HU225536B1 - Use of p-aminophenol derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions useful in the treatment of neurodegenerative diseases - Google Patents
Use of p-aminophenol derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions useful in the treatment of neurodegenerative diseases Download PDFInfo
- Publication number
- HU225536B1 HU225536B1 HU9904027A HUP9904027A HU225536B1 HU 225536 B1 HU225536 B1 HU 225536B1 HU 9904027 A HU9904027 A HU 9904027A HU P9904027 A HUP9904027 A HU P9904027A HU 225536 B1 HU225536 B1 HU 225536B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- paracetamol
- indomethacin
- treatment
- production
- inflammatory
- Prior art date
Links
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 6
- -1 glycine ester Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960003192 propacetamol Drugs 0.000 claims description 4
- QTGAJCQTLIRCFL-UHFFFAOYSA-N propacetamol Chemical compound CCN(CC)CC(=O)OC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 QTGAJCQTLIRCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 11
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 11
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 11
- 102200082402 rs751610198 Human genes 0.000 description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 9
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 7
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 6
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- TWIIVLKQFJBFPW-UHFFFAOYSA-N acetaminosalol Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O TWIIVLKQFJBFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007008 acetaminosalol Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxyaniline Chemical compound CCOC1=CC=C(N)C=C1 IMPPGHMHELILKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-heptylcarbamate Chemical compound C12=CC(OC(=O)NCCCCCCC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C RRGMXBQMCUKRLH-CTNGQTDRSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000007101 progressive neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N rivastigmine tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya p-amino-fenol-származékok alkalmazása neurodegeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány közelebbi tárgya p-amino-fenol-származékok és prodrogjaik alkalmazása olyan neurodegeneratív megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amely megbetegedések gyulladásos folyamatokkal járnak, amelyeket gyulladásos markerek, úgymint komplementfehérjék és citokinek in loco termelődése kísér.
A találmány tárgya még közelebbről az (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
Rt jelentése -COCH3 csoport, és
R2 jelentése hidrogénatom vagy -C2H5 csoport,
-vagy prodrogjaik közül a propacetamol, acetamino-szalol vagy acetamino-szalol glicin-észter alkalmazása neurodegeneratív betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány értelmében alkalmazott (I) általános képletű vegyületek közé tartozik a fenacetin (Rt=COCH3; R2=C2H5), amelyet aceton-fenetidin néven is ismerünk, valamint a paracetamol (Rt=COCH3; R2=H), amelyet acetaminofénnek vagy N-acetil-p-amino-fenolnak is nevezünk.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány értelmében alkalmazott prodrogjai a propacetamol [B. Bannwarth et al., Br. J. Clin. Pharmac., 34, 79-81 (1992)], az acetamino-szalol [R. Q. Brewster, J. Am. Soc., 40, 1136 (1918)] és annak glicin-észtere [I. M. Kovach et al., J. Pharm. Sci., 64, 1070 (1975). A „prodrog kifejezés használatát tekintve hivatkozunk a következő szakirodalomra: Burger's Medicinái Chemistry and Drug Discovery, Vol. I; Principles and Practice, 5. kiadás, Manfred E. Wolff szerk., pp. 172-178.
Ismeretes, hogy ezek a vegyületek az aszpirinéhoz hasonló fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatással rendelkeznek, azonban az acetil-szalicilsawal ellentétben nincs jelentős gyulladáscsökkentő hatásuk. (Insel, A. P. in: The Pharmacologic Basis of Therapeutics, Goodman Gilman A. et al. szerk., pp. 656-659, Pergamon Press, 1990).
Általános toxicitása és mellékhatásai miatt jelenleg kevéssé használják terápiás célokra a fenacetint.
A paracetamolt azonban jól tűrik a betegek, és nincs jelentős mellékhatása, ha kis terápiás dózisban, vagyis 0,5-1 g mennyiségben, naponta 3 vagy 4 alkalommal adagolják.
A paracetamol gyorsan felszívódik, és egyenletesen oszlik el a szervezet szöveteinek nagy részében, beleértve az agyat is. Egy gramm paracetamol orális beadása esetén a plazmakoncentráció néhány percen belül 10 mg/l (66,2 μΜ) értéket ér el, és körülbelül 1,5 mg/l lesz 6 óra múlva. A szövetekben mérhető koncentráció lényegében megegyezik a plazmában mérhető koncentrációval [Prescott, L. F„ Br. J. Clin. Pharmacol., 10 (suppl. 2), 291-298 (1980)].
