrochlorid kyseliny (S)-7-[(4I4'-bipiperid í n-1 -yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1H-1.4-benzodiazepín-2-octovej môže byť výhodne obalený, tabletovaný alebo pripravený v emulzii alebo sirupe na orálne podanie. Na zlepšenie alebo stabilizovanie kompozície, alebo na uľahčenie prípravy kompozície sa môžu pridať farmaceutický prijateľné tuhé alebo kvapalné nosiče. Tuhé nosiče zahrnujú škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, terra alba, stearan horečnatý alebo kyselinu stearovú, mastenec, pektín, arabskú gumu, agar alebo želatínu. Kvapalné nosiče zahrnujú sirup, arašidový olej, olivový olej, fyziologický roztok a vodu. Nosič tiež môže obsahovať materiál na reguláciu uvoľňovania, ako je glycerylmonostearan alebo glyceryldistearan, samotný alebo s voskom. Množstvo tuhého nosiča sa mení, ale s výhodou bude medzi asi 20 mg a asi 1 g na dávkovú jednotku. Farmaceutické prípravky sa vyrobia bežnými farmaceutickými metódami, vrátane mletia, miešania, granulovania a stláčania, ak je to potrebné, pre tabletové formy; alebo mletia, miešania a plnenia pre formy s tvrdými želatínovými kapsulami. Ak sa použije kvapalný nosič, prípravok bude vo forme sirupu, tinktúry, emulzie alebo vodnej alebo nevodnej suspenzie. Takáto kvapalná formulácia sa môže podávať priamo cez ústa, alebo naplniť do mäkkej želatínovej kapsuly. Kapsuly a tablety sú výhodnými dávkovými formami.
Na rektálne podanie sa táto zlúčenina môže tiež skombinovať s vehikulami, ako sú kakaové maslo, glycerín, želatína alebo polyetylénglykoly a vytvarovať do čapíka.
Tento vynález tiež poskytuje použitie hydrochloridu kyseliny (S)-7-[(4,4bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2octovej a farmaceutický prijateľného nosiča na inhibíciu zhlukovania krvných doštičiek a tvorby zrazenín u cicavcov, najmä ľudí, ktoré zahrnuje vnútorné
-6podanie. Indikácie pre takúto terapiu zahrnujú akútny infarkt myokardu (AMI), hlbokú trombózu žíl, pľúcnu embóliu, disekujúcu aneuryzmu, prechodný atak ischémie (TIA), mŕtvicu a nestálu angínu. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú tiež užitočné pri prevencii opätovného zúženia tepny alebo žily u cicavca po angioplastike. Je pravdepodobné, že chronické alebo akútne stavy zvýšeného zhlukovania, ako je diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC), septikémia, chirurgický alebo Infekčný šok, pooperačná a popôrodná trauma, kardiopulmonálna bypass operácia, transfúzia inkompatibilnej krvi, odlúčenie placenty, trombotizujúca trombocytopenická purpura (TTP), choroby z hadieho jedu a imunitné choroby, budú odpovedať na takéto liečenie. Verí sa tiež, že tieto zlúčeniny sú užitočné pri prídavnej liečbe po angioplastike.
Zlúčenina podľa tohto vynálezu sa môže tiež s výhodou podávať s inými prostriedkami, ktoré inhibujú zhlukovanie krvných doštičiek. Napríklad sa hydrochlorid kyseliny (S)-7-[(4,4'-bipiperidí n-1 -yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octovej môže podávať so zlúčeninami triedy
I , inhibítorov cyklooxygenázy, antagonistov tromboxánu, inhibítorov tromboxánovej syntetázy, heparínov, inhibítorov trombínu, inhibítorov/antagonistov ADP receptora a tiklopidínu. Príkladmi takých prostriedkov sú aspirín, warfarín a klopidogrel.
Farmaceutický prostriedok sa pacientovi podáva buď orálne alebo parenterálne takým spôsobom, aby koncentrácia hydrochloridu kyseliny (S)-7-[(4,4*bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1 H-1,4-benzodiazepín-2octovej v plazme bola dostatočná na inhibovanie zhlukovania krvných doštičiek alebo inej takejto indikácie. Farmaceutický prostriedok, obsahujúci toto liečivo, sa podáva v dávke' medzi asi 0,2 a asi 50 mg/kg aktívnej zlúčeniny spôsobom, ’ zodpovedajúcim stavu pacienta. Na akútnu liečbu je výhodné parenterálne podanie. Pri úporných stavoch zvýšeného zhlukovania je najúčinnejšia vnútrožilová infúzia zlúčeniny v 5 % dextrózy vo vode alebo normálnom fýziologickom roztoku, hoci vnútrosvalová injekcia bolusu môže byť postačujúca.
