CZ660487A3

CZ660487A3 - PYRIDO£3,2,1-ij|/1,3,4-BENZOXADIAZINE DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED THEREON

Info

Publication number: CZ660487A3
Application number: CS876604A
Authority: CZ
Inventors: Masahiro Aoki; Miyko Kamata; Tatsuo Ohtsuka; Nobuo Shimma; Kazuteru Yokose
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-09-12
Filing date: 1987-09-11
Publication date: 1996-04-17
Also published as: IE61624B1; JPH0826030B2; MX8302A; MC1850A1; NZ221681A; DK173330B1; ATA263887A; NO873816D0; JPH07138262A; SK278990B6; CZ281195B6; CN87106838A; PH23930A; NO169125B; SK660487A3; FI86428B; HU199481B; JPH0696578B2; PT85686A; JPH0819120B2

Description

Oblast techniky

Vynález se týká pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazinových derivátů, způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků na jejich bázi.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazinové deriváty obecného vzorce I kde

představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkanoyloxy/l^akylskupinu nebo benzylskupinu,;

představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu;

R³ a R⁴ představují nezávisle vždy atom vodíku, nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nesubstituovanou aminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo nižší cykloalkylaminoskupinou;

e atom halogenu;

X

R⁵ a R⁶ představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nesubstituovanou aminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo nižší cykloalkylaminoskupinou nebo R⁵ a R⁶ dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, vytvářejí pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, vázanými k atomu nebo atomům uhlíku, zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, nižší cykloalkylamino, di(nižší alkyl)amino, nižší alkanoylamino, benzyloxykarbonylamino, halogen, nižší alkyl, amino-nižší alkyl, nižší alkylamino-nižší alkyl, nižší cykloalkylamino-nižší alkyl, di(nižší alkyl)amino-nižší alkyl, nižší alkanoylamino-nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl, fenyl, popřípadě substituovaný amino, halogenem, hydroxy a/nebo nižší alkoxyskupinou, heterocyklický kruh, benzylaminoskupinu, popřípadě substituovanou nitro, amino, halogenem, hydroxy a/nebo nižší alkoxyskupinou, a skupinu obecného vzorce kde každý ze symbolů R⁵⁰ a R⁵¹ představuje nižší alkyl nebo společně s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, oba tyto zbytky dohromady vytvářejí pětiaž osmičlenný nasycený N-heterocyklus, přičemž heterocyklický kruh vytvořený ze zbytku R⁵, R⁶ a přilehlého atomu dusíku popřípadě dále obsahuje vzorce I nebo jejich solí, jehož podstata spočívá tom, že se sloučenina obecného vzorce III kde R¹, R²,

představuje atom halogenu, přičemž přítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/nebo karboxyskupiny jsou popřípadě chráněny, nechá reagovat s aminem obecného vzorce IV

(IV) kde R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam, načež se popřípadě odštěpí chránící skupiny a popřípadě se produkt izoluje ve formě soli, hydrátu nebo solvátu nebo hydrátu nebo solvátu této soli.

Předmětem vynálezu je i způsob výroby pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí a hydrátů nebo solvátů sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce V

00H¹ (V)

4a kde R¹, R², R⁵, R⁶ a X mají výše uvedený význam, přičemž přítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/nebo karboxyskupiny jsou popřípadě chráněny, nechá reagovat v rozpouštědle při teplotě 20 až 150°C s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce VI

(VI) kde R³ a R⁴ mají výše uvedený význam, nebo jejím polymerem, jako je paraformaldehyd, paraacetaldehyd nebo trioxan; acetalem, jako je dimethoxymethan, 1,1-dimethoxyethan, 1,3-dioxolan, dimethylacetal glykolaldehydu nebo dimethylacetal dimethylaminoacetaldehydu; ketalem, jako je 2,2dimethoxypropan; nebo enoletherem, jako je 2-methoxypropen nebo 2-trimethylsilyloxypropen; načež se popřípadě odštěpí chránící skupiny a popřípadě se produkt izoluje ve formě soli, hydrátu nebo solvátu nebo hydrátu nebo solvátu této soli.

Dále je předmětem vynálezu i způsob výroby solí pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazinových derivátů obecného

vzorce I podle nároku 1, kteréžto soli mají strukturu odpovídající obecnému vzorci Ia

0

_F JI COOR¹

'τϊτ

Γ í JI ^(Ia)

R⁶-/]! XHA)_n

kde

A představuje anion farmaceuticky vhodné kyseliny zvolené ze souboru zahrnujíícho halogenovodíkové skupinu vzorce -NR⁷-, -0-, -S-, -S0-, -S0₂- nebo -NR⁷CO-, kde

R⁷ představuje atom vodíku, nižší alkenyl, nižší alkyl, popřípadě substituovaný hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkyl)amino, halogenem, karboxy a/nebo sulfoskupinou, benzylskupinu, která je popřípadě substituována amino, nitro, nižší alkylamino, di(nižší alkyl)amino, halogenem a/nebo nižší alkoxyskupinou nebo skupinu obecného vzorce

-(CH₂)_nCOR⁸ kde n představuje číslo od O do 4 a R⁸ představuje atom vodíku, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, která je popřípadě substituována nižším alkylem a/nebo nižším cykloalkylem, nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituována karboxylem nebo nižším alkoxykarbonylem nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována halogenem, nižší alkoxy, hydroxy, nitro a/nebo aminoskupinou;

přičemž pod označením nižší” se vždy rozumějí příslušné skupiny obsahující až 7 atomů uhlíku;

a farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I a hydráty nebo solváty sloučenin obecného vzorce I nebo jeich solí.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí a hydrátů nebo solvátů sloučenin obecného

Dále je předmětem vynálezu i způsob výroby solí pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kteréžto soli mají strukturu odpovídající obecnému vzorci Ia

(Ia) kde představuje anion farmaceuticky vhodné kyseliny zvolené ze souboru zahrnujíícho halogenovodíkové

4b kyseliny, kyselinu methansulfonovou a kyselinu p-toluensulfonovou, představuje atom vodíku nebo kation alkalického kovu, n přestavuje číslo 1, pokud R^ znamená vodík a číslo

0, pokud R¹ znamená kation alkalického kovu,

R² představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a

R⁵ a R⁶ dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, vytvářejí pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který je na atomu uhlíku popřípadě substituován aminoskupinou, přičemž tento kruh popřípadě dále obsahuje skupinu -0- nebo -NR⁷-, kde R⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována sulfoskupinou, jehož podstata spočívá v tom, že se kyselina obecného vzorce

kde R², R⁵ a R⁶ mají výše uvedený význam, nechá reagovat s alespoň ekvivalentním množstvím farmaceuticky vhodné kyseliny odpovídající aniontu A nebo bází odvozenou od alkalického kovu a výsledná sůl se popřípadě izoluje ve formě svého hydrátu nebo solvátu.

Konečně je předmětem vynálezu také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že kromě obvyk

4c lých přísad jako účinnou složku obsahuje výše definovaný pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo hydrát nebo solvát tohoto derivátu nebo soli.

Vysvětlení významu symbolu R¹:

R¹ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu karboxylové skupiny, kterou je nižší alkylskupina, nižší alkanoyloxyalkylskupina nebo benzylskupina, například methyl, ethyl, n-propyl a terc.butyl, acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-acetoxyethyl a 1-pivaloyloxyethyl a benzyl. Jedná se o in vivo snadno hydrolyzovatelné ochranné skupiny.

Vysvětlení významu symbolu R²:

R² znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu.

- 5 Výše zmíněná nižší alkylová skupina výhodně obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako zejména methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl a pod., a atomem halogenu je atom fluoru, chloru nebo bromu, s výhodou fluoru_o

Vysvětlení významu symbolů R^ a R^ ;

Každý ze symbolů a R* znamená nezávisle na druhém atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, která může být substituována hydroxyskupinou nebo substituovanou či nesubstituovanou aminoskupinouo

Výše zmíněné nižší alkylové skupiny výhodně obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jako zejména methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl a pod₀ Substituovanými aminoskupinami mohou být di-nižší alkylaminoskupina, jako je dimethylamino, diethylamino, nebo nižší alkylaminoskupina, jako je methylamino, ethylamino, nebo nižší cykloalkylamino, jako je cyklopropy lamino·

6

Vysvětlení významu symbolů R a R ;

6

Každý ze symbolů R a R znamená nezávisle na druhém atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, která může být substituována hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo substituovanou či nesubstituovanou aminoskupinouj nebo symboly R a R společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, mohou tvořit pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který může být substituován alespoň jedním substituentem na atomu či atomech uhlíku a který může dále obsahovat skupinu -NR^-, -0-, -S-, -S0-, -SO^- nebo -NR^-CO[kde R? znamená atom vodíku, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkylovou nebo aralkylovou skupinu, které mohou být substituovány, nebo zbytek obecného vzorce II

-CCH₂)_oGOB⁸ (II), (kde c znamená 0 až 4 a

Q

R znamená atom vodíku, nižší alkoxyskupinu, nebo aminoskupinu, nižší alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, které mohou být substituovány)].

Výše zmíněné skupiny a zbytky budou níže podrobněji objasněny!

Uvedená nižší alkylová skupina výhodně obsahuje až 4 atony uhlíku, jako například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl a pod. Nižší alkoxyskupina výhodně obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy a pod₀ Substituovanou aminoskupinou může být di-nižší alkylaminoskupina, jako například dimethy lamino, diethylamino či ethylmethylamino, nebo nižší alkylaminoskupina, jako je methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, nebo nižší cykloalkylaminoskupina, jako je cyklopropylamino a pod«

Zmíněným pěti- až sedmičlenným heterocyklickým a

kruhem tvořeným substituenty R a R může být piperazinylový, morfolinylový, thiomorfolinylový, piperidylový, homopiperazinylový, pyrrolidinylový, pyrrolinylový, pyrrolylový, imidazolylový, triazolylový a pod<> kruh. Příklady substituentů, výzaných na atomu (atomech) uhlíku heter o cyklického kruhu, jsou hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, jako je methoxy, ethoxy, n-propoxyskupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, jako je methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, nižší cykloalkylaminoskupina, jako je cyklopropylamino, di-nižší alkylaminoskupina, jako je dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, nižší alkanoylaminoskupina, jako je acetylamino, benzylaminoskupina popřípadě substituovaná nitroskupinou, amincskupinou, halogenem, hydroxyskupinou a/nebo nižší alkoxyskupinou, jako je například (4-aminobenzyl)amino, skupina obecného vzorce

5^Ί ve kterém každý ze symbolů R a R znamená nižší alkylovou sku pinu, nebo oba společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, znamenají pěti- až osmičlenný nasycený N-heterocyklický kruh, jako například (dimethylamino)methylenamino, (hexahydro-lH-a.zepin-l-yl)methylenamino; benzyloxykarbonylamino; halogen, jako je fluor, chlor, brom; nižší alkylovou skupinu, jako je methyl, ethyl, n-propyl, i3opropyl; amino-nižší alkylovou skupinu; nižší alkylaminonižší alkylovou skupinu; nižší cykloalkylamino-nižší alkylovou skupinu; di-nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu; nižší alkanoylamino-nižší alkylovou skupinu, přičemž příklady těchto substituentů jsou aminomethyl, (methylamino)methyl, (ethylamino)methyl, (n-propylamino)methyl, (isopropylamino)methyl, (cyklopropylamino)— 8 — methyl, (dimethylamino) methyl, (diethylamino) methyl, (ethylmethylamino)methyl, acetylaminomethyl, 2-aminoethyl, 2-(methy lamino) ethyl, 2-(ethylamino)ethyl, 2-(diethylamino) ethyl, 2-(dimethylamino) ethyl, 2-( ethylmethylamino) ethyl j hydroxy-(nižší alkylovou skupina), jako je hy droxymethyl, 2-hydroxy ethyl j fenylovou skupinu popřípadě substituovanou aminoskupinou, halogenem, hydroxyskupinou a/nebo nižší alkoxyskupinou, jako je 4-aminofenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-methoxyfenylj heterocyklický kruh, jako je pyrrolylový, 4-methyl-l-piperazinylový a pod. kruh·

Nižším alkenylovým zbytkem ve významu symbolu R je například allyl, 3-methyl-2-butenyl, 2-butenyl, l-methyl-2-propeny 1, 3-butenyl a pod.

Substituovaným alkylovým zbytkem ve významu symbolu R je hydroxy-(nižší alkyl), jako je 2-hydroxyethyl,

3-hydroxybutyl; nižší alkoxy-nižší alkyl, jako je 2-methoxyethyl,

2-ethoxyethyl; amino-nižší alkyl, jako je 2-aminoethyl, 3-eminobutylj nižší alkylamino-nižší alkyl, jako je 2-(methýlamino)ethyl,

2-(ethylamino)ethyl, 3-(methylamino)butyl, 3-(ethylamino)butyl; di-nižší alkylamino-nižší alkyl, jako je 2-(dimethylamino)ethyl,

2-( diethylamino) ethyl, 3-(dimethylamino )butyl, 3-( diethylamino) butyl; halogen-nižší alkyl, jako je 2-fluorethyl, S-fluor-n-butylj karboxy-nižší alkyl, jako je kar boxy methyl, 2-karboxy ethyl, sulfonižší alkyl, jako je sulfomethyl, 2-sulfoethyl a pod·

Benzylový zbytek ve významu R může být substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny zahrnující amino, nitro, nižší alkylamino, di(nižší alkyl) amino, halogen a/nebo nižší alkoxy, jako je například 4-aminobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-(dimethylamino)benzyl, 4-fluorbenzyl, 4-chlorbenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl apod.

Aminoskupina ve významu R může být substituována nižší alkylskupinou, jako je methylamino, dimethylamino, nebo nižší cykloalkylskupinou, jako je cyklopropylamino.

g

Nižší alkylskupina ve významu R může být substituována karboxyskupinou nebo alkoxykarbonylskupinou, například se jedná o 2-karboxyethyl, 3-karboxy-n-propyl, 2-methoxykarbonylethyl, 2-ethoxvkarbonylethyl, 3-methoxykarbonvl-n-propyl apod.

Fenylový zbytek ve významu R může být substituován alespoň jedním substituentem ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkoxy, hvdroxy, nitro a/nebo amino, jedná se například o 4fluorfenyl, 4-chlorfenvl, 4-bromfenyl, 4-methoxyfenyl, 4karboxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl apod.

Obzvláště výhodnými zbytky ve významu R jsou vodík, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2-hydroxyethyl^

2-methoxy ethyl, 2-aminoethyl, 3-amino-n-buty 1,2-(methylanino) ethyl,

2-( ethylamino) ethyl, 2-fluorethyl, karboxy methyl, sulfomethyl, allyl, 4-aminobenzyl, 4-fluorbenzyl, formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, 4-aminobenzoyl, 2-oxo-n-propyl, 2-oxo-n-butyl, 3-oxo-nbutyl, 3-oxo-n-pentyl, 3-karboxypropionyl, 3-ethoxykarbonylpropionyl, 4-karboxy-n-butyryl, fenacyl, 4^z-aminofenacyl, ethoxykarbonyl_fmethoxykarbonyl, karbamoyl a pod_o

Obzvláště výhodnými zbytky, znázorněnými seskupe-

3- methyl-l-piperazinyl, 3-fenyl-l-piperazinyl, 3,4-dimethyl-l-piperazinyl, 4-ethyl-l-piperazinyl, 3-(4-aminofenyl)-1-piperazinyl,

4- n-propyl-l-piperazinyl, 4-(2-fluor ethyl)-l-pipera.zinyl, 4-allyl-

1-piperazinyl, 4-(2-oxo-n-propyl)-l-piperazinyl, 4-(karboxymethyl)-

1-piperazinyl, 4-(3-oxo-n-butyl)-l-piperazinyl, 4-(sulfomethyl)-

1-piperazinyl, 4-(4-aminobenzyl)-l-piperazinyl, 4-(2ohydroxyethyl)-

1-piperazinyl, 3-oxo-l-piperazinyl, 4-fenacyl-l-piperazinyl, 4(3-karboxypropionyl)-1-piperazinyl, 4-acetyl-l-piperazinyl, 4-(4nitrobenzyl)-l-piperazinyl, morfolino, 2-methyl-4-morfolinyl,

2,6-dimethyl-4-morfolinyl, 4-thiomorfolinyl, l-oxid-4-thiomorfolinyl, l,l-dioxid-4-thiomorfolinyl, 4-(aminomethyl)-l-piperidyl,

4-[ (methylamino)methyl]-1-piperidyl, 4-methoxy-l-piperidyl, 4-hydroxy-l-piperidyl, 4-(1-pyrrolyl)-1-piperidyl, 4-amino-l-piperidyl, 4-(methylamino)-1-piperidyl, 4-(ethylamino)-l-piperidyl, 1-homopiperazinyl, 4-methyl-l-homopiperazinyl, 3-amino-l-pyrrolidinyl,

3-( methylamino) -1-pyrrolidinyl, 3~( ethylamino)-l-pyrrolidinyl,

3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrrolidinyl, 3-(aminomethyl)-1-pyrrolidinyl , 3-amino-4-f enyl-l-pyrrolidinyl, 3-amino-3-methyl-l-pyrrolidi ny1, 3-amin o-4-methyl-l-pyrr oli diny 1, 3- (4-amin ob en zy lamin o) -

1-pyrrolidinyl, 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-pyrrolidinyl, 3-[(dimethylamino) methyl enamino]-1-pyrrolidinyl, 3-[ (methylamino) methyl]-

1-pyrrolidinyl, 3-[ (methylamino) methyl]-4-fenyl-l-pyrrolidinyl,

3- methyl-3-[ (methylamino )methyl]-l-pyrrolidinyl, 3-L ( ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl, 3-(acetylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl, 3- [ (dimethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl, 3-[ ( ethylmethylamino)-methyl] -1-pyrrolidinyl, 3-amino-4-methoxy-l-pyrr olidinyl, 3-methoxy-

4- (methylamino)-i-pyrrolidinyl, 3-( ethylamino)-4-methoxy-l-pyrrolidinyl, 3-amino-4-chlor-l-pyrrolidinyl, 3-chlor-4-(methylamino)-

1-pyrrolidinyl, 3-chlor-4-( ethylamino)-1-pyrrolidinyl, 3-amino-

4-flaor-l-pyrrolidinyl, 3-xluor-4-(methylamino)-l-pyrrolidinyl,

3- ( ethylamino)-4-fluor-l-pyrrolidinyl, 3-(aminomethyl)-4-chlor-lpyrrolidinyl, 3-chlor-4-[ (methyl amin o) methyl]-1-pyrrolidinyl, 3chlor-4-C ( ethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl, 3-(aminomethyl)-4fluor-l-pyrrolidinyl, 3-fluor-4-L (methylamino) methyl]-1-pyrrolidinyl, 3-C( ethylamino) methyl]-4-fluor-l-pyrrolidinyl, 3-(aminomethyl)

4- methy1-1-pyrrolidinyl, 3-methyl-4-í (methylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl, 3-[ (ethylamino)methyl]-4-methy 1-1-pyrrolidinyl, 3-hydroxy-

1-pyrrolidinyl, 3-methoxy-l-pyrrolidinyl, 3-chlor-l-pyrrolidinyl, 3-fluor-l-pyrrolidinyl, 3-hydroxy-4-methoxy-1-pyrrolidinyl, 1-imida zoly1, 4-methy 1-1- imida zoly 1, 3-amino-4-hy droxy-l-py rrol idi nyl, 3-(methylamino)-4-hydroxy-l-pyrolidinyl, 3-( ethylamino)-4-hydroxy-

1-pyrrolidinyl, 3-(dimethylamino)-4-hydroxy-l-pyrrolidinyl, [2-(di- methyl amin o) ethyl] methylamino a pcd₀

Vysvětlení významu symbolu X :

X znamená atom halogenu, jako je fluor, chlor nebo brom, s výhodou fluor nebo chlor,.

Způsob podle vynálezu k výrobě nových derivátů pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazinu obecného vzorce I 2 jejich farmaceuticky vhodnýcii solí a hydrátů nebo solvátů těchto sloučenin a těchto solí se vyznačuje tím, že (a) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III

CCOR¹

ve kterém

R^, R⁴ a X mají výše uvedený význam, a

X^z znamená halogen, přičemž přítomné aminoskupiny, nydroxyskupiny a/nebo karboxyskupiny mohou být chráněny, s aminem obecného vzorce IV

(IV), ve kterém

6

R a R mají výše uvedený význam, s případným následným odstraněním ochranných skupin, nebo (b) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

COCR¹ (V), ve kterém

R¹, R², R⁵ r6 a X mají výše uvedený význam, přičemž přítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/nebo karboxyskupiny mohou být chráněny, s kaiiony Ilovou sloučeninou obecného vzorce VI

(VI), ve kterém

4

R a R mají výše uvedený význam, nebo s jejím polymerem, acetalem, ketalem nebo enoletherem, s případným následným odstraněním ochranné skupiny.

Některé ze sloučenin obecného vzorce I je dále možno vyrobit tak, že se (c) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R' má jiný vý- η

znám než vodík, se nechá sloučenina vzorce I, ve kterém R znamená

Ύ O7 p vodík, reagovat s Činidlem skýtajícím skupinu R , kde R' má stej7 ný význam jako R a výjimkou vodíku, nebo (d) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž B a/nebo R znamenají nižší alkyl (nebo obsahují di-nižší alkylaminoskupinu nebo nižší alkoxyskupinu), se alkyluje sloučenina vzorce I, ve cg kterém R² a/nebo R znamenají vodík nebo obsahují aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo hydroxyskupinu, nebo (e) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém seskupení R R K- znamená pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující skupinu —SO— nebo -SO^-, se příslušná sloučenina, v níž zmíněný heterocyklický kruh obsahuje skupinu -S-, podrobí oxidaci, nebo (f) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I mající volnou aminoskupinu, hydroxyskupinu a/nebo kar boxy skupinu s.e odštěpí ochranná skupina (skupiny) od příslušné sloučeniny vzorce I mající chráněnou aminoskupinu, hydroxyskupinu a/nebo karboxyskupinu, nebo (g) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I obsahující atom halogenu se halogenuje příslušně hydroxylovou skupinou substituovaná sloučenina vzorce I, ve kterém R^ znamená zbytek chránící karboxylovou skupinu, a popřípadě se pak odštěpí zmíněný ochranný zbytek

nebo (h) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I obsahující aminoskupinu se zredukuje nitroskupina příslušně nitroskupinou substituované sloučeniny vzorce I, nebo (i) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I obsahující skupinu vzorce

ve kterém

51 každý ze symbolů B a B znamená nižší alkylovou skupinu nebo společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, znamenají pěti- až osmičlenný nasycený N heterocyklický kruh, se nechá aminoskupina příslušně aminoskupinou substituované sloučeniny vzorce I reagovat s reaktivním derivátem derivátu formamidu obecného vzorce VII

(VII), ve kterém

Β^θ a B^¹ mají výše uvedený význam, nebo (j) k výrobě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém B^ znamená zbytek chránící karboxylovou skupinu, se příslušně esterifikuje karboxylová kyselina vzorce I, nebo (k) k výrobě farmaceuticky vhodných solí, hydrátů nebo solvátů sloučeniny obecného vzorce I nebo hydrátů či solvátů uvedených solí se sloučenina vzorce I přemění v sůl, hydrát nebo solvát nebo v hydrát nebo solvát zmíněné sole·

Postup A ί

Jak výše uvedeno, připraví se požadované sloučeniny reakcí sloučeniny obecného vzorce III

COOR¹

R* R' ve kterém r\ R^, R³, R⁴ a X mají výše uvedený význam, a

X* znamená atom halogenu, přičemž přítomná aminoskupina, hydroxyskupina a/nebo karboxylová skupina může být chráněna, s aminem obecného vzorce IV

HN - R⁵

(W), ve kterém

R^ a R mají výše uvedený význam, a případným následným odstraněním ochranné skupiny.

