CZ357690A3 - Diamides of n,n'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridine-2,4-dicarboxylic acid, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents
Diamides of n,n'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridine-2,4-dicarboxylic acid, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ357690A3 CZ357690A3 CS903576A CS357690A CZ357690A3 CZ 357690 A3 CZ357690 A3 CZ 357690A3 CS 903576 A CS903576 A CS 903576A CS 357690 A CS357690 A CS 357690A CZ 357690 A3 CZ357690 A3 CZ 357690A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pyridine
- physiologically acceptable
- bis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález se týká nových diamidů kyseliny,
N,N’-bis-/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylově , způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které inhibují prolinhydroxylázu a lysinhydroxylázu zabraňují velmi selektivně biosyntéze kolagenu ovlivněním hydroxylačních reakcí specifických pro kolagen. V jejich průběhu se prolin vázaný na protein nebo lysin hydroxyluje enzymy pro - linhydroxylázou nebo lysinhydroxylázou. Jestliže sě této reakci zabrání inhibitory, tak vznikne nefunkční, nedostatečně hydroxylovaná molekula kolagenu, která může být- předávána buňkami pouze v omezeném množství do extraeelulárního —— .. ... ηκηςτηηι. Nedostatečně hydroxylovaný, kolagen se kromě toho nemůže vestavovat do kolagenové matrice a velmi snadno se proteolýticky odbourává. V důsledku tohoto účinku se snižuj-e| vše - obecně .množství extracelulárně ukládaného kolagenu.
Je známo, že inhibice prolinhydroxylázy známými inhibitory, jako například a, a’ - dipyridylem vede k inhibice Cl^ - biosynrézy makrofágů /V.Muller ex al,
IBBS lett $0/1978/,218 ; Inmnanbiology 155 /1973/ 47/.' Tím’dochází ke' ztrátě- klasické cesty- doplňkobé aktivace. Inhibitory; prolinhydroxylázy-_účinkuj í..... také jakorimnunsupresi.va ,.například .inunokomplexních onemocněních.
je .známo,že se prolinhydroxyláza efektivně inhibujeipyrídin-2,4-dikarboxylovou kyselinou a pyridin275~ůi£ařbč^í^vonkysěÍÍnon”7ě7“Í'’ájáEaaěť^aíTVSurTj
Bioche.T3.138 /1984/ 259-245/. Xyto sloučeniny jsou •v—buněčné—kultuře^účinné—jako—in-hi-b-i-č-n.-í-31-á-tk-y— ovšem— jen ve velmi vysokých koncentracích- /Ischank,G. .et al., Biochem. J. 238.,625-633 ,1987/.
' - 'diester
V 13-A 34 32 094 se popisuje/pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny a diester pyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny š 1 az 6 atomy uhlíku v alkylesterové časti-jako- -lé-či-vo s í nhydroxy1ázy.
,-i-nhi-bi-e-i—p-r-o-l-i-n-h-y-d-ro-x^iásy-a—1-y— nají ale ten ne liš*.rvchle na v
ě vysoké koncentím *se málo hodí
Tyto diestery s nízkými alkyly dostatek,že. se v organismu-.stepí pří kyseliny a nedostanou se v dostatečn traci na své místo účinku v buňce a pro podávání jako léčivo.
Spisy E-jj-A 37 03 pc-pisují ve všeobecné
559,Ek-A 37 03 362 a h formě smísere estery/a'
A 37 o;
úy,
.) výše alkylované diestery a'diasidy pyridin-2,4-dikarbóxylové kyseliny a uyxidin-2,5-dikartoxylové: kyseliny, které ..účimě inkibují biosyntézu'kolagenu u zvířecího modelu.
Tak se v LE-A 37 03 959 air.o. jiné popisuje synésa diaraidu lí ,Ez-bis/2-3etkoxyetkyl/-pyridin-2,4dikartoxylove kyseliny ITT
C+
a 'diauiid I?,iíz-bis/3-isopropoxypropyl/-pyridin-2,4d_ikaxto_xylové_kyseliny vzorce IV
V
Ť
Znterální resor|)ovatelnost mnohých sloučenin, popsaných v TZ-A 57 Cl 959 je ale ' stále ještě ne uspokojivá,takže vznikla potřeba ,iát k oispczici sloučeniny,které po orální dávce již při nízkých dávkováních účinně inhibují prolinhyúrouyléz-u a ly- *<
sinhyňroxylázu^' ' -·-······-···· -··· .,· - - ---
-- .p-1'ví .ly-4-n r j-S r/hg-rn, _ ....
|ι”Ζϋ± (2 5 TÍ
MU.
-7- ·>*·:*.
saaasar
/Λ,;*·.. ··/>·: /. ,;·.'.’· •i7'.'^/;γ:·,: v :.,
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že diatnidy N,N’-bis/-/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny obecného vzorce I
CONH-(R1)-(OR2)
N (I)
CONH- (R1’ )- (0R2’.)n<
ve kterém značí
R1 lineární nebo rozvětvený C-^-C-^-alkylen,
R2 nérozvětvený C-^-C^-alkyl nebo vodíkový atom n -« 1 nebo2 a
RA , R , a n’ mají stejný význam jako R , R a n, přičemž Rxa RA , R^ a R2 a n a n’jsou stejné nebo rozdílné, vyjma diamidu N.N'-vis/2-methoxyethyl/-pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a diamidu N,N’-bis/2-hydroxyethyl/-pýridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, a jejich fyziologicky přijatelné soli, splňují uvedené požadavky.
· -v:. <
Výhodné jsou diamidy obecného vzorce I. ve kterém i > 2, 2* » > R a R , R a R a n a n’ mají stejný význam.
Rovněž výhodné jsou diamidy obecného vzorce I, ve kterém substituenty -/R1/-/OR2/n a -/R1 /-/OR2 /n« jsou rozdílné.