Pri chronických, ale nie kritických stavoch zhlukovania krvných doštičiek je vhodné orálne podávanie kapsúl alebo tabliet, alebo vnútrosvalová injekcia bolusu. Zlúčenina sa podáva jeden až štyrikrát denne na úrovni asi 0,4 až asi 50 mg/kg, aby
-7sa dosiahla celková denná dávka asi 0,4 až asi 200 mg/kg/deň. S výhodou sa podáva asi dvakrát denne na úrovni asi 50 až 600 mg/dávku.
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob inhibovania opätovného upchatia alebo zúženia tepny alebo žily po fibrinolytickej liečbe, ktorý zahrnuje vnútorné I . ’ podanie hydrochloridu kyseliny (S)-7-[(4,4,-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octovej a fibrinolytického prostriedku. Podanie tejto zlúčeniny pri fibrinolytickej liečbe buď zabráni opätovnému upchatiu úplne, alebo predĺži dobu do opätovného upchatia.
Spôsoby stanovenia schopnosti zlúčeniny podľa tohto vynálezu inhibovať fibrinogénový receptor a inhibovať zhlukovanie krvných doštičiek sú v doterajšom stave techniky bežné a dajú sa nájsť napríklad vo WO 95/18619 (PCT/US95/00248, SmithKline Beecham Corp.) a vo WO 94/14776 (PCT/US93/12436, SmithKline Beecham Corp.).
Príklady, ktoré nasledujú, nemajú nijakým spôsobom obmedziť rozsah tohto vynálezu, ale sú uvedené na ilustráciu, ako pripraviť a použiť zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Mnohé iné uskutočnenia budú ľahko zrejmé a dostupné odborníkom v tejto oblasti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V príkladoch sú všetky teploty v stupňoch Celsia. Hmotnostné spektrá sa merali s použitím bombardovania rýchlymi atómami (FAB) alebo elektrosprejovej (ES) ionizácie. Teploty topenia sa merali na Thomas-Hooverovom prístroji na kapilárne meranie teploty topenia a nie sú korigované. Optické otáčanie sa stanovovalo na polarimetri Perkin Elmer 241 s použitím komôrky s 10 cm dĺžkou dráhy. Teplota topenia a optické otáčanie vzoriek sa môžu meniť pri opakovaní pokusov, ale sú reprodukovateľné v rámci asi 5 %.
NMR spektrá sa zaznamenávali pri 250 MHz s použitím spektrometra Bruker AM 250, pokiaľ nie je uvedené ináč. Chemické posuny sú uvedené v ppm (δ) v smere klesajúceho poľa od tetrametylsilánu. Násobnosti v NMR spektrách sú označené ako: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd =
-8dublet dubletov, dt = dublet tripletov, atď. a br označuje široký signál. J označuje NMR väzbovú konštantu v Hertzoch.
Príklad 1
Príprava hydrochloridu kyseliny (S)-7-[(4,4'-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1 H-1,4-benzodiazepín-2-octovej
1,5 hydrát kyseliny (S)-7-[(4,4,-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4metyl-3-oxo-1 H-1,4-benzodiazepín-2-octovej (4,0 g, 9,3 mmol) sa suspendovaľvo vode (20 ml) a miešal. Po kvapkách sa pridávala koncentrovaná (12 N) kyselina chlorovodíková, pričom sa sledovalo pH zmesi. Tuhý materiál sa po pridaní kyseliny rozpustil a poskytol žltkastý roztok a pH sa znížilo na 2,4. Voda sa odparila pri zníženom tlaku a vzniklo sklo (5,0 g). Tento materiál sa miešal a rozdrvil na prášok s absolútnym etanolom (10 ml), pričom vznikla kryštalická tuhá látka. Táto tuhá látka sa odfiltrovala a vysušila na vzduchu, pričom poskytla titulnú zlúčeninu. T. t. (etanol) 292,5 až 293,5 °C. [a]D25’ (c 0,5, MeOH) -176,2. Analýza pre (C32H32N4O4.HCI), Vypoč.: C 59,41; H 7,15; N 12,05. Zistené: C 59,11; H 7,22; N
11,67.