A paracetamol hatásmódja még nem teljesen ismert. A szakemberek véleménye azonban általában megegyezik abban, hogy hatása azon képességétől függ, hogy főként a központi idegrendszerben gátolja a prosztaglandin képződését. Ez a hatás magyarázhatja a paracetamol fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatását. Másrészről az a tény, hogy nem hat a perifériális ciklooxigenázra, felelős lehet azért, hogy nincs gyulladásgátló hatása [Clissold, S. P., Drugs, 32, (suppl. 4), 46-59(1986)].
Az Alzheimer-kór olyan patológiás jelenség, amelyet elbutulásra vezető progresszív neurodegeneráció jellemez. A boncolási vizsgálatok mindig kimutatnak bizonyos tipikus hisztológiai markereket, úgymint a β-amiloid túlzott mértékű lerakódása következtében kialakuló lemezeket és neuronok és/vagy szinapszisok számának csökkenését [Selkoe, D. J. et al., Neuron, 6, 487-493(1991)].
Az utóbbi években mind gyakrabban írták le gyulladásmarkerek jelenlétét az Alzheimer-kórban szenvedő páciensekből származó agyvelőminták esetén. Ténylegesen azonosították az amiloidlemezekben vagy az ilyen lemezek régióiban a gyulladásos folyamatokra jellemző fehérjéket. Ezek a fehérjék hisztokompatibilitási antigének, bizonyos citokinek és receptoraik, Fc receptorok, az akut fázis bizonyos fehérjéi, valamint a komplement aktivációja klasszikus folyamatának fehérjéi, receptoraikkal együtt [Dickson, D. W. et al., Glia, 7, 75-83 (1993)]. Azt is kimutatták, hogy az ilyen gyulladásos fehérjéket in loco választják el a gliasejtek és a mikrogliasejtek [Hugh Perry, V. et al., Treds Neurol. Sci., 7, 268-273 (1993)]. Bebizonyították, hogy ennek a patológiás jelenségnek kisebb a gyakorisága reumatóid arthritisben szenvedő páciensek esetén, akiknek hosszú időn át kell gyulladásgátló gyógyszereket szedniük [McGeer, P. L. et al., Neurology, 42, 447—449 (1992); Breitner J. S. et al., Neurology, 44, 227-232 (1994); Rogers, J. et al., Neurology, 43, 1609-1611 (1993)].
Különösképpen megemlítendő, hogy egy 44 betegen végzett kettős vakpróba vizsgálat - amelyben a betegek Alzheimer-kórban szenvedtek és 6 hónapon át kaptak indometacinkezelést - a dementia progressziójának jelentős lassulását mutatta ki placebóval kezelt kontroll kísérleti alanyokhoz viszonyítva [Schnabel, J., Science, 260, 1719-1720 (1993)]. Ezek a megfigyelések azt jelzik, hogy az Alzheimer-kór esetén tipikus „agyi gyulladásos” jelenségek nem egyszerűen a már folyamatban lévő patológiás jelenségekre kialakuló reakciók, hanem azt, hogy maguk az agyi gyulladásos folyamatok elsődleges jelentőségű patogén faktorrá válnak.
J. C. S. Breitner és munkatársai [Neurobiology of Aging, 16 (4) 523-530 (1995)] beszámolnak olyan alanyokon végzett retrospektív vizsgálataikról, akik paracetamolt szedtek fájdalom- és lázcsillapításra. Bár a kísérleti alanyoknak korábban beadott gyógyszerkészítményeket nem az Alzheimer-kór kezelésére állították elő, ennek a vizsgálatnak az volt a célja, hogy feltárják, vajon a paracetamollal végzett kezelés szignifikánsan késleltette-e az Alzheimer-kór megjelenését. Az eredmény negatív volt.
A WO-A-9528153 számú nemzetközi közzétételi irat 11 specifikus benzamidvegyületet ismertet neuro2
HU 225 536 Β1 degeneratfv betegségek kezelésére. A leírás kinyilvánítja, hogy e vegyületek hatása nem várt és előre nem becsülhető, mert más, szerkezetileg nagyon hasonló vegyületeknek nincs hatásuk. A leírás arról is beszámol, hogy csekély szerkezeti változtatások nagy különbségeket eredményeznek a hatásosságban és a toxicitásban.