Dále j sou výhodné diamidy obecného vzorce I, ve kterém značí
Mwawwii)
R1 lineární nebo rozvětvený -alkyl a'
R nerozvětvený C^-C2-alkyl nebo vodíkový atom.
Jako obzvláště výhodné lze uvést diamidy nás vzorců :
CONH- CH2-CH2-CH2-O-CH3
conh-ch2-ch2
CHo-ch3 conh-ch2-ch2-ch2-o-c2h5
CONH-CK2-CH2-CH2-0c2h5 conh-ch2-ch/ o-ch3
O-CHo-ch3 .->L_ ccnk-ch7-chN ..· - O-Ch
CHCONH-CHI
CONH- OH- CH2 - C'CH3
CONH- CH2- CH2- O- C2H5
CONK- CH2- CH2- 0- C2H5 conk- ch2- ch2-ck2- ok
- CONH--CH2-CK2-CH2·
OK
CONK- CK2- CK2- 0CK3 I
CONK-(CK2)3-OCK3
CONH(CH2)3OCH3 ri
Λ CONH{CK2)2OCH3
Ve srovnání s diamidem kyseliny N,N’-bis/2-methoxyethyl/-pyridin- 2:, 4-dikarboxylové a diamidem kyseliny N,N’- -bis/3-isopropoxypropyl/-pytidin-2,4-dikarboxylové, které jsou popsané v DE-A37 03 959__vykazuj í sloučeniny obecného vzorce I jak lepší farmakologickou účinnost, tak také lepší resorbovatelnost.
Dále se vynález týká způsobu výroby diamidů kyseliny
N,N’ -bis/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové obecného vzorce I , ve kterém mají R^, R2, R^ R2 , n a n’ výše uvedený význam, jehož podstata spočívá v tom, že se halogenid kyseliny pyridin-2,4-dikářbóxýlové nechá reagovat s alkoxy alkylam i není nebb hydroxyalkylaminem.
Dále se vynález týká způsobu výroby diamidů
N,N*-bis/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarbóxylové kyseliny i τ* o 2* » obecného, vzorce I, ve kterém mají R , RA , R , R , n a n’ _ výš e_ uvedený_význam jehož, podstata spočívá,_v_tom , že se roztok halogenidu pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny nechá reagovat s roztokem nejméně 2 ekvivalentů hydroxyalkylaminu -nebo—a-lkyi~aminu~~vzorce—H—nebo—ťH------------------ H2N-/R1/-/0R2/n /11/
H2N-/R^’/-/OR2’/R, ' /II/’ ve kterých značí
R a R lineárn-í nebo rozvětvený C-^-C^j-alkylen
Ř2 a Ř2 nerozvětvený alkyl nebo vodíkový atom a
n a n’ číslo 1 nebo 2 a
R4· a R·*· a R . jakož i n a n’ jsou stejné, nebo různé, ..
přičemž ale sloučeniny obecného vzorce II a II’ jsou různé, při teplotě v rozmezí 90-110 °C za vzniku sloučeniny vzorce I a popřípadě se
získaný diamid N,N*-bis/alkoxyalkyl/-pyridin2,4-dikarboxylové kyseliny převede na bis/hydroxyalkyl/sloučeninu, nebo se pro případ asymetrické substituce nechá reagovat halogenid pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny se substituovaným nebo nesubstituovaným benzylalkoholem na benzylester pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, benzylester se selektivně zmýdelní v poloze 2 pyridinu, volná karboxylová kyselina v poloze 2 se znovu převede na halogenid kyseliny reakcí s halogenačním činidlem a takto získaná slučenina se smísí s roztokem sloučeniny obecného vzorce II’, přičemž vznikne benzylesteramid kyseliny pyridin-4-karboxylové, a potom se hydrogenolyticky odštěpí benzylová chránící skupina v poloze 4 , volná karboxylová kyselina se pomocí halogenačního činidla znovu převede na halogenid kyseliny, který se potom smísí s roztokem sloučeniny vzorce II , přičemž vznikne nesymetricky substituovaná sloučenina obecného vzorce I a nakonec se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede ve fyziologicky přijatelnou sůl.
Při způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I se kyselina pyridin-2,4-dikarbcxylová, kterou lze js.
035//ζ/
-1Ckožto .výchozí látku koupit, suspenduje v rozpuštědle jako- ňšpřik-1'ad· toluenu-a-při-, teplotě místnosti.· se' ..dayiní .hálogenačním pro středkem ,s. výhodou--chloračním prostředkem, jako například SCCl^.. Vztaženo na.použité molární množství pyridin-2,4-dikarcoxylové kyseliny se použijí 2-až 3 .ekvivalenty halogenačního prostředku,s výhodou 2,5· ekvivalentu.Získaná reakční směs ^s.e^-z ahřív-á-^na ^O^áž-lIO^GŤ^s^výh© dou-ňa^-lO Θ—Gy-t akdlouho, až se již nepozoruje žádný vývin plynu'a. -v-zn-i-k-l— či-r-ý—ro-z-tok-.—g-o-tom—se—s—iro-z-toku^od-paří— s—vý-—hooou ve vysokém vakuu / az; asi 4^S3>' fíj, .. 10/, a získaný halogenid kartoxylové kyseliny se ;ecna oais z-reagovar.
Vztaženo na použité molární množství pyridin-24-kartoxylové kyseliny se nyní 2-4nésotné molární množství prodejného alkoxyalkylaninu nebo hydroxyai- . kylaminu rozpustí v rozpouštědle jako toluenu a s výhodou se přidá 2-4násotné molární množství báze jako triethylaminu.Halogenid kartoxylové kyseliny se nechá zreagovat-s alkoxyalkylaminem popřípadě hydroxyalkylaminem.Toto se .provádí, s. výhodou .tím :že se roztok ukedeneho alkylaminu přikape k rozpuštěnému halogenidu pyridin-2,4-dikartoxyloyé kyseliny.
