CZ329189A3 - Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised - Google Patents
Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ329189A3 CZ329189A3 CS893291A CS329189A CZ329189A3 CZ 329189 A3 CZ329189 A3 CZ 329189A3 CS 893291 A CS893291 A CS 893291A CS 329189 A CS329189 A CS 329189A CZ 329189 A3 CZ329189 A3 CZ 329189A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- derivatives
- reacted
- compound
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21H—OBTAINING ENERGY FROM RADIOACTIVE SOURCES; APPLICATIONS OF RADIATION FROM RADIOACTIVE SOURCES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; UTILISING COSMIC RADIATION
- G21H5/00—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for
- G21H5/02—Applications of radiation from radioactive sources or arrangements therefor, not otherwise provided for as tracers
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- 1
Nové jodované jejich výroby 3. I Λ «" |>o I o < o ; TO 30« Π *>'r\ < £ «< m N ·< co o 10
o O •Ξ co co cn cn
P neionogenni deriváty—tHjodPcfre^ntfry^g-fwsob-a kontrastní prostředky s jejich obsahem
2feUit..U£&QÍIlZ Předložený vynález se týká nových jodovaných neiono-gennich derivátů trijodbenzenu, způsobu jejich výroby a kontrastních prostředků pro rentgenografii s jejich obsahem. magQi. £t2tt-tS£hQÍ!<*
Již dlouhou dobu se jako kontrastní prostředky používají deriváty jodbenzenu, které obsahuji několik atomů jodu v benzenovém jádře/ obvykle 3 atomy jodu na jedno benzenové jádro, jakož 1 různé další substItuenty. Tyto další substituenty jsou představovány farmakologicky přijatelnými skupinami/ které umožňuji aplikovat zmíněné sloučeniny lidem a zvířatům. Obecně řečeno, voli se uvedené substituenty tak/ aby na straně jedné umožňovaly odpovídající rozpustnost sloučeniny ve vodě tak/ aby ji bylo možno aplikovat ve formě vodného roztoku, a aby na straně druhé poskytovaly těmto sloučeninám dostatečnou snášenlivost tak, aby byly tolerovány lidským organismem.
Pro tento účel byly navrženy látky neionogenniho charakteru, tj. deriváty jodbenzenu, které obsahuji nelonogen-n1 substituenty.
Tak se ve francouzském patentovém spisu FR-A-2 053 037 navrhuji deriváty karbamoyljodbenzenu, které obsahuji celkem alespoň jednu N-hydroxyalkylovou skupinu a alespoň dvě hydroxyskupiny.
Sloučeninou ilustrující tuto skupinu látek je metriz-amid, který však má omezenou stálost. i - 2 - Úkolem předloženého vynálezu je dát k dispozici nové neionogenni sloučeniny, které by byly dobře snášeny lidským organismem, které by byly velmi stálé ve vodném roztoku, dále pak by byly vysoce rozpustné ve vodě a jejichž roztoky by měly nízkou viskositu.
Tento úkol byl podle předloženého vynálezu vyřeěen nalezením nových jodovaných neionogennich derivátů obecného vzorce I
ve kterém «2 znamená hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo polyhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a se 2 nebo 3 hydroxyskupinami,
Rj znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a . 3-4 - znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo polyhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a se 2 nebo 3 hydroxyskuplnami.
Polyhydroxyalkylovou skupinou se při popisu předloženého vynálezu rozumí lineární nebo rozvětvená polyhydroxy-alkylová skupina. Výhodnou sloučeninou vzorce 1 je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R£ znamená skupinu -CHg-Cí^OH,
Rj znamená atom vodíku a znamená skupinu -CHj-CHQH-CHjOH.
Sloučeniny obecného vzorce Z lze připravovat obvyklým způsobem, zejména acylad nebo/a alkylaci za použiti známých výchozích látek.