Při postupu A je sloučenina obecného vzorce III, použitá jako výchozí sloučenina, novou sloučeninou, která může být připravena například podle níže uvedeného reakčního schématu

a) nebo b) $

a)

COOC₂H₅ ochrana CH skupiny

cooc₂h₅ cyklizace

aminoskupiny

(Η)

(lila.)

C00C_oH_K

5 pchrsna aminoskupiny^-^

COOC₂H₅alkylace ------------------3».

COOC₂H₅odštěpení ochranné skupiny R'a R·'

Ύ-R²

I R”

(Va) (H)

v kterýchžto obecných vzorcích

R², R^, R⁴, X a X^z mají výše uvedený význam,

R^z znamená ochrannou skupinu, jako je benzyl, methoxybenzyl, methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, tetrahydropyranyl, allyl, terc_obutyl, terc_ebutyldimethylsilyl, acetyl, benzoyl a pod·,

R znamená ochrannou skupinu, jako je formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, fenoxykarbony1, benzyloxykarbonyl, terc·butoxykarbony1 a po3L, a

R”^zznamená atom vodíku nebo ethylovou skupinu·

Jestliže sloučenina vzorce I obsahuje aminoskupinu nebo monoalkylaminoskupinu, může být tato skupina, je-li to žádoucí, chráněna ochrannou skupinou, jako je formyl, acetyl, trifluoracetyl,, benzoyl, ethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, terc.butoxykarbonyl a pod₀

Reakce sloučeniny vzorce III s aminem vzorce IV nebo s vhodně chráněným aminem se může, je-li to nutné, provádět v rozpouštědle nebo bez něho, vhodně při zvýšené teplotě po dostatečně dlouhou dobu, aby proběhla vpodstatě úplně· Vhodná reakční teplota je v rozmezí od asi 30 do asi 200 °C, s výhodou od 80 do 150 °C, aby se dosáhlo dostatečně velké reakční rychlosti·

Reakce se výhodně provádí v přítomnosti látky reagující s kyselinou, jako je triethylamin, pyridin, pikolin, N,Ndimethylanilin, l,8-diazabicyklo[5«>4c0]undec-7-en, 1,4-diazabicyklo[2<>2.2]oktan, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů a pod· Alternativně je možno jako látky reagující s kyselinou použít nadbytku aminu vzorce IV.

Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou nereaktivní rozpouštědla, jako jsou acetonitril, alkoholy, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, dimethylacetamid, pyridin, pikolin, lutidin, dimethylpropylmočovina a pod· Rovněž je možno použít směsí alespoň dvou rozpouštědel.

1-

Ochrannou skupinu je možno, je-li to žádoucí, odstranit po uvedené reakci známými postupy. Tak například, formylový zbytek lze odstranit kyselou nebo zásaditou hydrolýzou, výhodně zásaditou hydrolýzou, a benzyloxykarbonylový zbytek je možno odstranit hydrogenolýzou.

Jako příklad výchozích látek obecného vzorce III je možno uvést tyto sloučeniny:

Kyselinu 9,10-difluor-3“methyl-7“Oxo-2,3“dihydro7H-pyrido[3,2,l^t*ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylovou, kyselinu 9,10“Jichlor-3“inethyl-7“Oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,l-ij]“l,3,4“benzoxadiazin-6-karboxylovou, kyselinu 9-chlor-10-fluor-3“methyl“7“Oxo-2,3“dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylovou, ethylester kyseliny 9,10“difluor-3“methyl-7“oxo-

2.3- dixhy dro-7H-pyridoL3_s2,l-i j]-l, 3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, benzylester kyseliny 9jlO-difluor-3“methyl-7-oxo-

2.3- dihydro-7H-pyrido[ 3,2,l-ijl-l,3,4“benzoxa.diazin-6-karboxylové, kyselinu 9,10- di fl uor- 3- (.2-f 1 uorethy 1)-7-oxo-2,3“ dihydro-7H-pyrido[3,2o1-ij]-1,3,4“benzoxadiazin-6-karboxy1ovou, kyselinu 9>10-difluoř-2,3“dimethyl-7“oxo-2,3“di— 22 hy dro-7H-py r id o[ 3,2,1-i J]-1,3,4-b en zoxadia z i n-6-karb oxyl ov o u, kyselinu 9,10-difluor~2-(hydroxymethyl)-3-methyl-

7-oxo-2,3-dihy dr o-7H-pyri do[ 3,2,1- i j ] -1,3,4-benzoxadia zin-6-karboxylovou, kyselinu 9,10-difluor-2-[(dimethylamino)methyl]- ,

3- methyl-7-oxo-2,3-dihydr o-7H-py rido[ 3 > 2,1-i j] -1,3,4-b enzoxadiazin6-karboxylovou, l

kys elinu 9,10-difluor-2,2,3-trimethyl-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[ 3,2_?l-i j]-1,3,4-ben zoxadia zin-6-karboxyl.ovou, a pod₀

Aminem vzorce IV, použitým ve zmíněné reakci, je například piperazin, 4-methylpiperazin, 3-methylpiperazin, 3-fenylpiperazin, 3-(4-aminofenyl)-piperazin, 3-(4-nitrofenyl)-piperazin, 4-(2-hydroxyethyl)-piperazin, morfolin, 2-methylmorfolin,

2,6-dimethylmorfolin, thiomorfolin, 4-(amino-methyl)-piperidin,

4- C(methylamino)methyl]-piperidin, 4-[ ( ethylamino)methyl]-piperidin, 4-aminopiperidin, 4-(methy lamino )-piperidin, 4-(ethylamino)piperidin, 4-(benzyloxykarbonylamino)-piperidin, 4-Cbenzyloxykarbonylmethylamino)-piperidin, 4-(benzyloxykarbonylethylamino)piperidin, 4-hydroxypiperidin, 4-methoxypiperidin, 4-(l-pyrrolyl)piperidin, homo piperazin, 3-L(methylamino)methyl]-pyrrolidin,

3-[(ethylamino) methyl]-pyrrolidin, 3-(scetylaminomethyl)-pyrrolidin, 3-hydroxypyrrolidin, 3-methoxypyrrolidin, 3-aminopyrrolidin, * 23

3-(benzyloxykarbonylamino)-pyrrolidin, 3-(methylamino)-pyrrolidin, 3-(benzyloxykarbonylmethylamino)-pyrrolidin, 3-amino-4-fenyIpyrrolidin, 3-amino-3-methylpyrrolidin, 3-amino-4-methylpyrrolidin, 3-(4-aminobenzylamino)-pyrrolidin, 3-(4-methyl-l-piperazinyl)pyrrolidin, 3-[ (dimethylamino)methylenamino]-pyrrolidin, 3-[ (methylamino) methyl]-4-fenyl pyrrolidin, 3-methyl-3-[ (methy lamin o) methy 1]pyrrolidin, 3-(ethylamino)-pyrrolidin, 3-(benzyloxykarbonylethylamino)-pyrrolidin, 3-[(dimethylamino)methyl]-pyrrolidin, 3-[(ethylmethylamino)methyl]-pyrrolidin, 3-azido-4-methoxypyrrolidin, 3amino-4-methoxypyrrolidin, 3-methoxy-4-(methylamino)-pyrrolidin, 3-(ethylamino)-4-methoxypyrrolidin, 3-azido-4-hydroxypyrrolidin, 3-ami n o-4-hy dr oxy pyrr oli din, 3-(methy1a mino)-4-hy droxy pyrroli din, 3-(ethylamino)-4-hydroxypyrrolidin, 3-(aminomethyl)-4-methylpyrrolidin, 3-methyl-4-C(methylamino)methyl]-pyrrolidin, 3-[(ethylamino) methyl]-4-methylpyrrolidin, 3-hydroxy-4-methoxypyrrolidin, 3-(acetylaminomethyl)-4-hydroxypyrrolidin, imidazol, 4-methylimidazol, N,N,N^/-trimethylethylendiamin a pod·

Postup B s

Sloučeninu podle vynálezu je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V

COOR¹ (V), ve kterém r\ R², R^, R⁶ a X mají výše uvedený význam, přičemž přítomné amino- hydroxy- a/nebo karboxyskupiny mohou být chráněny, a karbonylovou sloučeninou obecného vzorce VI

(VI), ve kterém

4

R a R mají výše uvedený význam, přičemž přítomné aminoskupiny mohou být chráněny, nebo s jejím polymerem, acetalem, ketalem nebo enoletherem, s případným následným odstraněním ochranných skupin*

U postupu B je sloučenina obecného vzoree V, použitá jako výchozí sloučenina, novou sloučeninou, a lze ji připravit podle výše uvedeného reakčního schématu a) nebo b), nebo reakcí sloučeniny (H) nebo (Va) s aminem obecného vzorce IV.

Jestliže karbonylová sloučenina obecného vzorce VI nebo její polymer, acetal, ketal nebo enolether obsahuje jako substituent aminoskupinu nebo monoalkylaminoskupinu, může být tento substituent popřípadě chráněn zbytkem, jak byl popsán ve významu symbolu R ve vzorcích (G) a (H).

- 25 ··

Uvedená reakce se popřípadě může provádě v rozpouštědle, jako je dloxan, tetrahydrofuran, acetonitril, chloroform, dimethylfermamid, dimethylsulfoxid, dimethylpropylmočovina, kyselina octová a pod. Rovněž je možno použít směsi alespoň dvou rozpouštědel.

Uvedená reakce se může popřípadě provádět v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová, pyridinium-p-toluensulfonát, chlorid železitý, chlorid zineČnatý, chlortrimethylsilan, Nafion-H (perfluorovaná sulfonová kyselina, vzniklá sulfonací pryskyřice, výrobek firmy Aldrich Chemical Co., Inc.), Amberlyst-15 (silně kyselá makroretikulární pryskyřice, výrobek firmy Aldrich Chemical Co., lne.), a pod<>

Reakční teplota se může měnit v poměrně širokém nrozmezío Zpravidla se reakce provádí při teplotě 20 až 150 °C.

Při výhodném provádění způsobu podle vynálezu se na 1 mol sloučeniny vzorce V použije přibližně 1 molu nebo molárního nadbytku karbonylové sloučeniny vzorce VI nebo jejího polymeru, acetalu, ketalu nebo enoletheru.

Ochranná skupina aminoskupiny nebo monoalkylaminoskupiny se po reakci může popřípadě odstranit známými postupy. Na příklad formylová skupina se může odstranit kyselou hydrolýzou nebo zásaditou hydrolýzou, výhodně zásaditou hydrolýzou, a ben26 zyloxykarbonylová skupina se může odstranit hydrogenolýzou.

jako příklad výchozích ILátek obecného vzorce V je možno uvést tyto sloučeniny:

Kyselinu 6,7-difluor-8-hydroxy-l-(methylamino)4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylov ou, ethylester kyseliny 6,7-difluor-8-hydroxy«l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinoli nkarboxylové, benzylester kyseliny 6,7-difluor-8-hydroxy-l(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové, kys elinu 6,7-dichlor-8~hydroxy-1-(methylamin o) 4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6-chlor-7-fluor-8-hydroxy-l-(methylamino)4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-[(2-fluorethyl)amino]-8hydroxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6-fluor-8-hydroxy-7-(l-imidazolyl)-l(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, ethylester kyseliny 6-fluor-8-hydroxy-7-(l-imidazolyl)-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové, benzyl ester kyseliny 6-fluor-8-hydroxy-7-(l-imidazolyl)-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové, kyselinu 6-fluor-l-[(2-fluorethyl)amino]-8-hydroxy-7«(l-imidazolyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6-chlor-8-hydroxy-7-(l-imidazolyl)-l(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6-fluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-7(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7- (3,4-dimethyl-l-piperazinyl)-6-fluor-

8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-C3-£< benzyloxykarbonylethylamino) methyl]-

1-pyrr olidinyl]-6-fluor-8-hydroxy-1-(methylamin o)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, kys elinu 7-[.3- (b en zyloxy karbonylamin o)-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-8-hydroxy-l-( methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3chinolinkarboxylovou, kyselinu 7-[3-[(benzyloxykarbonylmethylamino)methyl]-4-methyl-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-8-hydroxy-l-( methylamino)4-oxo-l,4-dihydro-3-ch inolinkarboxylovou, kyselinu 7-[3-[(benzyloxykarbonylamino)methyl]- 28 4-chlor-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo- l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylovou, a pod·

Příklady sloučenin, které je možno nechat rea>govat se sloučeninou obecného vzorce V, jsou karbonylové sloučeniny obecného vzorce VI, jako je například formaldehyd, acetaldehyd, aceton, methylethylketon a pod·, jejich polymery, jako je paraformaldehyd, paraacetaldehyd, trioxan a pod·, jejich acetaly, jako je dimethoxymethan, 1,1-dimethoxyethan, 1,3-dioxolan, dimethylacetal glykolaldehydu, dimethylacetal dimethylaminoacetaldehydu, a pod., jejich ketaly, jako je 2,2-dimethoxypropan, a pod., a jejich enolethery, jako je 2-methoxypropen, 2-trimethylsilyloxypropen, a pod.

Postup C j

Jestliže se mají připravit sloučeniny obecného vzoi 5 6 ce I, ve kterém seskupení R R N- znamená pětičlenný až sedmičlenný

7 heterocyklický kruh obsahující skupinu -NR'-, kde R‘ má jiný význam než vodík, jako na příklad ve skupině VIII

(VIII) , kde piperazinylový zbytek může být substituován na atomu či ato70 mech uhlíku a R' znamená nižší alkenylovou skupinu, nižší alkylovou nebo aralkylovou skupinu, která může být substituována, nebo

- 29 skupinu obecného vzorce II

-(CH₂)_nC0íl⁸ (II), (kde n znamená O až 4 a R znamená atom vodíku, nižší alkoxyskupinu nebo aminoskupinu, nižší alkylovou Či arylovou skupinu, která můžee být substituována), je možno požadovanou sloučeninu připravit reakcí sloučeniny obec7 ného vzorce I, ve kterém R' znamená vodík, s činidlem skýtajícím 70 skupinu R * Tuto reakci, tedy N-alkylaci (resp. N-acylaci), je možno provést například takto i

B-alkylace í

Sloučenina obecného vzorce IX

(IX), ve kterém r\ R², r\ R^ a x mají výše uvedený význam, přičemž piperazinylový zbytek může být substituován na atomu či atomech uhlíku, a přítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/nebo karboxyskupiny mohou být chráněny, se může nechat reagovat (i) se sloučeninou obecného vzorce X

R⁷⁰ - X (X), ve kterém

X znamená odštěpitelnou skupinu a

R má výše uvedený význam, nebo k získání sloučenin, u nichž B⁷ znamená skupinu r⁹co-ch₂-ch₂-, (ii) s Michaelovým akceptorem obecného vzorce XI

R⁹-CO-CH=CH₂ (XI), ve kterém g

R·? znamená nižší alkylový zbytek nebo nižší alkoxyskupinu, nebo k získání sloučenin, u nichž R' znamená methylovou nebo sulfomethylovou skupinu, (iii) s formaldehydem a kyselinou mravenčí nebo hydrogensiričitanem alkalického kovu»

N-acylace í

Sloučenina výše uvedeného vzorce IX se může nechat reagovat s anhydridem obecného vzorce XII /CO

Z \

Z O (XII), ^co ve kterém

Z znamená popřípadě substituovaný alkylenový řetězec se 2 nebo 3 atomy uhlíku, nebo arylenovou skupinu, tak, aby vznikla sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená skupinu HOOC-Z-CO-o

Po všech těchto reakcích následuje, je-li to zapotřebí, odštěpení případné ochranné skupiny·

Požadovanou sloučeninu je tedy možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce Xo Jako odštěpitelnou skupinu je možno uvést například atomy halogenu, jako je chlor, brom, jod, acyloxyskupiny, jako je acetoxy3kupina, nižší alkansulfonyloxyskupiny, jako je methansulfonyloxyskupina, arylsulfonyloxyskupiny, jako je p-toluensulfonyloxyskupina, popřípadě nitrované fenoxyskupiny, jako je fenoxyskupina, 4-nitrofenoxyskupina, nebo sukeinimidooxyskupina nebo ftalimidooxyskupina.

Jestliže sloučenina obecného vzorce X obaahuje aminový nebo monoalkylaminový substituent, může být tento substituent popřípadě chráněn skupinou, jak byla výše uvedena ve významu symbolu R ve vzorcích (G) a (H).

Uvedená reakce se může popřípadě provádět v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, dimethyl-n-propylmočovina, dioxan, tetrahydrofuran, pyridin a pode Rovněž je možno použít směsi alespoň dvou rozpouštědel»

Uvedená reakce se výhodně provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako jsou triethylamin, pyridin, N,N-dimethylan ilin, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, hydrid sodíku a pod»

Reakční teplota se může měnit v poměrně širokých mezích» Zpravidla se tato reakce provádí při teplotě O až 180 °C, s výhodou O až 110 °C. Při provádění způsobu podle vynálezu se na 1 mol sloučeniny vzorce IX použije 1 až 4 moly, výhodně 1 až 2 moly sloučeniny vzorce X»

Sloučeninou vzorce X, použitou při způsobu podle vynálezu, může být jodmethan, jodethan, bromethan, 1-jodbutan, 1brombutan, 1-jodpropan, 2-jodpropan, l-fluor-2-jodethan, l-jod-2methoxyethan, N-(2-jodethyl)acetamid, N-(2-jodethyl)-N-methylacetamid, kyselina bromoctová, allylbromid, 4-fluorbenzylbromid, smíšený anhydrid octový a mravenčí, anhydrid octový, acetylchlorid, anhydrid propionový, propionylchlorid, anhydrid benzoový, benzoyl- 33 chlorid, anhydrid 4-[(trifluoracetyl)amino]benzoový, chloraceton, l-chlor-2-butanon, fenacylchlorid, 4-acetylaminofenylchlormethylketon, ethylster kyseliny chlormravenčí, methylester kyseliny chlormravenčí, chlormethyl-4-nitrofenylketon, 4-nitrobenzylbromid, dimethylkarbamoylchlorid a pod.

Alternativně je možno požadovanou sloučeninu připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s Michaelovým akceptorem obecného vzorce XI.

Tuto reakci je možno popřípadě provádět v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, dioxan, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, propanol, glykolmonomethylether a pod. Rovněž je možno použít směsí alespoň dvou rozpouštědel.

Reakční teplota se může měniž v poměrně širokém rozmezí. Zpravidla se reakce provádí při ΐφίοΐέ přibližně 30 až asi 170 °C, s výhodou mezi 50 a 140 °C.

Při provádění tbhoto postupu podle vynálezu se na 1 mol sloučeniny vzorce IX používá výhodně 1 až 5 molů, zejména pakl až 2 molů sloučeniny vzorce XI.

Michaelovým akceptorem používaným při způsobu podle vynálezu je například methylvinylketon, ethylvinylketon a pod.

Reakce sloučenin vzorce IX s formaldehydem a kyselinou mravenčí nebo hydrogensiřičitanem alkalického kovu (čímž se získají sloučeniny vzorce I, ve kterém R' znamená methylovou nebo sulfomethylovou skupinu) se obvykle provádí při mírně zvýšené teplotě, například při asi +50 až +100 °C<>

Kromě toho lze požadovanou sloučeninu připravit reakcí sloučeniny vzorce IX s anhydridem vzorce XII·

Tato reakce se může popřípadě provádět v rozpouštědle, jako je pyridin, dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran a pod· Rovněž je možno použít směsí alespoň dvou rozpouštědel.

Reakce ae výhodně provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je triethylamin, pyridin, N,N-dimethyla;nilin, 1,4diazabicyklo[2,2,2]oktan, hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů a pod·

Reakční teplota se může měnit v poměrně širokém rozmezí. Zpravidla se reakce provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do 120 °C, s výhodou mezi 0 a 100 °C·

Při provádění tohoto postupu podle vynálezu se na 1 mol sloučeniny vzorce IX použije výhodně 1 molu nebo nadbytku molů sloučenin vzorce XII.

Anhydridem použitým při tomto postupu podle vynálezu je například anhydrid jantarový, anhydrid glutarový, anhydrid kyseliny N-benzyloxykarbonylasparagové, anhydrid kyseliny N-benzyloxykarbonylglutamové, anhydrid ftalový a pod.

Ochrannou skupinu je možno, je-li to žádoucí, po provedené reakci odstranit známými postupy. Například formylovou skupinu je možno odstranit kyselou nebo zásaditou hydrolýzou, s výhodou zásaditou hydrolýzouj benzyllxykarbonylovou skupinu je možno odstranit hydrogenolýzou.

Odstranění ochranné skupiny je možno provést buS před nebo po izolování reakčního produktu.

Postup D í

Má-li se vyrobit sloučenina obecného vzorce I,

6 ve kterém R a/nebo R znamená nižší alkylovou skupinu (nebo obsahují di-nižší alkylaminoskupinu nebo nižší alkoxyskupinu), je možno tyto sloučeniny připravit alkylací příslušné nealkylované sloučeniny, totiž sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R a/nebo R znamenají vodík nebo obsahují aminuskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo hydroxyskupinu. Tuto N-alkylaci je možno provést reakcí se sloučeninou obecného vzorce XIII

R¹⁰- X (XIII), ve kterém

R¹⁰ znamená nižší alkylovou skupinu a

X znamená odštěpitelnou skupinu.

- 36 Tato odštěpitelná skupina je téhož typu jako skupina použitá ve sloučeninách vzorce X* Rovněž reakci je možno provést týmž způsobem jako alkylační reakci sloučenin výše uvedeného vzorce IX za použití sloučenin vzorce X. O-alkylace se provádí stejně jako Nalkylace, avšak účelně se přidává akceptor protonu, jako je hydrid alkalického kovu, například hydrid sodíku.