<J e ale také mozne pnmapat γοζτολ ualogeniou maroo —
>- -.é-.-K· *-ΐ· ··
IBBSEEESZXSaGSSBZSISBszsznxsB —**** -* t^gšÍfe? č-®ří4<..
/ /.. nU^k·,;·,'
-11xylové kyseliny- k roztoku, alkoxyalkylaminu popřípadě- hydroxyalkylaminu. Přídavek se provádí při teplotě'-5 aš.s + 5 °Č,; s· výhodou při 0 °C.;Reakční. směs se potom nechá doreagovat tím,že se například zahřeje na teplotu místnosti, a míchá·' se dále' ještě 2 až 5 hodin,, s výhodou 3 hodiny»·-Získaný' produkt se potom okyselí, aby,: sé- přebytečný hydroxy alky lamin popřípadě alkoxy alky lamin oddělil od požadovaného produktu.Okyselení se může provést například 0,2 molární kyselinou citrónovou.Pak se oddělí organický fáze a promyje se vodou. Nakonec, se organická fáze • --0--usuší - s výhodou, n.ad^sípanem; hořečnatým - a nakonec ’· ’ u-.·/·· ' ' se zbaví rozpouštědla.. Po - odstraněni rozpouštědla se produkt vysráží ve formě bílé sraženiny nebo se vyloučí jako/ olej.
Pro yýrobu diamidů Ν,Ν'-bis /hydroxyalkyl/-pyridin-2>4-dikárboxylové kyseliny se nejlépe poštuf . . . ' puje tak,že se odpovídající bis/alkoxyalkyl/dianid, s výhodou bis/methoxyalkyl/diamid převede způsobem' známým z litěrátuřy,“například’ ε'bortribromidem,- v odpovídající bis/hydroxyalkyl/aianid.
nesymetricky substituované sloučeniny obecného vzorce I se mohou substituovat například následovně:
aasettShíáifittA
w·
-12 reakcí halogenidu pyridiň-2,4-dikářboxylqvé kyseliny·, s vý?iqdouchloridupyridin-2,4-dikarbp^xyloýé. kyseliny ,_se.· substituovaným hebo nesubsti tuóváným'tenzylalkokolem na'benzylester pyridin- 2,4-dikarboxylové· kyseliny,následujícím selektivním. ζ^^θ.^.θΛ.ί™·.-θδΪ6τμ/ν RP.loze 2;/ například _y přítomnosti, katalyzátoru mědi,Acta Eelv. 44,1963, .s.,^.637->.př.Q.Vedením volné _kyseliny, jvm p.olo.ze_;2. na_ha-.
logenid kyseliny,reakcí se sloučeninou vzorce. II* na. amid- pyridin-4-karboxylová kyšelíny-benzyl- ester-2-kar.bo.xylové ky.se.l.iuyt.h-ydxo.g.enok.y-t.ickým—odštěpením zbývajících chránících|skupin benzyl /například sEhřd, viz Eouben-iveyl sv. IV/lc /1930/, s.
>
331-32/ a následujícím převedením volné kyseliny v poloze 4 pyridinového.kruhu na halogenid kyseliny.
Halogenid kyseliny se může nyní pomocí amin' reakční převést ve směsný diamid /1/ /, viz/scheáa/.
im
Popřípadě .ssmňže zpracovaní produktů provádět například extrakcí nebo‘ Chromatografií,nap?í. klad _ na.... s il ika gelu. Iz o lovaný .^produkt se- - můž e.,; p ř e -..... krystalovat a popřípadě nechat zreagovat s vhod nou kyselinou na fyziologicky snesitelnou sůl.Jako vhodné kyseliny přichá;í v úvahu například : ·_ ··
• -13. , /anorganické kyseliny, jako kyselina.chlorovodíková, a kyselina · cromovodíkčvá,jakož i kyselina sírová, kyselina fosforečná,kyselina dusičná nebo kyselina chloristá nebo organické kyseliny jako kyselina mravenčí, kyselina octová·, kyselina, propionová, kyseliny jantarová, kyselina glykolová,kyselina mléčná,kyselina jablečná, kyselinavinná, kyselina citrónová, kyselina saleinová, kyselina fumarová, kyselíná^enyloctová, kyselina benzoová,kyselina netkán sulfonové,kyselina toluensulíonová,kyselina oxalová, kyselina 4-aminobensoová,kyselina naftalen-1,5-disulfonová nebo kyselina askorbová.
Sloučeniny obecného vzorce I se nohou používat jako léčiva ve formě farmaceutických preparátu,které je obsahují pp říp ad ě' spolu se snesitelnými farmaceutickými nosiči. Sloučeniny se mohou používat jako léčiva,například ve formě farmaceutických preparátů, které obsa?;uji tyto sloučeniny ve-směsi s· organickým
-nebo anorganickým nesičen,vhodným profarmaceutickou enterálrí, perkutánrí nebo parenterální aplikaci,jaíko -napřiklaď voděnýgůioihárabicuď’žel afinou,’mléč-'.’ ným cukrem,škrobem, stearátem hořečnatým,talkěm, rostlinnými oleji,pclyalkylenglykoly. vaselinou atd.
íhÍ>Vi7wí*'v.‘ňTiiď^iLt Λ-·1 Trfr-ι*2/*ί',ΰΛν.^:ί1^·Λί^ϊώΛ'.ί:ι5Ϊν:ώ!Λί;ίΛ·:'.';?^ι^νΛ’?ί??Λ>Ζ^^<?ίΐίτ;.\\·Λ^ί^^^ΐΐ<ι^·>Λ<^^Α<?'ί5Ϊ*ΝΛ-ίό^ώχ\ς^Γ;ι<ί>;^·:/^ .
