CZ295875B6 - Použití p-aminofenolového derivátu pro výrobu léčiva pro léčení neurodegenerativních chorob - Google Patents
Použití p-aminofenolového derivátu pro výrobu léčiva pro léčení neurodegenerativních chorob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295875B6 CZ295875B6 CZ19983749A CZ374998A CZ295875B6 CZ 295875 B6 CZ295875 B6 CZ 295875B6 CZ 19983749 A CZ19983749 A CZ 19983749A CZ 374998 A CZ374998 A CZ 374998A CZ 295875 B6 CZ295875 B6 CZ 295875B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- paracetamol
- treatment
- indomethacin
- neurodegenerative diseases
- cells
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Je popsáno použití p-aminofenolového derivátu obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. je COCH.sub.3.n. a R.sub.2.n. je vodík nebo C.sub.2.n.H.sub.5.n., nebo jeho prekurzoru léčiva, vybraného ze souboru zahrnujícího propacetamol, acetaminosalol nebo acetaminosalol-glycinester, pro výrobu léčiva pro léčení neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova nemoc.
Description
Použití p-aminofenolového derivátu pro výrobu léčiva pro léčení neurodegenerativních chorob
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití derivátů p-aminofenolu pro výrobu léčiva použitelného pro léčení neurodegenerativních onemocnění.
Uvedeno přesněji, předkládaný vynález se týká použití derivátů p-aminofenolu podle vzorce I
ORj a jeho prekurzorů léčiva (dále též proléčiv) pro výrobu léčiva použitelného pro léčení neurodegenerativních onemocnění, která obsahují zánětlivou složku s produkcí zánětlivých markérů, jako jsou proteiny komplementu a cytokiny in loco.
Dosavadní stav techniky
Typickými příklady takových sloučenin jsou fenacetin (R] = COCH3; R2 = C2H5), také známý jako acetofenetidin, a paracetamol (Ri = COCH3; R2 = H), také známý jako acetaminofen nebo N-acetyl-p-aminofenol.
Typickými příklady proléčiv jsou propacetamol (B. Bannwarth a kol., Br. J. Clin. Pharmac. 34: 79-81, 1992), acetaminosalol (R.Q. Brewster, J. Am. Soc. 40. 1136, 1918) a jeho glycinové estery (I.M. Kovach a kol., J. Pharm. Sci. 64: 1070, 1975). S ohledem na použití termínu „proléčivo“ je čtenář odkázán na „Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery - sv. I; Principles and Practice - 5. vydání, - red. Manfred E. Wolff, str. 172 - 178“.
Je již známo, že tyto sloučeniny mají analgetický a antipyretický účinek srovnatelný s účinkem aspirinu, zatímco oproti kyselině acetylsalicylové nemají významný protizánětlivý účinek (Insel A.P. v „The Pharmacological Basis of Therapeutics“, Goodman Gilman A. a kol. ed., str. 656 659, Pergamon Press, 1990).
Z důvodů jeho všeobecné toxicity a vedlejších účinků je v současnosti fenacetin málo používán pro terapeutické účely.
Nicméně, paracetamol je dobře tolerován a v nízkých terapeutických dávkách od 0,5 do 1 g 3nebo 4-krát denně nemá významné nežádoucí účinky.
Paracetamol je rychle absorbován a je rovnoměrně distribuován do většiny tkání organismu, včetně mozku. Plastická koncentrace dosažená za několik minut po orálním podání 1 g paracetamolu je přibližně 10 mg/ml (66,2 μΜ) a zvyšuje se na přibližně 1,5 mg/1 po 6 hodinách. Tkáňová koncentrace je v podstatě stejná jako plasmatická koncentrace (Prescott L.F., Br. J. Clin. Pharmacol. 10 (suppl. 2), 291 - 298S, 1980).
