CZ374998A3 - Použití p-aminofenolového derivátu pro přípravu farmaceutické kompozice vhodné pro léčení neurodegenerativních chorob - Google Patents
Použití p-aminofenolového derivátu pro přípravu farmaceutické kompozice vhodné pro léčení neurodegenerativních chorob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ374998A3 CZ374998A3 CZ983749A CZ374998A CZ374998A3 CZ 374998 A3 CZ374998 A3 CZ 374998A3 CZ 983749 A CZ983749 A CZ 983749A CZ 374998 A CZ374998 A CZ 374998A CZ 374998 A3 CZ374998 A3 CZ 374998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- paracetamol
- indomethacin
- disease
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 43
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229950007008 acetaminosalol Drugs 0.000 claims description 3
- -1 acetaminosalol glycine ester Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- TWIIVLKQFJBFPW-UHFFFAOYSA-N acetaminosalol Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O TWIIVLKQFJBFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 10
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 10
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 10
- 102200082402 rs751610198 Human genes 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 8
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 5
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 3
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-heptylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NCCCCCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000007101 progressive neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- QTGAJCQTLIRCFL-UHFFFAOYSA-N propacetamol Chemical compound CCN(CC)CC(=O)OC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 QTGAJCQTLIRCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003192 propacetamol Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N rivastigmine tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000007470 synaptic degeneration Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití derivátů p-aminofenolu pro přípravu farmaceutických prostředků (kompozic) použitelných pro léčbu neurodegenerativních onemocnění.
Přesněji, předkládaný vynález se týká použití derivátů p-aminofenolu a jeho prekurzorů léčiva (dále též proléčiv) pro přípravu farmaceutických prostředků použitelných pro léčbu neurodegenerativních onemocnění, která obsahují zánětlivou složku s produkcí zánětlivých markérů, jako jsou proteiny komplementu a cytokiny in loco.
Ještě přesněji, předkládaný vynález se týká použití sloučenin majících vzorec I
kde
Rx je vodík nebo nižší acyl a R2 je vodík nebo nižší alkyl a použití jejich proléčiv.
• Β
ΦΦΦΦ Φ Φ
Dosavadní stav techniky
Typickými příklady takových sloučenin jsou fenacetin (R-^ = COCH3; R2 = C2H5), také známý jako acetofenetidin, a paracetamol (R^ =rCOCH3;R2 = H), také známý jako acetaminofen nebo N-acetyl-p-aminofenol.
Typickými příklady proléčiv jsou propacetamol (B. Bannwarth a kol., Br. J. Clin. Pharmac. 34: 79 - 81, 1992), acetaminosalol (R.Q. Brewster, J. Am. Soc, 40: 1136, 1918) a jeho glycinové estery (I.M. Kovach a kol., J.Pharm. Sci. 64: 1070, 1975). S ohledem na použití termínu proléčivo je čtenář odkázán na Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery — sv. I; Principles and Practice - 5. vydání, - red. Manfred E. Wolff, str. 172 - 178.
Je již známo, že tyto sloučeniny mají analgetický a ántipyretický účinek srovnatelný s účinkem aspirinu, zatímco oproti kyselině acetylsalicylové nemají významný protizánětlivý účinek (Insel A.P. v The Pharmacological Basis of
Therapeutics, Goodman Gilman A. a kol. ed., str. 656 - 659, Pergamon Press, 1990).
Z důvodů jeho všeobecné toxicity a vedlejších účinků jev současnosti fenacetin málo používán pro terapeutické účely.
Nicméně, paracetamol je dobře tolerován a v nízkých terapeutických dávkách od 0,5 do l g 3- nebo 4-krát denně nemá významné nežádoucí účinky.
(náhradní strana)
| 00 00 | 0· 0 | 00 ** | ||
| 0 0 0 | 0 | 0 | * | 0 *0 0 |
| 0*0 | 0 0 | 0 | * | 0 00 0 00 * |
| 0 0 0 | 0 | * | * | 0 0 |
| 000* *0 | 00 | 0 0 * | 00 00 |
Paracetamol je rychle absorbován a je rovnoměrně distribuován do většiny tkání organismu, včetně mozku. Plasmatická koncentrace dosažená za několik minut po orálním podání l g paracetamolu je přibližně 10 mg/1 (66,2 μΜ) a zvyšuje se na přibližně 1,5 mg/1 po 6 hodinách. Tkáňová koncentrace je v podstatě stejná jako plasmatická koncentrace (Prescott L.F., Br. J. Clin. Pharmacol. 10 (suppl.2), 291 298S, 1980).