Podstatu vynálezu tvoři rovněž způsob výroby uvedených látek, který spočívá v tom, že se - 5 -
a) amin vzorce XV C0C1
C0C1 (XV)
acyluje působením chloridu kyseliny obecného vzorce IV (IV), R - COC1 ve kterém R znamená skupinu vzorce
-CH ch2-oh ch2-oh , jejíž hydroxyskupiny
jsou chráněny chránícími skupinami, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI - 6 - - 6 - C0C1
J COC1 (XVI)/ ve kterém R má shora uvedený význam, b) sloučenina obecného vzorce XVI se nechá reagovat
s aminem obecného vzorce VII
(VII)/ ve kterém
R2 a R-j mají shora uvedené významy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII - 7 -
ve kterém R, Rg a mají shora uvedené významy, a poté se, popřípadě, buá c) sloučenina obecného vzorce XVII alkyluje působením
alkylačního činidla obecného vzorce V R4 - Z (V), ve kterém R^ má stejný význam jako substituent , který je definován shora, s výjimkou atomu vodíku, a Z znamená labilní skupinu, jako atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, a - 8 - d) ze skupiny -CH(CH20H)2 se odstraní chránící skupiny, nebo se e) ze skupiny -CH(CH2OH)2 odstraní chránicí skupiny a popřípadě se
f) sloučenina zbavená chráničích skupin alkyluje půso- , bením alkylačního činidla obecného vzorce V R^ - Z (V) ve kterém
Rj a Z mají shora uvedené významy. Předložený vynález se rovněž týká kontrastního prostředku, který spočívá v tom, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu shora uvedeného a definovaného obecného vzorce I·
Tyto kontrastní prostředky se' používají u lidí a zvířat pro rentgenografické účely. Výhodná farmaceutická forma kontrastních látek podle předloženého vynálezu sestává z vodných roztoků zmíněných sloučenin.
Vodné roztoky obsahují pbvykle celkem od 5 do 100 g sloučenin vzorce I na 100 ml a objem takovéhoto roztoku používaný pro injekční účely se pohybuje obvykle od 1 do 1000 ml. - 9 -
Vodný roztok sloučenin vzorce I může kromě toho obsahovat určité příaady jako - chlorid sodný v koncentracích pohybujících se v rozmezí mezi 0,1 a 10 mmol/litr, - dvojsodnou sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny v koncentracích pohybujících se v rozmezí mezi 0,1 a 2 mmol/litr, - sodnou sůl kyseliny citrónové v koncentracích pohybujících se v rozmezí mezi 0,1 a 10 mmol/litr, - heparin v dávkách pohybujících se v rozmezí mezi 10 a 100 jednotkami na 100 ml roztoku.
Tyto sloučeniny se mohou aplikovat způsoby obvyklými pro jodované neionogenní kontrastní prostředky. Tak se mohou aplikovat enterálně nebo parěnterálně (intravenosně, intraarteriálně, zkalením dutin) a zejména do subarachnoidál-ního prostoru. Příklad složení kontrastního prostředku se uvádí dále.
Složení: sloučenina z příkladu 1 65 g voda pro injekční přípravky do 100 ml Následující příklady blíže ilustrují přípravu sloučenin vzorce I. Tyto příklady vSak rozsah vynálezu v žádném směru neomezují. - 10 - Příklad 1 Výroba 5-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypro-pyl)propionamido]-N' ,N"-bis-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijod-isoftalamidu a) Výroba 5-[2-isopropyl-l,3-dioxan-5-karboxamido]-2,4,6--trijodisoftaloyldichloridu 137 g (0,23 mol) 5-amino-2,4,6-trijodisoftaloyl-chloridu se rozpustí ve 460 ml dimethylacetamidu a k získanému roztoku se přidá 110 g (0,57 mol) chloridu 2-isopropyl--l,3-dioxan-5-karboxylové kyseliny. Reakční směs se míchá pod atmosférou argonu při teplotě místnosti po dobu 4 dnů. Poté se dimethylacetamid odstraní za sníženého tlaku. Získaný olej se extrahuje 3 litry ethylacetátu a dvakrát se pro-myje 1 litrem ledem ochlazené vody. Organická fáze se vy-suSí a zahustí se k suchu. Produkt se nechá vykrystalovat z 200 ml methylenchloridu. Po filtraci se získá 110 g pevné látky. Výtěžek: 64 % teorie.