Způsob účinku paracetamolu není dosud zcela známý. Obecně se nicméně předpokládá, že jeho aktivita je závislá na schopnosti inhibovat produkci prostaglandinů zejména v centrálním nervo
-1 CZ 295875 B6 vém systému. Tento účinek by měl vysvětlovat analgetické a antipyretické účinky paracetamolu. Absence účinku na periferní cykloxygenasu může, na druhou stranu, být odpovědná za chybění protizánětlivého účinku (Clissold, S.P., Drugs, 32 (suppl. 4), 46-59, 1986).
Alzheimerova choroba je patologií charakterizovanou progresivní neurodegenerací vedoucí k demenci. Autopsie konstantně ukazují určité typické histologické znaky jako jsou plotny vzniklé nadměrnou depozicí β-amyloidu a ztráta neuronů a/nebo synapsí (Slkoe, D.J. a kol., Neuron 6: 487-493, 1991).
V posledních letech byla přítomnost zánětlivých znaků ve vzorcích mozku od pacientů trpících Alzheimerovou nemocí dokumentována se zvyšující se frekvencí. Proteiny typické pro zánětlivé procesy, jako jsou antigeny histokompatibility, některé cytokiny a jejich receptory, Fc receptory, některé proteiny akutní fáze a proteiny klasické dráhy aktivace komplementu spolu s jejich receptory byly skutečně identifikovány v amyloidových plotnách nebo v oblastech takových ploten (Diskson D.W., a kol., Glia 7: 75-83, 1993). Je také prokázáno, že takové proteiny jsou secemovány in loco glialními buňkami a mikrogliemi (Hugh Perry V. a kol., Trends Neurol. Sci. 7: 268 - 273, 1993). Nízká incidence této patologie u pacientů trpících revmatoidní artritidou, kteří potřebovali dlouhodobě protizánětlivá léčiva, byla také prokázána dostatečně jasně (McGreer P.L. a kol., Neurology 42, 447 - 449, 1992; Breitner J. S. a kol., Neurology 44: 227 - 232, 1994; Rogers, J. a kol., Neurology 43: 1609 - 1911, 1993).
Přesněji, dvojitě slepá studie 44 pacientů trpících Alzheimerovou chorobou léčených indometacinem po dobu 6 měsíců ukázala znatelné zpomalení progrese demence ve srovnání s kontrolními subjekty léčenými placebem (Schnabel J., Science 260: 1719 - 1720, 1993). Tato pozorování naznačují, že „cerebrální zánětlivý fenomén“ typický pro Alzheimerovu nemoc není pouze reakcí na patologický jev, který již probíhá, ale že se sám o sobě patogenním faktorem primárního významu.
J.C.S. Breiter akol. (Neurobiology of Aging 16(4), 523-530, 1995) se vztahuje k retrospektivnímu vyšetření subjektů, které užívaly paracetamol pro ošetření bolesti a horečky. Třebaže farmaceutické prostředky dříve podávané subjektem nebyly připraveny k léčení Alzheimerovy nemoci, toto vyšetření mělo pomoci zjistit, zda ošetřování paracetamolem nebylo příčinou statisticky signifikantního poklesu nástupu Alzheimerovy nemoci. Výsledek byl negativní.
WO 95/28153 popisuje skupinu 11 specifických benzamidových sloučenin pro léčení neurodegenerativních onemocnění. Aktivita těchto sloučenin má být neočekávaná a nepředvídatelná, což je založeno na skutečnosti, že jiné, strukturně blízce příbuzné materiály neprojevují aktivitu. Uvádí se, že malé strukturní změny skýtají velké rozdíly vúčinnosti a toxicitě.
Neočekávaně bylo zjištěno, že sloučenina dále uvedeného obecného vzorce I a její proléčiva jsou použitelné v léčení neurodegenerativních onemocnění, která obsahují zánětlivou složku s produkcí proteinů komplementu a cytokinů in loco, i přes skutečnost, že takové sloučeniny nemají žádný protizánětlivý účinek.