Nem várt módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és prodrogjaik alkalmazhatók olyan neurodegeneratív megbetegedések kezelésére, amelyeket a komplementfehérjék és a citokinek in loco termelődésével járó gyulladásos jelenségek kísérnek, annak ellenére, hogy ezeknek a vegyületeknek nincs gyulladásgátló hatása.
Közelebbről az említett vegyületek gátolják a komplementfehérjéknek és a citokineknek a gliaagysejtek általi termelődését, és jelentősen mérséklik azokat a gyulladásos jelenségeket, amelyek tipikusan előfordulnak az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél.
A találmány célja ezért az (I) általános képletű vegyületek és prodrogjaik közül a propacetamol, acetamino-szalol, valamint acetamino-szalol glicin-észter alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek olyan neurodegeneratív megbetegedések kezelésére alkalmasak, amelyeket gyulladásos markerek, úgymint a komplementfehérjék és a citokinek in loco termelődésével járó, gyulladásos folyamatok kísérnek, ahol az (I) általános képletben R·, jelentése -COCH3 csoport, és R2 jelentése hidrogénatom vagy -C2H5 csoport. Az ilyen rendellenességek tipikus példája az Alzheimer-kór.
A leírásban és az igénypontokban a „komplementfehérjék kifejezés körülbelül 20 fehérje együttesét jelenti, amelyek a komplementrendszert alkotják, és amelyek kaszkádkatalízis típusú gyulladáskeltő hatással rendelkeznek. A rendszer aktivációja - amely kétféle módon, direkt aktiváció vagy alternatív aktivációs úton történik - végül sejtiízisre vezet.
Egyes faktorokat (fehérjéket) „C betűvel és az azt követő számmal jelölünk; a legfontosabb és legnagyobb mennyiségű komponens a C3 faktor (I. M. Roitt: Immunológia, fisiologia, patológia o clinica, pp. 7, szerk. C. E. Grossi és D. Zarcone, Edi-Ermes, Milano, 1990). Azokban a kísérletekben ezért, amelyeknek az a célja, hogy a komplementfehérjék lehetséges termelődését becsüljük fel, csak a C3 komponenst határozzuk meg, és úgy tekintjük, hogy az a komplement teljes fehérjekomplexumára nézve meghatározó jelentőségű.
A citokinek olyan fehérjék, amelyeknek az a funkciójuk, hogy lehetővé tegyék a kommunikációt az immunrendszer részét képező különböző sejttípusok között, következésképpen szabályozzák az immunválaszok - beleértve a gyulladásos jelenségeket is - különféle formáit. A gyulladásos válaszreakciókban túlnyomóan részt vevő citokinek között az interleukin-6 (IL—6) játszik elsődleges fontosságú szerepet: ezt a citokint számos sejttípus ténylegesen termeli (makrofágok, B- és T-limfociták, endothelsejtek), ez a fehérje szabályozza az immunválaszt, az akutfázis-reakciókat, valamint a hematopoézist. A megemelkedett IL-6-szinteket úgy tekintik, hogy azok gyulladásos reakciók jelenlétét jelzik, és ilyen megemelkedett IL-6-szintet figyeltek meg számos olyan patológiás esetben, amelyet gyulladásos folyamat kísér, úgymint a reumatoid arthritis és a szisztémás lupus erythematosus esetén.
Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa meglehetősen tág határok között változhat az ismert tényezők, úgymint a betegség típusa és súlyossága, a beteg testtömege, az alkalmazott gyógyszerkészítmény, az adagolási mód, a naponta beadott dózisformák száma és az alkalmazott vegyület hatékonysága függvényében.
Az optimális dózist azonban a szakember rutineljárásokkal megállapíthatja.
A napi dózis általában 0,01 és 200 mg/kg között van.
Különösen a paracetamol esetén a napi dózis előnyösen 10-100 mg/kg, még előnyösebben 15-75 mg/kg.
Alkalmas adagolási mód például az orális, rektális vagy injekciós út.