- 14 Farmaceutické preparáty mohou být k dispozici v pevné formě, například jako tablety, dražé, čípky nebo kapsle; v polopevné formě, například jako masti, nebo v kapalné formě, například jako roztoky, suspese nebo emulse. Popřípadě jsou
- -------------- sterilizovány a/nebo- obsahuj i-pomocné-látky j ako'Jkonservační .......
prostředky, stabilizační prostředky, smáčedla nebo emulgační prostředky, sole k měnění osmotického tlaku nebo pufry.
Mohou obsahovat ještě jiné terapeuticky účinné látky.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I vykazuj x mimořádně dobrou enterální resorbovatelnost.
Řesorbovatelnost byla zkoušena na krysách Vistar, kterým byly sloučeniny podle vynálezu podávány intragastřlně.
__Hladina séra klesla v prvních hodinách po _p_odání -látky a___ dosáhla asi po 5 hodinách již jen mírně se snižující hladinu. Z hladiny séra, která byla nejdříve velmi vysoká lze přímo po podání látek usuzovat na dobrou, resorbovatelnost látek.
Příkladv provedení vynálezu
V následujícím je vynález blíže popsán pomocí
------ ....-.-příkladů.-- - --......:--------------------------------------------------.-- .. .. - Příklad 1 .
Bis-N,N’-/methoxypropyl/amid pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny g pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny byly
-15předloženy., v 50- ml. toluenu a 1 ml dimethylformamidu /ĎEP/-'é'k roztóku/š^.přikapalo 2,7 ml;thióhýlchlo··_ ridu. Zahřívalo se. tak;. dlouho, až- se .již: nepozoroval- * žádný vývin plynu--/; asi 2,5 hodiny/, ž Ochladilo se, od-, destilovalo se 5 ml1-toluenu a k roztoku se přikapalo
4,6 ml J-rmethpxypřppy laminu.a 5 ml· t r-i ethyl aminu. Po míchání roztoku při:-téplotě místnosti po dohu 4 hodin se roztok odpařil,zbytek se vyj mul vodou a 4x extra hoval methyl.enchloridem. Spojené organické fáze se ·; usušily nad síranem hořečnatým a odpařilo do sucha· Surový produkt se chromatograf cval na silikagelu /rozpouštědlo ethylacetát/.
% výtěžek : 4,5 gi olej , 1F.-KřS /GEC137: £= 1,6-2,5 /4H,m/; 5,2 - 5,S /l4H,m/;
7,6-3,0 /lE,m/; 3,5-8,5 /14 H,m/;
Příklad 2 ' bis-K,K'-/etfcoxyprcpyl/amid pyridin-2,4-d xylové kyseliny crbopředpis. viz příklad 1 ; · složky_ aminu ethoxypropylamin.
^E-KKR/CICI-/: £= l,3/6E,tr/;.1,7-2,1 /4Z,21/;
-- ·- .....-.-573-3,3/12^,51/-,-7,8-8,O/lE,m/j /. - ' 8,4-3,5/lK, 51/; 3,5-3,3/.1E,e/;/
Iříklad 3 ' .
' cis-E,E'-/2-GÍ53etkoxyethyl/£SÍd ?yridin-2,4-dikarl oxylo v ky s el inyy=====^^
Iředpis vis příklad 1 , aminové. složka 2-dimetko’ xyetkýla-ί πί : “ __ : : : _
Výtěžek :1,6 g / se 3 g pyridin-2,4-dikartoxylové kyseliny/, olej.
-’έ-ΓΧΕ /CLCly : 5= 3,4/12Ξ, s/; 3,7/42,::/; 4,5/2Ή,m/ ;
7,9-3,0/12, e/; 3,4-3,5/12,51/;
3,? -3,8/12,e/;
.......příklad V”........’......................' bis-E ,I\'-/2-Eethoxyiscpxopyl/aEÍd pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny liedpis vii ccr. 1: aminová složka - ,^-ToetkoxyisopropylaEin , ... ... . ......
Výtěžek:3,3*g / se 3 g pyridin-2,4,dikaxboxylové kyseliny/,olej,
--2-2)32 -/C-DClj·/·:· í =-l, 3 - /62·, d/-; 3 ,-2/62,.sÁj-3-,-5/42. d/.;.......5......
4,4/2Ξ,e;7,9-3,C/12,m/;
3,4-3,5/1H,e/;3,7-3,3/1E7e/s
= λ.’-
-17Bříklad- 5 .·'
Bis-3?,NZ-/2-e.thoxyethyl/asid pyridin-2',,4-di karboxylové- kyselinyBředpis viz příklad,1;' aminová složka éthoxyethylamin- Výběžek : 7,3. g / s 10, g pyridin-2,4-dikarboxyloyé 'kssliny, T.t.: 42 - 44' °C.
^-E-HIS /CBCI./: í= 1,2 /3H,tr/i5,3-5,3/12K,qu. a .
' !2/;7,5/^,Ξ/;δ,4-3,5/1Ξ,χ2/;
3,7-3,3/ÍETm/;
rříkl-ad 6
Bis-N ,E-/3-hydroxyethyl/anid pyriain-2,4-dikarboxylové kyseliny
0,5 g bis<í,N-/3-sexkc3qretbyl/acidu pyriáin£,4-dikarboxylové kyselinyse rozpustí v 10 nl di-
| cizí ořme tkánu a při -73 | VC se | přikape bořtribro |
| /11 ml,l molární roztek | IV Ci J. | chlor ne th anu/ .1 o |
| ukončeném přidávání se | nechá | ohřát na teplotu |
| nosti a míchá se ještě | další | 3 ho d inýkálij e' |
na 10C- ml''nasyceného rozteku bikarconavU a extra— nuje se jx.rat ethyiSC— uaTev-»-j.ctcU;< o—g^nac;·.u — a-~ — nouštěfila se usuší síranem hořečnatýs a odpaří.
V .řggggfeř-·- - -.-·' '· --^-. · - · s?