Konkrétně, uvedené sloučeniny inhibují produkci proteinů komplementu a cytokinů v gliálních buňkách mozku a umožňují významnou redukci zánětlivého fenoménu typicky přítomného v mozku pacientů trpících Alzheimerovou nemocí.
-2CZ 295875 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití p-aminofenolového derivátu obecného vzorce I
kde
R] je COCH3 a
R2 je vodík nebo C2H5i nebo jeho prekurzoru léčiva, vybraného ze souboru zahrnujícího propacetamol, acetaminosalol nebo acetaminosalolglycinester, pro výrobu léčiva pro léčení neurodegenerativních onemocnění.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití při kterém p-aminofenolovým derivátem vzorce I je paracetamol.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde neurodegenerativním onemocněním je Alzheimerova nemoc.
V předkládaném popisu se používá výrazu „proteiny komplementu“, který označuje komplex přibližně 20 proteinů, které tvoří komplementový systém a které mají zánětlivý účinek kaskády katalytického typu. Aktivace systému, která může proběhnout dvěma způsoby známými jako přímá nebo alternativní aktivační dráha, vede nakonec k lýze buňky.
Některé faktory (proteiny) jsou označeny písmeny „C“, které je následováno číslem a nejvýznamnější a nejhojnější složkou je faktor známý jako C3 (I.M. Roitt, v Immunologia, fisiologia, patologia o clinica, ital. ed. C.E. Crossi a D. Zarcone, str. 7, Edi-Emes, Milano 1990) (Imunologie, fyziologie, patologie nebo klinika, ital. red. C.E. Grossi a D. Zarcone, str. 7, Edi-Ermes, Milán, 1990). V pokusech prováděných za účelem hodnocení možné produkce proteinů komplementu je proto určován pouze C3 a ten je považován za ukazatel produkce celého komplexu proteinů komplementu.
Cytokiny jsou rodinou proteinů, jejichž funkcí je umožnit komunikaci mezi různými typy buněk, které jsou součástí imunitního systému a následně regulaci různých aspektů imunitní odpovědi, včetně zánětu. Z cytokinů především zapojených v zánětlivé odpovědi má hlavní úlohu interleukin-6 (IL-6); tento cytokin je produkován mnoha typy buněk (makrofágy, B a T lymfocyty, endotelové buňky) a kontroluje imunitní odpověď, reakce akutní fáze a hematopoesu. Zvýšené hladiny IL-6 jsou považovány za ukazatel probíhající zánětlivé reakce a byly zjištěny u mnoha patologických stavů, které mají zánětlivou složku, jako je revmatoidní artritida a systémový lupus erythematosus.
Denní dávka sloučeniny podle vzorce I se může velmi lišit v závislosti na známých faktorech, jako je typ a závažnost onemocnění, tělesná hmotnost pacienta, použitý farmaceutický prostředek, způsob podání, počet dávkových forem podaných za den a účinnost použité sloučeniny.
Optimální dávka může být nicméně snadno stanovena odborníkem za použití běžných postupů.
-3CZ 295875 B6
Obecně řečeno, denní dávka bude v rozmezí od 0,01 do 200 mg/kg.
V konkrétním případu paracetamolu bude denní dávka výhodně od 10 do 100 mg/kg, ještě lépe v rozsahu od 15 do 75 mg/kg.
Příklady vhodných metod podání jsou orální, rektální a injekční.
V závislosti na vybraném způsobu podání mohou být léčiva (farmaceutické prostředky) ve formě pevné, jako jsou například tablety, potahové tablety, kapsle a prostředky s kontrolovaným uvolňováním nebo polopevné formy jako jsou například čípky, nebo ve formě kapalné, jako jsou například sterilní roztoky. Příklady léčiv s kontrolovaným uvolňováním jsou léčiva, která obsahují liposomy nebo vesikuly (schopné uvolňování farmakologicky aktivní sloučeniny kontrolovaným způsobem), a vrstvené tablety obsahující vrstvy s různými rychlostmi rozpadu.