A megválasztott adagolási módtól függően a találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd formában, például tabletták, bevont tabletták, kapszulák, szabályozott felszabadulású kompozíciók, vagy lehetnek félig szilárd formában, például kúpok, vagy lehetnek folyékony formában, például steril oldatok. Szabályozott felszabadulású kompozíciók például azok, amelyek liposzómákat vagy vesiculumokat tartalmaznak (amelyek a farmakológiailag aktív vegyület szabályozott kibocsátására képesek), vagy a rétegezett tabletták, amelyek különböző sebességgel széteső rétegeket tartalmaznak.
A szokásos kötőanyagokon felül a kompozíciók tartalmazhatnak a gyógyszerészetben alkalmas adalék anyagokat is, úgymint tartósítószereket, stabilizátorokat, felületaktív anyagokat, emulgeálószereket, az ozmózisnyomást szabályozó sókat, pufferokat, ízanyagokat, édesítőszereket, színezőanyagokat és hasonlókat.
A találmány szerinti kompozíciók tartalmazhatnak más kompatibilis hatóanyagokat is, amelyek egyidejű alkalmazása hasznos lehet. Ilyen vegyületek a következők: antioxidánsok, úgymint acetil-cisztein, E-vitamin, glutation és metionin, kalciumantagonisták, glutamátantagonisták az NMDA receptorokra nézve, úgymint dextromethorphan, acetil-kolin-receptoragonisták, különösen muszkarin- vagy nikotinagonisták és olyan gyógyszerek, amelyek úgy hatnak az idegrendszerre, hogy növelik az acetil-kolin-szinteket szinaptikus szinten (acetil-kolin-észterázinhibitorok). A kolinerg rendszerre ható alkalmas vegyület például a takrin, fizosztigmin, neosztigmin, heptasztigmin, donepezil (E-2020), metrifonát és az SDZ-ENA-713.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket szokásos kémiai, gyógyszerészeti eljárásokkal állítjuk elő, így keveréssel, granulálással és szükség szerint préseléssel vagy az alkotórészek keverésével és oldásával, attól függően, hogy melyik a legalkalmasabb eljárás a kívánt termék előállítására.
A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak, anélkül azonban, hogy az oltalmi kört korlátoznák.
HU 225 536 Β1
1. példa
A paracetamol és az indometacin hatása a komplementtermelődésre a T98G sejtvonalban A paracetamol hatását a komplementfaktorok termelődésére a T98G humán glioblasztoma sejtvonal alkalmazásával tanulmányozzuk. Ez a vonal konstitutívan képes termelni a komplement 3-as faktorát (C3-at), és ezt a szintézist még elősegíti különféle stimulánsok, úgymint interleukin—1 béta (IL—1 β) jelenléte. Referencia-gyógyszerként indometacint használunk.
A sejteket (2*106/ml) 48 órán át inkubáljuk paracetamol vagy indometacin jelenlétében, ezek koncentrációját növelve. A paracetamol koncentrációja 10-100-500-1000 μΜ, az indometaciné 0,1-1-10 μΜ. A kísérletet minden esetben IL—1 β (50 U/ml) jelenlétében vagy anélkül végezzük. Az inkubálás befejezése után a tápoldatot kinyerjük, és meghatározzuk a sejtek által különféle körülmények között elválasztott C3 mennyiségét. A C3 meghatározását szendvics típusú enzim-immunanalitikai meghatározással végezzük, amelyben két különböző faj anti-C3 antitestjeit, valamint a két anti-C3 antitest egyikére specifikus alkalikus foszfatázzal jelzett antiszérumot használunk. A termelt C3 mennyiségi meghatározását kalibrációs görbe alapján végezzük, a görbét tisztított C3-mal vesszük fel.
Az 1. táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a paracetamol gátolja a C3-termelést, a CI50 értéke körülbelül 1 mM mind akkor, ha a sejteket interleukin-1-bétával stimuláltuk, mind pedig e citokin távollétében.
Azt találtuk, hogy ebben a vizsgálatban az indometacin gátolja a komplement elválasztását, azonban az alkalmazott celluláris rendszerben fellépő toxikussága miatt nem emelhettük a koncentrációját 10 μΜ fölé, és ebben a dózisban 35%-os gátlóhatást mutatott.
Ezek az eredmények azt mutatták, hogy mind a paracetamol, mind az indometacin gátolja a komplement azon faktorainak a termelődését, amelyek az agy patologikus állapotában jelentkeznek.
A megfigyelések azt bizonyítják, hogy a paracetamol alkalmazható olyan patologikus állapotokban, amelyekben a komplement faktorai jelentős mértékben termelődnek a központi idegrendszerben, úgymint például az Alzheimer-kór esetén.