Způsob účinku paracetamolu není dosud zcela známý. Obecně se nicméně předpokládá, že jeho aktivita je závislá na schopnosti inhibovat produkci prostaglandinů zejména v centrálním nervovém systému. Tento účinek by měl vysvětlovat analgetické a antipyretické účinky paracetamolu. Absence účinku na periferní cykloxygehasu může, na druhou stranu, být odpovědná za chybění protizánětlivého účinku (Clissold, S.P., Drugs, 32 (suppl. 4), 46 - 59, 1986).
Alzheimerova choroba je patologií charakterizovanou progresivní neurodegenerací vedoucí k demenci. Autopsie konstantně ukazují určité typické histologické znaky jako jsou plotny vzniklé nadměrnou depozicí β-amyloidu a ztráta neuronů a/nebo synapsí (Selkoe, D.J. a kol., Neuron 6: 487 - 493,
1991) .
V posledních letech byla přítomnost zánětlivých znaků ve vzorcích mozku od pacientů trpících Alzheimerovou nemocí dokumentována se zvyšující se frekvencí. Proteiny typické pro zánětlivé procesy, jako jsou antigeny histokompatibility, některé cytokiny a jejich receptory, Fc receptory, některé proteiny akutní fáze a proteiny klasické dráhy aktivace
9· » «9 9
9 9 9
999 999
9
9 9 9 (náhradní strana)
9999 99 komplementu spolu s jejich receptory byly skutečně identifikovány v amylordových plotnách nebo v oblastech takových ploten (Dickson D.W. a kol., Glia 7: 75-83, 1993).
Je také prokázáno, že takové proteiny jsou secernovány in loco glialními buňkami a mikrogliemi (Hugh Perry V. a kol., Trends Neurol. Sci. 7: 268 - 273, 1993). Nízká incidence této patologie u pacientů trpících revmatoidní artritidou, kteří potřebovali dlouhodobě protizánětlivá léčiva, byla také prokázána dostatečně jasně (McGeer P.L. a kol., Neurology 42: 447 - 449, 1992; Breitner J.S, a kol., Neurology 44: 227 - 232, 1994; Rogers, J. a kol., Neurology 43: 1609 - 1911, 1993).
Přesněji, dvojitě slepá studie 44 pacientů trpících Alzheimerovou chorobou léčených indometacinem po dobu 6 měsíců ukázala znatelné zpomalení progrese demence ve srovnání s kontrolními subjekty léčenými placebem (Schnabel J., Science 260: 1719 - 1720, 1993). Tato pozorování naznačují, že cerebrální zánětlivý fenomén typický pro Alzheimerovu nemoc není pouze reakcí na patologický jev, který již probíhá, ale že je sám o sobě patogením faktorem primárního významu.
J.C.S. Breiter a kol. (Neurobiology of Aging 16(4),
523-530, 1995) se vztahuje k retrospektivnímu vyšetření subjektů, které užívaly paracetamol pro ošetření bolesti a horečky. Třebaže farmaceutické prostředky dříve podávané subjektům nebyly připraveny k léčení Alzheimerovy nemoci, toto vyšetření mělo pomoci zjistit, zda ošetřování paracetamolem nebylo příčinou statisticky signifikantního poklesu nástupu Alzheimerovy nemoci. Výsledek byl negativní.
WO-A-9528153 popisuje skupinu 11 specifických (náhradní strana)
- :4a ·· *· ·· • · · · · « · · · « • · · Φ · · • · · · · ··*· ·» · · ·· «· « · · · • · · · « ··· ··· * 9
99 benzamidových sloučenin pro léčení neurodegenerativních onemocnění. Aktivita těchto sloučenin má být neočekávaná a nepředvídatelná, co je založeno na skutečnosti, že jiné, strukturně blízce příbuzné materiály neprojevují aktivitu. Uvádí se, že malé strukturní změny skýtají velké rozdíly v účinnosti a toxicitě'.
Podstata vynálezu
Neočekávané bylo zjištěno, že sloučenina vzorce (I) a její proléčiva jsou použitelné v léčbě neurodegenerativních onemocnění, která obsahují zánětlivou složku s produkcí proteinů komplementu a cytokinů in loco, i přes skutečnost, že takové sloučeniny nemají žádný protizánětlivý účinek.