Postup E ;

Má~li se připravit sloučenina obecného vzorce I, ve kterém seskupení R^RN- znamená pětičlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh obsahující skupinu -S0- nebo -SO^-, je možno tyto sloučeniny vyrobit oxidací příslušných desoxysloučenin vzorce I, tedy sloučenin obsahujících skupinu -S~ v heterocyklickém kruhu.

Oxidace se provádí za použití organického nebo anorganického oxidačního činidla. Jako oxidačního činidla je možno použít různých sloučenin, které snadno skýtají kyslík, například organických peroxidů, jako jsou monosubstituované organické peroxidy (například alkyl- nebo alkanoylhydroperoxidy s 1 až 4 atomy . uhlíku, jako je terc.butylhydroperoxid), kyseliny permravenčí a peroatová, jakož i fenylem substituovaných derivátů těchto hydroperoxidů, jako jsou hydroperoxid kumenu a kyselina perbenzoová. Na fenylový substituent může popřípadě být vázána další nižší skupina (například alkylová skupiha nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku), atom halogenu nebo karboxylová skupina (například kyseliny 4-methylperbenzoová, 4-methoxyperbenzoová, 3-chlorperbenzoová a monoperftalová)_e Jako oxidačního činidla Je dále možno použít různých anorganických oxidačních činidel, například peroxidu vodíku, ozonu, manganistanů Jako Je manganistan draselný nebo sodný, chlornatů Jako Je chlornan sodný, draselný nebo amonný kyseliny peroxymonosírové a kyseliny peroxydisírové® Výhodné Je použití kyseliny 3-chlorperbenzoové<> Oxidace se výhodně provádí v inertním rozpouštědle, například v aprotickém inertním rozpouštědle, Jako Je tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid, chloroform nebo ethylacetáto Oxidace se zpravidla provádí při teplotě -20 až +50 °Co

Jestliže se oxidačního činidla použije v ekvimolárním množství nebo v mírném nadbytku vzhledem k výchozí sloučenině, získá se hlavně příslušný sulfoxid, tedy sloučenina vzorce I, v níž uvedený heterocyklický kruh obsahuje Jako Jeden člen skupinu -SO-o Jestliže se množství oxidačního činidla zvýší na dvojnásobek stechiometrického množství nebo více, získá se příslušný sulfon, tedy sloučenina vzorce I, v níž uvedený heterocyklický kruh obsahuje Jako Jeden člen skupinu -SO^-. Tento sulfon Je též možno připravit z příslušného sulfoxidu působením ekvimolárního nebo většího množství oxidačního činidla,,

Postup F :

Jestliže se má vyrobit sloučenina obecného vzorce I obsahující volnou amino- hydroxy a/nebo karboxyskupinu, Je možno

- 38 tyto sloučeniny připravit z příslušných sloučenin vzorce I obsahujících alespoň jednu amino-, hydroxy a karboxyskupinu v chráněné forměo

Ochrannými skupinami aminoskupin jsou například nižší alkanoylová skupina,jako je acetyl, benzoylová skupina, alko· xykarbonylová skupina, jako je terc.butoxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina, substituovaná alkoxykarbonylová skupina, jako je trichlorethoxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, aralkylová skupina, jako je tritylová nebo henzhydrylová skupina, nebo halogenalkanoylová skupina, jako je trifluoracetyXová skupina_e

Ochranné skupiny aminoskupin se mohou odštěpit kyselou hydrolýzou (na příklad terc₀butoxykarbonylová nebo tritylová skupina) nebo zásaditou hydrolýzou (například trifluoracetylová skupina), Benzyloxykarbonylová a p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina se odstraní hydrogenolýzou.

Ochranné skupiny aminoskupin, které jsou odštěpitelné kyselou hydrolýzou, se výhodně odstraní použitím nižší alkankarboxylové kyseliny, která může být halogenována. Zejména se používá kyseliny mravenší nebo kyseliny trifluoroctové. Kyselá hydrolýza se zpravidla provádí při teplotě místnosti, ačkoliv se může provádět i při mírně vyšší nebo nižší teplotě (například při teplotě od asi O do +40 °C), Ochranné skupiny, které jsou odště39 pitelné za zásaditých podmínek, se obvykle odstraní hydrolýzou zředěným vodným alkalickým louhem při teplotě O až 30 °C.

Ochrannými skupinami karboxylových skupin jsou například ochranné skupiny karboxylových skupin uvedené v odstavci v 1 objasňujícím význam symbolu R <,

Odstranění těchto ochranných skupin se může provádět známým postupem, například hydrogenací (benzylová skupina) nebo kyselou či zásaditou hydrolýzou. Reakce se výhodně provádí v inertním rozpouštědle při teplotě od O °C do teploty místnosti. Výhodné jsou rovněž speciální methody, například p-nitrobenzylová skupina se odstraní hydrolýzou v přítomnosti sirníku sodného při teplotě od asi 0° C nebo nižší až do teploty místnosti v rozpouštědle, jako je dimethylformamid (vodný); terc.butylová skupina se odstraní reakcí s kyselinou trifluoroctovou v přítomnosti anisolu při teplotě od asi 0 °C do teploty místnosti, popřípadě v přítomnosti dalšího rozpouštědla, jako je methylenchlorid, nebo allylová skupina se odstraní transalkylační reakcí katalyzovanou kovovým palladiem (0) v přítomnosti sodné nebo draselné sole 2ethylhexankyseliny, viz například pojednání v časopisu J. Org. Chem., 1982, £7, str. 587.

Postup G ;

Jestliže se má vyrobit sloučenina obecného vzorce

I obsahující atom halogenu, jako je například sloučenina, u níž

čeninu připravit halogenací příslušné sloučeniny substituované hydroxylovou skupinou (například sloučeniny, u níž seskupení R^R^N· znamená skupinu

N- )o Halogenačním činidlem je výhodně thio nylhalogenid, zejména thionylchlorid, nebo chlorid fosforitý, oxy-. chlorid fosforečný nebo chlorid fosforečný. Reakční teplota je výhodně v rozmezí od asi O do 80 °C. Přítomné karboxylové skupiny jsou s výhodou chráněny, například benzylovány, a následně se, jeli to žádoucí, opět uvolní, například hydrogengcí (odstranění benzylové skupiny).

Postup H i

Jestliže se má vyrobit sloučenina obecného vzorce

I obsahující aminoskupinu, jako je například sloučenina, u níž , je možno seskupení R^R^řř- znamená skupinu H₅N· tuto sloučeninu vyrobit redukcí nitroskupin příslušně nitroskupinami substituované sloučeniny vzorce I. Redukci je možno provést hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru tvořeného ušlechtilým kovem, například aktivního uhlí obsahujícího palladium. Reakce se vhodně provádí ve vodě, nebo v nižším alkanolu, například v methanolu nebo ethanolu, popřípadě s příměsí jiných,v reakční směsi rozpustných rozpouštědel. Reakční teplota je obvykle v rozmezí od asi 10 do asi 40 °C; výhodná je teplota místnosti.

- 41 Postup I í

Má-li se vyrobit sloučenina obecného vzorce I obsahující skupinu vzorce

n--ch=nve kterém

B⁵⁰

mají výše uvedený význam,

6 jako je sloučenina, u níž seskupení R R Pí- znamená skupinu ( ch₃ ) ₂n-ch=n-^V~ je možno tuto sloučeninu připravit reakcí aminoskupiny příslušné sloučeniny vzorce I substituované aminoskupinou (například u níž seskupení R^R°N- znamená skupinu

s. reaktivním derivátem formamidového derivátu obecného vzorce VII

N-CHO (VII),

ve kterém

R^O a R^¹ mají výše uvedený význam.

Jako reaktivního derivátu sloučeniny vzorce VII je možno použít příslušných di-(nižší alkyl)acetalň, jako jsou příslušné dimethylacetaly. Reakce ae výhodně provádí v inertním rozpouštědle, jako je diethylether, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Reakční teplotou je výhodně teplota místnosti, avšak tato teplota může být nižší nebo vyšší než teplota; místnosti, například v rozmezí od asi O do 100 °C.

Postup J ;

Přípravu esterů obecného vzorce I, tedy sloučenin,· u nichž R¹ znamneá ochrannou skupinu karboxylové skupiny, je možno provést tak, že se nechá reagovat karboxylová kyselina; vzorce I s příslušným halogenidem, s výhodou jodidem nebo bromidem obsahujícím požadovanou esterovou skupinu. Reakci lze urychlit pomocí zásady, jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu nebo organický amin, jako je triethylamin· Esterifikace ae výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je dimethylacetamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, dimethylsulfoxid nebo zejména dimethylformamid. Reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí od asi 0 do 40 °C.

Postup K ;

Příprava farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I nebo hydrátů nebo solvátů těchto solí se může provádět známými postupy} například se nechá karboxylová kyselina vzorce I reagovat s ekvivalentním množstvím požadované báze nebo opačně se volná zásada, vzorce I nechá reagovat s organickou nebo anorganickou kyselinou. Reakce se vhodně provádí v rozpouštědle, jako je voda nebo organické rozpouštědlo, například ethanol, me- 43 thanol, aceton a pod. Teplota, při níž se příprava; solí provádí, není rozhodujícím činitelem. Tvorba solí se zpravidla provádí při teplotě místnosti, lze ji však uskutečnit i při teplotě mírně vyšší nebo nižší než je teplota, místnosti, například při 0 až +50 °G.

Příklady therapeuticky vhodných kyselin, jichž lze použít k tvorbě solí uvedených sloučenin, jsou kyseliny chlorovodíková, bromovodíková , sírová,fosforečná, dusičná, mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová, fenyloctová, benzoová, 4-aminobenzoová, anthranilová, 4-hydroxybenzoová, salicylová, aminosalicylová, nikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, glukonová, glukuronová, galakturonová, asparagová a glutamováj methionin, tryptofan, lysin, arginin a pod.

Adiční sole s kyselinami je možno p-řeměnit ve volnou kyselinu působením zásady, jako je hydroxid kovu, amoniak a pod.

Sole sloučenin obecného vzorce I se zásadami je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce I s hydroxidem kovu nebo aminem, jako je například hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, nebo organický amin. Příklady kovů použitých jako kationty jsou sodík, draslík, hořčík, vápník a pod. Příklady aminů jsou diethanolamin, dibenzylethylendiamin, cholín, ethylendiamin a pod.

- 44 AdiČní sole sloučenin vzorce I s kyselinami nebo zásadami se liší od příslušných volných sloučenin vzorce I jistými fyzikálními vlastnostmi, jako je rozpustnost ve vodě.

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné sole mohou existovat v neaolvátované jakož i solvátované podobě, včetně hydratované. Hydratace se může uskutečnit automaticky v průběhu výrobního postupu nebo může k ní dojít postupně následkem hygroskopičnósti původně bezvodého produktu. K řízené přípravě hydrátu se úplně nebo částečně bezvodý produkt může vystavit vlhké atmosféře (například při teplotě asi +10 až +40 °C). Solváty s farmaceuticky vhodnými rozpouštědly, jako je ethanol, se mohou získat například během krystalizace.

Některé sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mají asymetrická centra. Do rozsahu vynálezu jsou zahrnuty čistý D isomer, čistý L isomer jakož i jejich směsi včetně racemických směsí.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují širokou proti- . bakteriální účinnost proti gram-pozitivním a gram-negativním organismům a mykoplasmatům a mohou být použity jako prostředky pro léčení a profylaxi nakažlivých nemocí. Baktericidní účinnost sloučenin podle vynálezu in vitro a in vivo je doložena níže uvedenými výsledky pokusů}

I. Antibakteriální účinnost in vitro

Antibakteriální účinnost derivátů pyrido[3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazinu, vyrobených způsobem podle vynálezu, byla zkoumána standardní methodou na agaru s postupným zředěním (viz Chemotherapy, 22. str* 1126 (1974)]. Minimální inhibiční končentrace těchto sloučenin (MIC, v /Ug.ml ) jsou uvedeny v tabulkách I a II. Sloučeniny použité v těchto testech byly vyrobeny postupy podle dále uvedených příkladů provedení.

o

ia

ia OJ

O

IA

m

ca

o

CA

CO

co

00

IA

ko

tA

O

CA

O

i-4

o

O

rd

O

rd

cn

OJ

C9

0-

b-

Q

ia

Ol

rd

C9

rd

Λ

*

λ

«k

e*

Λ

*

<M

0»

·» I ·>

«Π

4*

m

*»

m

λ

·»

4*

o

O

o

O

CO

m

o

O

Q

o

O

o

O

r-4

vo

O

o

00

O

CA

co

o

co

o

(H

ia

o

00

<n

r4

b-

rd

<9

m

H

O·

OJ

b-

OJ

rd

OJ

LA

H

b-

IA

rd

*·

•k

4*1

4*

·>

·«

e»

m

·*

·»

w

·»

** 1

**

o

Q

o

O

o

co

O

o

O

o

CO

<0

CM

o

O

Ol

ia

rd

i—i

ia	co		tA				tA
MJ	n		Ό				M3	co
O	O	Q	O		ia	CA	O	H	o
O	o	OJ	O	ia	0J	C9	O	o	rd
·»	m	4*	m	·»	··	·»		·»	«»
O	O	o	O	OJ	<o	O	O	o	O

cO	CO	CO O	tA		O	00
r-4	IA	ca O	Ol	m	O	b-
m	«·	·* 4¾	4»	r·	4*	m
C9	i-4	r4 O	<0	CM	o	O
				rd	•Λ

ia

co

ia

IA

CA

ca

O

CA

ia

CO

OJ

ia

r4

Q

CA

Ol

CA

CO

Ol

O

CO

co

OJ

ro

09

OJ

b-

O

Q

O

OJ

co

CO

O

co

rd

o

r-4

·>

m

*·

4«

m

·»

·*

4»

·»

m

«*

·*

m

*

O

<O

O

o

O

m

O

CA

CO

O

co

LA

la

tA

O

o

Ol

CA

09

co

Ol

O

ro

IA

o

r-4

C9

IA

OJ

b-

LA

Ol

O

rd

o

CO

r-4

b-

o

Ol

řd

O

Ol

·»

m

4*

m

Λ

m

Λ

0*

m

A

4%

Λ

A

·»

O

r4

O

CM rd

co

O

09

O

m

O

o

CA

09

CA

U3

CO

09

09 r-4

IA Ol

IA OJ

o

IA

o

09 r4

O

co

IA oi

O

09 i-4

rd

09

H

09

IA

r4

O

o

rd

OJ

rd

Q

rd

b·

o

rd

O

4*

•r

4k

««

4*

m

4*

·>

m

4*

m

4*

♦»

*

m

4»

«*

m

·»

O

09

O

rd

r4

CM

09

O

CO

O

o

O

09

CA

tA

09

IA

CA

o

CA

09

CA

r4

OJ

oj

r-4

o

O

H

O

00

OJ O

OJ

Q

09

Ol

OJ

09

r-4

09

O

H

Ol

O

OJ

b-

O H

O

m

44

04

m

4*

m

4*

m

Λ

«*

·»

m

•k

«*

m

<* m

m

O

Q

09

O

o

O

Q

O

o o

O

	CA	OJ	co OJ	XJ •P •H	CO •H	<0 •«4
Φ	r4	O		a		Ό
•rl	CJ	fcr	K	w	•H	•H
					a	a
φ	H	03	co	<0	14	A
•P	U	ΰ	a	3	φ	Φ
.M	pq	ω	o>	Φ	Ό	Ά
OJ		Η			•H	•rl
3	co	B	B	S	A.	Ar
	•rl	co	CD	CD	Φ	Φ
M	r4
C	•t4	01	CO	03	CD	CD
5>	+>	í5	O	S	3	3
•rl	X>	O	O	O	O	O
+»	3	O	ϋ	O	O	O
•H	CO	O	O	O	O	O
N		o	ϋ	O	O	O
O	00	o	o	O	O	o
a	3	r4	r4	H	r4	r-4
	r4		£		>»
co	r4	•s	Λ	•S	Λ	Λ
	•H	A	a	Ar	Ar	Ar
C5	ϋ	CD	cd	CD	CD	CD
	OJ	•P	-P	•P	P	P
	CQ	cn	CQ	71	rn	73

co	Φ	Φ
•rl	•P	03	•rl	a	φ
r4	4d	•rl	•»4	φ	CD
CD	Φ	r-4	Ό	HO	O
O	•O	CD	3	o	CD
Φ		O	3	A	O
flJ	M	Φ	Φ	Φ	r4
	C	CD	A	CD	O
	F>	«Α	Š4
CD	•rl			A	A
3	•P	CD	A	Φ	Φ
o	CD	Φ	Φ	P	•P
O		C	•P	O	O
O	Φ	Φ	o	CD	co
O	C	uo	co	X»	XI
O	Q	•rl	X»	O	o
&	CD	r4	o	A
Φ	A	CD	A	Φ	Φ
P	O	O	•P	•P	•P
3		r4	•«4	a	c
fh		<r	O	W

	a o	•Ť4 XJ	<4	O	•rl 00
•rl	•rl	a	O	•rl	CD	3
r4	r4	3	a	A	•rd	A
O	O	Φ	o	Φ	A	Φ
O	O	a	A	00	CD	CD
		Ar	3	-P	tlO
CD	CD			•P	r4	03
•rl	•H	CD	CD	Φ	3	CD
3	XI	r-4	r4	A	Ρ»	a
O	O	r4	r4			o

I ,^! J

I CM I

i 1	3	f 1
1	I		1
1	H		I
1	a		1
1	o		1
1	60		1
1	3		A 1
			3 1
1		o	1
1		>o	1
1	o		1
1	H	3	1
1	s	3	1
1		o	1
1	a	3
	3	44	1
1	P	Ή	oo i
l	+>	>P	3 1
1	44	3»	1
1	Φ		1
' 1	Λ	N	1
1	CO		1
1		3	1
	M	a	1
3 ΐ	3	3	1
Ůl OJI	<á	a Φ	t-s
Ρ» 1	3	>o	3 1
o \|	P	3	í
>O 1	w	o	\|
CO 1	3	r—1	1
P 1	44	cn	1
24 1	0		1
o I	XJ		1
»1	3		1
1	3		1
I 1	a		kO 1
1	<4		3 1
H\|			1
1			1
1			1
01			1
44 I			1
Hl			l
31			1
XI			1
co \|			A 1
ΕΊ 1			3 \|
1			1
1			1
\|			1
1			1
1			1
1			1
1			1
I			1
1			f
1			1
1			1
I			i
1			1
1			1
1			1
1			I
1			1
1			1
• \|			1
1			1
			1
1			1	Φ
1			1	3
• 1			&>l	P
1			S 1	Φ
1			0 i	3
1			•H j	44
1			a i	0
1			0 1	X>
1			601
1			P i	M
1			o \|	a
1			o \|
1			0 I	3
1			44 1	3
1			3 I	3
1			a i	N
l				O
1			Ή \|	&
1			C 1	a
1			° 1	0
1			o 1	ρ
I			ρ!	o
			a> i
			c i

A	CA	O	A	A	A	CO	CO	00	o
O	CO	CM	CO	co	CO	3	c-	t-	ni
«	es	0*	es	es			es	es	«Μ
Q	O	o	Q	Q	O	co	O	Q	O
A	CA	CA	O	A	A	A	A	kO	co
O	CO	CO	CM	co	CO	CM	CM	A	A
os	os	es	•S	es	es	OS	es
o	O	O	O	O	O	<0	CO	rH	H
co t-4	IA	o	A CM	o	o	k£>	A	o	A
O	O	3	O	3	3	A	CM	3	O
M	es	Λ	OS	*	es	es	es	es	es
O	O	O	O	O	o	r4	co	O	o
co			A
3	IA	o	CM	o	o	k£>	A	o
O	O	CM	O	CM	3	A	CM	CM	o
«1	es	es	Os		es	es	es	es	es
O	O	O	O	O	O	3	k0	O	O
o	CA	A	A	ko	kO			O	A
CM	CO	CM	CO	A	A			r-l	O
es	es	os	w	es	es			cs	es
O	©	CO	O	3	3	A	O	O	O
					CM	A
A	00	oo	A	00	00	A	CO	A	A
O		tř-	CO	θ'-	ř—	CM	3	O	O
es	es	es	es	es	•s	es	•s	es	es
O	O	O	o	O	O	Ό	co	O	Q

co σ> O coooooAkono©AA t-COCMř-ř-ř-OA3CMfOCO

o	*· Q	** o	*· o	·* ©	•w o	o	es 3	es CO	w o	es O	o
kO	CO	A	A	A	CO	A	A		A	CO	kO
A	A	CO	CM	CM	3	CO	CM		CO	r-l	A
es	w	es		es	es	«*	es		es	es	es
3	r-i	O	CO	kO	CO	O	kO	A	O	CO	3
								CM
		co				A			A		A
A	A	3	A	CO	A	CM	00	A	CM	A	CM
O	O	©	CO	r-i	CO	O	ř-	CM	O	CO	O
es	Λ	es	es	es	es	es	es	es	a*	es	eis
O	O	c	O	CO	O	c	O	kO	o	O	O
		A				A			A
O	o	CM	CO	A	k0	CM	A	A	CM	OO	A
3	3	O	o-	CM	A	O	CO	CM	©	tř-	O
e*	es	es	es	es	w	es	es	es	es	es	es
O	O	O	O	kO	r-l	O	O	kO	C	O	O
O	O		kO		kO	O	A	A	A	A	o
i—1	CM		A		A	r-l	CO	CM	O	CO	3
•s	es	I	es		Os	es	es	es	es	es	es
O	O		i—1	A	3	O	O	kO	O	O	O
				CM
						A
o	O		A	00	00	CM	00	cO	A	A	A
3	3		CO	t-	tř-	C	iř-	3	O	co	O
es	es	1	es	es	es	es	es	es	es	es	es
O	O		O	O	O	O	o	CO	c	O	c

co

rH

Α

tr-

I

Α

CM

3

O

CM

Μ·

CM

kO

>5

Η

Α

O

Mr

A

CM

kO

00

CM

Pí

Ο

Η

3

Α

O

A

©

A

Α

C0

Η

00

Μ*

H

O

00

A

00

CM

O

Α

Η

Μ-

3

kO

Α

k£>

O

EH

kO

A

kO

M-

3

CM

C0

Λ

Α

C0

CM

Μ-

R

<:

A

CM

kO

CM

•Ρ

0

CM

3

Α

CM

o

3

CM

O

A

<4

•Η

τ1

•rl

p·¹.

CM

1

có

A

o

CO

pt.