1. táblázat
| A paracetamol és az indometacin hatása a komplementtermelésre a T98G sejtvonalban | ||
| IL—1 β-val stimulált sejtek | dózis | gátlás, % |
| Paracetamol | 1000 μΜ | 47,5 |
| 500 μΜ | 39,8 | |
| 100 μΜ | 23,6 | |
| 10 μΜ | 0,1 | |
| Indometacin | 10 μΜ | 35,1 |
| 1 μΜ | 21,7 | |
| 0,1 μΜ | 26,9 |
| A paracetamol és az indometacin hatása a komplementtermelésre a T98G sejtvonalban | ||
| IL—1 β-val nem stimulált sejt | dózis | gátlás, % |
| Paracetamol | 1000 μΜ 500 μΜ | 60,8 37,4 |
2. példa
A paracetamol és az Indometacin hatása az interleukin-6 (IL-6)-termelődésre β-amiloiddal stimulált T98G sejtvonalban
A paracetamolnak az 1 L-6-termelődésre gyakorolt hatását T98G glioblasztoma humán sejtvonalon tanulmányozzuk. Ez a sejtvonal konstitutivan képes termelni az IL-6-ot, és ezt a szintézist stimulálja az aggregéit β-amiloid. Referencia-gyógyszerként indometacint használunk.
A sejteket (2*106/ml) 48 órán át inkubáljuk paracetamol vagy indometacin jelenlétében, ezek koncentrációját növelve. A paracetamol koncentrációját 10-1000 μΜ, az indometacinét 0,1-10 μΜ között változtatjuk. A kísérletet minden esetben 50 μΜ olyan β-amiloid jelenlétében végezzük, amelyet 37 °C-on 6 napon át inkubálva aggreáltunk. Az inkubálás befejezése után a tápoldatot kinyerjük, és meghatározzuk a különféle körülmények között termelődött IL—6 mennyiségét kereskedelmi enzim-immunanalitikai reagenskészlet (Biotrak IL—6, Amersham, UK) alkalmazásával.
A 2. táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a paracetamol gátolja az IL-6-termelődést; a CI50 értéke valamivel 1 mM fölött van. Az indometacinnak az IL-6-termelődéssel szembeni gátlóhatása 10-20%.
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a paracetamol alkalmas az agyban β-amiloid jelenlétében végbemenő IL-6-szekréciónak a csökkentésére. A β-amiloid jelenlétében végbemenő IL-6-szekréció pedig az Alzheimer-kór tipikus jelensége, ezért a megfigyelések azt igazolják, hogy a paracetamol alkalmazható ebben a patologikus állapotban.
2. táblázat
| A paracetamol és az indometacin hatása az IL-6-termelésre a T98G sejtvonalban | ||
| β-Amiloiddal stimulált sejtek | dózis | gátlás, % |
| Paracetamol | 1000 μΜ | 41,2 |
| 500 μΜ | 20,5 | |
| 100 μΜ | 6,7 | |
| 10 μΜ | 11,4 | |
| Indometacin | 10 μΜ | 11,5 |
| 1 μΜ | 17,6 | |
| 0,1 μΜ | 21,1 |
HU 225 536 Β1
3. példa
A paracetamol és az indometacin hatása a prosztaglandinok termelődésére a T98G és a J774.2 sejtvonalakban
A paracetamolnak az agyi gyulladásos patologikus állapotokra gyakorolt előnyös hatását további kísérletekkel igazoltuk. E kísérletek célja annak bemutatása volt, hogy a paracetamol szelektíven hat az agysejtekre, amely jelenség nem tapasztalható más gyulladásgátló gyógyszernél, így indometacinnál sem.
Párhuzamos kísérleteket végzünk, amelyben a paracetamol és az indometacin azon képességét vizsgáljuk, hogy gátolják a T98G glioblasztoma-sejtvonalban vagy a J774.2 celluláris makrofág sejtvonalban a prosztaglandinok termelődését.
Az 1L-1 β-val stimulált T98G sejtekkel az 1. példában leírt módon végezzük el a kísérleteket. Az inkubáció végén a tápoldatot kinyerjük, és meghatározzuk a jelen lévő E2 prosztaglandinok mennyiségét. A prosztaglandinokat kereskedelmi forgalomban lévő enzim-immunanalitikai reagenskészlettel (Amersham) határozzuk meg.