-13Suřóvý produkt'se chromatografuje ca silikagelu. Výtěžek,: 0,45 gj' olej*
L ϊ*Ήΐ/ flT/l V-i-V í=‘l,5-2,2/4E,m/;3,4/4E,m/·, ' 3,-6/4E, m/; 7,9-3,0/1H, m/; 3,4. . . .3,.5/15,m/jr3,7-A»3/1E».?/_»_______....
kříklad 7 a d-řb enz-yles-ter-pyridin--!. r4.--d-iliarh.o.x.y lo vé^ kysej-^^^^^^ líny ' ' if-ý^ěXi-nykšaZZpfLa- ~.
vede analogicky jako v příkladu 1 se 30 mí-thionylchloridu na chlorid kyseliny a nechá se zreagovat se 43,8 g-bensylakoholu . Irodukt se-nechá překrystalovat z diisopropyletheru.
Výtěžek : 42,1 g; . Teplota tání 63-65 °C.
křikl ád” 7'o’
4-karboxylová. kyselina-benzylester pyridin2-karboxylové kyseliny g dibenzylesteru pyridin-2,4-dikarboxylo,vé kyseliny ..z .příkladu.,.7a se .přidá kir suspensi_ z 27,3 g dusičnanu-měanatého v 700 ml methanolu. Vaří se jednu hodinu pod refluxem a po ochlazení se odfiltruje od mednatéko komplexu, komplex se suspendujejv dioxanu a zavádí se sirouklík.Vylou-
-12t . . . · } .
Čený sulfid měanatý se odfiltruje a promíchá se.
? šá'pe.trole.tkerem;ý?h
Výtěžek: 25,3 g» Teplota tání 113 až 115'0C· •Příklad 7p
Amid-4-karbpxylová kyselina-benzylester,pyri- .
, din-2-/3-methóxypropyl/-kartóxylové kyseliny
3,Sg 4-karboxylová-kyselina-benzylester pyridin2-karboxylcvé kyseliny z příkladu 7b se, převede analogicky- jako v příkladu 1 s 1,2 ml thionyl chloridu na chlorid kyseliny a nechá se zseagovat s 3-metkoxypropylagiinem na amid- Produkt se za účelem čištění chromatografuje přes silikagel směsí cyklohexan/ethylacetátu /1:1/.
Výtěžek : 4,3 , olejpříklad-7 ď.
2-/3-methoxypropyl/-karcoxylová kyselinaa amid ± ·* — ** ' ’-’-Τ V - V - V «
-----473' g -sloučeniny z ^příkladu 7 c--se-rozpustí ve s
ICO ml dioxaru a, hydrogenuje se 500 mg katalyzá~tFřu ^aládium/uhli'/l'07/~ž a—normálního’^ tlaku“ 4'“' hodiny.Po ukončení pohlcování vodíku se odsaje od katalyzátoru a rozpouštědlo se oddestiluje.
Výtěžek : 3,5 g· ' Teplota taní.124-126 °c·
-20Příklad Te ' .
—:··_=.=s·.. 7/^Tsetkoxyethyl/-2-karboxylov^kyselina---/3- ---^—- ~—*methoxypropyl/-diaxid pyridin-4-karboxylové··kyse-li- · -” ty
·.·—:ν_έΰϊίϊέάΰ·. š příkladem'·! 'se-přěve.áe<i-i8;-g-’ slou- ' ' ‘ ceniny z příkladu ló. s 0,6 ml tkionylchlorid-u-na' č’fiTórill“kyďéliny^''po^’ÍQ'’sěi^č]Sa. zreagovat s 2-me- ~ thoxyethyiaxinem.produkt se pro čištění ehyrurgto---:—gtafuý.e—pře-s—s-i-H-ka-ge-l—sxěaí—d-i-ch-l-omethan/metha^rol /20 : 1 /.
Výtěžek: 1,0 g } olej,
-^-KME/CSCly: <f = 1,9-2,0/2E,qui/; 3,4 /6E,s/·,
3,5-3,7/3E,ts/;6,9/ÍH,s,br/;
3,0./lH,dd/; 3,4/lH, s,br/;S,3
---------------------------VlE,-s/;-3 r?-/lHTa/;-----------------------řříklad S /2-nethoxyeThyl/-4-karboxylevá kyselina-/3-£ethoxypropyl/-diardid pyridin-2-karboxylové. kyseliny ' Ahal^gick^^jsko v příkladech 7a-e se vyrobí sloučenina podle příkladu 8, tím še se při reakčním krokus příkladu 7c použije 2-meth.cxysthyTarin a při reakční-m-kr oku-z- př íkladu '-Te^-xceti-fox^řo^ýlěnih?'
tK^mB/CjDCl^/:
Iříklad 9
Enterální
Teplota tání .:62-72 °C.
/ = 1,9-2,0/2Emqui/tg.4/3H, ?/i 3,45 ' ’ /3S;s/;M 6-3,7/§gÍW }7, 4/lH,br/; 7,9/15, dd/; 3,3/1Hibr/j 8,4/1H, d/ ;
- 8,7/l.H,d/í . . ' .
resorboyatelnost
Samice krys /tfistar s tělesnou hmotností ási 150 g dostaly 50 mg/kg zkoušené látkyjkterá jim by s la podána pomocí, jícnové sondy intragastrélně.To 5i 10;15;30;60;120;180;a 240 minutách byl^ vždy 4 krysy narkotizovány a přes véna cava vykrveny.Kieev byla ihned odstředěna a podávaná látka byla-extrahována ze séra etherem.lo odpaření etheru, se zbytek vyjme do 100 ml tekutiny.Tekutina sestává z 0,05 L kyseliny fosforečné a aeýtonitrilu /4:1/.
···-···· . ..σ tohoto vzorku se nestříkne injekční stříkačkou. 50, ulna, EP1C sloupec.Detekce se provádí při
UV 200 nm a retenční dcbé 2,2 min.Výsledky jsou ——- uvedeny-v—ta-bu-l-ce—1·.——- - -----------.— -------------—..... 1
,. v,·;/ ’2W
. .lv? -:λλ.