3

Pí

3

P

a

Ό

3

p-j

φ

Ο

#2

Ο

A

o

M-

E-l

<4

O

3

CM

P4

cn

•Η

•ri

§

3

Ρμ

(¾

*3

CO

P<

3

<4

Pí

O

a

h

Μ

Η

0

kO

3

0

3

Pí

Q

H

0

ρ

0

φ

Φ

*3

CM

Φ

A

O

A

0

H

5

O

3

φ

3

•Ρ

0

3

C

Φ

Μ

0

Φ

O

3

O

3

O

Φ

φ

>3

3

44

3

Φ

0

R

pcj

3

0

E-i

c

3

Ed

0

P

ÍH

Í4

•rl

3

0

3

60

Q

a

3

<1

O

3

φ

3

0

S

3

Α

Cu

Ο

43

0

α

Ο

0

o

XI

60

2P

N

Φ

a

•rf

0

co

Φ

Ο

3

Ρ

Ο

3

a

o

3

0

3

O

3

0

Μ

Φ

φ

Φ

3

α

3

P

3

0

x:

•ri

0

Ή

α

0

ρ

0

Ο

O

Φ

o

Φ

3

Φ

Λ

3

Ρ>

<¥-1

«Η

Ο

O

α

ř4

60

0

O

>>

x>

O

Ο

ϋ

Ο

0

3

Η

Π

a

X

-P

60

P

3

O

Ο

3

ρ

0

Í4

φ

Φ

0

-P

3

0

o

Ο

ο

Ο

0

Φ

Ρ

3

0

Φ

3

0

a

0

o

Ο

ο

Ο

60

3

Ρ

ο

Ο

Λ

X!

3

P

α

3

0

o

ο

Ο

ο

Ο

Φ

ο

φ

0

Ο

O

3

o

O

3

rH

ι—1

r-f

Η

ο

c

60

0

χ>

3

Φ

0

a

3

Φ

H

>»

>>

ο

a

3

£>

ο

Ed

3

-P

3

o

3

r-f

Λ

XJ

3

Λ

Η

0

3

Ο

Η

Ελ

φ

0

Φ

3

0

O

•rl ¹

Ο,

Ρ<

Ρ,

Λ

φ

η

0

ρ

φ

XI

Xi

3

-P

3

P

a

O

0

Ρ

0

Ο

Ρ

+>

Ρ

ο

o

Φ

9

o

O

Φ

P

3

0

•ρ

ρ

-ρ

-Ρ

C

3

α

0

3

O

P

0

O

0

Φ

0

ffl

ω

C0

cd

05

W

ρ

<

Ο

Η

PÍ

P4

tn

Pí

fp

Pí

cd

I *

IA

co

CO

NO

CM

tn

on

IA

o

O

<*>

P

Q

P

H

O

Q

NO

O

JO

O

co

O

CM

rH

IT\

O

H

IA

H

O

o

A

Λ

4«

A

O

Q

o

H

O

P

O

o

ON

NO

tn

O

o

00

co

O

co

IA

tn

CM

o·

r~-

P

ia

CM

H

A

4*

A

A t

A

o

H

CM

rH

NO

O

o

CO

tn

CM

O

CO

rH

LA

ia

CM

P

co

CO

NO

ro

co

00

o

co

Q

CO

tA

ON

IA

ř—

P

tA

rH

P

ir\

c-

CM

c-

t-

CM

P

trs

CM

CO

CM

A

Λ

cw

A

M

A

w

A

o

co

P

CO

tA

CM

O

o

Q

O

co

CM

NO

O

NO

CM

rH

H

CO	tA	NO	tA	tA
t-	CM		tA	CM	CM
A	A	as	A	A	A
Q	NO	CM rH	P	NO	NO

o tA

CO	ON	co	co	ON	co	o	co
C~-	co	ř-	ř~	co	P	rH	P
A	A	A	A	A	A	•w	A
o	o	O	O	Q	s	> in o	CO

O CM Η

ON

NO

tA

NO

m

co

NO

CO

<*)

vo

co

tA

ON

CO

IA

CM

IA

rH

tA

r4

[>

CM

7

IA

co

rH

A

·*

0*

A

«*

A

4*

o

p

NO

P

(*)

CO

tA

IA

P

Q

CO

H

o

NO

O

CM

O

CO

CM ·

CM

tA

rH

ia IA NO

tA

Q

ON

o

ON

O

CO

m

o

CM

ON

NO

oo

o

\0

O

CM

CO

CM

co

CM

rH

P

rH

P

O

CO

tA

b-

o

IA

A

c*

A

4Í

A

O

CO

O

Q

O

o

P

O

o

rH

CO

P

ON

Γ-

t

ON

CM

P

O

CM

NO

*3

P

ON CM

8

p·

CO

fa

O

H

P

IA

o

ON

IA

fa

pj

co

H

00

M*

H

o

co

O

IA

H

M

H

NO

ON

NO

O

EH'

NO

CM

CO

Λ

··

ON

CO

CM

M·

CM

fa

c

JO

CM

+>

03

CD

cM

H

ON

o

ON

P

•rl

CM

!

Φ

tA

o

co

P

A

pj

a

Ό

φ

O

Ó

o

A

o

P

EH

<4

CM

fa

JS

ó5

•rH

P

fa

pj

»3

CO

fa

P

C

S

a

ÍH

H

*3

Ό

P

CD

H

ω

01

ÍH

h

03

Φ

CM

Φ

fa

O

ON

03

O

3

ΰ

3

Φ

0)

P

CD

P

a

cd

Φ

O

H

O

fa

φ

Φ

Ό

P

φ

as

H

s

P

03

EH

a

íh

í<

íh

•rl

P

CD

<X5

rH

60

o

Í3

s

a

P

<4

Q

P

01

3

fa

a

o

Φ

c

O

CD

o

43

P

co

OJ

Φ

φ

Φ

O

3

ÍH

O

P

a

O

P

CD

3

p

CO

<8

M

Φ

P

5

a

&

P

ÍH

•rH

<n

0]

CD

<0

3

<9

ÍH

CD

O

o

Φ

o

Φ

ÍH

Φ

-P

3

Ρ»

4h

<H

o

a

ÍH

60

CD

ώ

43

o

O

01

P

ÍH

fa

43

P

60

ΰ

o

O

o

3

P

03

ÍH

Φ

CD

P

<D

cd

o

O

o

O

01

Φ

P

CD

Φ

3

CD

o

O

o

O

o

Q

bO

C

P

o

XJ

43

P

ÍH

P·

a

m

o

O

Φ

o

<s

Φ

o

O

P

o

rH

P

o

a

CD

43

P

Φ

01

CD

a

P

fo

£

>»

řo

o

S

X3

O

ÍH

P

ΰ

9.

o

p

43

K

43

ÍH

co

H

O

&

Φ

Ό

P

fa

Φ

CD

h

Φ

43

Ό

P

3

O CD

CO

CD

OJ

CD

cd

P

O

P

O Ά

Q

φ

ÍH

o

Φ

•P

+»

P

a

rH

P

a

cd

H

5

ÍH

03

Λ

CO

(f)

ω

co

σι

W

C

o

fa

w

fa

cn

fa

Pseudomonas aeruginosa NR 2950 6,25 25 50 50 25 0,20

Pseudomonas stutzeri IFO 12695 0,10 - 0,39 0,78 0,20 0,0033

Serratia marcesce-ns IFO 12648 0,78 6,25 3,13 1,56 3,13 0,05

Salmonella typhimurium IFO 12529 0,10 0,78 0,20 0,78 0,39 0,0065

σχ

Ο

ο

σ')

<**>

ο

α

Ο

ο

Α

σχ

00

Α OJ

29

Α

ο

σχ

Ο

co

Η .

Η

ΟΙ

OJ

Ρ

Η

οι

ο

Η

Ο

ΠΊ

<η

ο-

Ο

ο

ΟΙ

Η

γΗ

*

Λ

·»

e

•k

·»

λ

·*

·»

•k

«χ

•k

*

«>

·*

·>

Ο

ο

η

<η

ο

Ο

C

Ο

ο

Ο

ο

χο

ο

1

A

OX

X0

σχ

00

IA

O

o

σχ

o

XO

CO

A

XO

O

ΚΙ

αι

O

O)

A

O)

r-

o-

04

P

O)

P

A

P

O

A

P

ο

ΟΧΙ

•k-

e

•x

«k

·»

«

«»

0k

*»

•k

·»

·>

«X

«>

**

1

0*

·»

Η

3

1

o

O

P

o

O

o

XO

A

O

P

04

n

o

i-1

OJ

rH

O

3

•3

1

04

P

ι-1

Φ

!

S

Η

1

3

44

1

Η

Μ

Ή

Ρ

>μ

t

A

o

XO

Q

co

A

O

o

CO

η

A

00

A

29

o

-Μ

(4 -Φ I

O

04

A

Ol

0-

c-

Ol

04

P

OJ

P

O-

P

O

ť-

OJ

C—

r-1

φ

0)1

•X

«k

*k

«*

«k

·»

«k

M

Λ

•k

Ok

«*

·>

•k

I

·>

•k

Λ

Ν

I

o

O

P

O

o

XO

O

o

O

A

<*)

O

o

XO

O

01

1

A

Ol

Φ

1

Μ

α

1

s

Ρ

ι

Γ-I

α

ι

*Φ

φ

i

o

O

XO

o

co

O)

o

A

o

O

00

XO

σχ

A

CO

o

Ρ

κι

Ο)|

04

OJ

A

Ol

t

o

P

Ol

O

Ol

H

ř-

A

o

<*>

Ol

c-

r4

μ

a

Ο)|

' *

·>

•k

«>

•k

4*

«X

*

«·

«0,

«X

•k

·»

♦k

·»

«k

I

•k

*>

φ

ο

1

O

Q

P

o

O)

O

o

O

o

O

A

P

o

XO

o

O

Ρ

1

A

Ol

44

•73

1

Φ Λ

1

AJ «Η

i ι

A

ρ

l

A

O

σχ

o

σχ

A

XO

o

04

o

OJ

σχ

XO

OJ

σχ

o

A

Ol

α

04 I

O

OJ

O)

P

O)

04

A

P

O

P

O

m

A

Q

P

c*3

O

o) 1

<k

λ

M

. ·»

·»

Ck

•k

-4M

««

Ok

0»

«»

•k

Ok

*k

•X

tx

«X

<h

«X

•k

1

O

o

O

XO

P

O

r4

P

O

o

<n

O

A

σχ

co

O

OX

σχ

co

A

A Ol

A

A Ol

©

n

σχ

A Ol

o

KO

A 04

o

A 04

O

CO

ř-

OJ

CO

0Ί

tA

P

O

Ol

P

O

OJ

ia

O

Ol

O

•k

•x

«X

OX

•k

♦k

v*

•k

«k

kk

Ok

«k

kk

9¾

«k

*·

φ*

•k

«k

•k

O

o

O

o

O

CM rd

CO

O

m

o

r-4

O

O	H	rH	A	o
A			« 00 :	H	00			H	O
A			H	XO	σχ	XO	O	EH
co	XI		σχ	CO	Ol	oi	M·		<«
Ol	+»	cd	Φ Ol ·	H	H		σχ οι

ai	φ	Η	φ	Φ	Φ		μ	φ
Φ ι	Ρ	Ο	5	3	3	φ	φ	Ρ
Ρ \|	44	Ρί	Φ	Φ	Φ	Ό	Ό	Ρ
α ι	Φ		μ	μ	μ	Ρ	Ρ	φ
ΦΙ	Χ>	03	3	3	3	Λ	Λ	ο
toi		Ρ	φ	φ	φ	Φ	Φ	φ
fíl	Ρ	Η						φ
οι	C	Ρ	φ	φ	φ	Φ	Φ
ο 1	>	Ρ	3	3	3	3	3
Eít	Ρ	Χ3	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	φ
44\|	Ρ	Ο	Ο	ο	Ο	Ο	Ο	3
•Η I	Ρ	φ	Ο	ο	ο	Ο	ο	Ο
Β\|	Ν		Ο	ο	ο	ο	ο	Ο
I	ο	φ	Ο	ο	ο	ο	ο	Ο
ΡΙ	θ’	3	Η	Η	Η	Η	Η	Ο
^α!	a	Ρ		>>			>»	Ο
Χ3\|	φ	Η	Χ3	S	ií		Χί	El
οι	μ	Ρ	Ρ.	Λ	Pí	Οι	Λ	φ
μι	©	Ο	Φ	Φ	φ	φ	Φ	Ρ
Φ\|		φ	Ρ	Ρ	Ρ	Ρ	Ρ	α
		W	03	03	0)	03	03	Η

Η	Η 03 Φ	·τ>	χο OJ
α>	Ή	α	φ
•Η	•Η	φ	φ	Η	S
Η	Ό	ϋθ	ο	&
Φ	α	ο	φ
Ο	3	μ	ο	Ρ	Ρ
Φ	Φ	φ	Η	r-J	Η
Φ	μ	έσ	ϋ	Ο	Ο
«μ	<μ	π	ίΛ	ο	ϋ
φ	Η	φ	φ	φ	φ
φ	φ	Ρ	Ρ	•Η	Ρ
α	•Ρ	ο	ο	χ:	Χ5
φ	ο	φ	φ	ο	Ο
to	φ	χ>	χ>	Ρ	Ρ
•Η	Χ3	ο	ο	Ει	Et
r—1	Ο	μ		φ	φ
Φ	μ	φ	φ	χ:	Xi
Ο	Ρ	Ρ	Ρ	ο	ο

•rl	H	<í	Pq O
-P				Oj		Pí	Η
Λ	O	σχ	01	Φ		H	5
Φ	O	r4	o	O	•H		τί
Φ	EH	y	a	a		oi	Ρ
•H	<4	o	•H	•rí	φ	a	3
XI				CiO		o	a
O	•ri	03	3	3	•P	o	•ri
a		•ri	Et	fí	3	01	Χ3
o	Φ	tH	φ	Φ	-P	Φ	a
$4	ΰθ	Φ	ώ	Φ	01	ϋ
X>	•P	to				Í4	-Ρ
	-P	r·1	33	01	03	2
aj	Φ	3	CO	co	03	S	φ
H	u	Ρ»	C	a	C		rH
rH			O	o	O	co	r4
Φ	Φ	<0	S	s	s	•rl	Φ
•P	3	3	O	o	o	P	3
Φ	Φ	Φ	no	Ό	Ό	OJ	Ο
Ό	•P	-P	3	3	3	fí	8
ÍH	O	O	Φ	Φ	Φ	ξί	Η
O	Sh		Φ	3)	oo	Φ	Φ
03	P<	Pí	Pi	P<	Pí	ω	C0

α

σχ

αχ

σχ

αχ

αν

Α

kO

A

a Ol

a A

σχ

8

σχ

m

O

o

A OJ

ο

<*>

οη

οθ

m

ΟΟ

OJ

A

o

O

o

m

OO

m

o

m

rH

r-i

H

O

«

Μ

*

Μ

w

•b

·»

4*

bb

«b

•b

»»

w

«*

·*

Λ

ο

Ο

k£>

rH

o

O

o

O

o

O

o

O

o

CO

a

A

σχ

o

00

co

σχ

CO

cn

kO

m

CO

co

rH

OJ

Ol

A

CO

H

to-

CO

rH

A

rH

A

rH

r-

•w

a

*

·,

•b

·*

·>

w

·»

*

4»

•4

•b

·*

*· I *»

··

CO

M3

kO

<o

kO

OJ Q

O

Q

o

co

A

CO

rH

CO

CM

m

o

rH ©

A

Ol

rH

O

kO

CO

kO

CO

A

O

σχ

O

kO

m

O

kO

OX

rH

A

o·

O

A

C— A

Ol

OJ

H

m

Ol

A

rH

Ol

A A

A

m

Ob *> Μ Μ Μ Μ *>·

Ο Η Ο Ο Η Ο ΟΙ · kOOOOOOrHrHonOrHOJ· Η Ο α

Ol	σχ	00	σχ	σχ	σχ	A	oo	A	00
o	m	• C*·	on	on	on	A	OJ		O	o
«	*		0b	•b	·*	•b	«*	»b	·*
O	o	o	O	O	o	Ol r-1	kO	O	O	o
8 o	σχ	o	O	σχ	σχ		A	A	m	A
o	m	Ol	rH	m	m	A	Ol	OJ	H	Ol
«»	»	«*	4*	0*	«·	r.		0·	<*	0b
o	O	O	O	o	o	OJ	kO	kO	on	kO
						H

00	A OJ	k0	00	m	A	co	kO	O
r-	O	A	c-	H	O	rH	A		A	Ol
Eb	0»	·>		0b	0»	•b		i	0*	0b
O	O	rH	o	on	o	m	Ol rH		rH	O
A	σχ		A		m			A		A
Ol	on		OJ		rH			Ol	A	Ol
0b	Λ		0b		Ob			0«	Ob
kO	O	A	kO	A	m	A	O	kO	Ol	KO
		Ol	•	Ol		OJ	A		H

o

co

oo

o

O

o

co

kO

A

O

rH

t—

rH

Ol

rH

o

rH

A

Ol

·>

•b

λ

0b

0h

*b

Ob

·»

v*

»»

Q

m

CM

O

Q

O

©

CO

H

kO

©

kO

VI

rH

VC

ν'

C0 ο >- ΟΙ «* « ο ο <*3

Η θ'

f

OX

Ol

H

ó

OJ

-«4·

Ol

k£>

>Ί>

rH

o

Φ

σχ

oj

kO

00

OJ

Po

O

rH

A

o

σχ

O

A

σχ

A

h

m

rH

00

Ή-

H

o

00

A

σχ

OJ

O

A

H

S

tJ·

rH

kO

ax

kO

O

επ

kO

σχ

kO

00

rH

OJ

00

XI

σχ

cn

Ol

M-

A

*4

A

Ol

OJ

M·

Ol

p

03

Λ

OJ

rH

σχ

Ol

O

o

rH

kO

o

OX

P

•rl

P3

Ol

I

03

A

o

m

(3¾

OJ

A

rH

a

<3

pgj

φ

O

2

o

O

A

O

•4-

EH

c

2

O

rH

H

Ol

A

ta

•rl

2

•rl

F«

A

©

m

Pm

•rl

rH

<!

A

a

h

H

03

kO

P

φ

3

H

O

a

H

03

<0

03

b

Q

co

Φ

Ol

φ

A

O

σχ

CD

00

A

3

O

ύ

3

Φ

•rl

+»

03

•rl

a

φ

3

Φ

O

rH

O

•rl

H

P

A

Φ

Ό

T3

rH

>1

•rl

φ

3

H «

•rl

00

EH

S3

a

3

Fb

•rl

•H

Φ

CO

H

90

o

a

H

O

•rl

Φ

03

3

co

B

o

3

A

O

X3

«0

a

O

OT

o

x;

90 90

N

a

P

co

Φ

co

Φ

O

3

ÍH

O

•H

a

o

•rl

03

5 3

P

φ

P

rH

03

M

Φ

rH

3

a

tb

P

3

a

XJ

P

03

CO

03

ŠH

a

3

f-l

3

O

Φ

o

Φ

Fb

Φ

P

A

P

3

Ρ»

ah

An

o

a

fb

90

ffl

3

<a

φ

>>

3

O

CO

•rl

A

x>

P

90

F<

p

3

O

o

O

o

3

-P

03

R

φ

3

P

rH

3

03

®

to

o

O

o

O

Φ

P

p

•rl

aj

3

Φ

3

Φ

a

3

o

O

no

a

P

o

Λ

XJ

rH

Fb

J>

a

rH

CO

o

Φ

φ

O

ž

3

o

H

rH

o

3

rH

3

rH

o

a

90

3

XJ

X>

tI

•rl

Φ

co

03

a

•rl

Φ

r-ť

r*}

>>

f>»

o

a

•rl

X>

o

O

tl

íb

•rl

-P

3

o

P

C

rH

X?

XJ

Xí

Λ

xs

φ

H

O

ξΛ

Φ

T3

Ό

3

O

P

A

3«

A

φ

Sh

CO

A

Φ

x:

X!

•S

Ό

P

3

Fb

a

O

a

CO

co

a

•P

©

o

•P

P

a

O

Φ

O

Φ

Fb

rH

p

P

+»

-P

P

a

rH

•rl

a

ra

CO

rH

O

fb

Fb

03

CO

03

Φ

CQ

ta

05

ta

M

*0

O

W

M

PÍ

M

ca

A

(A

$

co

ΙΑ

α

σχ

αχ

C0

σχ

kO

co

CO

no

σχ

Η

CM

α

CM

ιη

α

co

Γ~

ΙΑ

co

m

Η

C*

rH

, H

m

ο»

α

•k

«k

<*

«

α

ικ

·*

•a

a

1 a

a

η

VO

CM

VO

CM

CM Q

8

ο

Η

0

rd

O co

0

CO O

CO

0

Η

rd

Η Ο

trs

a

A

σχ

0

σχ

co

A

m

σχ

0

co

A

co

σχ

m

X

σχ

Q

co

CM

co

r-

CM

rd

co

CO

co

rd

A

CM

rH

co

rd

IA

co

a

Ok

a

•w

a

A

•k

·>

c*

«»

a

•k +,

w

A

0

O

0

XO

ro

O

0

O

rH

M3

CO

0

CO O rd

rd

O

IA

CO

σχ

00

σχ

A

kO

0

O

IA

co

OX

KO

IA

X

A

O

t>

co

r-

co

CM

u>

rH

CM

H

O

0

CO

LA

0

A

CM

CO

rH

0«

0»

a

A

•k

<n

0*

A

a

·*

A

·* 1 «*

A

O

Q

O

0

X

rd

O

0

Q

rd

0

rH

x

O

m

CD

m

CO

O

A

O

0

O

σχ

00

O

CO

A

CO

0

rH

rd

A

rH

O

CM

H

co

A

t~-

H

C~-

CM

0

c-

rH

*>

«k

A

«i

A

•k

A

•k

A

m

O

CO

m

0

CM

O

0

O

Q

O

CM

O

o

kO

O

0

O

A

rH

H

A

CO

σχ

OX

co

σχ

VO

0

A

σχ

X

O

00

A

O

σχ

O

r-

CO

co

t-

co

LA

CM

rd

CM

O

co

A

H

c-

CM

co

CM

A

*k

λ

A

«*

M

A

w

•k

A

«k

A

•k

O

Q

O

CM rd

rd

O

0

O

0

H

O

0

X

O

0

00

OO

OX

σχ

A

CO

0

O

0

A

OX

σχ

CO

0

CO

A

0

rd

c-

tP

CO

co

CM

(Τ-

rd

rH

O

CO

co

0-

rd

CM ·

CM

rd

Λ

A

Α

*

w

Ob

A

•k

A

•k 1 ·*

•

O

0

O

X

O

0

O

0

O

CO

O

a

CM rH Q

σχ CM

CM O CO

x p·

A

σχ CM A

O

CO ox

rd

rH

A

p3

co

rd

CO

p·

H

U

00

σχ

CM

A

H

§

rd

X

σχ

CO

O

Eh

X

co

CO

rH

CO

X

σχ

CO

CM

P

P«

<4

A

0

CM

p·

CM

P

ca

CM

rd

H

σχ cm

O

rH

X

O

1	Φ	σχ
l	tí	rH
1	ří	CM
iřl	Φ P	H
CD 1	44	O
•H \|	OJ	Pí
a 1 © 1	X	<D
tiOI	ví	•rí
ří 1	a	H
0 1		•ri
0 1	•H	P
51	P •rí	x 0
•h ¹	N	CD
a 1 M 1	O a a	CD d
at	©	rH
X 1	ří	rH
O l	O	•rí

Jjq ÍS

CO CO

•rd a H

•rd a Í4

CD

& P

f=« H

h

CD Φ

§

►o •0

CO MO CM

Φ

•rí P a

rH O

CD

ΰ

a

d

Φ

TÍ

44

00

TÍ

c

φ

©

φ

O

φ

Φ

Ό

rH

co

P

TÍ

Φ

co

(¾

TÍ

ra

EH

σ

A

ÍH

•rd

TÍ

Φ

X

rH

Ό

DO

a

řs

K

a

TÍ

-4

3

d

a

O

Φ

a

O

©

0

X

©

co

flS

φ

Φ

M

O

d

fí

0

τί

TÍ

a

0

TÍ

®

a

Φ

φ

Φ

H

rH

d

c

Íí

CD

<D

co

<n

CD

P

aj

fH

a

O

φ

0

Φ

ΰ

d

TÍ

P

ϋ

O

c

ÍH

tíO

o

0

CD

P

f-í

tí

a

X

P

0

o

d

aj

co

ÍH

φ

Φ

©

P

0

CiQ

φ

Φ

P

•rí

TÍ

©

Φ

0

ϋ

0

o

0

o

φ

c

P

0

O

X

rH

rí

ří

0

o

0

□

Φ

0

eš

©

o

0

rH

o

B

00

©

X

TÍ

Φ

CD

řo

fo

řó

řO

0

co

TÍ

X

O

0

&

SH

TÍ

P

a

X

X!