Porovnanie zwitteriónu kyseliny (S)-7-[(4,4'-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octovej a hydrochloridu kyseliny (S)-7-[(4,4,-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octovej (HCI soľ):
Vlastnosť
Zwitterión
HCI soľ termická stabilita (tuhé vzorky, 3 dni pri 100 °C) určitá degradácia, zvýšenie obsahu organických nečistôt o 1,3 % (hplc, plocha) stála, žiadne zvýšenie obsahu organických nečistôt
-9mikroskopia v polarizovanom svetle kryštály typu prizmatických ihličiek (100 až mikrokryštalická (10 až 250 mikrometrov) hygroskopickosť (% hmotn.
500 mikrometrov) t = 0 ’ 5,6 t = 21 dní 20,1 t = 0 · 0,9 t = 21 dní 0,8
Karí Fischerova analýza)
Zistilo sa tiež, že hydrochloridová soľ je asi desaťkrát rozpustnejšia vo vode než zwitterión.
Príklad 2
Farmaceutický prostriedok
Na prípravu štandardnej 200 mg kapsuly, obsahujúcej 20 mg produktu aktívneho liečiva, sa použijú nasledujúce komponenty: hydrochlorid kyseliny (S)-7[(4,4'-bipiperid í n-1 -yl)-karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1 H-1,4-benzodiazepín-2-octovej (21,7 mg), mikrokryštalická celulóza N.F. (National FormularyLiekopis) (57,7 mg), stearan horečnatý N. F. (2 mg), predželatínovaný škrob N.F. (doplniť do 200 mg). Všetky prísady sa preosejú sitom z nehrdzavejúcej ocele s #40 veľkosťou oka. Vhodný mixér/miešač, ako je Paterson Kelly V miešač, sa naplní rovnakými dielmi predželatínovaného škrobu, mikrokryštalickej celulózy a hydrochloridovej soli a dobre sa premiéšajú. Diely predželatínovaného škrobu a mikrokryštalickej celulózy sa pridajú v geometrických prídavkoch a premiešajú sa. Napokon sa pridá stearan horečnatý a premieša, aby vznikla konečná zmes do kapsuly, ktorá sa potom naplní do kapsuly veľkosti 2 z tvrdej želatíny.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Hydrochlorid kyseliny (S)-7-[(4,4,-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetra- hydro-4-metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octovej. t ·J
- 2. Hydrochlorid kyseliny (S)-7-[(4,4,-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octovej podľa nároku 1, ktorá má teplotu topenia približne 291 °C.
- 3. Hydrochlorid kyseliny (S)-7-[(4,4'-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-teťrahydro-4-metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octovej podľa nároku 1, ktorý má negatívne optické otáčanie asi 175°.
- 4. Spôsob výroby hydrochloridu kyseliny (S)-7-[(4,4'-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1 H-1,4-benzodiazepín-2-octovej podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahrnuje vytvorenie roztoku hydrochloridu kyseliny (S)-7-[(4,4'-bipiperidín-1 -yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1 H-1,4-benzodiazepín-2-octovej a kryštalizáciu uvedenej hydrochloridovej soli precipitáciou alebo rekryštalizáciou.
- 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje hydrochlorid kyseliny (S)-7-[(4,4'-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetra-hydro-4metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octovej podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
- 6. Hydrochlorid kyseliny (S)-7-[(4,4,-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4-metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octovej podľa nároku 1 na použitie na inhibovanie zhlukovania krvných doštičiek.
- 7. Použitie hydrochloridu kyseliny (S)-7-[(4,4'-bipiperidín-1-yl)karbonyl]-2,3,4,5-tetra-hydro-4-metyl-3-oxo-1H-1,4-benzodiazepín-2-octovej podľa nároku 1 na inhibovanie zhlukovania krvných doštičiek u cicavcov.