-22Tabulka 1 ladina sloučenin podle vynálezu z příkladů 1 -3 v séru po
JívvíH·“·' ' ' ’ · ‘ *’·'^”7-<' ““7' ** “· * '·*' - · ' .
'ík podáhá.; dávky 50..mg/kg p-o.
Doba/nin/ látka'z příkla- látka z příkla- látka z pří,du 1 du 2 'kladu 3
| X | SD- | SD | X | SL | |||
| .5 | 45.3 | + | 15,4 | 51,4 + | 11,2 | . s-9 | t 3,1 |
| 2; | JO | '39·2 +. | '--'470 | 11.5 | + 0.6 | ||
| 15 | '3919 | + | 11.0 | 29.4/ + | 6.7 | 14.7 | z 1-9 |
| -„30:- | 28vL + | 3-.-2 ‘ | 1-5-.-2 + 5.-6 | 1Ό-.-7-: | —+— | 1-.-9 | |
| 60 | 9.4 + | 5.5 | 1.4 + 1.0 | 11.3 | + | 1.5 | - |
| 120 ' | 0.3 + | 0.3 | <KWG | 5.5 | + | 0.9 | |
| 180 | ' Z.1ÍWG | < OG | 2.9 | + | 0.5 | ||
| 240..... | .......<HWG. - | . . . <KWG. . ’ | 1.7 | + | 0.4 |
x_ .= .Průměrné hddnóta_ _ze__4_ .měření. SD = standardní odchvlka v
WG = pod.hranicí prúkaznosti
•$!Ů-5lSÍ &ΪΆ& 7 γ;; a/Íife-TU?
' /W
„Z-’ >· ..·- '..· -.\sk£5v£' v ~ i'.i- í • - ·τί^-·7ί“Λ * ^--·;-··=< ; . ' '.. Příklad 10 ^--1.> Γ.·ϊί.7;,.
'/.’ ňnPariáakclogická účinnost ' 'Γ; ·;· ^2/ ;: . ,._V ?, · ...... .....„ _________.-__
Pro- důkaz 'efektivní inhibice prolinhydroxylásy a lyšinhydroxylázy. sloučeninami podle vynálezu byly: koncentrace hydroxyprolinu měřeny v játrech a kan?eenťřace 7s-/IV/-kolagenu v séru 'a/ neošetřených krys / kontrola/ ' .' b/ krys,kterým byl podán tetrachlormethan. /CCl^ - kontrola/ , c/ krys,kterým byl nejdříve podán CCl^ a potom sloučenina pddle vynálezu / tyto testovací met^ody jsou popsány Souillerem C., enperimenťal tomic injury of the liver ;in The liver C. Pouiller,Vol. 2, str. 335 - 476,New York,Academie Press,I964/.
Intenzita účinku sloučenin poule vynálezu byla stanovena jako(procentuální inhibice syntézy hydronyprolinu v játrech, a 7s-/IY/-kolagenu v séru po orální dávce ve srovnání ke kontrolním zvířatům,jímž .byl .podávám pouze tetraenlormethsm / CCl^ - kontrola/. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Jako srovnávací látky jsou rovněž současně'uvedeny sloučeniny z příkladů 2 a 3 z 1S-A-37 03 S39 diamid /K,L- orsβΕ^ϊ^ίίϊ'.,.ϊώίΑυί^ύ^
. Líxll i
Í4•/3-isopxopoxypiopyl/-pyxidin-2,4-dik&x'boxylové kyse£.fá 7??7. linyř S'-překvapením .ukazují sloučeniny podle.. νριέ1β?ρι?^;^ dokonce již při oxalním podáváni lepši účinnost.-než..,·.. -c...
i.p-.· podávaná sloučenina z· příkladu 2 BE-A- 37 03 959*7c0:.^·
Tabulka
| látka.z příkladu | dávkování | hýdroxyprclin v játrech . | 7.S-/IV/- kolagen | podávání |
| ....... v seru. | ||||
| /ya inhibice/ | ýýc· -i-hhi— | |||
| biče/ | ||||
| • | ||||
| 1 | 2x2 Eg | 52 | 23 | p.o. |
| 2x10 Eg. | 50 | 67 | p.O. | |
| 2 | 2x2 Eg | f r* A | 2 | p.o. |
| — 2x1©- -Eg------ | 60 | Fi | .. - £..O..__ . .. | |
| 2 /2 BE-A 3703959/ | 2x25 Eg | 55 | 43 | i.p. |
| 3/2 ΒΞ-Α 3703959/ ........ | ' 2x25‘ kg ' | Λ · “ ' 49 ..... - - í | p.o. | |
| • -XT . .-ta ... - ,T · t · | «- |
Claims (12)
1. Diamidy N.N’-bis/-/alkoxyalkyl/-pyridín-2,4-dikarbo-. __ _ _ xylové kyseliny obecného vzorce I
CONH-(R1)-(°R2)n
A.
(I) ,2’.
CONH-(R~ )'(0R )n ve kterém značí
R1 lineární nebo rozvětvený C^-C^-alkylen,
R2 nerozvětvený C^-C^-alkyl nebo vodíkový atom, n číslo 1 nebo 2a
R1 , R2 , a n’ mají stejný význam jako R1, R2 a n, přičemž R2a R1 , R2 a R2 a n a n’jsou stejné nebo rozdílné, vyjma diamidu N,N’-bis/2-methoxyethyl/-pyridin-2,4dikarboxylové kyseliny a diamidu N,N’-bis/2-hydroxyethyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
2. Diamidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém -R^a R1 - , · R2-a- R2 -' a - n a- n ’ mají. stejný význam. ..
3. Viamidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém substituenty -/R^/-/OR2/n a τ/R^ /-/OŘ2 7n’ jsou rozdílné.... *
: ithhhh;
- 26
4.
značí
R1
Diamidy podle nároku 1 obecného vzorce ý ve kterém lineární nebo rozvětvený (^-C-j-alkyí^a nerozvětvený C2-C2-alkyl nebo vodíkový atom.
5. Diamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce
CONH- CH2-CH2-CH2-O-CH3 N CONH-CH2-C2’CH2 ~0~CH3 a jeho fyziologicky přijatelné soli.
6. Diamid podle nároku 1 obecného vzorce 1, kterým je sloučenina vzorce
CCN
CH2-CH2-CH2-O-C2H5
X.
jakož i jeho fyziologicky přijatelné'soli.
7. Diamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je sloučenina vzorce
CON
0-¾ i
N
CONH- Cn^o-ch3 o-ch3 o-ch3
jakož i jeho fyziologicky přijaxelné soli.
8. Diamid podle nároku 1 obecního vzorce I, kxerým je sloučenina vzorce
CH3 1 J
CONH-CH-CH,-OCHn
CONH-CH-CK2-OCH3 CH, jakož i jeho fyziologicky přijaxelné solí.
9. Diamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kxerým je sloučenina vzorce
CONH-CH2-CH2-0-C2H5 i
CONH- CH2- CH2- 0- C2'H5
N jakož i jeho fyziologicky přijaxelné soli.
10. Diamid podle nároku 1 obecného vzorce I, kxerým je sloučenina vzorce jakož i jeho fyziologicky přijaxelné soli.
11. Diamid podle nároku 1 obecného vzorce 1, kxerým je r, k^ÍBUÍlMLlTiMni 11 H> 1 ' ’* -Z-' ...i-J . ....
sloučenina vzorce
N
C CNH-CH 2-CH2-CCH 3 ^CONH- (CH2) 2-CC
-ί».
jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli.
12. ' ' Diamid podle nároku 1 oběcného - vzor c e I kterým “j'ě sloučenina vzorce jakož i jeho fyziologicky přijatelné soli.
13. Způsob výroby diamidů N, N'-bis/alkoxvalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny'obecného vzorce I, vé 'kxerém mají R1, R1 , R2, R2 . n a n’ výše uvedený'význam, podle některého.z nároků 1 až 12, ž‘e—s e rozttfk hahose“’- vyznačuj ící nidu pyridi^-2.4^^i^arboxylové kyseliny nechá reagovat s roz-tokenýmejméně 2 ekvivalentů hydroxyalkylaminu nebo alkylaminu vzorce II nebo II’
H2N-/R1/-/OR2/n
H2N-/R1’/-/OR2’/n, /11/ •_4k ··· '·“ ·· /II/' ve kterých značí
R1 a R1 lineární nebo rozvětvený C^-C^-alkylen
R2 a R2’ nerozvětvený C^-C^-alkyl nebo vodíkový atom ' ' a n a n’ . číslo 1 nebo 2 a
R* a R1 , R2 a R2 jakož i n a n’ jsou stejné nebo různé, přičemž ale sloučeniny obecného vzorce II a II’ jsou různé, při teplotě v rozmezí 90-110 °C za vzniku sloučeniny vzorce I a popřípadě se získaný diamid N,N‘-bis/alkoxyalkyl/-pyridin2,4-dikarboxylové kyseliny převede na bis/hydroxyalkyl/sloučeninu, nebo se pro případ asymetrické substituce nechá reagovat halogenid pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny se substituovaným nebo nesubstituovaným benzylalkoholem na benzylester pyridin-2,4-dikarboxýlové kyseliny, benzylester se selektivně zmýdelní v poloze 2 pyridinu, volná karboxylová kyselina v poloze 2 se znovu převede na halogenid kyseliny reakcí s halogenačnim činidlem a takto získaná slučenina se smísí s roztokem sloučeniny obecného vzorce II’, přičemž vznikne benzylesteramid kyseliny pyridin-4-karboxylové, a potům se hydrogenolyt icky odštěpí -benzylová c-hránící skupina v poloze 4 , volná karboxylová kyselina se pomocí halogenačního činidla znovu převede na halogenid kyseliny', který se potom smísí s roztokem sloučeniny vzorce II , ~ přičemž-vznikne-nesymetricky“subs-t-i-t-uovaná -sloučenina. ..
obecného vzorce I a nakonec se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede vě fyziologicky přijatelnou sůl.
ή*. - 30
14. Farmaceutický prostředek pro ovlivnění biosyntesy kolagenu a látek podobných kolagenu,, popřípadě biosyntesy
Clq. _ ' .
vyznačující. se · t í m , že obsahuje alespoň
Ví j ědňú‘ sloučeninu“Obecného vzorce Γ-podle j ednohož náróků ”1 áž 12 . a/hebo její .fyziologicky, přijatelnou sůl s. při- . . jatelnými farmaceutickými, nosiči.
15. Diamidy-obecného vzorce Ϊ podle jednoho z náróků i až 12 a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli pro výrobu _________léčiv pro ovlivnění biosyntézy kolagenu A. látek podobných^ _ kolagenu, popřípadě biosyntézy Cl^.