A 3. táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy mind a paracetamol, mind az indometacin jelentős mértékben gátolja a központi idegrendszer gliasejtjeiben a prosztaglandinok termelődését.
3. táblázat
| A paracetamol és az indometacin hatása a T98G sejtvonal prosztaglandintermelésére | ||
| IL-1 β-val stimulált sejtek | dózis | gátlás, % |
| Paracetamol | 1000 μΜ | 99 |
| 500 μΜ | 96,9 | |
| 100 μΜ | 88,5 | |
| 10 μΜ | 26,7 | |
| Indometacin | 10 μΜ | 99,1 |
| 1 μΜ | 98,4 | |
| 0,1 μΜ | 99,3 |
A fenti kísérletekkel párhuzamosan J774.2 (2*106 ml) makrofág sejteket lipopoliszachariddal (LPS, 1 pg/ml) 12 órán át stimulálunk. A sejteket háromszor mossuk fiziológiás oldattal, majd 45 percen át inkubáljuk növekvő koncentrációjú paracetamol- (0,1-100 μΜ) vagy indometacin- (0,01-1 μΜ) oldatokkal. Az inkubáció befejeztével a felülúszókat kinyerjük, és az előbbiekben ismertetett teszt szerint meghatározzuk prosztaglandin E2-tartalmukat.
A 4. táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy a paracetamol - az indometacinnal ellentétben - kismértékben gátolja a prosztaglandinok termelődését a makrofágokban, és így a központi idegrendszeren kívül lévő sejtekben.
4. táblázat
| A paracetamol és az indometacin hatása a J744.2 sejtvonal prosztaglandintermelésére | ||
| LPS-sel stimulált sejtek | dózis | gátlás, % |
| Paracetamol | 100 μΜ | 11,4 |
| 10 μΜ | 12,5 | |
| 1 μΜ | 6,4 | |
| 0,1 μΜ | 5,3 | |
| Indometacin | 1 μΜ | 87,4 |
| 0,1 μΜ | 61,1 | |
| 0,01 μΜ | 35,8 |
Az 1., 2., 3. és 4. táblázat adatai összességükben az mutatják, hogy a paracetamolnak, az indometacinnal ellentétben, különlegesen szelektív hatása van az idegrendszerre, amely e vegyületet különösen alkalmassá teszi az Alzheimer-kór kezelésére.
Claims (3)
1. Az (I) általános képletű vegyületek ahol a képletben
R-ι jelentése -COCH3 csoport, és
R2 jelentése hidrogénatom vagy -C2H5 csoport,
- vagy prodrogjaik közül a propacetamol, acetamino-szalol vagy acetamino-szalol glicin-észter alkalmazása neurodegeneratív betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletű vegyület paracetamol.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás neurodegeneratív betegségként Alzheimer-kór kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI001013A IT1282736B1 (it) | 1996-05-21 | 1996-05-21 | Uso di derivati del p-amminofenolo per preparare composizioni farmaceutiche utili nel trattamento di malattie neurodegenerative |
| PCT/EP1997/002708 WO1997044020A1 (en) | 1996-05-21 | 1997-05-15 | Use of p-aminophenol derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions useful in the treatment of neurodegenerative diseases |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9904027A2 HUP9904027A2 (hu) | 2000-05-28 |
| HUP9904027A3 HUP9904027A3 (en) | 2000-07-28 |
| HU225536B1 true HU225536B1 (en) | 2007-02-28 |
Family
ID=11374289
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9904027A HU225536B1 (en) | 1996-05-21 | 1997-05-15 | Use of p-aminophenol derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions useful in the treatment of neurodegenerative diseases |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6043285A (hu) |
| EP (1) | EP0946162B1 (hu) |
| JP (1) | JP2000510859A (hu) |
| AT (1) | ATE252897T1 (hu) |
| AU (1) | AU723004B2 (hu) |
| CZ (1) | CZ295875B6 (hu) |
| DE (1) | DE69725879T2 (hu) |
| DK (1) | DK0946162T3 (hu) |
| EA (1) | EA003251B1 (hu) |
| ES (1) | ES2208909T3 (hu) |
| HU (1) | HU225536B1 (hu) |
| IL (1) | IL127044A (hu) |
| IT (1) | IT1282736B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ333232A (hu) |
| PT (1) | PT946162E (hu) |
| SK (1) | SK284860B6 (hu) |
| TR (1) | TR199802384T2 (hu) |