Konkrétně, uvedené sloučeniny inhibují produkci proteinů komplementu a cytokinů v gliálních buňkách mozku a umožňují *« ·· * · • « · · * · • · · · 9 • « ♦ ♦ · · • · · « * β e β q • 9 9 · * · » « ·· ««· * · »· významnou redukci zánětlivého fenoménu typicky přítomného v mozku pacientů trpících Alzheimerovou nemocí.
Předmětem předkládaného vynálezu je proto použití sloučeniny mající vzorec
0R2 (1) kde
Rj je vodík nebo nižší acyl, a
R2 je vodík nebo nižší alkyl a jejích proléčiv pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu neurodegenerativních onemocnění, která obsahují zánětlivou složku s produkcí zánětlivých markérů jako jsou proteiny komplementu a cytokiny in loco.
Typickým příkladem takového onemocnění je Alzheimerova nemoc.
V předkládaném popisu a připojených patentových nárocích znamená výraz proteiny komplementu komplex přibližně 20 proteinů, které tvoří komplementový systém, a které mají zánětlivý účinek kaskády katalytického typu. Aktivace systému, která může proběhnout dvěma způsoby známými jako přímá nebo alternativní aktivační dráha, vede nakonec k lýze buňky.
·· #♦ ·· » · * · · · • ·· φ · • · · * · · • « · · φ
Φ·Φ « · «· φ ·· β φ « · · · « · φ · · * « • « ·· *·« • · · «·9 ·· ··
Některé faktory (proteiny) jsou označeny písmenem C, které je, následováno číslem a nejvýznamnější a nejhojnéjší složkou je faktor známý jako C3 (I.M.Roitt, v Immunologia, fisiologia, patologia o clinica, ital. ed. C.E.Grossi a D. Zarcone, str. 7, Edi-Ermes, Milano, 1990) (Imunologie, fysiologie, patologie nebo klinika, ital. red.
C.E.Grossi a D. Zarcone, str. 7, Edi-Ermes, Milán, 1990).
V pokusech prováděných za účelem hodnocení možné produkce proteinů komplementu je proto určován pouze C3 a ten je považován za ukazatel produkce celého komplexu proteinů komplementu.
Cytokiny- jsou rodinou proteinů, jejichž funkcí je umožnit komunikaci mezi různými typy buněk, které jsou součástí imunitního systému a následně regulaci různých aspektů imunitní odpovědi, včetně zánětu. Z cytokinů především zapojených v zánětlivé odpovědi má hlavní úlohu interleukin-6 (IL-6); tento cytokin je produkován mnoha typy buněk (makrofágy, B a T lymfocyty, endotelové buňky) a kontroluje imunitní odpověď, reakce akutní fáze a hematopoesu. Zvýšené hladiny IL-6 jsou považovány za ukazatel probíhající zánětlivé reakce a byly zjištěny u mnoha patologických stavů, které mají zánětlivou složku, jako je revmatoidní artritida a systémový lupus erythematosus,
Denní dávka sloučeniny podle vzorce (I) se může velmi lišit v závislosti na známých faktorech jako je typ a závažnost onemocnění, tělesná hmotnost pacienta, použitý farmaceutický prostředek, způsob podání, počet dávkových forem podaných za den a účinnost použité sloučeniny.
·· »* ·♦ • · » · * « • « « · · · · v » « » · a • aaa »♦ a a aa aa •a a «a · a a a a · a a aaa aaa a a a aaa aa a a optimální dávka může být nicméně snadno stanovena odborníkem za použití běžných postupů.
Obecně řečeno, denní dávka bude v rozmezí od 0,01 do 200 mg/kg. ' »'· - *
V konkrétním případu paracetamolu bude denní dávka výhodně od 10 do 100 mg/kg, ještě lépe v rozsahu od 15 do 75 mg/kg.
Příklady vhodných metod podání jsou: orální, rektální a injekční.
V závislosti na vybraném způsobu podání mohou být farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu ve formě pevné, jako jsou například tablety, potahované tablety, kapsle a prostředky s kontrolovaným uvolňováním nebo polopevné formy, jako jsou například čípky, nebo ve formě kapalné, jako jsou například sterilní roztoky. Příklady prostředků s kontrolovaným uvolňováním jsou ty prostředky, které obsahují liposomy nebo vesikule (schopné uvolňování farmakologicky aktivní sloučeniny kontrolovaným způsobem), a vrstvené tablety obsahující vrstvy s různými rychlostmi rozpadu.
Kromě obvyklých.přísad mohou prostředky obsahovat pomocná činidla vhodná, pro farmaceutické použití jako jsou konzervační činidla, stabilizační činidla, surfaktanty, emulgační činidla, soli pro regulaci osmotického tlaku, pufry, chuEová korigens, sladidla, barviva a podobně.
Prostředky podle předkládaného Vynálezu mohou obsahovat jiná
0« 4« «Ο • · · 4 4 • ·* 4 4 • · 4 4 4 ·
4 4 4
4444 ft 44 » 4« ·· • 4 4 » * • · · 4 · • 4 444 4·4 · «
44 44 kompatibilní aktivní činidla, která mohou být terapeuticky použitelná při simultánním podání. Takové sloučeniny zahrnují: antioxidanty jako je acetylcystein, vitamin E, glutathion a methionín, antagonisty vápníku, antagonisty glutamatu pro NMDA receptory jako je dextromethorfan, agonisty acetylcholinového receptoru,'zejména agonisty muskárinu nebo nikotinu a farmaceutická činidla schopná působení na centrální nervový systém zvýšením hladin acetylcholinu na úrovni synapsí (inhibitory acetylcholinesteresy). Příklady vhodných sloučenin, které působí na cholinergní systém, jsou tacrin, fysostigmin, neostigmin, heptastigmin, donepezil (E-2020), metrifonat a SDZ-ENA-713.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny běžnými chemickofarmaceutickými způsoby včetně míšení, granulování a komprese, podle potřeby, nebo různého míšení a ředění složek, které jsou nejvhodnéjší pro výrobu požadovaného produktu.
Následující příklady slouží jako ilustrace předkládaného vynálezu, nikoliv jako omezení.
' Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Účinek paracetamolu a indomethacinu na produkci komplementu v T98G buněčné linii
Účinek paracetamolu na produkci faktorů komplementu byl studován za použití lidské glioblastomové T98G buněčné linie.
9« • > · 9 t « • 99 · a • 9 * * · « «««»-» et·· «· «9 • fl« «9
9 · « I
9 · 9 · t 9 l|t ·#« 9 9 · «99 99 «9
Uvedená linie je schopná konstitutivní produkce faktoru 3 komplementu (C3) a tato syntesa se dále zvyšuje za přítomnosti různých stimulů jako je interleukin 1 beta (IL-Ιβ).
Indomethacin byl použit jako referenční léčivo.
Buňky (2 x 106/ml) byly inkubovány po dobu 48 hodin za přítomnosti zvyšujících se koncentrací paracetamolu (10 - 100 500 - 1000 μΜ) nebo indomethacinu (0,1 - 1 - 10 μΜ) , jak v přítomnosti, tak za absence IL-Ιβ (50 u/ml). Po skončení inkubace bylo odebráno kultivační medium a bylo určeno množství C3 secernovaného buňkami za různých podmínek. C3 byl testován v imunoenzymatickém testu sandwichového typu, ve kterém byly použity dvě anti-C3 protilátky různého druhu, stejně jako antisérum značené alkalickou fosfatasou specifické pro jednu ze dvou anti-C3 protilátek. Secernovaný C3 byl kvantifikován za použití standartních křivek připravených podle přečištěného C3.
Výsledky (tabulka 1) ukazují, že paracetamol inhibuje sekreci C3 s CI50 přibližně 1 mM jak při stimulaci buněk interleukinem-1 beta, tak za absence uvedeného cytokinu. Bylo i
zjištěno, že indomethacin je aktivní v redukci sekrece komplementu v tomto testu, ale, vzhledem ke své toxicitě v použitém buněčném systému, nebylo možno zvýšit jeho koncentraci nad 10 μΜ, kdy při této dávce vykazoval 35% inhibiční aktivitu.
Tyto výsledky ukazují, že jak paracetamol, tak indomethacin, jsou schopné redukce sekrece faktorů komplementu, která probíhá v mozku za patologických stavů.
Tato pozorování opravňují použití paracetamolu u patologií, při kterých dochází k signifikantní produkci faktorů ·
• · ·* • · * · • · · v · • · · ··« · »·
9 komplementu v centrálním nervovém systému, jako je například Alzheimerova nemoc.
Tabulka l
Účinek paracetamolu a indomethacinu na produkci komplementu v T98G buněčné linii
| Stimulace buněk IL-Ιβ | Dávka | Inhibice % |
| Paracetamol | 1000 μΜ' | 47,5 |
| 500 μΜ | 39,8 | |
| 100 μΜ | 23,6 | |
| 10 μΜ | 0,1 | |
| Indomethacin | 10 μΜ | 35,1 |
| 1 μΜ | 21,7 | |
| 0,1 μΜ | 26,9 | |
| Bez stimulace buněk IL-Ιβ | ||
| Paracetamol | 1000 μΜ | 60,8 |
| 500 μΜ | 37,4 |
Příklad 2
Účinek paracetamolu a indomethacinu na produkci interleukinu-6 (IL-6) v T98G buněčné linii stimulované β-amyloidem
TW ·
Α 4 4 * * 4
44 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 >444 4· ·4
4 4 Η
4444 • 4 4 4 4 • φ 44· 444 • « 4 •«4 4* 44
Účinek paracetamolu na produkci IL-6 byl studován za použití lidské glioblastomové T98G buněčné linie. Uvedená linie je schopná konstitutivní produkce IL-6 a tato syntesa se zvyšuje za přítomnosti agregovaného β-amyloidu. Indomethačin byl použit jako referenční léčivo.
Buňky (2 x 105/ml) byly inkubovány po dobu 48 hodin za přítomnosti zvyšujících se koncentrací paracetamolu (10 - 1000 μΜ) nebo indomethacinu (0,1 - 10 μΜ) v přítomnosti β-amyloidu (50 μΜ) agregovaného inkubací při 37 °C po dobu 6 dnů. Na konci pokusu bylo odebráno kultivační medium a množství IL-6 produkovaného za různých podmínek bylo určeno za použití komerčního imunoenzymatického kitu (Biotrak IL-6, Amersham,
UK).
·)
Výsledky (tabulka 2) ukazují, že paracetamol inhibuje produkci IL-6 s CI50 o málo vyšší než 1 mM. Inhibiční aktivita indometacinu na IL-6 je od 10 do 20%.
Tyto výsledky ukazují, že paracetamol je schopen redukce sekrece IL-6, která probíhá v mozku za přítomnosti β-amyloidu, což je typické pro Alzheimerovu nemoc, a toto zjištění proto opravňuje použití paracetamolu při léčbě této patologie.
Bfc ·· ·* Β
BBBB * Β BB
Β ΒΒ Β · Β
Β · Β « Β · Β
ΒΒΒ ΒΒΒ
ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒΒ
Β Β Β Β Β Β· ···
Β Β
Β Β ΒΒ
Tabulka 2
| Účinek paracetamolu a indomethacinu na produkci IL-6 v T98G buněčné linii | ||||
| .1 Stimulace buněk β-amyloidem | * Dávka | Inhibice | % | |
| Paracetamol | 1000 | μΜ | 41,2 | |
| 500 | μΜ | 20,5 | ||
| 100 | μΜ | 6,7 | ||
| 10 | μΜ | 11,4 | ||
| Indomethacin | 10 | μΜ | 11,5 | |
| 1 | μΜ | 17,6 | ||
| 0, | 1 μΜ | 21,1 |
Příklad 3
Účinek paracetamolu a indomethacinu na produkci prostaglandinů v T98G a J774.2 buněčných liniích
Přínos paracetamolu u zánětlivých patologických stavů mozku byl potvrzen jinými pokusy navrženými pro demonstraci toho, že paracetamol má selektivitu účinku pro buňky mozku, které nebyla zjištěna pro jiná protizánétlivá léčiva, jako je indometacin.
Byly provedeny paralelní pokusy, ve kterých byla hodnocena schopnost paracetamolu a indomethacinu inhibovat produkci prostaglandinů produkovaných glioblastomovou T98G buněčnou linií nebo J774.2 makrofágovou buněčnou linií.
• ft · « « « · · « · ft ft ··· ftftft ft · · ftftft ·· «· • ft ft ft · ft · · ft · ft ft · ft · · « · • I · ft · ft ft V ·» ft ft ft ft ' ft ·
I* ft * 13
Test s T98G buňkami stimulovanými XL-Ιβ byl proveden stejně jak je popsáno v předešlém příkladu 1. Na konci inkubace bylo odebráno kultivační medium a bylo měřeno množství přítomných prostaglandinú E2. Prostaglandiny byly testovány za použití komerčně dostupného imunoenzymatického testu (Amersham).
1' · .Fe ... *
Výsledky uvedené v tabulce 3 ukazují, že paracetamol a indomethacin jsou oba schopné inhibovat signifikantním způsobem produkci prostaglandinú v gliálních buňkách centrálního nervového systému.
Tabulka 3
| Účinek paracetamolu a indomethacinu prostaglandinú v T98G buněčné linii | na produkci | ||
| Stimulace buněk IL-Ιβ | Dávka | i Inhibice % | |
| Paracetamol | 1000 | μΜ | 99 |
| 500 | μΜ | 96,9 | |
| 100 | μΜ | 88,5 | |
| 10 | μΜ | 26,7 | |
| Indomethacin | 10 | μΜ | 99,1 |
| 1 | μΜ ’ ' · | 98,4 | |
| 0, | 1 μΜ | 99,3 |
Paralelně s výše uvedeným pokusem byly J774.2 (2 x 106/ml) makrofágové buňky stimulovány lipopolysacharidem (LPS) (1 |ig/ml) po dobu 12 hodin. Po 3 promytích fyziologickým roztokem * · ·· ·* ·* » fcfc 4
F fcfc « fc · · · · I « fc byly buňky inkubovány po dobu 45 minut spolu s rostoucími koncentracemi paracetamolu (0,1 - 100 μΜ) nebo indomethacinu (0,01 - 1 μΜ). Na konci inkubace byly supernatanty odebrány a obsah prostaglandinu E2 byl měřen za použití výše popsaného testu.
Výsledky uvedené v tabulce 4 ukazují, že paracetamol, oproti indomethacinu, má malou inhibiční aktivitu na produkci prostaglandinů v makrofágách, a proto v buňkách situovaných mimo centrální nervový systém.
Tabulka 4
| Účinek paracetamolu a indomethacinu na produkci | |||
| prostaglandinů v J744.2 | buněčné linii | ||
| Stimulace buněk IL-Ιβ | Dávka | Inhibice % | |
| Paracetamol | 100 | μΜ | 11,4 |
| 10 | μΜ | 12,5 | |
| 1 | μΜ | 6,4 | |
| 0,1 | μΜ | 5,3 | |
| Indomethacin | 1 | μΜ | 87,4 |
| 0,1 | μΜ - | 61,1 | |
| 0,01 | . μΜ | 35,8 |
Data v tabulkách 1, 2, 3 a 4 dohromady ukazují, že paracetamol, oproti indomethacinu, má typickou selektivitu účinku na nervový systém, která činí lék použitelným zejména pro léčbu Alzheimerovy nemoci.
44 ► 4 4 4 • · · 4 4 a • 44 4 «
4 4 4 4 4
4 4 4 4 •44« ·* *4 *4 4 4
Patentové nároky
Claims (10)
1. Použití sloučeniny vzorce 0R2 (I) kde
Ry je vodík nebo nižší acyl a
R2 je vodík nebo nižší alkyl, nebo jejího prekurzorů léčiva, pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu neurodegenerativních onemocnění.
2. Použití podle nároku 1, kde sloučeninou vzorce (I) je paracetamol.
3. Použití podle nároku 1, kde'sloučeninou vzorce (I) je paracetamol, acetaminosalol nebo acetaminosalolglycinester.
4. Použití podle nároků 1 nebo 2, kde onemocněním je Alzheimerova nemoc.
5. Způsob terapie vyznačující se tím, že pacient s neurodegenerativním onemocněním je léčen terapeuticky použitelným množstvím sloučeniny vzorce
Φ φ φφ 4 Φ ΦΦ ΦΦ • « Φ Φ Φ Φ Φ· ΦΦΦφ • φΦ ΦΦ Φ «Φφφ φ φ ΦΦΦ φ · * φφφ φφφ kde
R-^ je vodík nebo nižší acyl a
R2 je vodík nebo nižší alkyl, nebo jejího prekurzoru léčiva.
6. Způsob podle nároku 4vyznačující se tím, že neurodegenerativním onemocněním je Alzheimerova nemoc.
7. Způsob podle nároků 4 nebo Svyznačující se tím, že sloučeninou Vzorce (I) je paracetamol.
8. Způsob podle nároku 4vyznačující se tím, že léčba zahrnuje podání 0,01 až 200 mg/kg sloučeniny vzorce (I) za den, nebo ekvivalentního množství prekurzoru léčiva paracetamolu.
9. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 4 až 6 vyznačující se tím, že léčba zahrnuje podání 10 až 100 mg/kg paracetamolu za den, nebo ekvivalentního množství jeho prekurzoru léčiva.
10. Způsob podle nároku Svyznačující se tím, že léčba zahrnuje podání 15 až 75 mg/kg paracetamolu za den, nebo ekvivalentního množství jeho prekurzoru léčiva.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI001013A IT1282736B1 (it) | 1996-05-21 | 1996-05-21 | Uso di derivati del p-amminofenolo per preparare composizioni farmaceutiche utili nel trattamento di malattie neurodegenerative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ374998A3 true CZ374998A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ295875B6 CZ295875B6 (cs) | 2005-11-16 |
Family
ID=11374289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983749A CZ295875B6 (cs) | 1996-05-21 | 1997-05-15 | Použití p-aminofenolového derivátu pro výrobu léčiva pro léčení neurodegenerativních chorob |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6043285A (cs) |
| EP (1) | EP0946162B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000510859A (cs) |
| AT (1) | ATE252897T1 (cs) |
| AU (1) | AU723004B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ295875B6 (cs) |
| DE (1) | DE69725879T2 (cs) |
| DK (1) | DK0946162T3 (cs) |
| EA (1) | EA003251B1 (cs) |
| ES (1) | ES2208909T3 (cs) |
| HU (1) | HU225536B1 (cs) |
| IL (1) | IL127044A (cs) |
| IT (1) | IT1282736B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333232A (cs) |
| PT (1) | PT946162E (cs) |
| SK (1) | SK284860B6 (cs) |
| TR (1) | TR199802384T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997044020A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA974387B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI962356A1 (it) * | 1996-11-13 | 1998-05-13 | Uni Degli Studi Di Brescia D I | Uso di composti derivati da molecole ad attivita' antinfiammatoria di tipo non steroideo per la prevenzione e il trattamento di |
| DE19911626A1 (de) * | 1999-03-16 | 2000-09-28 | Strathmann Ag & Co | Induktion antiinflammatorisch wirkender Proteine durch Ammoniumionen bzw. Amino-Reste |
| BR9904931A (pt) * | 1999-10-18 | 2001-06-12 | Sergio Teixeira Ferreira | Inibição de amiloidoses |
| US6664297B1 (en) * | 2000-10-18 | 2003-12-16 | Universidade Federal Do Rio De Janeiro | Methods for inhibition and dissolution of amyloidoses by administration of compositions comprising 2,4-dinitrophenol |
| WO2004034963A2 (en) * | 2002-05-17 | 2004-04-29 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions using cholinesterase inhibitors |
| GB0310300D0 (en) * | 2003-05-06 | 2003-06-11 | Univ Belfast | Nanocomposite drug delivery composition |
| US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
| US20090221703A1 (en) * | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
| EP2061749B1 (en) * | 2006-09-03 | 2018-02-21 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate |
| AU2007354632B2 (en) | 2007-06-04 | 2014-06-26 | Techfields Inc | Pro-drugs of NSAIAs with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses |
| AU2009249069A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-26 | Neurogesx, Inc. | Carbonate prodrugs and methods of using the same |
| CN105254662A (zh) | 2008-05-20 | 2016-01-20 | 阿索尔达治疗公司 | 水溶性对乙酰氨基酚类似物 |
| MX362949B (es) | 2008-12-04 | 2019-02-27 | Yu Chongxi | Composiciones de alta penetracion y sus aplicaciones. |
| CA3189252A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions |
| JP5855599B2 (ja) * | 2013-04-30 | 2016-02-09 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
| JP5997658B2 (ja) * | 2013-05-08 | 2016-09-28 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
| JP6165816B2 (ja) * | 2015-10-01 | 2017-07-19 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5192753A (en) * | 1991-04-23 | 1993-03-09 | Mcgeer Patrick L | Anti-rheumatoid arthritic drugs in the treatment of dementia |
| US5472983A (en) * | 1994-04-14 | 1995-12-05 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Benzamide-containing pharmaceutical compositions |
| US5643960A (en) * | 1994-04-15 | 1997-07-01 | Duke University | Method of delaying onset of alzheimer's disease symptoms |
| US5756548A (en) * | 1995-04-03 | 1998-05-26 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders |
-
1996
- 1996-05-21 IT IT96MI001013A patent/IT1282736B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-05-15 TR TR1998/02384T patent/TR199802384T2/xx unknown
- 1997-05-15 NZ NZ333232A patent/NZ333232A/xx unknown
- 1997-05-15 SK SK1598-98A patent/SK284860B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 EA EA199801028A patent/EA003251B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 US US09/147,280 patent/US6043285A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-15 EP EP97925950A patent/EP0946162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-15 DK DK97925950T patent/DK0946162T3/da active
- 1997-05-15 IL IL12704497A patent/IL127044A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 AU AU30923/97A patent/AU723004B2/en not_active Ceased
- 1997-05-15 DE DE69725879T patent/DE69725879T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-15 ES ES97925950T patent/ES2208909T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-15 PT PT97925950T patent/PT946162E/pt unknown
- 1997-05-15 AT AT97925950T patent/ATE252897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 JP JP09541586A patent/JP2000510859A/ja active Pending
- 1997-05-15 CZ CZ19983749A patent/CZ295875B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 WO PCT/EP1997/002708 patent/WO1997044020A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-15 HU HU9904027A patent/HU225536B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-05-20 ZA ZA9704387A patent/ZA974387B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0946162T3 (da) | 2004-03-01 |
| TR199802384T2 (xx) | 1999-03-22 |
| HUP9904027A3 (en) | 2000-07-28 |
| EP0946162A1 (en) | 1999-10-06 |
| AU723004B2 (en) | 2000-08-17 |
| IT1282736B1 (it) | 1998-03-31 |
| HU225536B1 (en) | 2007-02-28 |
| WO1997044020A1 (en) | 1997-11-27 |
| PT946162E (pt) | 2004-03-31 |
| IL127044A0 (en) | 1999-09-22 |
| NZ333232A (en) | 2000-08-25 |
| DE69725879D1 (de) | 2003-12-04 |
| CZ295875B6 (cs) | 2005-11-16 |
| DE69725879T2 (de) | 2004-09-02 |
| ITMI961013A0 (cs) | 1996-05-21 |
| EP0946162B1 (en) | 2003-10-29 |
| SK284860B6 (sk) | 2006-01-05 |
| ATE252897T1 (de) | 2003-11-15 |
| US6043285A (en) | 2000-03-28 |
| ES2208909T3 (es) | 2004-06-16 |
| SK159898A3 (en) | 2000-04-10 |
| EA003251B1 (ru) | 2003-02-27 |
| HUP9904027A2 (hu) | 2000-05-28 |
| EA199801028A1 (ru) | 1999-06-24 |
| AU3092397A (en) | 1997-12-09 |
| ITMI961013A1 (it) | 1997-11-21 |
| ZA974387B (en) | 1997-12-23 |
| IL127044A (en) | 2001-03-19 |
| JP2000510859A (ja) | 2000-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ374998A3 (cs) | Použití p-aminofenolového derivátu pro přípravu farmaceutické kompozice vhodné pro léčení neurodegenerativních chorob | |
| Wallace | Colchicine | |
| SK279521B6 (sk) | Použitie rapamicínu | |
| US20210290578A1 (en) | Mixture of fatty acids for use in the treatment of inflammatory pathologies | |
| ES2210120T3 (es) | Diacereina para uso en el tratamiento de la psoriasis. | |
| JPH0459298B2 (cs) | ||
| WO1993006831A1 (en) | Use of misoprostol for the treatment of allergy | |
| US20040024043A1 (en) | Method for treating cognitive disorders | |
| JPS58206524A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| ES2241182T3 (es) | Procedimiento de inhibicion de la produccion de citocinas. | |
| CA2124852A1 (en) | Use of a known chemical compound for the production of a pharmaceutical composition for topical application | |
| US4912136A (en) | Uses of a substituted 2-phenoxyphenylacetic acid as an immunosuppressant drug | |
| EP1275638B1 (de) | Kombinationspräparat zur Therapie von immunologischen Erkrankungen | |
| JPS63183534A (ja) | 乾癬治療剤 | |
| US5912259A (en) | Method for treating and preventing neurodegenerative disorders by administering a thiazolidinone | |
| JPH1067653A (ja) | 関節疾患治療剤 | |
| JPH11106337A (ja) | 乾癬の処置剤 | |
| EP0499337A1 (en) | Use of tetra:hydro-thieno-pyrido-indole derivatives for the treatment of skin disorders | |
| Freo et al. | Monosialoganglioside GM1, dose-dependently reduces regional cerebral metabolic rates for glucose (rCMRglc) in awake rats |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090515 |