-------16----------Diamid-y-obecného—vzorce—I—pod-l-e—jednoho—z—ná-r-ok-ů--l-—a-ž—
12 a/nebo jejich fyziologicky přijatelné s_ol_i pro výrobu léčiv pro aplikaci při poruchách biosyntézy kolagenu a látek podobných kolagenu,popřípadě biosyntézy Clq.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3924093A DE3924093A1 (de) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | N,n'-bis(alkoxy-alkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ357690A3 true CZ357690A3 (en) | 1995-06-14 |
| CZ280129B6 CZ280129B6 (cs) | 1995-11-15 |
Family
ID=6385494
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903576A CZ280129B6 (cs) | 1989-07-20 | 1990-07-18 | Diamidy N,N'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridin-2,4-dikarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0409119B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0776213B2 (cs) |
| KR (1) | KR0181945B1 (cs) |
| AT (1) | ATE104280T1 (cs) |
| AU (1) | AU624978B2 (cs) |
| CA (1) | CA2021529C (cs) |
| CY (1) | CY1997A (cs) |
| CZ (1) | CZ280129B6 (cs) |
| DD (1) | DD300429A5 (cs) |
| DE (2) | DE3924093A1 (cs) |
| DK (1) | DK0409119T3 (cs) |
| ES (1) | ES2052112T3 (cs) |
| FI (1) | FI94630C (cs) |
| HU (1) | HU218274B (cs) |
| IE (1) | IE64438B1 (cs) |
| IL (1) | IL95121A (cs) |
| LT (1) | LT3798B (cs) |
| LV (1) | LV10430B (cs) |
| NO (1) | NO177187C (cs) |
| NZ (1) | NZ234563A (cs) |
| PL (1) | PL166307B1 (cs) |
| PT (1) | PT94779B (cs) |
| RU (1) | RU1836350C (cs) |
| SK (1) | SK279199B6 (cs) |
| UA (1) | UA19056A (cs) |
| ZA (1) | ZA905680B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3707429A1 (de) * | 1987-03-07 | 1988-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| EP0353668B1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-10-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden |
| DE4020570A1 (de) | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4030999A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| TW199147B (cs) * | 1991-03-18 | 1993-02-01 | Hoechst Ag | |
| EP0541042A1 (de) * | 1991-11-05 | 1993-05-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
| TW222585B (cs) * | 1992-09-11 | 1994-04-21 | Hoechst Ag | |
| DOP2002000332A (es) | 2001-02-14 | 2002-08-30 | Warner Lambert Co | Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3432094A1 (de) | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703962A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703963A1 (de) | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| EP0353668B1 (de) * | 1988-08-04 | 1994-10-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von N,N-Bis(alkoxyalkyl)-pyridin -2,4-dicarbonsäurediamiden |
| DE3828140A1 (de) | 1988-08-19 | 1990-03-01 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden sowie verwendung dieser verbindungen zur herstellung oralverabreichbarer arzneimittel |
| DE3826471A1 (de) | 1988-08-04 | 1990-02-22 | Hoechst Ag | Verbessertes verfahren zur herstellung von n,n'-bis(alkoxyalkyl)-pyridin-2,4-dicarbonsaeurediamiden |
-
1989
- 1989-07-20 DE DE3924093A patent/DE3924093A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-07-14 ES ES90113528T patent/ES2052112T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-14 EP EP90113528A patent/EP0409119B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-14 AT AT90113528T patent/ATE104280T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-14 DK DK90113528.5T patent/DK0409119T3/da active
- 1990-07-14 DE DE59005328T patent/DE59005328D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-18 DD DD342874A patent/DD300429A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 CZ CS903576A patent/CZ280129B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 FI FI903624A patent/FI94630C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 IL IL9512190A patent/IL95121A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 NZ NZ234563A patent/NZ234563A/xx unknown
- 1990-07-18 SK SK3576-90A patent/SK279199B6/sk unknown
- 1990-07-19 ZA ZA905680A patent/ZA905680B/xx unknown
- 1990-07-19 NO NO903235A patent/NO177187C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 CA CA002021529A patent/CA2021529C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 AU AU59144/90A patent/AU624978B2/en not_active Ceased
- 1990-07-19 JP JP2189620A patent/JPH0776213B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-19 PL PL90286132A patent/PL166307B1/pl unknown
- 1990-07-19 UA UA4830947A patent/UA19056A/uk unknown
- 1990-07-19 RU SU904830947A patent/RU1836350C/ru active
- 1990-07-19 IE IE264290A patent/IE64438B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 HU HU549/90A patent/HU218274B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 KR KR1019900010938A patent/KR0181945B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 PT PT94779A patent/PT94779B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-07 LV LVP-93-301A patent/LV10430B/lv unknown
- 1993-11-12 LT LTIP1462A patent/LT3798B/lt not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-05 CY CY199797A patent/CY1997A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9133122B2 (en) | Amide compounds, compositions and uses thereof | |
| ES2392200T3 (es) | Ésteres de diarilo como antagonistas del receptor opiáceo | |
| AU719102B2 (en) | Fibrinogen receptor antagonist prodrugs | |
| EP3414227B1 (en) | Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists | |
| AU2004293416B2 (en) | Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease | |
| KR20200010483A (ko) | Fxr 수용체 작용제로서 락탐 화합물 | |
| CA2493660A1 (en) | Process for preparing quinolin antibiotic intermediates | |
| US5985895A (en) | 2-naphthamide derivatives and their therapeutic applications | |
| AU2008320718B2 (en) | Indol-2-one derivatives disubstituted in the 3-position, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| KR920007269B1 (ko) | 에틸렌디아민 모노아미드 유도체의 제조방법 | |
| TW201326143A (zh) | Ｇ蛋白偶合ｍａｓ受體之調節劑及與其相關病症之治療 | |
| PL164989B1 (en) | Method of obtaining diamides of pyrimidin-4,6-dicarboxylic acid | |
| WO2018227065A1 (en) | Piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists | |
| DE60130910T2 (de) | Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle | |
| CZ357690A3 (en) | Diamides of n,n'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridine-2,4-dicarboxylic acid, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof | |
| JPH04230358A (ja) | α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| JPH06506956A (ja) | ピリドンの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| KR950014568B1 (ko) | 융합된 이미다조헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| KR910010081B1 (ko) | 니트로아포빈카민산 유도체의 제조방법 | |
| JPH1135545A (ja) | ウレタン誘導体 | |
| JPH04330060A (ja) | ピリジン−２，４−および−２，５−ジカルボン酸のジ（ニトロキシアルキル）アミド、その製造方法およびその使用 | |
| JP3930081B2 (ja) | ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体 | |
| JPS62226959A (ja) | ピリジン誘導体、それらの製法および向意識、抗うつ、抗パーキンソン病剤 | |
| JP2004175737A (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020718 |