Kromě obvyklých přísad mohou léčiva obsahovat pomocná činidla vhodná pro farmaceutické použití jako jsou konzervační činidla, stabilizační činidla, surfaktanty, emulgační činidla, soli pro regulaci osmotického tlaku, pufry, chuťová korigens, sladidla, barviva a podobně.
Léčiva nacházející použití podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jiná kompatibilní aktivační činidla, která mohou být terapeuticky použitelná při simultánním podání. Takové sloučeniny zahrnují antioxidanty jako je acetylcystein, vitamin E, glutathion a methionin, antagonisty vápníku, antagonisty glutamátu pro NMDA receptory jako je dextromethorfan, agonisty acetylcholinového receptoru, zejména agonisty mustarinu nebo nikotinu a farmaceutická činidla schopná působení na centrální nervový systém zvýšením hladin cetylcholinu na úrovni synapsií (inhibitory acetylcholinesteresy). Příklady vhodných sloučenin, které působí na cholinergní systém, jako tacrin, fysostigmin, neostigmin, heptastigmin, donepezin (E-2020), metrifonát a SDZ-ENA-713.
Léčiva nacházející použití podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobena běžnými chemicko-farmaceutickými způsoby včetně míšení, granulování a lisování, podle potřeby, nebo různého míšení a ředění složek, které jsou nejvhodnější pro výrobu požadovaného produktu.
Následující příklady slouží jako ilustrace předkládaného vynálezu, nikoliv jako omezení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Účinek paracetamolu a indomethacinu na produkci komplementu v T98G buněčné linii
Účinek paracetamolu na produkci faktorů komplementu byl studován za použití lidské glioblastomové T98G buněčné linie.
Uvedená linie je schopná konstitutivní produkce faktoru 3 komplementu (C3) a tato syntesa se dále zvyšuje za přítomnosti různých stimulů jako je interleukin 1 beta (IL—1 β). Indomethacin byl použit jako referenční léčivo.
Buňky (2 x 106/ml) byly inkubovány po dobu 48 hodin za přítomnosti zvyšujících se koncentrací paracetamolu (10 - 100 - 500 - 1000 μΜ) nebo indomethacinu (0,1 - 1 - 10 μΜ), jak v přítomnosti, tak za absence IL-Ιβ (50 U/ml). Po skončení inkubace bylo odebráno kultivační médium a bylo určeno množství C3 secernovaného buňkami za různých podmínek. C3 byl testován v imunoenzymatickém testu sandwichového typu, ve kterém byly použity dvě anti-C3 protilátky různého druhu, stejně jako antisérum značené alkalickou fosfatasou specifické pro jednu ze dvou
-4CZ 295875 B6 anti-C3 protilátek. Secernovaný C3 byl kvantifikován za použití standardních křivek připravených podle přečištěného C3.
Výsledky (tabulka 1) ukazují, že paracetamol inhibuje sekreci C3 s CI50 přibližně 1 mM jak při stimulaci buněk interleukinem-1 beta, tak za absence uvedeného cytokinů. Bylo zjištěno, že indomethacin je aktivní v redukci sekrece komplementu v tomto testu, ale, vzhledem ke své toxicitě v použitém buněčném systému, nebylo možné zvýšit jeho koncentraci nad 10 μΜ, kdy při této dávce vykazoval 35% inhibiční aktivitu.
Tyto výsledky ukazují, že jako paracetamol, tak indomethacin, jsou schopné redukce sekrece faktorů komplementu, která probíhá v mozku za patologických stavů.
Tato pozorování opravňují použití paracetamolu u patologií, při kterých dochází k signifikantní produkci faktorů komplementu v centrálním nervovém systému, jako je například Alzheimerova nemoc.
Tabulka 1
Účinek paracetamolu a indomethacinu na produkci komplementu v T98G buněčné linii | ||
Stimulaci buněk IL—1 β | Dávka | Inhibice % |
Paracetamol | 1000 μΜ | 47,5 |
500 μΜ | 39,8 | |
100 μΜ | 23,6 | |
10 μΜ | 0,1 | |
Indomethacin | 10 μΜ | 35,1 |
1 μΜ | 21,7 | |
0,1 μΜ | 26,9 | |
Bez stimulace buněk IL—1 β | ||
Paracetamol | 1000 μΜ | 60,8 |
500 μΜ | 37,4 |
Příklad 2
Účinek paracetamolu a indomethacinu na produkci interleukinu-6 (IL-6) v T97G buněčné linii stimulované β-amyloidem
Účinek paracetamolu na produkci 11^6 byl studován za použití lidské glioblastomové T98G buněčné linie. Uvedená linie je schopná konstitutivní produkce IL—6 a tato syntesa se zvyšuje za přítomnosti agregovaného β-amyloidu. Indomethacin byl použit jako referenční léčivo.
Buňky (2 x 106/ml) byly inkubovány po dobu 48 hodin za přítomnosti zvyšujících se koncentrací paracetamolu (10 - 1000 μΜ) nebo indomethacinu (0,1- 10 μΜ) v přítomnosti β-amyloidu (50 μΜ) agregovaného inkubací při 37 °C po dobu 6 dnů. Na konci pokusu bylo odebráno kultivační médium a množství IL-6 produkovaného za různých podmínek bylo určeno za použití komerčního imunoenzymatického kitu (Biotrak IL-6, amersham, UK).
Výsledky (tabulka 2) ukazují, že paracetamol inhibuje produkci IL—6 s CI50 o málo vyšší než 1 mM. Inhibiční aktivita indometacinu na IL-6 je od 10 do 20%.
-5CZ 295875 B6
Tyto výsledky ukazují, že paracetamol je schopen produkce sekrece TL—6, která probíhá v mozku za přítomnosti β-amyloidu, což je typické pro Alzheimerovu nemoc, a toto zjištění proto opravňuje použití paracetamolu při léčbě této patologie.
Tabulka 2
Účinek paracetamolu a indomethacinu na produkci IL-6 v T98G buněčné linii | ||
Stimulace buněk β-amyloidem | Dávka | Inhibice % |
Paracetamol | 1000 μΜ | 41,2 |
500 μΜ | 20,5 | |
100 μΜ | 6,7 | |
10 μΜ | 11,4 | |
Indomethacin | 10 μΜ | 11,5 |
1 μΜ | 17,6 | |
0,1 μΜ | 21,1 |
Příklad 3
Účinek paracetamolu a indomethacinu na produkci prostaglandinů v T98G a J774.2 buněčných liniích
Přínos paracetamolu u zánětlivých patologických stavů mozku byl potvrzen jinými pokusy navrženými pro demonstraci toho, že paracetamol má selektivitu účinku pro buňky mozku, která nebyla zjištěna pro jiná protizánětlivá léčiva, jako je indometacin.
Byly provedeny paralelní pokusy, ve kterých byla hodnocena schopnost paracetamolu a indomethacinu inhibovat produkci prostaglandinů produkovaných glioblastomovou T98G buněčnou linií nebo J774.2 makrofágovou buněčnou linií.
Test s T98G buňkami stimulovanými IL-Ιβ byl proveden stejně jak je popsáno v předešlém příkladu 1. Na konci inkubace bylo odebráno kultivační médium a bylo měřeno množství přítomných prostaglandinů E2. Prostagandiny byly testovány za použití komerčně dostupného imunoenzymatického testu (Amersham).
Výsledky uvedené v tabulce 3 ukazují, že paracetamol a indomethacin jsou oba schopné inhibovat signifikančním způsobem produkci prostagandinů v gliálních buňkách centrálního nervového systému.
-6CZ 295875 B6
Tabulka 3
Účinek paracetamolu a indomethacinu na produkci prostaglandinů v T98G buněčné linii | ||
Stimulace buněk ID-Ιβ | Dávka | Inhibice % |
Paracetamol | 1000 μΜ | 99 |
500 μΜ | 96,9 | |
100 μΜ | 88,5 | |
10 μΜ | 26,7 | |
Indomethacin | 10 μΜ | 99,1 |
1 μΜ | 98,4 | |
0,1 μΜ | 99,3 |
Paralelně s výše uvedeným pokusem byly J774.2 (2 x 106/ml) makrofágové buňky stimulovány lipopolysacharidem (LPS) (1 pg/ml) po dobu 12 hodin. Po 3 promytích fyziologickým roztokem byly buňky inkubovány po dobu 45 minut spolu s rostoucími koncentracemi paracetamolu (0,1 100 μΜ) nebi indomethacinu (0,01 - 1 μΜ). Na konci inkubace byly supematanty odebrány a obsah prostaglandinu E2 byl měřen za použití výše popsaného testu.
Výsledky uvedené v tabulce 4 ukazují, že paracetamol, oproti indimethacinu, má malou inhibiční aktivitu na produkci prostaglandinů v makrofágách, a proto v buňkách situovaných mimo centrální nervový systém.
Tabulka 4
Účinek paracetamolu a indomethacinu na produkci prostaglandinů J 744.2 buněčné linii | ||
Stimulace buněk IL-Ιβ | Dávka | Inhibice % |
Paracetamol | 100 μΜ | 11,4 |
10 μΜ | 12,5 | |
1 μΜ | 6,4 | |
0,1 μΜ | 5,3 | |
Indomethacin | 1 μΜ | 87,4 |
0,1 μΜ | 61,1 | |
0,01 μΜ | 35,8 |
Data v tabulkách 1, 2, 3 a 4 dohromady ukazují, že paracetamol, oproti indomethacinu, má typickou selektivitu účinku na nervový systém která činí lék použitelný zejména pro léčbu Alzheimerovy nemoci.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY
1. Použití p-aminofenolového derivátu obecného vzorce I NHR, Ó (l) ORj kde Ri je COCH3 a r2 je vodík nebo C2H5, nebo jeho prekurzoru léčiva, vybraného ze souboru zahrnujícího propacetamol, acetaminosalol nebo acetaminosalolglycinester, pro výrobu léčiva pro léčení neurodegenerativních onemocnění. - 2. Použití podle nároku 1, kde p-aminofenolovým derivátem vzorce I je paracetamol.
- 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde neurodegenerativním onemocněním je Alzheimerova nemoc.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT96MI001013A IT1282736B1 (it) | 1996-05-21 | 1996-05-21 | Uso di derivati del p-amminofenolo per preparare composizioni farmaceutiche utili nel trattamento di malattie neurodegenerative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ374998A3 CZ374998A3 (cs) | 1999-04-14 |
CZ295875B6 true CZ295875B6 (cs) | 2005-11-16 |
Family
ID=11374289
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19983749A CZ295875B6 (cs) | 1996-05-21 | 1997-05-15 | Použití p-aminofenolového derivátu pro výrobu léčiva pro léčení neurodegenerativních chorob |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6043285A (cs) |
EP (1) | EP0946162B1 (cs) |
JP (1) | JP2000510859A (cs) |
AT (1) | ATE252897T1 (cs) |
AU (1) | AU723004B2 (cs) |
CZ (1) | CZ295875B6 (cs) |
DE (1) | DE69725879T2 (cs) |
DK (1) | DK0946162T3 (cs) |
EA (1) | EA003251B1 (cs) |
ES (1) | ES2208909T3 (cs) |
HU (1) | HU225536B1 (cs) |
IL (1) | IL127044A (cs) |
IT (1) | IT1282736B1 (cs) |
NZ (1) | NZ333232A (cs) |
PT (1) | PT946162E (cs) |
SK (1) | SK284860B6 (cs) |
TR (1) | TR199802384T2 (cs) |
WO (1) | WO1997044020A1 (cs) |
ZA (1) | ZA974387B (cs) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI962356A1 (it) * | 1996-11-13 | 1998-05-13 | Uni Degli Studi Di Brescia D I | Uso di composti derivati da molecole ad attivita' antinfiammatoria di tipo non steroideo per la prevenzione e il trattamento di |
DE19911626A1 (de) * | 1999-03-16 | 2000-09-28 | Strathmann Ag & Co | Induktion antiinflammatorisch wirkender Proteine durch Ammoniumionen bzw. Amino-Reste |
BR9904931A (pt) * | 1999-10-18 | 2001-06-12 | Sergio Teixeira Ferreira | Inibição de amiloidoses |
US6664297B1 (en) * | 2000-10-18 | 2003-12-16 | Universidade Federal Do Rio De Janeiro | Methods for inhibition and dissolution of amyloidoses by administration of compositions comprising 2,4-dinitrophenol |
WO2004034963A2 (en) * | 2002-05-17 | 2004-04-29 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions using cholinesterase inhibitors |
GB0310300D0 (en) * | 2003-05-06 | 2003-06-11 | Univ Belfast | Nanocomposite drug delivery composition |
US20090221703A1 (en) * | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
ES2670407T3 (es) * | 2006-09-03 | 2018-05-30 | Techfields Biochem Co. Ltd | Profármacos de acetaminofén solubles en agua cargados positivamente y compuestos relacionados con una tasa de penetración de la piel muy rápida |
JP2010529101A (ja) | 2007-06-04 | 2010-08-26 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
RU2010151952A (ru) | 2008-05-20 | 2012-06-27 | Ньюроджесэкс, Инк. (Us) | Водорастворимые аналоги ацетаминофена |
KR101677126B1 (ko) | 2008-05-20 | 2016-11-22 | 노이로제스엑스, 인코포레이티드 | 탄산염 프로드러그 및 그것의 사용 방법 |
JP2012511027A (ja) | 2008-12-04 | 2012-05-17 | チョンシー ユー | 高透過性組成物およびその用途 |
KR102332837B1 (ko) | 2012-05-16 | 2021-12-01 | 테크필즈 파마 코., 엘티디. | 폐 병태의 치료를 위한 고침투 전구약물 조성물 및 그의 약제학적 조성물 |
JP5855599B2 (ja) * | 2013-04-30 | 2016-02-09 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
JP5997658B2 (ja) * | 2013-05-08 | 2016-09-28 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
JP6165816B2 (ja) * | 2015-10-01 | 2017-07-19 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5192753A (en) * | 1991-04-23 | 1993-03-09 | Mcgeer Patrick L | Anti-rheumatoid arthritic drugs in the treatment of dementia |
US5472983A (en) * | 1994-04-14 | 1995-12-05 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Benzamide-containing pharmaceutical compositions |
US5643960A (en) * | 1994-04-15 | 1997-07-01 | Duke University | Method of delaying onset of alzheimer's disease symptoms |
US5756548A (en) * | 1995-04-03 | 1998-05-26 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders |
-
1996
- 1996-05-21 IT IT96MI001013A patent/IT1282736B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-05-15 WO PCT/EP1997/002708 patent/WO1997044020A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-15 DE DE69725879T patent/DE69725879T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-15 US US09/147,280 patent/US6043285A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-15 EP EP97925950A patent/EP0946162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-15 CZ CZ19983749A patent/CZ295875B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 DK DK97925950T patent/DK0946162T3/da active
- 1997-05-15 JP JP09541586A patent/JP2000510859A/ja active Pending
- 1997-05-15 EA EA199801028A patent/EA003251B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 PT PT97925950T patent/PT946162E/pt unknown
- 1997-05-15 ES ES97925950T patent/ES2208909T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-15 NZ NZ333232A patent/NZ333232A/xx unknown
- 1997-05-15 HU HU9904027A patent/HU225536B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 AU AU30923/97A patent/AU723004B2/en not_active Ceased
- 1997-05-15 AT AT97925950T patent/ATE252897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 SK SK1598-98A patent/SK284860B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 IL IL12704497A patent/IL127044A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 TR TR1998/02384T patent/TR199802384T2/xx unknown
- 1997-05-20 ZA ZA9704387A patent/ZA974387B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SK284860B6 (sk) | 2006-01-05 |
DE69725879D1 (de) | 2003-12-04 |
JP2000510859A (ja) | 2000-08-22 |
US6043285A (en) | 2000-03-28 |
EA199801028A1 (ru) | 1999-06-24 |
EA003251B1 (ru) | 2003-02-27 |
EP0946162B1 (en) | 2003-10-29 |
HU225536B1 (en) | 2007-02-28 |
IL127044A0 (en) | 1999-09-22 |
ES2208909T3 (es) | 2004-06-16 |
DE69725879T2 (de) | 2004-09-02 |
AU723004B2 (en) | 2000-08-17 |
ZA974387B (en) | 1997-12-23 |
WO1997044020A1 (en) | 1997-11-27 |
PT946162E (pt) | 2004-03-31 |
ATE252897T1 (de) | 2003-11-15 |
CZ374998A3 (cs) | 1999-04-14 |
AU3092397A (en) | 1997-12-09 |
HUP9904027A3 (en) | 2000-07-28 |
HUP9904027A2 (hu) | 2000-05-28 |
NZ333232A (en) | 2000-08-25 |
EP0946162A1 (en) | 1999-10-06 |
SK159898A3 (en) | 2000-04-10 |
ITMI961013A0 (cs) | 1996-05-21 |
ITMI961013A1 (it) | 1997-11-21 |
TR199802384T2 (xx) | 1999-03-22 |
IT1282736B1 (it) | 1998-03-31 |
DK0946162T3 (da) | 2004-03-01 |
IL127044A (en) | 2001-03-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ295875B6 (cs) | Použití p-aminofenolového derivátu pro výrobu léčiva pro léčení neurodegenerativních chorob | |
Perregaux et al. | Identification and characterization of a novel class of interleukin-1 post-translational processing inhibitors | |
US5654312A (en) | Treatment of inflammatory and/or autoimmune dermatoses with thalidomide alone or in combination with other agents | |
US6221915B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
SK279521B6 (sk) | Použitie rapamicínu | |
KR20060123748A (ko) | 통증의 치료, 변형 및 관리를 위한 면역조절 화합물을포함하는 조성물 및 이의 사용 방법 | |
EP3219316B1 (en) | Mixture of fatty acids (f.a.g., fatty acids group) for use in the treatment of inflammatory pathologies | |
CA2456533A1 (en) | Histone deacetylase enzyme-inhibiting derivatives of hydroxamic acid as new cytokine synthesis-inhibiting anti-inflammatory drugs | |
ES2210120T3 (es) | Diacereina para uso en el tratamiento de la psoriasis. | |
US20040024043A1 (en) | Method for treating cognitive disorders | |
SK284069B6 (sk) | Farmaceutický prípravok na liečenie autoimunitných patologických stavov | |
Csapo | Inhibition of prostaglandin synthesis and contractility in the rabbit and rat uterus by ibuprofen | |
ES2241182T3 (es) | Procedimiento de inhibicion de la produccion de citocinas. | |
CA2124852A1 (en) | Use of a known chemical compound for the production of a pharmaceutical composition for topical application | |
RU2160102C2 (ru) | Применение бензидамина для лечения патологических состояний, вызванных фно | |
RU2749902C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний | |
JP2022067848A (ja) | 経鼻投与用医薬組成物 | |
WO2023049798A1 (en) | Hdac3 inhibitors for the treatment of langerhans cell histiocytosis and langerhans cell sarcoma | |
JPH1067653A (ja) | 関節疾患治療剤 | |
Waltman et al. | The effect of analgesic drugs on the instillation/abortion time of hypertonic saline induced mid-trimester abortion |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090515 |