Λ

x:

Íí

rH

0

fí

Φ

<D

©

φ

a φ

a

φ

O

co

ří

Φ

©

X

Ό

P

φ

CO

co

CO

P

0

P

0

O

Φ

fí

0

P co

P

P Cd

P <d

a W

H <4

TÍ u

a W

a w

W $

rH w

O tí

5H Pí

— 52 —

irs OJ

CO H

o

ITS oi

O

AO

trs

O

trs OJ

o

tTS OJ

00

CO

00

CO H

O

o

O

OJ

o

H

r4

A

Ol

H

O

ri

H

o

o·

H

Q

OJ

M

·»

ow

e»

«X

M

O

c

o

O

r4

CO

o

O

o

CO

o

O

Q

trs Ol

o

US

o

M3

co

o

O

o

trs

os

co

O

co

o

H

O

H

a

H

Ol

OJ

O

co

o-

trs

H

o-

1»

w

·>

«0

·*

4*

r·

Ο»

Λ

e*

λ

·»

O

o

O

o

O

r4

CO

O

o

O

o

H

O

o

CO

ca

CO

tíS Ol

trs Ol

trs

trs Ol

o

trs

Q

trs OJ

o

Ol

co

rH

co

LO

trs

A

o

Ol

OJ

o

OJ

cx

*

·»

·>

w

•f

·»

Ok

·>

•M

·»

cx

o

CO

O

H

LTS

CM

o

O

co

O

o

O

Ol

rH

o

cO

CA

co

LO OJ

trs OJ

trs

o

LO OJ

o

co

O

trs Ol

o

H

Ol

LO

co

o-

>

LTS

rH

O

H

O

Ol

trs

OJ

o

H

w

·»

*»

<x

««

V»

•w

A>

w

«*

r*

*

·»

•s

O

o

H

O

o

Q

Ol

c

o

O

o

H

c

o

ITS

o

CA

o

CA

O

co

CO

O

trs

m

trs

CA

trs

o

co

CO

rH

CO

Ol

H

A

H

r-

trs

OJ

Ol

r4

OJ

CO

Ol

»»

e>

♦»

·>

·»

cx

λ

c*

«X

·*

«X

·>

o

O

o

O

Q

o

CO

CM rH

co

o

H

O

kO

ro

co

O

co

H

CA

c-

1

OS

OJ

r~1

O

OJ

M·

Ol

CO

*3

H

CA

O

OJ

CO

co

Ph

O

H

to

U

CA

trs

fx<

CO

H

co

M·

H

O

CO

O

trs

H

§

M·

i-1

CO

CJS

co

O

EM

co

OJ

co

x:

CA

co

OJ

Ol

·*

P<

C

trs

Ol

x

M

CO

Ol

rH

r—1

CA

OJ

O

o

CA

<£

X

•ri

X

φ

prj

Ol

t

Φ

trs

o

co

r“i

fl

p5

a

Ό

(Y*

•H

O

§

o

O

fl

tí

Μ-

EM

c

Ol

p4

J3

03

X

s

P

P4

Pm

pj

*3

co

X

Η

<4

a

Φ

H

03

O

X

©

H

CO

01

p

P

ca

+»

Φ

*3

Ol

Φ

a

O

σ»

©

U

3

s

φ

•rl

ΛΙ

03

X

a

Φ

©

φ

O

H

o

Ph

Φ

Ό

H

CO

•rl

φ

©

Fl

pí

X

ώ

Em

fl

a

p

P

p

•r<

X

CtJ

x>

H

*3

uo

O

!a

«Ξ

a

X

<4

O

X

OQ

3

a

P.

O

Φ

a

o

©

o

x<

29

X

či

©

®

φ

Φ

X

O

3

P

o

•rl

X

a

o

X

CO

3

H

©

a

Φ

φ

Φ

r-i

H

3

a

P

X

P

X

CO

co

<0

CO

«Η

P>

Φ

P

co

O

Φ

o

Φ

P

Φ

X

3

X

Ή

O

a

P

&Q

©

X»

ϋ

O

o

O

©

-P

P

a

x>

X

bO

3

O

o

O

3

co

P

Φ

©

CO

X

H

co

CO

O

o

O

hO

Φ

P

•P

•rl

X

co

©

Φ

3

©

O

o

O

Φ

c

P

o

X!

x:

rH

H

P

í>

c

CO

O

o

O

a

φ

o

có

co

O

o

H

r-i

o

3

H

i-1

H

i—1

H

U

a

bO

CO

x>

X

•n

Φ

co

CO

a

H

řÓ

>>

ro

ř>>

O

aj

•r*i

X)

o

P

X

3

o

H

2

X!

XI

X!

x:

P

r4

o

P

Φ

oS

©

Φ

Ό

X

o,

a

P<

Λ

a

Φ

o

co

P

Φ

a

X!

x:

x>

Ό

X

3

O

ro

©

3

CU

©

+»

o

•P

P

u

o

φ

Π

o

O

Φ

CO

x

X

+»

a

H

•rl

a

<D

<0

H

O

P

JP

©

ω

01

Ul

<4

O

W

M

ρά

Pm

&

Ph

Paeudomonas aeruginosa NR 2950 25 1,56 1,56 12,5 1,56

Pseudomonas s.tutzeri IFO 12695 · 0,05 0,05 0,20 0,013

Serratia marcescens IFO 12648 3,13 0,10 0,20 0,78 0,39

Selmonella typhimurium IFO 12529 0,78 0,025 0,025 0,10 0,025

1 1

t

1 1

O

CO

co

M3

X

o

O

σχ

co

A

00

A

O

o

1

a

σχι

CM

A

t-

IA

A

X

CM

X

o

O

r-

CM

X

I

0

M3 1

—

λ

ev

·»

•v

m

*»

•4

o

·>

A

—

*«

K

•s

*·

v*

«**

1

bO

O

X

o

X

rH

CM

X

o

O

o

Q

O

o

ΰ

1

X

1

X

». ·

1

1 1 1

>o

1 1 1

o

3

1

H

Ό

1

kÓ

X

l

S

co

I

co

x

σχ

00

co

σχ

<o

MJ

co

tA

A

σχ

co

1

X

X 1

c-

o-

X

x

A

o·

c-

X

A

tA

o-

CM

X

t-

1 1

a

44

M3 1 1

·»

w

*

w

λ

«

w

·>

n

«>

·>

·»

3

X

O

o

x

o

X

o

A

8

O

o

X

o

4J

o

LO

Q

X

O

X

o

1

ÍH

1

CM

A

CM

1

X

1

X

1

44

1

Φ

N

1

CA

t

<0

CO

I

\o

xo

O

Μ !

a

l

8

σχ

O

IA

σχ

o

x

A

KO

00

σχ

X

XO

X

CO

C 1

X

σχ ι

X

O

x

CM

X

CM

IA

t-

LA

X

CM

X

A

X

A

'8 I

c

a

A i

·*

*

·*

·>

M

w

λ

ή

«0

•q

λ

·*

Λ

λ

w

λ

> 1

X

φ

1

o

O

o

O

x

XO

X

o

O

X

o

X

O

X

A

X

ο |

'CO

XJ

1

CM

*υ ι

X

3

1

C0 ι

Sm

O

1

Π 1

Φ

X

1

44 |

X

OT

1

LA

X

Ο |

S

1 1

X

CM 1

ca

o

OX

co

OX

σχ

X

o

A

o

O

σχ

X

XO

X

A

o

co

A

43

<O [

CM

X

t~-

X

x

A

X

O

X

o

X

A

o

X

CM

O

r-

O

I 1 1

X

A 1

*

·»

c«

—

K

Λ

t*

•4

<*

•k

X

M

λ

—

*»

n

—

A

X

1

O

o

O

o

O

CM

X

o

O

o

X

O

X

M3

O

o

Μ 1 1

3

1

X

*41

1

<α ι

1

44 1

!

X 1

1

3 I

1

43 1

1

® |

1

ΕΗ 1 1 |

1 1 1 1 1 1

1 1 1 1

x

1

X

ax

>-

I

1

l

σχ

CM

X

1

o

CM

-M-

CM

1

X

σχ

O

+

σχ

|

1 1

CM

VO

co

CM

1

P<

O

X

A

o

O\

O

A

1

δ

U>

Pq

x

X

co

x·

X

ϋ

co

A

σχ

co

CM

1

A

H

Í2J

M·

X

σχ

co

o

EM

M3

Ch

XO

•M·

X

I

1

CM

43

OX

X

CM

M”

PM

<;

A

CM

XO

1

l

X

CO

co

CM

X

σ>

CM

O

X

CM

O

1 1

Φ

σχ

X

φ

CM

ó

co

A

O

X

o

X

ři

I

X

O

Cg

a

Ό

Π3

p4

X

o

§

o

P

o

*»·

EM

<5

I

1 £>|

f-t

CM

Pq

rZ

co

X

s

H

ři

Pq

pž

•3

X

Pq

X

<0

Pq

O

a

I

Φ

a

φ

X

CO

XO

X

co

CO

H

1

a i

X

co

CO

$4

CO

X

Φ

CM

Φ

Λ

O

cn

Ώ

CD

H

5

CO 1

44

O

3

Φ

φ

X

44

co

X

a

hrt

CO

Φ

o

X

O

X

1

X |

co

řM

Φ

Ό

X

co

X

φ

CD

X

pj

X

CO

E4

feí

3

8

CO

1

8 |

43

R

3

P

X

co

43

X

Ό

uo

O

S

8

X

C

O

X

φ

3

1

co 1

oi

3

Λ

P,

o

CO

3

o

CO

O

43

tsi

Φ

a

1

tiOI

X

co

CO

Φ

X

o

3

p

o

X

a

ϋ

X

OJ

X

O

X

1

Η 1

c

X

«

3

Φ

X

Čí

X

3

a

R

X

Pm

3

CO

04

1

o 1

>

X

co

CD

CO

0)

!>

co

p

co

o

O

o

φ

o

Φ

ÍH

Φ

X

Φ

45

1

o 1

X

3

X

<A

p

o

3

P4

ao

CO

8

CD

CO

O

>>

1

f-tl

X

43

O

OJ

X

P4

Í4

á

43

X

HO

í-l

X

44 I

X

3

o

O

o

3

CO

co

Φ

co

X

co

CO

CD

2

1

N

Φ

o

O

o

O

ttO

Φ

X

co

CO

a

3

8

co

8

a

O

1

O

o

O

o

O

Φ

c

X

o

u

X!

43

X

ÍH

>

3

8

X

1

P.

<0

o

O

o

O

Q

Φ

o

co

<á

O

X

O

CO

X

1

X 1

a

3

X

O

Θ

tio

co

43

X

Φ

(0

CO

a

X

Φ

a i

aj

X

>>

>»

£

o

co

X

43

O

p

X

3

o

X

8

1 1

43 |

P

X

3

43

p

P

X

O

R

P

Φ

φ

<0

Φ

05

8

n5

CO

O

O 1

O

X

a

04

a

o

O

co

P

Φ

O

45

43

T5

X

3

fH

a

1

Ih i

o

co

CO

®

CO

X

o

X

O

Φ

P

O

Φ

X

1

®l

co

X

a

X

8

3

<n

co

X

O

fí

h

CD

CQ

<0

Φ

8

<41

ca

«

v)

cd

c4

có

W

<s

O

M

W

w

ca

CM

P«

A<

Pí

P4

Γ/1

CO

Tabulka	II
Antibakteriální	spektrum MIC ( /Ug.ml*“¹)
	Sloučenina z příkladu č.
	5	30
Bacteroides fragilis ATCG 23745	0,78	0,20
Bacteroides fragilis NR 2579	3,13	1,56
Bacteroides fragilis NR 2582	0,78	0,39
Bacteroides fragilis NR 2583	0,39	0,10
Bacteroides fragilis NR 2584	0,78	0,78
Bacteroides dis.tasonis NR 2578	0,78	0,78
Bacteroides thetaiotamicron NR 2588	1,56	0,78
Bifidobacterium adolescentis
ATCC 15703	0,39	0,10
Clostridium botulinum NR 2611	0,10	0,013
Clostridium perfringens NR 2.612	0,39	0,10
Clostridium moniliforme ATCC 25546	0,78	0,10
Fusobacterium varium ATCC 8501	12,5	-
Peptococcus prevotii ATCC 9321	1,56	0,39
Peptococcus variabilis ATCC 14955	0,78	0,20
Peptostreptococcus anaerobius
NR 2743	0,39	0,013
Propionibacterium acnes ATCC 11828	0,78	0,78

Mycoplasma
Mycoplasma hominis NR 2952	0,10	0,10

- 55 2o Therapeutická účinnost in vivo

Antibakteriální účinnost derivátů pyrido[3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazinu in vivo, připravených postupy podle níže uvedených příkladů 5, 30, 65 a 66, byla, zkoušena proti lethální infekci bakteriemi Escherichia coli KIL 4707 , Paeudomonas aeruginoaa ' 4au542 a Streptococcus pneumoniae 6-001. Myši ICR o hmotnosti přibližně 20 g se infikují intraperitoneální injekcí příslušné bakteriální suspenze. Testované sloučeniny se aplikují orálně nebo subkutánně při infikování. Mortalita ae sleduje po dobu 5 dnů. Příslušná 50 %ně účinná dávka (ED^₀, mg.kg”¹), která chrání 50 % pokusných zvířat před uhynutím způsobeným infekcí, je uvedena v tabulce 3.

Tabulka 3

Antibakteriální účinnost in vivo proti systemické infekci u myši (ED₅₀, mg.kg”¹)

Sloučenina	Bakterie
z příkladu č.	Escherichia coli ML 4707	Pseudomonas aeruginosa 4au542	Streptococcus pneumoniae 6-100
	S·Co Po 0.	p.o.	p.o.
5	0,06 0,11	13,4	10,3
30	0,10 0,62	57,0	65,9
65	1,12	-	w·
66	0,51		-

3o Akutní toxicita

Příslušné hodnoty sloučenin připravených v dále uvedených příkladech 5, 6, 7, 16, 17, 18, 30, 36 a 56 jsou větší než 2000 mgokg ₀ Akutní toxicita těchto sloučenin se stanoví po orální aplikaci myším ICR.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu vykazují široké antimikrobiální spektrum proti grampozitivním, gramnegativním bakteriím a mycoplasmatům, zejména proti těm, které jsou resistentní vůči různým antibiotikům, jako jsou peniciliny, čefaiosporiny, aminoglykosidy, t etracykliny a pod·

Kromě toho mají sloučeniny podle vynálezu nízkou toxicitu a mohutnou a širokou antimikrobiální účinnost· Ochranné účinky sloučenin podle vynálezu vůči systemickým bakteriálním infekcím u myší jsou větší než účinky komerčně dost-upných synthetických antibakteriálních prostředků. Proto je možno sloučenin podle vynálezu účinně použít pro prevenci nebo léčení nemocí způsobených lidem něho zvířatům grampozitivními nobo gramnegativními bakteriemi a bakterioidními mikroorganisny»

Například je možno léčit a/nebo zabránit nemocem vyvolaným níže uvedenými mikroorganismy nebo jejich směsmi; Staphylococcus, Streptococcus, Aerococcus, Enterococcus, Micrococcus, Lactobacillus, Bifidobacterium, Clos.tridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Escherichia, Citrobacter,

Campy1obacter, Enterobacter, Klebsiella, Próteus, Fseudomonas, Serratia, Salmonella, Shigella, Vibrio, Aeromonas, Haemophilus, Neisseria, Acinetobacter, Alcaligenes, Bordetella, Bacteroides, Fusobacterium, Mycoplasma a jiné mikroorganismy·

Vymález se dále týká farmeceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu vyrobenou způsobem podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat lidem nebo zvířatům orálně nebo neorálně různými běžnými aplikačními methodamio

Sloučenin podle vynálezu se používá buň jako takových nebo formulovaných s pomocnými látkami, kapalnými ředidly, pojivý, mazivy, zvlhčovadly atd·, například v podobě obvyklých léčebných prostředků, jako jsou tablety, granule, tablety obsahující cukr, prášky, tobolky, gely, bezvodé sirupy, sirupy, ampulky, suspenze, kapaliny, emulze, m®sti, pasty, krémy, čípky a pod·

Rovněž je možno jako přísad pro formulování použít činidel zpomalujících rozpouštění, činidel urychlujících absorpci, povrchově aktivních látek a pod·, tedy jakýchkoliv formulovacích přísad, které jsou farmaceuticky vhodné·

Sloučenin podle vynálezu je možno použít samotných nebo je možno použít smLsí alespoň dvou různých představitelů těchto sloučenin, jejichž množatví činí přibližně 0,1 až 99,5 %, výhodně 0,5 až 95 %, vztaženo na hmotnostní množství celého léčiva·

Léčivý prostředek podle vynálezu může být formulován jako kombinace sloučeniny podle vynálezu nebo její směsi s jinými vhodnými sloučeninami, které jsou farmaceuticky účinné·

Denní dávka nové sloučeniny podle vynálezu pacientovi může kolísat v závislosti na individuální osobě, na druhu zvířete, jejich hmotnosti a druhu onemocnění, avšak zpravidla bývá v rozmezí 0,5 až 500 mg na 1 kg tělesné hmotnosti, s výhodou asi 1 až 300 mg o

Způsob výroby sloučenin podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady.

Příprava výchozích látek

Srovnávací příklad

Příprava diethylesteru kyseliny N-(3,4-difluor-2-hydroxyfenyl)aminomethylenmalonové (a) Roztok 500 mg 2,3-difluor-6-nitrofenolu v 7 ml methanolu se hydrogenuje 6 hodin za použití 60 mg aktivního uhlí s obsahem 5 % palladia. Reakční směs se pak sfiltruje v atmosféře dusíku a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 414 mg surového

2-amino-5,6-difluorfenolu.

(b) Směs 414 mg výše uvedeného aminofenolu s 618 mg diethylesteru kyseliny ethoxymethylenmalonové se zahřívá 5 minut při teplotě

- 59 130 °G v atmosféře dusíku. Získaný krystalický zbytek se rozetře s ethanolem a sfiltruje, čímž ae získá 590 mg diethylesteru kyseliny N-(3,4-difluor-2-hydroxyfenyl)-aminomethylenmalonové o teplotě tání 178 až 180 ⁰Cj MS m/z 315 (M⁺). Dalších 59 mg těchto krystalů se získá chromatografickým zpracováním matečného louhu na koloně silikagelu za použití směsi chloroformu s acetonem (20 ; 1) jakožto elučního činidla.

Příprava ethylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluor-4-hydroxy-

3-chinolinkarboxylové (postup 1) (c) Ke směsi 80 mg diethylesteru kyseliny N-(3,4~difluor-2-hydro·xyfenyl)aminomethylenmalonové se 70 mg bezvodého uhličitanu draselného v 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 30 ^ul benzylbromidu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v dichlormethanu a nerozpuštěné podíly se odfiltrují. Filtrát se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Krystalický zbytek se promyje n-hexanem a překrystaluje z methanolu, čímž se získá 90 mg diethylesteru kyseliny N-(2-benzyloxy-3j4-difluorfenyl)*aminomethylenmalonové o teplotě tání 87 °Cj MS m/z 405 (M⁺).

(d) Roztok 280 mg výše uvedeného malonanu ve 2,8 ml difenyletheru se zahřívá 30 minut při teplotě 250 °C v atmosféře dusíku. Po ochlazení reakční směsi se za sníženého tlaku odstraní z reakčního prostředí vzniklý ethanol. Tmavě hnědý roztok se vnese na kolonu z 10 g silikagelu, načež následuje postupná eluce benzenem, dichlor- 60 methanem a směsí dichlormethanu a acetonem (30 ; 1). čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž vznikne krystalický zbytek· Ten se pak promyje směsí n-hexanus ethylacetátem, čímž ae získá 90 mg ethyl esteru kyseliny 8-benzyloxy-

6,7-difluor-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové_e Překrystalováním z methanolu se připraví analytický vzorek o teplotě tání 200 až 201 °Cj MS m/z 359 (M⁺)·

Příprava ethylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluor-4-hydroxy3-chinolinkarboxylové (postup 2)

K roztoku 300 mg ethylesteru kyseliny 6,7-difluor4_>8-dihydroxy-3~chinolinkarboxylové v 6 ml bezvodého dimethylformamidu se za míchání přidá 308 mg bezvodého uhličitanu draselného a pak 145 /U1 b en zy lehl oři du₀ Směs se pak míchá 11 hodin při teplotě 55 až 65 °Ce Poté se reakční směs zředí 30 ml vody a extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku· Zbytek se chromatografuje na 7 g silikagelu za použití směsi acetonu s chloroformem (1 5 20) jakožto elučního činidla, čímž se získá 113 mg ethylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7~difluor-4-hydroxy-3-chino}.inkarboxylové o teplotě tání 200 až .201 °Cj MS m/z 359 (M⁺), po překrystalování z methanolu.