Chromatografie na tenké vrstvě: Si02; CH2C12 Rf:0,13 silikagel (60 P 254); směs etheru a petrol-
Rf: 0,52 etheru 50 : 50 11 - b) Výroba 5-[2-isopropyl-l,3-dioxan-5-karboxamido]-N*,Ν"--bis-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijodisoftalamidu 130 g (0^173 mol) produktu získaného v odstavci a) se rozpustí v roztoku 750 ml dimethylacetamidu a 75 ml (0)534 mol) triethylaminu. K reakční směsi se poté přikape 33)7 g (0,552 mol) ethanolaminu. Reakční směs se potom míché 3 hodiny při teplotě místnosti. Triethylaminhydrochlorid se odstraní filtrací a dimethylacetamid se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Získaný olej se nechá krystalovat z 1 litru vody. Získaný produkt se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku. Výtěžek: 95 % teorie.
Chromátografie na tenké vrstvě: SÍO2, směs chloroformu a methanolu 9:1 R^: 0,25
Si02 (60 P 254), směs chloroformu a methanolu 8:2 R^: 0,67 Procento jodu: nalezeno 45,6 % vypočteno 47,6 % (Hypersil C8 5 ^bm 15 cm) Čistota produktu stanovená vysoce účinnou kapalinovou chromatografií: 97 % 0,01 M NaH2P0^ * 50 methanol * 50. - 12 - c) Výroba 5-[3-hydroxy-2-hydroxymethyl-N-(2,3-dihydroxy-propyl)propionamido]-N' ,N"-bis- (2-hydroxy ethyl )-2,4,6--trijodisoftalamidu K suspenzi 100 g (0,12$ mol) produktu získaného v odstavci b) ve 350 ml ethylenglykolu se přikape 125 ml (0,5 mol) 4N roztoku methoxidu při teplotě 60 °C a poté 65 g (0,625 mol) l-chlor-2,3-propandiolu. Po 1 hodině při teplotě 60 °C se k reakění směsi přidá 100 ml (0,4 mol) 4N roztoku methoxidu a 55,2 g (0,5 mol) l-chlor-2,3-propan-diolu. Směs se udržuje přes noc na teplotě 60 °C. Poté se znovu přidá 31 ml (0,125 mol) 4N roztoku methoxidu a 20,7 g l-chlor-2,3-propandiolu. V míchání se pokračuje po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C. Anorganické soli se odstraní odfiltrováním. Ethylenglykol se odpaří za sníženého tlaku.
Destilační zbytek se vyjme 800 ml ION roztoku chlorovodíkové kyseliny a získaný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. ReakČní směs se zahustí k suchu a zbytek se vyjme 300 ml ethanolu. Anorganické soli se odstraní odfiltrováním. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se nechá vykrystalovat z 1 litru isopropylalkoholu. Sraženina se odfiltruje a čistí se vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (RP 18) (eluce se provádí vodou). - 13 -
Celkový výtěžek (alkylace - odstranění chránících skupin - čištění): 52 %. 1) Chromatografie na tenké vrstvě (silikagel 60 F 254): směs methylenchloridu a methanolu 7:3 B^: 0,4* 2) Vysoce účinná kapalinová chromatografie (Hypersil C8 5 /um 15 cm) pufr 0,01M NaH2P04 97 methanol 3 čistota: 97 %· 3) Procento jodu: nalezeno 45,8 %, vypočteno 46,4 %· 4) NMR spektrum (dimethylsulfoxid): spatně rozlišitelný multiplet při 3,5 ppm (18 H), multiplet při 4,5 ppm (OH) při výměně za D20 (6H); široký pík při 8,4 ppm (NH) při výměně za DgO (2 H), Příklad 2 Výroba 5-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propionamidu]-N ,NM--dimethyl-N', N"-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triojodiso-ftalamidu a) Výroba [2-isopropyl-l,3-dioxan-5-karboxamido]-N', N"-di-methyl-N',Nw-bi s-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trij odi softal-amidu - 14 - 74 g (98 mmol) 5-[2-isopropyl-l,3-dioxan-5-karbox-amido]-2,4,6-trijodisoftaloyldichloridu se suspenduje ve 300 ml isopropylalkoholu obsahujícího 41 ml (294 mmol) tri-ethylaminu. Poté se přikape 31 g (295 mmol) N-methylamino-propan-2,3-diolu. Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Poté se triethylamin-hydrochlorid odfiltruje.
Filtrát se odpaří k suchu, vyjme se vodou a získaný roztok se filtruje přes iontoměničovou pryskyřici (IRA 67) v OH”-cyklu.
Po odpaření filtrátu se zbytek čistí na silanisova-ném silikagelu (silikagel 60 Merck) za použití vody jako eluSního činidla.
Po odpaření k suchu se získá 60 g bílého prášku. Výtěžek 68,5 % teorie. Čistota (vzhledem k jodu): 96,4 %· Čistota stanovená pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie: 97 % (Hypersil C8 5/um 25 cm) 0,01M NaH2P04 60 methanol 40
Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu:
Rf 0,12 0,25 0,30 0,36 - 15 -
Eluční činidlo: směs chloroformu, methanolu a amoniaku v poměru 55 : 30 : 10 ^H-NMR spektrum (dimethylsulfoxid, 200 MHz): 0,9 ppm (d) CH3 (6H); 2,8 ppm (s) H-CH3 (3H); 3 ppm (s) N-CH3 (3H); 3,3 ppm (a) N-CH2 a CH (5H); 3,5-3,9 ppm (široký signál) CH2 a CH (8H); 4,3 ppm (q) CH (3H); 4,6 ppm (t) OH (2H)j 4,7 ppm (d) OH (2H)j 10,2 ppm (rozšířený signál) ΝΗ (1H). b) Výroba 5-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propionamido]-N', N" --dimethyl-N#,NM-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-trijod-isoftalamidu 45 g (50,6 mmol) sloučeniny popsané v odstavci a) se rozpustí ve 101 ml 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Poté se roztok zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Zbylý produkt se vyjme 100 ml diethyletheru a poté se zfiltruje a filtrát se vymývá na silanisovaném silikagelu (silikagel 60 Merck) vodou. Po odpaření k suchu se získá 38 g bílého prášku. Výtěžek: 90 % teorie. Čistota (vzhledem k jodu) 98,3 %· Čistota stanovená pomocí vysoce účinné kapalinové chromato-grafie: > 98 % (Hypersil C8 5 /um 25 cm) 0,01M NaH2P0^ 95 methanol 5 - 16 -
Chromátografie na tenké vrstvě silikagelu:
Rf 0,56 0,63 0,67
Eluční činidlo: směs chloroformu, methanolu a vodného amoniaku v poměru 55 s 30 : 10 ^H-NMR spektrum (dimethylsulfoxid, 200 MHz): 2,7 ppm (Široký signál) CH (1H)j 2,85 ppm (rozšířený singlet) N-CH^ (3H); 3,08 ppm (Spatně rozštěpený dublet) N-CH3 (3H); 3,10 - 3,35 ppm (m) N-CH2; 3,45 ppm (q) CH2 (4H); 3,6 - 4 ppm (Široký signál) OH (6H); 9,9 ppm (Široký signál) NH (1H). Příklad 3 Výroba 5-C 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl) - . propionamido]-N',N"-dimethyl]-N#,NH-bis-(2-hydroxyethyl)--2,4,6-trijodisoftalamidu a) Výroba 5-[2-isopropyl-l,3-dioxan-5-karboxamido]-N',NW--bis-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-trijodisoftalamidu 0,126 mol produktu získaného v příkladu la) se suspenduje ve 400 ml isopropylalkoholu obsahujícího 53 ml tri-ethylaminu (0,378 mol). Poté se ke směsi přikape 28,5 g - 17 - (0,378 mol) N-methylaminoethanolu. V míchání směsi se pokračuje po dobu 16 hodin při teplotě místnosti.
Poté se triethylamin-hydrochlorid odfiltruje.
Filtrát se odpaří k suchu a promyje se dvakrát vždy 500 ml vody. Zbytek se vyjme 600 ml isopropylalkoholu a směs se zfiltruje přes aktivní uhlí. Filtrát se zahustí k suchu a vyjme se 600 ml diethyletheru.
Sraženina se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku. Výtěžek 82 % teorie. Čistota stanovená pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie: 97 %
Chromatografie na tenké vrstvě silikagelu:
Rf 0,37 0,33 0,27
Eluční činidlo: směs methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1 b) Výroba 5-[3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypro-pyDpropionamido]-H',N"-dimethyl-N',N"-bis-(2-hydroxy-ethyl)-2,4,6-trij odi softalamidu K suspenzi 20 g (0,0241 mol) produktu získaného v odstavci a) v 80 ml dimethyletheru ethylenglykolu se přikape 25,3 g (0,145 mol) 30,8% (hmotnost/hmotnost) methoxidu sodného - 18 - při teplotě 35 °C. Směs se míchá 1 hodinu při uvedené teplotě
Poté se k reále ční směsi přikape 16 g l-chlor-2,3--propandiolu (0}145 mol)·
Reakční směs se udržuje 24 hodin na teplotě 35 °C. Poté se filtrací odstraní anorganické soli. Dimethylether ethylenglykolu se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 100 ml 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se udržuje za míchání přes noc při teplotě místnosti. Poté se reakční směs zahustí k suchu. Olejovitý zbytek se čistí preparativní vysoce účinnou kapalinovou chromatografií (RP 18 - eluce vodou a potom směsí vody a ethanolu). Čistota stanovená pomocí vysoce účinné kapalinové chromátogra fie: 95 % (Hypersil C8 5 /um 25 cm) 0,01M NaH2P04 90 methanol 10 1 ml/m
Chromátografie na tenké vrstvě silikagelu:
Rf 0,16 0,21 0,28 0,36
EluČní činidlo (směs vody, octové kyseliny a butanolu v poměru 25·* 11:5) ^H-NMR spektrum (dimethylsulfoxid, ^C, 200 MHz): výsledky souhlasí s předpokládanou strukturou.
Claims (6)
- | 1 - Λ’Λ .*? o I **3sas ii* i o o t oKg hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku něho polyhydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a se 2 nebo 3 hydroxyskupinami, Ry atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy* uhlíku a atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hyd-roxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo polyhydroxyalkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku se 2 nebo 3 hydroxyskupinami *
- 2. Nové jodované neionogenní deriváty trijodbenzenu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Eg hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, R^ atom vodíku, a dihydroxyalkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku.
- 3. Způsob přípravy nových jodovaných neionogenních derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující t í m , že se AS s eΪ i j i amin obecného vzorce XV 20 -c a* TJ > Onechává reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce IV R - C0C1 /IV/kde znamená R skupinu vzorce - GH ^ CH2 - OH jejiž hydroxyskupiny jsou chráněny chránicimi skupinami, ziskaná sloučenina obecného vzorce XVIkde R má shora uvedený význam, se nechává reagovat s aminem obecného vzorce VII /VII/ Η - N - R2 r3 kde R2 a R3 máji význam, uvedený v nároku 1, načež se ziskaná sloučenina obecného vzorce XVII 21 21/XVII/ kde R, R2 s r3 máji shora uvedený význam, bud nechává reagovat s alkylačnim činidlem obecného vzorce V R4'- Z /V/ kde R4' má stejný význam jako R4 podle nároku 1 s výjimkou atomu vodíku a Z znamená labilní skupinu, jako atom chloru, bromu nebo jodu a ze skupiny -CH/CH2OH/2 se odstraní chránící skupiny, nebo se ze skupiny -CH/CH2OH/2 odstrani chránící skupiny a sloučenina, zbavená chráních skupin, se nechává reagovat s alkylač-ním čindlem ohebného vzorce V R4Z /V/ kde R4' a Z mají shora uvedený význam. derivátů s e
- 4. Způsob přípravy nových jodovaných neionogenních obecného vzorce I podle nároku 2, vyznačuj ici tím, že se amin obecného vzorce XV C0C1J C0C1 /XV/ 22 nechává reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce IV R - C0C1 /IV/ kde znamená R skupinu vzorceCHg - OHOS jejíž hydroxyskupiny jsou chráněny chránícími skupinami, získaná sloučenina obecného vzorce XVIkde R má shora uvedený význam, se nechává reagovat s aminem obecného vzorce VII H - H - R2 /VII/ R3 kde R2 a R3 mají význam, sloučenina obecného vzorce uvedený v nároku 2, načež se získaná XVII CO -N - R9 1 2 % /ΧΥΙΓ/ 23 kde R, R2 a R3 mají shora uvedený význam bud! nechává reagovat s alkylačnim činidlem obecného vzorce V R4'- Z /V/ kde R4' má stejný význam jako R4 podle nároku 2 a Z znamená labilní skupinu, jako atoirt chloru, bromu nebo jodu a ze skupiny -CH/CH2OH/2 se odstraní chrániči skupiny, nebo se ze skupiny -CH/CH2OH/2 odstraní chránící skupiny a sloučenina, zbavená chránich skupin, se nechává reagovat s alkylačnim čindlem ohebného vzorce V R4'- Z /V/ kde R4' a Z mají shora uvedený význam.
- 5. Kontrastní prostředek, vyznačující se ti m, že obsahuje alespoň jeden jodovaný neionogenni derivát obecného vzorce I podle nároku 1.
- 6. Kontrastní prostředek, vyznačující se ti m, že obsahuje alespoň jeden jodovaný neionogenni derivát obecného vzorce I podle nároku 2. i
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8807369A FR2632304B1 (fr) | 1988-06-02 | 1988-06-02 | Composes triodobenzeniques non ioniques, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant |
| FR8900762A FR2643077B1 (fr) | 1989-01-23 | 1989-01-23 | Nouveaux composes non ioniques iodes et produits de contraste les contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ329189A3 true CZ329189A3 (en) | 1993-04-14 |
| CZ277984B6 CZ277984B6 (en) | 1993-07-14 |
Family
ID=26226693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS893291A CZ277984B6 (en) | 1988-06-02 | 1989-05-31 | Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0357467B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07100684B2 (cs) |
| KR (1) | KR0148358B1 (cs) |
| CN (1) | CN1021440C (cs) |
| AT (1) | ATE98220T1 (cs) |
| AU (1) | AU617810B2 (cs) |
| CA (1) | CA1339665C (cs) |
| CZ (1) | CZ277984B6 (cs) |
| DE (1) | DE68911237T2 (cs) |
| DK (1) | DK175034B1 (cs) |
| DZ (1) | DZ1341A1 (cs) |
| EG (1) | EG19008A (cs) |
| ES (1) | ES2060800T3 (cs) |
| FI (1) | FI102745B (cs) |
| GE (1) | GEP19960460B (cs) |
| HR (1) | HRP920498B1 (cs) |
| HU (1) | HU201732B (cs) |
| IL (1) | IL90326A (cs) |
| LV (1) | LV10234B (cs) |
| MA (1) | MA21565A1 (cs) |
| NO (1) | NO177461C (cs) |
| PT (1) | PT90696B (cs) |
| RU (1) | RU1833365C (cs) |
| SI (1) | SI8911042A (cs) |
| YU (1) | YU48318B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2656865B1 (fr) * | 1990-01-05 | 1993-03-26 | Guerbet Sa | Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant. |
| FR2673180B1 (fr) * | 1991-02-25 | 1994-03-04 | Guerbet Sa | Nouveaux composes non ioniques poly-iodes, procede de preparation, produit de contraste les contenant. |
| DE4109169A1 (de) * | 1991-03-20 | 1992-09-24 | Koehler Chemie Dr Franz | Wasserloesliche nicht ionische roentgenkontrastmittel sowie mittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2695125B1 (fr) * | 1992-08-25 | 1994-12-23 | Guerbet Sa | Nouveaux composés poly-iodés, procédé de préparation, produit de contraste les contenant. |
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
| US5705692A (en) * | 1996-09-27 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of iohexol |
| CN110903275A (zh) * | 2018-09-14 | 2020-03-24 | 苏州科伦药物研究有限公司 | 制备碘比醇的方法、其中间体及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| DE3429949A1 (de) * | 1984-08-10 | 1986-02-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue nicht -ionische 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-bis-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel |
| KR960016747B1 (ko) * | 1987-05-22 | 1996-12-20 | 브라코 인터내셔날 비. 브이 | 5-아실아미노-2,4,6-트리요오도-또는 트리브로모-벤조산 유도체의 제조 방법 |
| FR2632304B1 (fr) * | 1988-06-02 | 1991-05-17 | Guerbert Sa | Composes triodobenzeniques non ioniques, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant |
-
1989
- 1989-05-17 IL IL90326A patent/IL90326A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-21 DZ DZ890079A patent/DZ1341A1/fr active
- 1989-05-22 YU YU104289A patent/YU48318B/sh unknown
- 1989-05-22 SI SI8911042A patent/SI8911042A/sl not_active IP Right Cessation
- 1989-05-23 KR KR1019890006875A patent/KR0148358B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-26 AU AU35235/89A patent/AU617810B2/en not_active Ceased
- 1989-05-26 DK DK198902595A patent/DK175034B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-30 RU SU894614183A patent/RU1833365C/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-05-31 CZ CS893291A patent/CZ277984B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-05-31 NO NO892189A patent/NO177461C/no not_active Application Discontinuation
- 1989-06-01 CA CA000601412A patent/CA1339665C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-01 JP JP1140222A patent/JPH07100684B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-01 DE DE89401509T patent/DE68911237T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-01 PT PT90696A patent/PT90696B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 CN CN89103735A patent/CN1021440C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 MA MA21817A patent/MA21565A1/fr unknown
- 1989-06-01 EG EG26789A patent/EG19008A/xx active
- 1989-06-01 EP EP89401509A patent/EP0357467B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 ES ES89401509T patent/ES2060800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 AT AT89401509T patent/ATE98220T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 FI FI892681A patent/FI102745B/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-02 HU HU892826A patent/HU201732B/hu not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-25 HR HRP-1042/89A patent/HRP920498B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-11 GE GEAP1993599A patent/GEP19960460B/en unknown
- 1993-05-25 LV LVP-93-404A patent/LV10234B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1046082A (en) | Derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid | |
| US5043152A (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them | |
| EP0558395B1 (fr) | Composés utilisables dans des produits de contraste pour la radiographie | |
| CS214834B2 (en) | Method of making the bis-amids of the 5-amino-2,4,6-triiodizophtale acid | |
| CZ329189A3 (en) | Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised | |
| US5693311A (en) | Polyiodinated compounds, process for preparing them and diagnostic compositions | |
| CA2050334C (en) | Iodinated non-ionic compounds, process for their preparation and contrast materials containing them | |
| IE64759B1 (en) | New substituted dicarboxylic acid-bis (3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides) process for their production as well as x-ray contrast media containing them | |
| DE69213768T2 (de) | 5,5'-[(1,3-propandiyl)bis-[imino(2-oxo-2,1-ethandiyl)acetylimino]]bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxyamide), und diese verbindungen enthaltendes kontrastmittel | |
| LT3251B (en) | Process for preparing trijodobenzene compounds | |
| IE891800L (en) | Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and¹contrast media containing them | |
| CS214835B2 (cs) | Způsob výroby bis-amidu kyseliny 5-amino-2,4,B-trijodizoftalové |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070531 |