| WO (1) | WO1997044020A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA974387B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI962356A1 (it) * | 1996-11-13 | 1998-05-13 | Uni Degli Studi Di Brescia D I | Uso di composti derivati da molecole ad attivita' antinfiammatoria di tipo non steroideo per la prevenzione e il trattamento di |
| DE19911626A1 (de) * | 1999-03-16 | 2000-09-28 | Strathmann Ag & Co | Induktion antiinflammatorisch wirkender Proteine durch Ammoniumionen bzw. Amino-Reste |
| BR9904931A (pt) * | 1999-10-18 | 2001-06-12 | Sergio Teixeira Ferreira | Inibição de amiloidoses |
| US6664297B1 (en) * | 2000-10-18 | 2003-12-16 | Universidade Federal Do Rio De Janeiro | Methods for inhibition and dissolution of amyloidoses by administration of compositions comprising 2,4-dinitrophenol |
| AU2003298514A1 (en) * | 2002-05-17 | 2004-05-04 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions using cholinesterase inhibitors |
| GB0310300D0 (en) * | 2003-05-06 | 2003-06-11 | Univ Belfast | Nanocomposite drug delivery composition |
| US20090221703A1 (en) * | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
| US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
| JP5466006B2 (ja) * | 2006-09-03 | 2014-04-09 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
| JP2010529101A (ja) * | 2007-06-04 | 2010-08-26 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
| JP5757864B2 (ja) | 2008-05-20 | 2015-08-05 | ニューロジェシックス， インコーポレイテッド | 水溶性アセトアミノフェン類似体 |
| EP2291084A4 (en) | 2008-05-20 | 2012-04-25 | Neurogesx Inc | CARBONATE PRODRUGS AND METHOD FOR THEIR USE |
| MX362949B (es) | 2008-12-04 | 2019-02-27 | Yu Chongxi | Composiciones de alta penetracion y sus aplicaciones. |
| CN107929743B (zh) | 2012-01-18 | 2023-09-01 | 苏州泰飞尔医药有限公司 | 治疗肺部疾病的高穿透力前药组合物和医药组合物 |
| JP5855599B2 (ja) * | 2013-04-30 | 2016-02-09 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
| JP5997658B2 (ja) * | 2013-05-08 | 2016-09-28 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するｎｓａｉａプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
| JP6165816B2 (ja) * | 2015-10-01 | 2017-07-19 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
| CN115835862A (zh) * | 2020-07-10 | 2023-03-21 | 广州新创忆药物临床研究有限公司 | 治疗阿尔茨海默病的组合及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5192753A (en) * | 1991-04-23 | 1993-03-09 | Mcgeer Patrick L | Anti-rheumatoid arthritic drugs in the treatment of dementia |
| US5472983A (en) * | 1994-04-14 | 1995-12-05 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Benzamide-containing pharmaceutical compositions |
| US5643960A (en) * | 1994-04-15 | 1997-07-01 | Duke University | Method of delaying onset of alzheimer's disease symptoms |
| US5756548A (en) * | 1995-04-03 | 1998-05-26 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders |
-
1996
- 1996-05-21 IT IT96MI001013A patent/IT1282736B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-05-15 HU HU9904027A patent/HU225536B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 AT AT97925950T patent/ATE252897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 WO PCT/EP1997/002708 patent/WO1997044020A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-15 ES ES97925950T patent/ES2208909T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-15 CZ CZ19983749A patent/CZ295875B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 EP EP97925950A patent/EP0946162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-15 AU AU30923/97A patent/AU723004B2/en not_active Ceased
- 1997-05-15 DE DE69725879T patent/DE69725879T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-15 JP JP09541586A patent/JP2000510859A/ja active Pending
- 1997-05-15 DK DK97925950T patent/DK0946162T3/da active
- 1997-05-15 PT PT97925950T patent/PT946162E/pt unknown