Příprava ethylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluor-l-(formylmethylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové (e) Směs 410 mg ethylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluor-4- — 61 hydroxy-3-chinolinkarboxylové s 315 mg bezvodého uhličitanu draselného v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se přidá 260 mg O-(2,4-dinitrofenyl)hydroxylaminu. Pak se směs míchá při teplotě místnosti po dalších

6.5 hodiny₀ Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku ae ke zbytku přidá 12 ml vody a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti· Vyloučená sraženina; se odfiltruje a promyje nejprve studenou vodou a pak etherem, čímž se získá 405 mg ethylesteru kyseliny l-amino-8-benzyloxy-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové. Překrystalováním z methanolu se získá analytický vzorok o teplotě tání 143 až 144 °C| MS m/z 374 (M⁺).

(f) K 1,51 ml anhydridu octového se při teplotě 0 °C přidá 0,60 ml 98 %ní kyseliny mravenčí. Směs se míchá 15 minut při teplotě °C, 15 minut při teplotě 50 °C a pak se ochladí na teplotu 0 °C. K tomuto roztoku se přikape roztok 400 mg výše uvedeného aminu ve 2,1 ml 98 %ní kyseliny mravenčí. Směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, čímž vznikne krystalický zbytek, který se překrystaluje z ethanoluj tím se získá 410 mg ethylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluor- l-(formylamino)~4*oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové o teplotě tání 188 až 190 °C; MS m/z 402 (M⁺).

(g) Směs 400 mg výše uvedeného formamidu, 275 mg bezvodého uhličitanu draselného a 17 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá

1.5 hodiny při teplotě místnosti, 2 o přidání 0,19 ml methyljodidu

-62 ke směsi se v míchání pokračuje po 2,5 hodiny. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek ae překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 335 mg ethylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluor-l-(formylmethylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové o teplotě tání 180 až 181 °Cj MS m/z 416 (M⁺)_e

Příprava kyseliny 6,7-difluor-8-hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo- l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové (h) 330 mg ethyl esteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7-difluor-l-(formylmethylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové se hy dr ogenuje 4 hodiny za použití 50 mg aktivního uhlí s obsahem 5 % palladia jakožto katalyzátoru ve 14 ml chloroformu. Pak se reakční směs zředí 14 ml methanolu a sfiltruje. Filtrační koláč se promyje směsí chloroformu s methanolem (1 ; l)_o Spojené filtráty se odpaří a zbytek se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 239 mg ethylesteru kyseliny 6,7-difluor-l-(formylmethylamino)- hydroxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové o teplotě tání 221 až 225 °C (za rozkladu)} MS n/z 326 (M⁺).

(i) Směs 210 mg výše uvedeného esteru s 5,2 ml 0,5 N roztoku hydroxidu sodného se zahřívá 2 hodiny při teplotě 100 °C v atmosféře dusíku.Pak se reakční směs okyselí 0,16 ml kyseliny octové. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za — 63 sníženého tlaku, čímž se získá 168 mg kyseliny 6,7-difluor-8hydroxy-l-(methylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové. Překrystalováním z ethanolu se získá analytický vzorek o teplotě tání 248 až 250 °C (za rozkladu)} MS m/z 270 (M⁺).

Příklad 1

Příprava kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[ 3,2,1-i j ] -1,3,4-benzoxa.dia_izin-6-kar boxylové

Směs 105 mg kyaeliny 6,7-difluor-8-hydroxy-l-( methylamino) -4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové, připravené ve arovnávacím příkladu (i), se 150 mg paraformaldehydu a 5 ml bezvodého dioxanu se zahřívá 3 hodiny při teplotě 100 °C v atmosféře dusíku· Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se ke zbytku přidá 20 ml dimethylformamidu a směs ae míchá 20 minut, načež se sfiltruje· Filtrační koláč se promyje dimethylformamidem a. spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku· Zbytek ae rozetře s vodou a po sfiltrování ae získá 97 mg kyseliny 9,lO-difluor-3methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin6-karboxylové· Překrystalováním z dimethylformamidu se připraví analytický vzorek o teplotě tání 290 až 292 °C (za rozkladu)} MS m/z 282 (M⁺).

Příprava kyseliny 9_tlO-difluor-2,3-dimethýl-7-oxo-2ft3^dihydro.. ... . c . \

7H-pyrido[3,2_>l-ij]-l_>3_>4-beazoxadiaziB-6-kaift)óxylové X

.... ~ „ .. -VO

Směs 50 mg kys el iny 6,7-difluor-8-hydroxy-1- (methy 1amino)-4-oxe-l,4—dihydro-3-chinolinkarboxylové, připravené ve srovnávacím příkladu (i), 1 ml 90 % acetaldehydu 8 5tí. dioxanu Se zahřívá 3 hodiny při teplotě 100 °C v atmosféře dusíku· Pak se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, čímž se získají 52 mg kysellny 9,lO-difluor-2,3-dimethyl-7-cxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,l-ij]-l, 3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 285 až 289 °C; MS m/z 296 (M⁺).

Příklad 3

Příprava kyseliny 9,10-difluor-2-(hydroxymethyl)-3-methyl-7-oxo-

2,3-dihy dr o-7H-py r ido[ 3,2,1-ij]-1,3,4-ben zoxa dia zin-6-kar boxyl o vé

Suspenze 50 mg kyseliny 6,7-difluox*-8-hydroxy-l(methylamino)-4-oxo-l, 4-dihydro-3-chinolinkarboxy lově, připravené ve srovnávacím příkladu (i), 45 /U1 diethylacetalu gly kol aldehydu a 7 mg pyridinium-^-toluensulfonátu ve 2 ml bezvodého dioxanu se zahřívá 5 hodin při teplotě 110 °C v atmosféře dusíku· odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se krystalický zbytek prosy je vodou a methanolem, čímž se získají 52 mg kyseliny 9>10-di— Ml >· fluor-2- (hydroxy methyl) -3-methy l-7-oxo-2₉3-dihy dr o-7H-pyr i do- 65 · [3,2_>l-ij]-l_t3»4-benzoxadiazin-6-karbojylové o teplotě tání

254 až 25« °C (za rozkladu)} MS m/z 312 (M⁺).

Příklad 4

Příprava p-toluensulfonová aole kyseliny 9>10~difluor-2-[(dimethylamino) methyl] ~3~methyl-7'»oxo>»2_>3”»dihy dro-7H-pyrido[ 3>2>1-

j] -1,3 ₉ 4-ben zoxadia zin-6-karboxylové

Suspenze 50 mg kyseliny 6,7-difluor«8«*hydroxy-l~ (methylamino)-4^>xo-l,4-dihydro-3*chinolinkarboxylové, připravené ve srovnávacím příkladu (i), 37 mg dimethylacetalu di methyl amin o*. · acetaldehydu a 53 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonová ve ml bezvodého dioxanu se zahřívá 17 hodin při teplotě 110 °C v atmosféře dusíku, ^o odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek překrystaluje z methanolu, čímž se získá 61 mg p-toluensulfonové sole kyseliny 9_>10-difluor-2-[(dimethylamino)methyl]3-methyl-7-oxo-2, 3-dihydr o-7H-pyrido[ 3,2,1-1 j] -1, 3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 232 až 236 °C (za rozkladu)} a FAB-MS a/z 340 (MH*)·

Příklad 5

Příprava kyseliny 9-fluor-3-methyl«10-(4-methyl-l-piperazinyl)7-oxo«2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-iJ]-l,3,4-benzoxadiazin-6kar boxy lov é * 66 —

Směs 30 mg kysel lny 9 ,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3dihy dr o-TH-pyr ido[ 3,2 ,1- i j ] -1,3,4-ben zoxadia zin-6-karboxyl ové, připravené v příkladu 1, se 47 /U1 N-methylpiperazin a 3 ml bezvodého pyridinu se zahřívá 9 hodin při teplotě 100 až 110 ®C v atmosféře dusíku. Pyridin se pak odstraní za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 23 mg kyseliny 9*f l®or-3*methyl»10-( 4-methyl»»l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro—7H—pyrido[ 3,2^1—ij]—1,3,4—benzoxadiazin—6—karboxylové o teplotě tání 268 až 269 °C (za rozkladu); MS m/z 362 (M*)·

Postupem obdobným postupu popsanému v příkladu 5 se připraví níže uvedené sloučeniny:

O

příklad č.	B⁵R⁶N-	teplota tání °G	rozpouštědlo pro překrystalování	ms m/z
6	^H1dX’	240-245 (rozkl·)	methylalkohol	349 (MH⁺)
	/—\	*	CH^OH/CHGl,
7	HN N-	237-239	362 (M )
	y-s	(rozkl.)

- &J -

teplota tání °C	rozpouštědlo pro překrystalování	MS td/z
256-259	dimethyl-	425 (MH⁺)
(rozkl·)	formamid	'* ♦ <
>300	c^₅oh/ghgi₃	349 (M⁺)
>300	dimethyl* formamid	377 (M⁺)
>300	dimethyl-	365 (M⁺)
(rozkl·)	formamid	..... '
238-242	CH^OH	377 (MH⁺) ⁺⁾
(rozkl·)	Λ
256-258	CH₃CH/aHCl₃	363 (M⁺)
272-274	CLH-CH	413 (MH⁺) ⁺⁾
(rozkl*)	2 5	..... *
270-275 ·.· «>	^H2°	393 (MH⁺) ⁺⁾
243-246	CH₃OH/CHC1₃	362 (M⁺)
242-244 (rozkl·)	dimethylformamid	377 (MH⁺) ⁺⁾

— 68

příklad δ.	B⁵B⁶K-	teplota tání °G	rozpouštědlo pro překry-	ms m/z
— _Nl.....__M._IT .. ..	--rjumn—wimroffi··»·	_IM<rT _r -n—_--_UI-	štelování
18	oavJD'“	251-252 (rozklo)	C^H^CH	391 (MH*)
19		239-241 (rozklo)	c₂h₅oh	405 (MH⁺) *'
	gh_q
				_t 4»‘
20		266-268 (rozklo)	c^₅oh	365 (MH*) '
21	HO^	284-286 (rozkl·)	dimethylformamid	350 (MH⁺) *'
22	GH-» ³>=x £>	280-284 (rozklo)	OH^/CHCiyCgHjOH 345 (MH⁺⁾
23	“O>	220-222 (rozklo)	CjHjCH	+ ⁺⁾ 391 (MH )
	®₃

⁺> FAB-MS

Příklad 24

Příprava kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10(3-oxo-l-pÍperazinyl)“

2,3-dihy dr o-7H«py rido[3,2,1-1j]-1,3,4-benzoxadia zin-6-karboxy lové

Směs 40 mg kyseliny 9,lO-difluor-3-methyl-7“Oxo- ,3»dihy dr o-7H-pyrido[3,2 ,1-i jl-1, 3, 4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 1, 8 31,1 mg 2-piperazinenu, 31,8 mg l,4*diazabieyklo[2o2»2]-oktanu a 1 ml bezvodého dimethylsulfoxidu ze zahřívá 28,5 hodiny při teplotě 130 °C v atmosféře dusíku· Rozpouštědlo se pak odstraní za sníženého tlaku· Zbytek ®e přečistí properativní chromatografií na tenké vrstvě (silikagel| eluční činidlo * směs GHGlj/GH^OH 10 : 1,5) a překrystaluje ze směsi dichlormethanu s methanolem, čímž ae získá 6,3 mg kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10~(3-oxo-l-piperazinyl)-2,3« dihydr o-7H—pyr ido[ 3,2,1—ij]—1,3,4-ben zoxadiazin—6—kar boxy lové o teplotě tání nad 300 j FAB-MS m/z (MH*)·

Ze sloučenin popsaných v příkladech 2, 3 a 4 ee postupem obdobným poatupu z příkladu 5 připraví tyto sloučeniny:

I··!···· 1 — < příklad č.	B⁵B⁶M-	B³	teplota tání °C	rozpouštědlo MS pro přékry- m/z
	*«·« ««Ml — MW — — — —	— M-ff—— — — — — — — —		štelování	m—j·. nuii
25	Ό-	0H₃	240 - 242 (rozkl·)	gh₃oh	362 (M⁴
26	0H₃hQ>-	®3	203 - 206	C^ÍjCH	376 (M⁺
27	«bO*	0H₂CH	229 - 231 (rozklo)	gh₃oh	393 (MH
28	®3^WO*·	®_a»(®₃)₂	210 - 212	ch₃ch	420 (MH ' +

⁺⁾ PAB-US

Příklad 2$

Příprava kyseliny 10»[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-»pyrrolidinyl]-

9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j ]-1,3,4b en zoxadiazin-6-karboxylov é

Směs 28 mg kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-1j]-l, 3,4-ben zoxadia zin-6-karboxylové, připravené v příkladu 1, s 94 mg 3-(benzyloxykarbonylamino)pyrrolidinu a 3 ml bezvodého pyridinu se zahřívá 3 hodiny při teplotě 100 °C v atmosféře dusíku· Pak se pyridin odstraní za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 36 mg kyseliny lG-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrrolidi71 Byl] -9-fluor~3-methyl-7-oxo-2 ,3«dihy dro-7H-pyrido[ 3,2_#1-ij ] -

1.3.4- benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 22.7 až 230 °C ; MS m/z 482 (M⁺).

Příklad 30

Příprava kyseliny lO-(3-amino)-l-pyrrolidinyl)-9-fluo:i>-3-methyl7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-ben zoxadia zin-6karboxylové mg kyseliny 1O»[3*(benzyloxykarbonylamino)-1-pyrrolidinyl ] -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyri do[ 3,2 >l-i j ] -

1.3.4- benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 29, se hydrogenuje za použití 10 mg aktivního uhlí obsahujícího 5 % palladia jakožto katalyzátoru ve 2 ml dimethylformamidu po dobu

4,5 hodiny· Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustí za sníženého tlaku· Zbytek se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 16 mg kyseliny 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl· 7-CXO-2,3-dlhydro«7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6—karboxylové o teplotě tání 230 až 234 °C (za rozkladu) j MS m/z 348 (M⁺)·

Postupem obdobným postupu popsanému v příkladech 29 a 30 se připraví tyto sloučeniny:

příklad δ.	R⁵R⁶N~	teplota tání °C	rozpouštědlo pro překry•talování	ks m/z
31	J> -¾	286 - 288 (rozklo)	h₂o	363	₊ +) (»H⁺)
32	Πη1____f Mur ^{2 5}h	269 - 273 (rozklo)	GH-jOH	377	«. +) (MH *)
33	v-O*·	240 - 245 (rozklo)	CH^CH	363	₊'+) (MH⁺)
34	H ch₃h-0»-	262 - 265 (rozkl·)	ch₃oh	377	+ (HH⁺)
35	H	252 * 256 (rozklo)	o₂h₅ch	390	(«*)

+)

FAB-MS

Příklad 36

Příprava kyseliny 10-(3,4-dimethyl-l-piperazinyl)-9-fluoi>3methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin*

6- karboxylové

Směs 60 mg kyseliny 9-fluor-3-methy1-10-(3-methyll«piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2_>l-ij]-1,3,4benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 7, s 1 ml 98 %ní kyseliny mravenčí a 1 ml 35 %ního formalinu se míchá při teplotě 100 až 110 °C« Po zahřívání podobu 2 hodin se směs odpaří za sníženého tlaku® Zbytek se rozpustí ve vodě, zneutralizuje 1 N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem· Extrakt se prosy je vodou a vysuší bezvodýn síranem sodným· Po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku se krystalický zbytek překryetaluje z methanolu, čímž se získá 43 mg kyseliny 10-(3,4dimethyl-l-piperazinyl)-9-fluor-3-methyl-7»ox©-2,>-dihydro-7Hpyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazÍn-6-karboxylové o teplotě tání 257 až 259 °C í FÁB-MS m/z 377

Příklad 37

Příprava kyseliny 9-fluor-10-(3-methoxy-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-

7- oxo-2,3-dihy dro-7H-py r i do[ 3,2 ,1-i j ] -1,3,4-b en zoxadi a zi n-6karboxylové

K suspenzi 100 mg kyseliny 9-fluor-10~(3-hydroxy-l74 pyrr olidinyl) -3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyr ido[ 3,2,1-1 j ] -

1.3.4- benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 21, v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 30 mg olejového roztoku hydridu sodíku o koncentraci 60 % a 40 /U1 methyljodidu· Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá mg 60 %ního olejového roztoku hydridu sodíku a 40 ^ul methyljodidu a vzniklá směs se míchá další 3 hodiny při teplotě 45 °C· Pak se oddestiluje rozpouštědlo za sníženého tlaku· Ke zbytku se přidají 2 ml studené vody a 2,3 ml 0,5 N roztoku hydroxidu sodného a vzniklá suspenze se zahřívá 2 hodiny při teplotě 100 °C Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zneutralizuje kyselinou octovou a zředí vodou, načež se extrahuje chloroformem· Bxtrakt se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá krystalický zbytek, který se chromátografuje na silikagelu za použití směsi acetonu s chloroformem (1 : f) jakožto elučního činidla· Po překryštelování z methanolu se získají 42 mg kyseliny 9-fluor«10-(3-methoxy1-pyrr olidi nyl) -3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyri do[ 3,2,1-i j ] -

1.3.4- benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 233 až 234 °C j PAB-MS m/z 364 (MH⁺)·

Příklad 38

Příprava kyseliny 9-fluor-lO-(4-methoxy-l-piperidyl)-3-methyl7«oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6karboxylové

Postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu 37, se z kyseliny 9-fluor-10-(4*hydroxy-l-piperidylJ-3-methyl-7-oxo-

2.3- dihy dr o-7H- py r ido[ 3,2,1-i j ] -1,3,4»b en zoxadia zi n-6-kar b oxylové, připravené v příkladu 13, získá kyselina 9-fluor-lO-(4methoxy-l-piperidyl) -3-methy l-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyri do[ 3,2 ,1ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová v podobě krystalů o teplotě tání 229 až 233 °G (za rozkladu) popřekrystalování ze směsi chloroformu a n-hexanem ; MS m/z 377 (M⁺).

Příklad 39

Příprava kyseliny 10-(1,l-dioxid-4-thiomorfolinyl)-9-fluor-3*· methyl-7-oxo—2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j]-1,3,4-ben zoxadia zin· 6-karboxylové

K suspenzi 50 mg kyseliny 9-fluor-3-methy1-7-oxo-

10-( 4-thiomorf olinyl)-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij]-1,3,4benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 11, v 5 ml dichlormethanu se přidají 74 mg kyseliny m-chlorperbenzoové o čistotě 70 %<» Směs ae míchá 18 hodin při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku· Zbytek se promyje etherem, dichlormethanem a směsí chloroformu s methanolem a překrystaluje z dimethylformamidu, čímž ae získá 22 mg kyseliny 10- (1, l-dioxid-4-thiomorfolinyl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-

2.3- dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadia zin-6-karboxylové o teplotě tání nad 300 °C > MS m/z 397 (M⁺)·

Příklad 40

Příprava kyseliny 9-fluor-3-methyl-7»oxo-10-[4-(2-oxo-n-propyl)1-pipera zinyl]-2,3~dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j]-l,3,4-benzoxadia zin-6-karboxy 1 ov é

Směs 50 mg kyseliny 9-’fluor*^s3*^,msthyl-7*oxo-10*(l·· piperazinyl)-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-i jl-l^^benzoxadiazinč-karboxylové, připravené v příkladu 6, se 17 /U1 chloracetonu, 40 /U1 tri ethyl aminu a 1 ml bezvodého dimethylformamidu se zahřívá 3,5 hodiny při teplotě 80 °C. Těkavé složky se pak odstraní za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve vodě. Vzniklá sraženina se odfiltruje a překrystaluje ze směsi dichlormethanu s methylalkoholem, čímž se získají 32 mg kyseliny 9-fluor-3-methyl7-oxo-lO-f4»(2-oxo«n-propyl)-l-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2_>l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 225 až 229 °C (za rozkladu) ) FAB-MS m/z 405 (MH⁺)·

Postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu 40, se připraví dále uvedené sloučeniny s

příklad ě_o	í 1 1 1 ! 1 1 1 1 . 1 ΐ o j 1 *Μ 1 1 . 1 ·. i	teplota tání °C	rozpouštědlo pro překryštelování	FAB-MS m/z

41	θ-οο-αι₂-	223 - 226 (rozklo)	dimethylformamid	467	(MH*)
42		273 - 275 (rozklo)	g₂h₅oh	377	(MH*)
43	CH₃CH₂CH₂-	255 - 257 (rozkl·)	c₂h₅oh	391	(1®*)
44	FCH₂GH₂-	257 - 259 (rozklo)	CgHjOH	395	(MH*)
45	Hooa®₂-	256 - 259 (rozklo)	^H2°	407	(MH*)
46	CH₂«GHCH₂-	236 - 238 (rozklo)	GHjCH	389	(MH*)
47		275 - 276 (rozkl·)	c₂h₅ch	484	(MH*)
------1Ι-Τ.Γ —	KM.*.», ----Π.Γ —		---_ir. ---_rr		-- -_Λ___{r B}

I

Příklad 48

Příprava kyseliny 10-ζ3-[ (ethylmethylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl]9-fluor-3-methy l-7-oxo-2,3-dihy dr o-7H-pyr i do[ 3,2,1-i J ]-l, 3,4-b en zoxadiazin-6-karbo xylové

Z kyseliny 9*»fluor-3*methyl-10*C3-[(methylamino)* methyl] -1-py rr ol idinyl ] -7**oxo-2,3-dihy dr o-7H-pyr ido[ 3,2,1-i j] -

1.3.4- benzox®diazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 17, a ethyljodidu se postupem,obdobným postupu popsanému v příkladu 40, připraví kyselina 10-[3-[(ethylmethylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j]-

1.3.4— benzoxadiazin-6-karboxylová v podobě krystalů o teplotě tání 210 až 225 °C po překrystalování ze směsi chloroformu s methanolem a n-hexanem } FAB-MS n/z 405 (MH⁺).

Příklad 49

Příprava kyseliny 10-[4-(3-karboxypropionyl)-l~piperazinyl]-9f luor-3*methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Směs 50 mg kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(lpipera zinyl)-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij] -1,3,4-benzox®diazin6-karboxylové, získané v příkladu 6, s 21,6 mg anhydridu kyseliny jantarové, 40 ^ul triethylaminu a 4 ml dimethylformamidu se zahřívá 2 hodiny při teplotě 80 °Co Pak se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve vodě· Vzniklá sraženina se odfiltruje a překryataluje ze směsi dichlormethanu s methanolem, čímž se získá 50 mg kyseliny 10-[4-(3-karboxypropionyl) -l-piper a zinyl] -9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 257 až 259 °C (za rozkladu) ; FAB-MS q/z 449 (MH*)· příklad 50

Příprava kyseliny 10-(4-acetyl-l-piperazinyl)-9-fluor-3-methyl7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3, 2 ,1-i j]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Z kyseliny 9-fluor-3-methyl-7-oxo-lO-(l«piperazinyl)-

2,3-dihy dro-7H-py ri do[ 3,2,1-i j ] -1,3,4-b en zoxadia zin-6-karboxy 1 o vé , připravené v příkladu 6, a z anhydridu kyseliny octové se postupem, obdobným postupu z příkladu 49, připraví kyselina 10-(4-acetyl-l-pipera ziny 1) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3»dihy dro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová v podobě krystalů o teplotě tání 294 až 296 °C (za rozkladu) po překrystalování ze směsi dichlormethanu s methanolemj FAB-MS q/z 391 (MH*)«

Příklad 51

Příprava kyseliny 9-fluoi*-3-methyl-7-oxo«10-C4-(3«oxo-n-butyl)l-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j]-l, 3,4-benzoxadiezin-6-karboxylové

Směs 30 mg kyseliny 9-fluoi^3-methyl-7-oxo-10«(lpiperazinyl)-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,l-i«j]-l,3,4-benzoxadiazin6-karboxylové, připravené v příkladu 6, s 36 ^ul methylvinylketonu a 1 ml ethanolu se zahřívá 12 hodin pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu místnostio Vyloučená sraženina se odfiltruje a překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 28 mg kyseliny 9-fluor3-methyl-7-oxo-10-[ 4-( 3-oxo-n-butyl) -1-pip er a zinyl J-2 , 3-dihy dro7H-pyridoC3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 187 až 189 °C (za rozkladu) | FAB—MS m/z 419

Příklad 52

Příprava dvoj sodné sole kyseliny 9-fluor-3-methy l-7-oxo-10-[ 4(sulf onátomethyl)-l-piperazinyl]-2,3-dihy dro-7H*«pyrido[ 3,2 ,1-i j] - l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Směs 26 mg 35 Žní ho formalinu se 32 mg hydrogenaiřičitanu sodného a 0,5 ml vody se zahřívá 30 minut při teplotě 75 °C, načež se ochladí na teplotu místnostio Ke vzniklému roztoku se přidá 100 mg kyseliny 9-fluor-3*»methyl-7*oxo-10-(l-pipe« razinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-

6- karboxylové, připravené v příkladu 6, a 15 mg hydroxidu sodného# Pak se směs zahřívá 1 hodinu při teplotě 75 °C, načež se přidají 2 ml ethanolu· Směs se pak ochladí na teplotu místnostio Vyloučená sraženina se odfiltruje a překrystaluje ze směsi vody 8 ethanolem (1 : 2), čímž se získá dvojsodná sůl kyseliny 9-fluor»3»methyl-

7- oxo~10-[ 4-( sulfonátomethyl)-l-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ijl-l,3,4**benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 260 až 263 °C (za rozkladu)} NMB (DgO) 5 : 2,98 (3H,S), 3,05 (4H,m)

3,39 (4H, m), 3,84 (2H, S), 5,18 (2H, S), 7,55 (1H, d, J « 13,4 Hz).

8,34 (1H, S).

Příklad 53

Příprava kyseliny lO-C4-(4-aminobenzyl)-l-piperazinyl]-9-fluor3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové loo mg kyseliny 9-fluor-3*methyl-10-[4-(4*»nitroben zyl) -1-pipera zinyl] -7-oxo~2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-i J] -

1,3,4—benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 47, se hydrogenuje 2 hodiny ve směsi dichlormethanu s methanolam (1:1) za použití 10 mg aktivního uhlí obsahujícího 5 % palladia jakožto katalyzátoru· Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát odpaří do sueha za sníženého tlaku· Zbytek se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 69 mg kyseliny 10-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperazinyl]9*fluor-3-methy l-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2 ,1-1j] -1,3,4benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 237 až 238 °C (za rozkladu) i PAB-MS m/z 454 (MH⁺)_O

Příklad 54

Příprava kyseliny 10-[3-(aminomethyl)-l-pyrrolidinyl]-9-fluor3*methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j] -1,3,4-ben zoxadiazin-6-kar boxyl ové —

Směs 40 mg kyseliny 10-[3-(acetylaminomethyl)-lpyrroli dinyl] -9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,.3-dihy dro-7H-py ri do-[ 3,2,1ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 19, se 2,5 ml 1 N rozteku hydroxidu sodného se zahřívá 3 hodiny při teplotě 100 °Co Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zneutralizuje kyselinou octovou a vyloučená sraženina se odfiltruje a překrystaluje z methanolu, čímž se získá 15 mg kyseliny 10—£ 3-( aminomethyl)-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 177 až 180 °C (za rozkladu) } FAB-MS m/z 363 (MH⁺).

Příklad 55

Příprava kyseliny 6-fluor-8-hydroxy-7-(l-imidazolyl)-l-(methylamino )-4-oxo-l ,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové £ roztoku 50 mg kyseliny 6,7-difluor-8-hydroxy-l(methylamino)-4-oxo-l, 4-dihy dro-3-chinolinkarboxyl o vé , připrav ené ve srovnávacím příkladu (i), ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu se za míchání přidají 32 mg karbonyldiimidazolu· V míchání se pokračuje nejprve 2 hodiny při teplotě místnosti, pak 5 hodin při teplotě 80 °Co Poté se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve vodě, načež se přidáním kyseliny octové upraví pH na hodnotu 5o Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje methanolem, čímž se získá 35 mg lyseliny 6-fluor-8-hydroxy7-( 1-imidazoly 1) -1- (methy lamin o) -4-oxo-l, 4-dihy dr o-3-chinolin-83karboxylové v podobě nažloutlého prášku j FAB-MS m/z 319 (MH⁺)| Hí-NMR (d₆-dlmethylsulfoxid) (Γ : 2,82 (3H, a), 7,10 (1H, d, J «

10,7 Hz), 7,61 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, s), 15,33 (1H, br*s) Příklad 56

Příprava kyseliny 9-fluor-10-(l-imidazolyl)-3-methyl-7-oxo-2,3dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j] -1,3, 4-benzoxadiazin-6~karboxylové

Suspenze 15 mg kyseliny 6-fluor-8-hydroxy-7-(l-imidazolyl)-l-( methylamino)-4-oxo-l, 4-dihy dro-3-chinolinkarboxylové , připravené v příkladu 55, ve směsi 1 ml 35 %ního formalinu s 1 ml dioxanu se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě 100 až 110 °C v atmosféře dusíku* Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a krystalický zbytek se promyje methanolem, čímž se získá 15 mg kyseliny 9*fluor-10-(l-imidazolyl)-3~methyl-7-oxo-2,3*dihydro-7Hpyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové v podobě na·· růžovělého prášku· Překrystalováním z dimethylformamidu a etheru se získá analytický vzorek o teplotě tání nad 300 °C ; FAB-MS m/z . 331 (MH*)·

Z kyseliny 9,10-difluor-3*methyl-7-oxo-2,3-dihydro7H«*pyrido[ 3,2,1-ij]-l,3,4~benzoxadiazin-6-karboxylové a imidazo|u se v dimethylsulfoxidu připraví postupem obdobným postupu popsanému v příkladu 5 též kyselina 9-fluor-10-(l-imidazolyl)-3-methyl- 84

7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j]-l, 3,4-benzoxadiazin-6-karboxylováo

Příklad 57

Příprava benzyl esteru kyseliny 9-fluor-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidiny 1) -3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyri do[ 3,2 ,1-i j ]-1,3,4-b en zoxadia zin-6-karboxylové

Směs 10 mg kyseliny 9-fluor-10-(3-hy droxy-l-py r roli dinyl)-3-methy 1-7-oxo-2, 3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-i J] -1, 3,4benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 21, s 8 mg bezvodého uhličitanu draselného a 0,5 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny, načež se přidá 10,8 mg benzylbromidUo Vzniklá směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří za sníženého tlaku·

Zbytek se suspenduje ve vodě a vzniklá suspenze se extrahuje chloroformem· Extrakt se odpaří do sucha za sníženého tlaku· Zbytek po odpaření se rozetře s etherem, čímž se získá 11 mg benzylesteru kyseliny 9-fluor-lO~(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)~3methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido£ 3,2,1-i j]-l,3,4-benzoxadiszin6-karboxylové o teplotě tání 196 až 198 °C (za rozkladu) ; FAB-MS m/z 440 (MH⁺)·

Příklad 58

Příprava benzylesteru kyseliny lO-»(3-chlor-l-pyrrolidinyl)-9-fluor3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dr o-7H*pyrido[ 3» 2 ,1-i j ] -1,3,4-ben zoxadia zin-

6- karboxylové mg benzylesteru kyseliny 9-fluor-10-(3-hydroxy1®pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2>l-i j] - l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připraveného v příklad» 57, se rozpustí v 0,2 ml thionylchloridu a roztok se míchá 15 minut při teplotě 60 °C® Reakční směs se pak zředí vodou a extrahuje chloroformem®

Extrakt se zahustí za sníženého tlaku® Zbytek se chromatografuje na 2 g silikagelu s chloroformem jakožto elučním činidlem, čímž se získá 2,8 mg benzylesteru kyseliny 10-(3«chlor~ l’»pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo«2,3-dihydro-7H—pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6*karboxylové o teplotě tání nad 300 °C i FAB4JS m/z 458 (MH⁺), 460 (MH+2)⁺®

Příklad 59

Příprava kyseliny 10-(3-chlor-l«*pyrrolidiayl)-9-fiuor-3*methyl-

7- oxo-2,3-dihy dro-7H~pyrido[ 3,2 ,1-i j ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

2,5 mg benzylesteru kyseliny 10-(3-chlor-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-1j] -

I* β6 Μ l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připraveného v příkladz 58, se hydrogenuje v chloroformu za použití 1 mg aktivuího uhlí s obsahem 5 % palladia jakožto katalyzátoru·

Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát odpaří do sucha za sníženého tlaku· Zbytek se překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 1,0 mg kyseliny 10-(3-chlor-l-pyrrolidinyl)-9-fluor3-methyl-7-oxo-2, 3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j]-l, 3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 269 až 272 °C (za rozkladu) } FAB-MS m/a 368 (MH⁺), 370 (MH+2)*·

Příklad 60

Příprava kyseliny 9-fluor-3-niethyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)7-oxo-2,3-dihy dr o-7H-pyri do [ 3,2,1-i j ] -1,3,4-ben zoxa dia zin-6-kar boxylové postupem přes fluorboranový meziprodukt

a) Směs 100 mg kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-

2,3-dihy dro-7H-pyr i do[ 3,2 ,1-i j ] -1, 3,4-b en zoxa di a zin-6-karboxylové , připravené v příkladu 1, s 1 ml 60 %ní vodné kyseliny fluoroborité se zahřívá 12 hodin při teplotě 90 °C« Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje methanolem a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá 110 mg surového 9,10-difluor-6-C [ (difluoroboryl) oxy) karbony 1] -3-methyl- 2,3dihydro-7H-pyrido[ 3,2,l-ij]«»l,3,4-benzoxadiazin-7-onu} FAB-MS m/z 331 (MH⁺)·

b) K roztoku 33 mg výše uvedeného boranového mezi-

diny při teplotě místnosti, načež se lyofilizuje. Zbytek se nechá vykrystalovat z methanolu, čímž se získá 28 mg 6-[[(difluoroboryl)oxy]karbonyl] -9-f luor-3-methyl-lC>-( 4-methyl-l-pipera zinyl)-2 ,3dihydro-7H~pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-7-onu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 228 až 230 °0 (za rozkladu) ; FAB-MS m/z 411 (MH⁺).

(5

Směs še zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem, načež se ochladí na teplotu místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje, čímž se získá kyselina 9-fluor-3«methyl-lO-(4-methyl«l-piperazinyl)-7oxo-2,3-dihydro-7H-pyri do[3,2 ,1-i j ]«1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 268 až 269 °C (za rozkladu).

Příklad 61

Příprava kyseliny 9-fluor-3-methyl-10~(4-methyl-l-piperazinyl)7-oxo-2,3-dihy dro-7H-py ri do[ 3,2,1-i j ] -1,3,4*b en zoxadi a zin-6-karboxylové postupem přes acetoxyboranový meziprodukt

a) Směs 100 mg kyseliny 9,10-difluor-3-methyl-7oxo-2,3-dihy dro-7H-pyr ido[ 3,2 ,1-i j ] -1,3,4-b en zoxa dia zin-6-kar boxylové, připravené v příkladu 1, s 1 ml anhydridu kyseliny octové a 100 mg triacetoxyboranu se zahřívá 15 minut při teplotě 140 °C· Reakční směs se pak odpaří za sníženého tlaku· Zbytek se rozetře s acetonem a sflitruje, čímž se získá 138 mg 6-[[(diacetoxyboryl)oxy] karbonyl]-9 ,lO-difluor-3-methyl-2, 3-dihy dro-7H-pyr ido[ 3,2,1ijl—1,3,4—benzoxadiazin—7—onu ; FAB—KS m/z 411 (MH⁺)_O

b) K roztoku 41 mg výše uvedeného boranového meziproduktu v 1 ml dimethylsulfoxidu se přidá 15 /U1 N-methylpiperazinu a 20 yUl tri ethyl aminu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se lyofilizuje· Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi methanolu s etherem, čímž se získá 34 mg 6-[ [(diacetyoxyboryl) cxy]karbonyl]-9-í!uor-3-methy 1-10-( 4-methyl-l-piperazlnyl)-

2,3-dlhydro~7H-pyrido[3,2_>l-ij]-l,3,4—benzoxadiazin-7-onu v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 156 až 157 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 491 (MH⁺)·

c) 5 mg výše uvedeného boranového meziproduktu se suspenduje v 0,1 ml acetonu a k suspenzi se přidá 2,5 /U1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové· Reakční směs se pak míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se ochladí v ledové lázni· Vyloučená sraženina se odfiltruje a rozpustí v 0,1 ml 95 %ního ethanolUo Ke vzniklému roztoku se přidají 2 ^ul triethylaminu a směs se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem· Ochlazením roztoku na teplotu místnosti se vyloučí sraženina, která se odfiltruje, čímž, se získá kyselina 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyll-piperazinyl)-7oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j]-l, 3y4-benzoxadiazin-6-karboxy- @9 — lová o teplotě tání 268 až 269 °C (za rozkladu).

Příklad 62

Příprava pivaloyloxymethylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamin o) -1-py rr oli dinyl ] -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dr o-7Hpyrido[ 3,2,l-iý]-l,3,4-benzoxadiazin-6«-karboxylové

Směs 290 mg kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)1-pyrrolidinyl] -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido~ [3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazín-6-karboxylové, připravené v příkladu 29, se 130 ^ul pival oyloxymethylchloridu, 166 mg bezvodého uhličitanu draselného a 10 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá 8 hodin při teplotě 45 °C· Pak se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se prooyje vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přékrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 325 mg pivaloyloxymethylesteru kyseliny 10-[ 3-( benzyloxykarbonylamino)-l-pyrrolidinyl]-9-f luor-3methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-i Jj-l, 3,4-benzoxadiazin6-karboxylové o teplotě tání 185 až 188 °C } FAB-MS m/z 597 (MH⁺).

Příklad 63

Příprava pivaloyloxymethylesteru kyseliny 10-(3-amino-l«pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j] 90

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Ze 200 mg pivaloyloxymethylesteru kyseliny 1O[3(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-

2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j]-l, 3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připraveného v příkladu 62, se postupem obdobným postupu popsanému v příkladu 30 získá pivaloyloxy methyl ester kyseliny 10-(3amin o-l-pyrroli dinyl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[3,2,l-ijl-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové v podobě světle hnědého prášku po vysrážení ze směsi ethylacetátu s n-hexanem·

NMR (CDClý í · 1,22 (9H, s), 1,6 - 2,4 (2H, m), 2,99 (3H, s),

3,3 * 4,0 (5H, m), 4,98 (2H, s), 5,96 (2H, s), 7,64 (1H, d, J -

14,4 Hz), 8,37 (1H, s) } FAB-MS m/z 463 (MH⁺)·

Příklad 64

Příprava ethylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-lpyrrolidinyl] -9-f luor-3-methyl-7-oxo«2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1ij]-1,3,4-ben zoxadi a zin-6-karboxy1ové

Směs 337 mg kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)1—py rroli dinyl ] -9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyri do[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 29, 8 84 yUl ethyljodidu, 193 mg bezvodého uhličitanu draselného a 12 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá 6 hodin při teplotě 45 °C» Pak se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v diehlormethanu® Dichlormethanoyý roztok se proniyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a zahustí za sníženého tlaku® Zbytek se pak vnese na kolonu silikagelu a eluuje směsí chloroformu s acetonem (20 : 1)· čisté frakce se spojí, odpaří za sníženého tlaku do sucha a zbytek se přékrystaluje z ethyl acetátu, čímž se získá 271 mg ethylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-l-pyrrolidinyl]-^-fluor»3*methyl-7-oxo-2,3**dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylevé o teplotě tání 204 až 207 °C j FAB-MS m/z 511 (MH⁺)·

Příklad 65

Příprava ethylesteru kyseliny lO-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor3—methyl—7—oxo—2,3—dihy dro—7H—pyrido[ 3,2,1—i j]—1,3,4—benzoxadi— a zin-6-karboxylové

200 mg ethylesteru kyseliny 10-[3-(benzyloxykarbonylamino)*l-pyrrolidinyl] -9-f luor»3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,l-ij].-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové, připraveného v příkladu 64, se hydrogenuje ve směsi 25 ml chloroformu s 10 ml methanolu 23 hodiny za použití 120 mg aktivního uhlí s obsahem 5 % palladia jakožto katalyzátoru® Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustí za sníženého tlaku® Zbytek se vnese na kolonu silikagelu a eluuje směsí chloroformu s methanolem (4 : 1)· čisté frakce se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku® Zbytek se ještě přečistí preparativní chromátografií na tenké vrstvě (silika

- 92 gel, eluční činidlo * směs chloroformu s methanolem 3 : 1) a překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 71 mg ethylesteru kyseliny 10-( 3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dr o7H-pyrido[ 3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 187 až 192 °C (za rozkladu); FAB-MS m/z 377 (MH⁺)·

Příklad 66

Příprava hydrochloridu kyseliny 10—(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9fluor-3-niethy 1-7 ~oxo-2,3-dihy dr o-7H-py rido[ 3 ,2,1-i j ] -1, 3,4-b en zoxadia zin-6-karboxylové pH roztoku 20 mg kyseliny 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-p.yrido[ 3,2,1-i j] -1,3,4benzoxadiazin-6-karboxylové, připravené v příkladu 30, v 1 ml vody se přidáním 6 N kyseliny chlorovodíkové upraví na hodnotu 1,0· Vzniklý čirý roztok se pak lyofilizuje a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi vody s ethanolem (1 : 2), čímž se získá 19 mg hydro* chloridu kyseliny 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9vfluor-3-methyl7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 226 až 228 °C (za rozkladu)·

Příklad 67

Příprava hydrochloridu kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-(4vmethyll-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihy dro-7H«pyrido[ 3,2,1-i j] -1,3,4-benz- 93 oxadiazin-6-karboxylové

Postupem obdobným postupu z příkladu 66 se připraví hydrochlorid kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)* 7-oxo-2,3-dlhydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4- benzoxadiazin-6karboxylové o teplotě tání 264 až 266 °C (za rozkladu)·

Příklad 68

Příprava sodné sole kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-morfolino-7-oxo-

2.3- dihy dro-7H-pyri do[ 3,2 ,1-i j.] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové mg kyseliny 9-fluor-3-methyl-10morfolino-7-oxo-

2.3— dihy dro—7H—pyridof3,2,1—i j] —1,3,4—benzoxadiazin—6—karboxylové, připravené v příkladu 9, se suspenduje v 0,4 ml vody a k suspenzi se za míchání přidá 40 /til 1 N roztoku hydroxidu sodného· Sirý roztok se lyofilizuje a zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi vody s ethanolem (1 : 4), čímž se získá 12 mg sodné sole kyseliny 9-f luor-3-methyl-10-morfolino-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pjyrido[ 3,2,1ij]-l,3,4-benzoxadiaziň-6-karboxylové o teplotě tání nad 300 °C·

Příklad 69

Příprava kyseliny 9-fluor-3-(2-fluorethyl)«10-(4-methyl-l-piperaz inyl) -7-OXO-2 , 3-dihy dr o-7H-py ri do( 3,2,1-i j ] -1,3,4-b en zoxa dia zin6-karboxylové

- 94 *

Z ethylesteru kyseliny 8-benzyloxy-6,7— difluor-1(formylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové, připraveného ve srovnávacím příkladu (f) se postupy popsanými ve srovnávacích příkladech (g, h a i) za použití 1—brom—2—fluor etanu místo methyljodidu (příklady 1 a 5) připraví kyselina 9-fluor-3-(2f luor ethyl) -10—(4-methy 1-1-pipera zinyl) —7—oxo—2,3—dihydro—7H-pyrido[3,2_tl-ij]-l,3,4-benzoxad.iazin-6-karboxylová v podobě krystalů o teplotě tání 220 až 224 °0 po překrystalování z methanolu j MS m/z 394 (M*)·

Příklady 70 až 77

Ze sloučeniny, připravené v příkladu 1, se postupem, obdobným postupu popsanému v příkladu 5 nebo příkladech 29/30,

Ϊ.

připraví níže uvedené sloučeniny:


přííklad δ.	R⁵R⁶N-	teplota tání °0
70	CH₃4f^Ϊ—D* ³ V-/	262 (rozklo)
71	®3°ν	221-230 (rozklo)
72	h₂n-J-V	240-245 (rozkl·)
73	^G6^H5«%— h₂n —1	253-255 (rozklo)
74	OH^ T>h₂nb-J—/	240*241
75	h₂»·^^	>300 (rozkl·)
76	H	O	220-223 (rozkl·)

rozpouštědlo	FAB-MS m/z
pro překryštelování
CH^OH	432 (MH⁺)
CjHgOH/agH^	379 (MH⁺)
c₂H₅OH/a₆H₁₄	365 (MH⁺)
MjeH/CejHjJjO	425 (MH⁺)
CH₃0H	363 (MH⁺)
C₂H₅CH/aHCl₃/C₆H	_M 363 (MH⁺)

CgHjCH 453 (mh⁺) — 96 — příklad δ.

teplota tání °G rozpouštědlo pro překry·· stalování

FAB-MS m/z

211-214 (rozkl.)

G^^CH/CHClj 391 (MH⁺)

Ze sloučeniny, získané v příkladu 1, se postupem obdobným postupu popsanému v příkladu 5 nebo v příkladech 29/30 připraví též níže uvedené sloučeniny:

kyselina 10-[ 3-( aminomethyl) “4-methyl-l-pyrrolidinyl] -9-fluor-3-methy l-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyri do[ 3,2 ,1-i j ] - l,3,4-benzoxadlazin-6-karboxylová, ky a elina 10-[ 3-[ (ethylamino) methyl] -4-methyl-lpyrrolidinyl] -9-fluor-3-methyl-7-oxo->2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 10-[ 3- (aminomethyl) -4-chlor-l-pyrrolidinyl] 9-f luor-3-methy l-7-oxo-2,3-dihy dr o-7H-pyri do[ 3,2,1-i j ] -1,3,4benzoxadiazln-6-karboxylová,

- 97 kys elina 10-[ 3-( aminomethyl) -4-fluor-l-pyrrolidinyl]9—fluor—3—methy 1—7—oxo—2,3—dihy dr o—7H—py ri do[ 3,2 ,1—i j ] — 1,3,4— beuzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 10-[ 3-chlor-4-[ (methylamino)methyl]-lpyrrolidiny l]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1i j]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová, kys elina 9-fluor-lO-[ 3-fluor-4-[ (methylamino) methyl] 1-pyrrolidinyl] -3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dr o-7H-pyr ido[ 3,2,1-i J] -

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxyl.ová, kyselina 10-[3-chlor-4-[( ethylamino) methyl] -1pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyri do[3,2,1ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 10-[ 3-[( ethylamino) methyl] -4-fluoi>-lpyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1i 3]-1,3,4-ben zoxadia zin-6-karboxylová, kyselina 9-fluor-10-[ 3-methoxy-4-(methylamino)-1pyrrolidinyl]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 1O*[ 3-( ethylamino)-4-methoxy-l-pyrrolidinyl'

9-fluor-3-methyl-7-ox o-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j]-l, 3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 9-fluoj>-10-(3-hydroxy~4-methoxy-l-pyrrolldinylX-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-py rido[ 3,2,1-ij ] -1,3,4-b en zoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 10-(3-amino-4-chlor-l-pyrrolidinyl)-9f 1 uor- 3—met hy 1—7—oxo—2,3—dihy dr o—7H-py ri do[ 3,2,1-i j ] —1,3 ,4—b en zoxadiazin-6-karboxylová, kys elina 10-( 3-amino-4-fluor-l-pyrrolidinyl) -9fluor-3-methy 1-7-oxo-2,3-dihydro-7H-py ri do[ 3,2,1-i J ] -1,3,4-b en zoxadia zin-6-karboxylová, kyselina 10-C3-chlor-4-(methylamino)-l-pyrrolidÍnyl]9-f luor-3-methy l-7-oxo-2,3-dihy dr o-7H-py rido[ 3,2 ,1-i j ]—1,3, 4-b en zoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 9-fluor-lO-[ 3-fluor-4-( methylamino)-1pyrroli diny 1] -3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dr o-7H-pyri do[ 3, 2,1-i j ] -1,3,4benzoxadiazin-6-karboxylová, kyselina 9-fluor-3-methy 1-10-(l-oxid-4-thiomorfoliny 1) -7-OXO-2,3-dihy dro-7H-py ri do[ 3,2,1-i j] -1,3,4-b en z oxadia z in6-karboxylová, kyselina 9-fluor-10-[ 3-hydroxy*4-( methylamino)-lpyrr oli dinyl ]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j ] -

1,3,4-b en zoxa dia zin-6-karboxylová »

Příklad 78

Příprava kyseliny 10-[3-C (4-aminobenzyl)aminoJ-l-pyrrolidinyl]9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihy dr o- 7H-pyrido[ 3,2,1-ij] -1,3,4b en zoxa di a zin-6-karboxylové

Z kyseliny 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3methyl-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[3,2,1-i j]-l, 3,4-benzoxadiazin6-karboxylové, získané v příkladu 30, se postupem obdobným postupu popsanému v příkladech 47 a 53 připraví kyselina 10-[3-[(4-aminobenzyl) amino]-l-pyrrolidinyl]-9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6~karboxylová o teplotě tání 180 až 182 °C (za rozkladu) ; FAB-láS m/z 453 (MH*)·

Příklad 79

Příprava kyseliny 9-fluor-10-[3-CC(dimethylamino)methylen]amino]1-pyrroli dinyl]-3-methy 1-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové

Suspenze 14 mg kyseliny 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3- dihy dr o-7H-y při do[ 3,2,1-i J] -1,3,4benzoxmdiazin-6-karboxylové, získané v příkladu 30, a 6 /U1 dimethylacetalu Ν,Ν-dimethylformamidu v 0,5 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá 8,5 hodiny při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje dimethylformamidem a etherem a překrystaluje z dimethylformamidu, čímž se získá 8 mg kyseliny

100 9-fluor-10-[ 3-[ [ (dimethylami.no) methylen] amin o] -1-pyrrolidinyl]3—methyl—7—oxo—2 , 3—dihy dr o—7H—pyri do[3,2 , 1—i j ] —1,3,4—b en zoxadi— azin-6-karboxylové v podobě bleděžlutých krystalů o teplotě tání 218 až 220 °C (za rozkladu) ; FAB-MS m/z 404 (MH⁺)·

Příklad 80

Příprava sodné sole kyseliny 9-fluor-3-methy1-10-(4-methy1-1piper a zinyl) -7-oxo-2,3-dihy dr o-7H-pyri do[ 3,2 ,1-i j ] -1,3,4-b en zoxadiazin-6-karboxylové

520 mg kyseliny 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-lpiperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové se rozpustí ve 2,88 ml 0,5 N roztoku hydroxidu sodného» Vzniklý čirý roztok se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 555 mg bleděžlutého prášku, který se překrystaluje z ethanolu, čímž se po sušení při teplotě 80 °C po dobu 2 dnů za sníženého tlaku získá 475 mg sodné sole kyseliny 9-fluor-3methy1-10-( 4-methyl-l-pÍperazinyl)-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové o teplotě tání 252 až 254 °C (za rozkladu) ; FAB-MS m/z 385 «

Dále jsou uvedeny příklady farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu vyrobenou způsobem podle vynálezu :

101

Příklad A

Do sebe zasunovatelné želatinové tobolky, z nichž každá obsahuje níže uvedené složky, se vyrobí obvyklým postupem: kyselinu 9-fluor-3-methyl~10-(4-methyl1-pipera zinyl )-7-oxo-2, 3- dihy dro-7Hpyrido[3,2,l-ij]-l,3-4-benzoxadiazin6-karboxylovou 200mg

Luvoskol (vodorozpustný polyvinylpyrrolidon) 20mg mannitol 20mg mastek 15mg stearát hořečnatý '2 mg

257 mg

Příklad B

Tablety, z nichž každá obsahuje níže uvedené složky, se vyrobí obvyklým postupem:

kyselinu 9-fluor-3-methyl-10-( 4-methyl1-pipera zinyl )-7-oxo-2,3-dihy dro-7H-pyrido[3,2 ,1-i j ] -1,3,4-b enzoxadia zin6-karboxylovou

200 mg

- 102 -

škrob	44	mg
vápenatou sůl kar boxy methyle elulozy	30	mg
krystalickou eélulázu	40	mg
stearát hořečnatý	6	mg
	320	mg

103

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pyrido[ 3,2,1-ij ]-l, 3, 4-benzooxadiazinové deriváty obecného vzorce I představuje atom vodíku, nižší alkylskupinu, nižší alkanoyloxy(i|a|cylskupinu nebo benzylskupinu,;

představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu;

R³ a R⁴ představují nezávisle vždy atom vodíku, nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nesubstituovanou aminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo nižší cykloalkylaminoskupinou;

X přestavuje atom halogenu;

R⁵ a R⁶ představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nesubstituovanou aminoskupinou nebo di(nižší alkyl)aminoskupinou, nižší alkylaminoskupinou nebo nižší cykloalkylaminoskupinou nebo R⁵ a R⁶ dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, vytvářejí pěti- až sedmičlenný heterocyklický kruh, který je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, vázanými k atomu nebo atomům uhlíku, zvolenými ze souboru zahrnujícího hydroxy, nižší

104 alkoxy, amino, nižší alkylamino, nižší cykloalkylamino, di(nižší alkyl)amino, nižší alkanoylamino, benzyloxykarbonylamino, halogen, nižší alkyl, amino-nižší alkyl, nižší alkylamino-nižší alkyl, nižší cykloalkylamino-nižší alkyl, di(nižší alkyl)amino-nižší alkyl, nižší alkanoylamino-nižší alkyl, hydroxy-nižší alkyl, fenyl, popřípadě substituovaný amino, halogenem, hydroxy a/nebo nižší alkoxyskupinou, heterocyklický kruh, benzylaminoskupinu, popřípadě substituovanou nitro, amino, halogenem, hydroxy a/nebo nižší alkoxyskupinou, a skupinu obecného vzorce kde každý ze symbolu R⁵⁰ a R⁵¹ představuje nižší alkyl nebo společně s atomem dusíku, k němuž jsou vázány, oba tyto zbytky dohromady vytvářejí pětiaž osmičlenný nasycený N-heterocyklus, přičemž heterocyklický kruh vytvořený ze zbytku R⁵, R⁶ a přilehlého atomu dusíku popřípadě dále obsahuje skupinu vzorce -NR⁷-, -0-, -S-, -SO-, -SO₂~ nebo -NR⁷C0-, kde představuje atom vodíku, nižší alkenyl, nižší alkyl, popřípadě substituovaný hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkyl) amino, halogenem, karboxy a/nebo sulfoskupinou, benzylskupinu, která je popřípadě substituována amino, nitro, nižší alkylamino, di(nižší alkyl)amino, halogenem a/nebo nižší alkoxyskupinou nebo skupinu obecného vzorce

105

O o

-< 00 r c < m a

> σ kde n představuje číslo od 0 do 4 a R^{5 * * 8} představuje atom vodíku, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, která je popřípadě substituována nižším alkylem a/nebo nižším cykloalkylem, nižší alkylskupinu, která je popřípadě substituována karboxylem nebo nižším alkoxykarbonylem nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována halogenem, nižší alkoxy, hydroxy, nitro a/nebo aminoskupinou;

přičemž pod označením nižší se vždy rozumějí příslušné skupiny obsahující až 7 atomů uhlíku;

a farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I a hydráty nebo solváty sloučenin obecného vzorce I nebo jeich solí.

2. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde X představuje fluor a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.

3. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde R¹ představuje vodík a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 nebo 2.

4. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R² představuje methylskupinu a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až 3.

5. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde

R³ představuje vodík a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až 4,

106

6. Pyrido[3,2,1-ijJ-l,3,4-benzooxadiazinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R⁴ představuje vodík a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až 5.

7. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde skupina R⁵R⁶N- představuje skupinu vzorce a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až 6.

8. Pyridof3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde skupina R⁵R⁶N- představuje skupinu vzorce a ostatní symboly mají význam uvedený v nárocích 1 až 6.

9. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-lpiperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina· ¹⁰

10. Pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10(l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

107

11. Pyrido[3,2,1-ij ]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-(3-methyl-lpiperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

12. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10-(3-fenyll-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

13. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-morfolino-7oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j ]-l, 3,4-benzoxadiazin-6karboxylová kyselina.

14. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-[3-[(methylamino) methyl ] -1-pyrrolidinyl ] -7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

15. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10—[3—[(ethylamino)methyl]-lpyrrolidinyl ]-9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

16. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij] -1,3,4benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

17. Pyrido[3,2,1-ij ]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-[3-(methylamino) -1-pyrrolidinyl ] -7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

108

18. Pyrido[3,2,1-ij ]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-(ethylamino)-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-i j ]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

19. Pyrido[ 3,2,1-i j ]-l, 3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3,4-dimethyl-l-piperazinyl)-9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

20. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(3-methoxy-l-pyrrolidinyl )-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

21. Pyrido[ 3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10- [ 4 - (3-oxo-n-butyl) -1-piperazinyl ] - 2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

22. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je dvojsodná sůl 9-fluor-3-methyl7-oxo-lO-[4-(sulfonatomethyl)-1-piperazinyl]-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové kyseliny.

23. Pyrido [3,2,1-i j ]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperazinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido- [3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

24. Pyrido[ 3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-(aminomethyl)-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

109

25. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(l-imidazolyl)-3methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

26. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(4-ethyl-l-piperazinyl)-9fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

27. Pyrido[ 3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

28. Pyrido[ 3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl1-imidazolyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij] -1,3,4benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

29. Pyrido[ 3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methy1-10-(3-methyl4-[ (methylamino)methyl]-1-pyrrolidinyl)-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

30. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-(aminomethyl)-4-methyl1-pyrrolidinyl ] — 9 - f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

31. Pyridof3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3-[(ethylamino)methyl]4-methyl-l-pyrrolidinyl)-9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro

110

7H-pyridot 3,2,1-ij ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

32. Pyridot 3,2,1-ij ]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-(aminomethyl)-4-chlor-lpyrrolidinyl ] -9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido- [3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

33. Pyridot 3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-(aminomethyl)-4-fluorl-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

34. Pyridot 3,2,1-ij ]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-chlor-4-t(methylamino)methyl ]-1-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido [ 3,2,1-i j ] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

35. Pyridot 3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(3-fluor-4- [ (methylamino)methyl]-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

36. Pyridot 3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3-chlor-4-[(ethylamino)methyl ]-1-pyrrolidinyl) -9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[ 3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

37. Pyridot 3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3-t(ethylamino)methyl]4-f luor-l-pyrrolidinyl )-9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro111

7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

38. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3-amino-4-methoxy-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

39. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový deri- vát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-[3-methoxy-4(methylamino) -1-pyrrolidinyl ] -3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

40. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-(ethylamino)-4-methoxy1-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

41. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový deri- vát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(3-hydroxy-4methoxy-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

42. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3-amino-4-chlor-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

43. Pyrido[3,2,l-ijJ-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 10-(3-amino-4-fluor-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

44. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ét podle nároku 1, kterým je 10-[3-chlor-4-(methylami

112 no) -1-pyrrolidinyl ] -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

45. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivád+ét podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-[3-fluor-4(methylamino) -1-pyrrolidinyl ]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

_Λ 46. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 10-[4-(aminomethyl)-l-pipe- * ridyl ]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

47. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivád+ét podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(4-hydroxy-lpiperidyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

48. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-

10- [ 4- (1-pyrrolyl) -1-piperidyl ] -2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij]-

1.3.4- benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

49. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(l-homopiperazinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ]-l, 3,4benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

50. Pyrido[ 3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzooxadiazinový deri- * vád+ět podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(3-hydroxy-lpyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij ].-

1.3.4- benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

51. Pyrido[3,2,1-ij ]-1,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10113 (4-n-propyl-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

52. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-[4-(2-fluorethyl)-1-piperazinyl]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

53. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ét podle nároku 1, kterým je 10-[4-(karboxymethyl)1-piperazinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

54. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 10-(4-allyl-l-piperazinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

55. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 10-(1,l-dioxid-4-thiomorfolinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

56. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-(loxid-4-thiomorfolinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ] -

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

57. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-10[4-(2-oxo-n-propyl)-1-piperazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido- [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

58. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 10—(3-chlor-l-pyrrolidi114 nyl)-9-fluor-3-methy1-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

59. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-(2-fluorethyl)10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

60. Pyrido[3,2,1-ij ]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 10-(4-amino-l-piperidyl)9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

61. Pyrido[3,2,1-ij ]-1,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-[4- (methylamino)-1-piperidyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

62. Pyrido[ 3,2,1-i j ]-l, 3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 10-[4-(ethylamino)-1-piperidyl] -9-f luor-3-methyl-7-oxo-2 ,3-dihydro-7H-pyrido[ 3 ,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

63. Pyrido[ 3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 10-[3-[(ethylmethylamino)methyl ] -1-pyrrolidinyl ] -9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

64. Pyrido[3,2,1-ij ]-1,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 10-(3-amino-4-hydroxy-lpyrrolidinyl) -9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

115

65. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-[3-hydroxy-4(methylamino)-1-pyrrolidinyl]-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

66. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ét podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-i0(4-thiomorfolinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

67. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ét podle nároku 1, kterým je 10-(2,6-dimethyl-4-morfoÍinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-

1.3.4- benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

68. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 10-[3-(acetylaminomethyl)l-pyrrolidinyl]-9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

69. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 10-([2-dimethylamino)ethylmethylamino)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido- [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

70. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo10-(3-oxo-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-

1.3.4- benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

71. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 9-fluor-2-(hydroxymethyl)3-methyl-10- (4-methyl-l-piperazinyl) -7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

116

72. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 2-[(dimethylamino)methyl]-

9- fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[3,2,1-i j ]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

73. .Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 10-[3-(benzyloxykarbonylamino) -1-pyrrolidinyl ] -9-f luor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

74. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-7-oxo-

10- (4-fenacyl-l-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

75. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-[4- (4-nitrobenzyl) -1-piperazinyl ] -7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

76. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 10-[4-(3-karboxypropionyl)-1-piperazinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

77. Pyrido[3,2,l-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 10-(4-acetyl-l-piperazinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

78. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(4-methoxy-l117 piperidyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij )-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

79. Pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzooxadiazinový derivád+ét podle nároku 1, kterým je 9-fluor-2,3-dimethyl-10- (4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ] -

1.3.4- benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

80. Pyrido[3,2,1-ijJ-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ét podle nároku 1, kterým je 9-fluor-2,3-dimethyl-7-oxo10-(1-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

81. Pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzooxadiazinový derivád+ět podle nároku 1, kterým je ethyl-10-[3-(benzyloxykarbonylamino)-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylát.

82. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivád+ét podle nároku 1, kterým je ethyl-10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1]-

1.3.4- benzoxadiazin-6-karboxylát.

83. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivádět podle nároku 1, kterým je benzyl-9-fluor-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylát.

84. Pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je benzyl-10-(3-chlor-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1]-

1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylát.

85. Pyrido[3,2,1-ij)-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je pivaloyloxymethyl-10-[3-(ben118 zyloxykarbonylamino)-1-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylát.

86. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je pivaloyloxymethyl-10-(3-aminol-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylát.

87. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-[3-[(4-aminobenzyl)aminoJ-l-pyrrolidinyl]-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

88. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-10-(3-(([dimethylami- no ]methylen)amino)-1-pyrrolidinyl) -3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

89. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-[3-(4methyl-l-piperazinyl)-1-pyrrolidinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

90. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(3-amino-3-methyl-l-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

91. Pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(trans-3-amino-4-methyl-lpyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

119

92. Pyrido[3,2,l-ij)-1,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(trans-3-amino-4-fenyl-lpyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

93. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový deri- vát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-(3-methyl3-[ (methylamino)methyl-l-pyrrolidinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7Hpyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina. _#

94. Pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový deri- « vát podle nároku 1, kterým je 9-fluor-3-methyl-10-(trans-3[ (methylamino)methyl) -4-fenyl-l-pyrrolidinyl ] -7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

95. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(trans-3-amino-4-methoxyl-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

96. Pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinový derivát podle nároku 1, kterým je 10-(trans-3-amino-4-hydroxy1-pyrrolidinyl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylová kyselina.

97. Způsob výroby pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzooxa- diazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, jakož · i jejich farmaceuticky vhodných solí a hydrátů nebo solvátů sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí, vyzná- * čující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III

120

00 R (III) kde R¹, R², R³, R⁴ a X mají význam uvedený v nároku 1 a X' představuje atom halogenu, přičemž přítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/nebo karboxyskupiny jsou popřípadě chráněny, nechá reagovat s aminem obecného vzorce IV

HN - R⁵

I (IV)

R⁶ kde R⁵ a R⁶ mají význam uvedený v nároku 1, načež se popřípadě odštěpí chránící skupiny a popřípadě se produkt izoluje ve formě soli, hydrátu nebo solvátu nebo hydrátu nebo solvátu této soli.

98. Způsob výroby pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzooxadiazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich farmaceuticky vhodných solí a hydrátů nebo solvátů sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V kde R¹, R², R⁵, R⁶ a X mají význam uvedený v nároku 1, přičemž přítomné aminoskupiny, hydroxyskupiny a/nebo

121 karboxyskupiny jsou popřípadě chráněny, nechá reagovat v rozpouštědle při teplotě 20 až 150°C s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce VI (VI) kde R³ a R⁴ mají význam uvedený v nároku 1, nebo jejím polymerem, jako je paraformaldehyd, paraacetaldehyd nebo trioxan; acetalem, jako je dimethoxymethan, 1,1-dimethoxyethan, 1,3-dioxolan, dimethylacetal glykolaldehydu nebo dimethylacetal dimethylaminoacetaldehydu; ketalem, jako je 2,2-dimethoxypropan; nebo enoletherem, jako je 2-methoxypropen nebo 2-trimethylsilyloxypropen; načež se popřípadě odštěpí chránící skupiny a popřípadě se produkt izoluje ve formě soli, hydrátu nebo solvátu nebo hydrátu nebo solvátu této soli.

99. Způsob výroby solí pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4benzoxadiazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, kteréžto soli mají strukturu odpovídající obecnému vzorci

Ia kde (Ia) (Ia)

A představuje anion farmaceuticky vhodné kyseliny zvolené ze souboru zahrnujíícho halogenovodíkové kyseliny, kyselinu methansulfonovou a kyselinu p-toluensulfonovou,

122

R¹ představuje atom vodíku nebo kation alkalického kovu, n přestavuje číslo 1, pokud R¹ znamená vodík a číslo

0, pokud R¹ znamená kation alkalického kovu,

R² představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a

R⁵ a R⁶ dohromady, spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, vytvářejí pétičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který je na atomu uhlíku popřípadě substituován aminoskupinou, přičemž tento

kruh popřípadě dále obsahuje skupinu -0- nebo -NR⁷-, kde R⁷ představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována sulfoskupinou, vyznačující se tím, že se kyselina obec- ného vzorce II O R JI COOH Ίΐ II A A J (II) N 1 R⁶-N 1 R^s ° R²

kde R², R⁵ a R⁶ mají význam uvedený v nároku 1, nechá reagovat s alespoň ekvivalentním množstvím farmaceuticky vhodné kyseliny odpovídající aniontu A nebo bází odvozenou od alkalického kovu a výsledná sůl se popřípadě izoluje ve formě svého hydrátu nebo solvátu.

100. Sůl pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazinového derivátu podle nároku 1, kterou je hydrochlorid 9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3

123 dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové kyseliny.

101. Sůl pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazino- vého derivátu podle nároku 1, kterou je sodná sůl

9-fluor-3-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-7-oxo-2,3dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazin-6-karboxylové kyseliny.

102. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že kromě obvyklých přísad jako i účinnou složku obsahuje pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo hydrát nebo solvát tohoto derivátu nebo soli podle nároku 1.

T.