- 8. Použitie hydrochloridu kyseliny (S)-7-[(4,4'-bipiperidín-1-yl)karbonylj2I3I4I5-tetra-hydro-4-metyl-3-oxo-1H-1l4-benzodiazepín-2-octovej podľa nároku 1 na liečenie infarktu myokardu, trombózy, embólie, mŕtvice a s infarktom súvisiacich chorôb alebo opätovného zúženia ciev po angioplastike,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2536996P | 1996-09-03 | 1996-09-03 | |
| PCT/US1997/015292 WO1998009629A1 (en) | 1996-09-03 | 1997-08-29 | Crystalline pharmaceutical product |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK27699A3 true SK27699A3 (en) | 2000-02-14 |
Family
ID=21825633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK276-99A SK27699A3 (en) | 1996-09-03 | 1997-08-29 | (s)-7-[(4,4'-bipiperidin-1-yl)carbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-4- -methyl-3-oxo-1h-1,4-benzodiazepine-2-acetic acid, hydrochloride, processes for its preparation and methods for its use. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6335330B1 (sk) |
| EP (1) | EP0964684B1 (sk) |
| JP (1) | JP2000517342A (sk) |
| CN (1) | CN1102391C (sk) |
| AP (1) | AP9901472A0 (sk) |
| AR (1) | AR008154A1 (sk) |
| AT (1) | ATE245984T1 (sk) |
| AU (1) | AU731173B2 (sk) |
| BG (1) | BG103196A (sk) |
| BR (1) | BR9711981A (sk) |
| CA (1) | CA2264607A1 (sk) |
| CO (1) | CO4930262A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ71999A3 (sk) |
| DE (1) | DE69723873T2 (sk) |
| DZ (1) | DZ2302A1 (sk) |
| EA (1) | EA001363B1 (sk) |
| ES (1) | ES2205254T3 (sk) |
| HU (1) | HUP9904077A3 (sk) |
| ID (1) | ID18156A (sk) |
| IL (1) | IL128782A0 (sk) |
| MA (1) | MA24309A1 (sk) |
| MY (1) | MY118175A (sk) |
| NO (1) | NO991013D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ334438A (sk) |
| OA (1) | OA10986A (sk) |
| PE (1) | PE107198A1 (sk) |
| PL (1) | PL332006A1 (sk) |
| SK (1) | SK27699A3 (sk) |
| TR (1) | TR199900480T2 (sk) |
| UY (1) | UY24690A1 (sk) |
| WO (1) | WO1998009629A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA977870B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19902529A1 (de) * | 1999-01-22 | 2000-08-03 | Goldwell Gmbh | Haarbehandlungsmittel |
| FR2797400A1 (fr) * | 1999-08-11 | 2001-02-16 | Sanofi Synthelabo | Associations a activite anti-thrombotique constituees de l'hydrogenosulfate de clopidogrel et d'un antagoniste des recepteurs gpiib/iiia et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| WO2003059251A2 (en) | 2001-10-22 | 2003-07-24 | The Scripps Research Institute | Antibody targeting compounds |
| US20050202151A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-09-15 | Land O'lakes, Inc. | Method of preparing egg nuggets |
| KR101046977B1 (ko) * | 2004-11-15 | 2011-07-07 | 삼성에스디아이 주식회사 | 카본나노튜브, 이를 포함한 전자 방출원 및 이를 구비한전자 방출 소자 |
| CA2630415A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | The Scripps Research Institute | Fc labeling for immunostaining and immunotargeting |
| JP2012517447A (ja) | 2009-02-10 | 2012-08-02 | ザ スクリプス リサーチ インスティチュート | 化学的にプログラムされたワクチン接種法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD138319A1 (de) * | 1978-08-08 | 1979-10-24 | Helmut Roehnert | Verfahren zur herstellung einer stabilen,kristallwasser-und kristalloesungsmittelfreien kristallform des 7-chlor-2-methylamino-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-4-oxid-hydrochlorids |
| US5939412A (en) | 1992-06-26 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| ES2190428T3 (es) | 1991-06-28 | 2003-08-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas biciclicos de fibrinogeno. |
| AU689762B2 (en) | 1992-12-21 | 1998-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
| MA23420A1 (fr) * | 1994-01-07 | 1995-10-01 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistes bicycliques de fibrinogene. |
-
1997
- 1997-08-29 NZ NZ334438A patent/NZ334438A/xx unknown
- 1997-08-29 AP APAP/P/1999/001472A patent/AP9901472A0/en unknown
- 1997-08-29 CA CA002264607A patent/CA2264607A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-29 EP EP97940707A patent/EP0964684B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 PL PL97332006A patent/PL332006A1/xx unknown
- 1997-08-29 IL IL12878297A patent/IL128782A0/xx unknown
- 1997-08-29 TR TR1999/00480T patent/TR199900480T2/xx unknown
- 1997-08-29 AT AT97940707T patent/ATE245984T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 CN CN97199135A patent/CN1102391C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-29 HU HU9904077A patent/HUP9904077A3/hu unknown
- 1997-08-29 JP JP10512762A patent/JP2000517342A/ja active Pending
- 1997-08-29 CZ CZ99719A patent/CZ71999A3/cs unknown
- 1997-08-29 SK SK276-99A patent/SK27699A3/sk unknown
- 1997-08-29 EA EA199900260A patent/EA001363B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-29 WO PCT/US1997/015292 patent/WO1998009629A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-08-29 DE DE69723873T patent/DE69723873T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 AU AU42425/97A patent/AU731173B2/en not_active Ceased
- 1997-08-29 ES ES97940707T patent/ES2205254T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-29 AR ARP970103966A patent/AR008154A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-29 BR BR9711981A patent/BR9711981A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-29 US US09/254,305 patent/US6335330B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-29 MA MA24781A patent/MA24309A1/fr unknown
- 1997-09-01 UY UY24690A patent/UY24690A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-09-01 CO CO97050462A patent/CO4930262A1/es unknown
- 1997-09-02 MY MYPI97004043A patent/MY118175A/en unknown
- 1997-09-02 DZ DZ970152A patent/DZ2302A1/fr active
- 1997-09-02 ZA ZA9707870A patent/ZA977870B/xx unknown
- 1997-09-02 ID IDP973061A patent/ID18156A/id unknown
- 1997-09-03 PE PE1997000779A patent/PE107198A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-02-22 BG BG103196A patent/BG103196A/xx unknown
- 1999-03-02 NO NO991013A patent/NO991013D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-03-03 OA OA9900047A patent/OA10986A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR960003615B1 (ko) | 메틸 α-5(4,5,6,7-테트라하이드로(3,2-C)티에노 피리딜)(2-클로로페닐)-아세테이트의 우선성 광학이성체, 그 제법 및 그의 약제학적 조성물 | |
| JP2019135258A (ja) | 第Ｘａ因子阻害剤の結晶形態 | |
| JP2002510313A (ja) | 抗血栓物質 | |
| US20020004518A1 (en) | Method of treating disorders related to protease-activated receptors-induced cell activation | |
| HUT74103A (en) | Aroyl-piperidine derivative | |
| AU2982701A (en) | Diazepan derivatives or salts thereof | |
| JP5575979B2 (ja) | シアノ基を含有するチエノピリジンエステル誘導体、その調製方法、使用および組成物 | |
| CA2515102A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising thieno[2,3-c]pyridine derivatives and use thereof | |
| EP0964684B1 (en) | Crystalline pharmaceutical product | |
| RU2328501C1 (ru) | Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция | |
| JP2003246735A (ja) | ヒドロピリジン誘導体酸付加塩を含有する医薬 | |
| WO2020092594A1 (en) | Therapeutic compounds and compositions | |
| JPH0597674A (ja) | コラーゲナーゼ阻害剤 | |
| JP5796872B2 (ja) | 第Ｘａ因子阻害剤の結晶性塩 | |
| MXPA99002118A (en) | Crystalline pharmaceutical product | |
| KR20000068406A (ko) | 결정질 제약 물질 | |
| JPH08505867A (ja) | 炎症治療用の可溶性補体レセプター１（ｓｃｒ−１）とアミジノフェニルまたはアミジノナフチルエステルの組み合わせ | |
| CN112778371B (zh) | 一种噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP3162587B2 (ja) | 新規複素環誘導体及び血小板凝集阻害剤 | |
| CA2476446A1 (en) | Use of sodium/hydrogen exchange inhibitors from the treatment of thrombotic and inflammatory diseases | |
| JPS5843919A (ja) | 抗血栓剤 | |
| JPH0753561A (ja) | テトラヒドロチエノピリジン誘導体、その製造方法及び抗血球凝集剤 | |
| JPH08325229A (ja) | 新規なω−グアニジノ−Ｌ−α−アミノ酸アミド誘導体 | |
| JPH05255290A (ja) | 腫瘍壊死因子産生阻害剤 | |
| JPS62242621A (ja) | 抗血小板凝集剤 |