- 1997-05-15 IL IL12704497A patent/IL127044A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 EA EA199801028A patent/EA003251B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 US US09/147,280 patent/US6043285A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-15 SK SK1598-98A patent/SK284860B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 TR TR1998/02384T patent/TR199802384T2/xx unknown
- 1997-05-15 NZ NZ333232A patent/NZ333232A/xx unknown
- 1997-05-20 ZA ZA9704387A patent/ZA974387B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL127044A0 (en) | 1999-09-22 |
| EA003251B1 (ru) | 2003-02-27 |
| JP2000510859A (ja) | 2000-08-22 |
| IL127044A (en) | 2001-03-19 |
| TR199802384T2 (xx) | 1999-03-22 |
| NZ333232A (en) | 2000-08-25 |
| CZ295875B6 (cs) | 2005-11-16 |
| CZ374998A3 (cs) | 1999-04-14 |
| ITMI961013A1 (it) | 1997-11-21 |
| DK0946162T3 (da) | 2004-03-01 |
| EP0946162A1 (en) | 1999-10-06 |
| US6043285A (en) | 2000-03-28 |
| SK284860B6 (sk) | 2006-01-05 |
| SK159898A3 (en) | 2000-04-10 |
| HUP9904027A2 (hu) | 2000-05-28 |
| AU3092397A (en) | 1997-12-09 |
| ZA974387B (en) | 1997-12-23 |
| HUP9904027A3 (en) | 2000-07-28 |
| ATE252897T1 (de) | 2003-11-15 |
| WO1997044020A1 (en) | 1997-11-27 |
| IT1282736B1 (it) | 1998-03-31 |
| PT946162E (pt) | 2004-03-31 |
| DE69725879D1 (de) | 2003-12-04 |
| ES2208909T3 (es) | 2004-06-16 |
| EP0946162B1 (en) | 2003-10-29 |
| DE69725879T2 (de) | 2004-09-02 |
| EA199801028A1 (ru) | 1999-06-24 |
| ITMI961013A0 (hu) | 1996-05-21 |
| AU723004B2 (en) | 2000-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225536B1 (en) | Use of p-aminophenol derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions useful in the treatment of neurodegenerative diseases | |
| Feng et al. | Eugenol: antipyretic activity in rabbits | |
| US5434170A (en) | Method for treating neurocognitive disorders | |
| McGurk et al. | Clinical comparison of dexketoprofen trometamol, ketoprofen, and placebo in dental pain | |
| HU225887B1 (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing flurbiprofen having painkiller activity | |
| EP0630239A1 (en) | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure r(-) ketoprofen | |
| CN113939276A (zh) | 用于治疗精神障碍、行为障碍、认知障碍的药物组合物和方法 | |
| US5741805A (en) | Controlled release pilocarpine delivery system | |
| AU707780B2 (en) | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R-etodolac | |
| US6362227B1 (en) | Methods for the treatment of tinnitus and other disorders using R(−)ketoptofen | |
| CA2283255C (en) | Use of r-nsaid's for the prevention of alzheimer's disease | |
| EP1154766B1 (de) | Verwendung von r-arylpropionsäuren zur herstellung von arzneimitteln, zur behandlung von erkrankungen bei mensch und tier, welche durch die hemmung der aktivierung von nf-kappa b therapeutisch beeinflusst werden können | |
| US20040024043A1 (en) | Method for treating cognitive disorders | |
| US5128354A (en) | Agent for treating ischemic brain damage | |
| HU228051B1 (en) | A pharmaceutical composition for the treatment of autoimmune diseases | |
| US20060258708A1 (en) | Method for treating Parkinson's disease and other neurological diseases | |
| JP3112944B2 (ja) | （ｒ）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸を含有する鎮痛剤として有用な薬学的組成物 | |
| WO1999063989A1 (fr) | Traitements de l'ataxie spinocerebelleuse et compositions utiles pour traiter l'ataxie spinocerebelleuse | |
| JP2000508618A (ja) | 口腔乾燥症の処置におけるコリンエステラーゼ阻害剤の使用 | |
| US6455553B1 (en) | Method for treating a demyelinating condition | |
| US20040180895A1 (en) | Use of a pyridazinone derivative | |
| JP2002114675A (ja) | プレガバリンを使用して喘息を治療する方法 | |
| EP1945226B1 (en) | Drug combination with analgesic, anti-inflammatory and decongestive activity | |
| JP2022538569A (ja) | 睡眠障害を伴うｃｎｓ障害の治療 | |
| Olive et al. | Randomized, double-blind, multicenter controlled trial of ibuprofen for tonsillitis and pharyngitis in children |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |