CZ298764B6 - Substituované purin-8-ylfenylové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující - Google Patents
Substituované purin-8-ylfenylové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298764B6 CZ298764B6 CZ0288799A CZ288799A CZ298764B6 CZ 298764 B6 CZ298764 B6 CZ 298764B6 CZ 0288799 A CZ0288799 A CZ 0288799A CZ 288799 A CZ288799 A CZ 288799A CZ 298764 B6 CZ298764 B6 CZ 298764B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bis
- cyclohexylmethyl
- phenyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 69
- -1 purin-8-ylphenyl Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 138
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 36
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 27
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 claims description 27
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WGKYSFRFMQHMOF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CN=C(C#N)C(Br)=C1 WGKYSFRFMQHMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 10
- GPTPPLBWOXHYIO-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-bis(cyclohexylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCCC2)C(N)=C(N)C(=O)N1CC1CCCCC1 GPTPPLBWOXHYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- LERWZBXJAOSNBN-DTQAZKPQSA-N (e)-3-[4-[1,3-bis(cyclohexylmethyl)-2,6-dioxo-7h-purin-8-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1C1=NC(C(N(CC2CCCCC2)C(=O)N2CC3CCCCC3)=O)=C2N1 LERWZBXJAOSNBN-DTQAZKPQSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Chemical class CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 claims 2
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- PHPTYNIVTRERGL-CCEZHUSRSA-N (e)-3-[3-[1,3-bis(cyclohexylmethyl)-2,6-dioxo-7h-purin-8-yl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C=2NC3=C(C(N(CC4CCCCC4)C(=O)N3CC3CCCCC3)=O)N=2)=C1 PHPTYNIVTRERGL-CCEZHUSRSA-N 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 91
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 88
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 39
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 38
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 14
- VVHAVLIDQNWEKF-UHFFFAOYSA-N nonaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VVHAVLIDQNWEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- NGGYORCZEQCALY-UHFFFAOYSA-N 2-[1,3-bis(cyclohexylmethyl)-2,6-dioxo-7h-purin-8-yl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(N1)=NC2=C1C(=O)N(CC1CCCCC1)C(=O)N2CC1CCCCC1 NGGYORCZEQCALY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylbenzene Chemical compound C=CCC1=CC=CC=C1 HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 8
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AAFALUZRMOLETN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxymethylbenzene Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCC1=CC=CC=C1 AAFALUZRMOLETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VRIFEJRSXKSEPT-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-bis(cyclohexylmethyl)-5-nitrosopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCCC2)C(N)=C(N=O)C(=O)N1CC1CCCCC1 VRIFEJRSXKSEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- GZWUQOCKCAKYIS-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclohexylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CC2CCCCC2)C(=O)N1CC1CCCCC1 GZWUQOCKCAKYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VVBQKDDPSXBMMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-(2-phenylmethoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCC1=CC=CC=C1 VVBQKDDPSXBMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- IUDNRKGPFWUYIC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCCOCCOCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IUDNRKGPFWUYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XCJOKVCGRCTLIS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propan-2-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)COCCOCCOCCOCCOCCO XCJOKVCGRCTLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMBLPWKGRIGDBP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO YMBLPWKGRIGDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKYWUTJNPCCSDO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-bis(cyclohexylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCCC2)C(N)=CC(=O)N1CC1CCCCC1 SKYWUTJNPCCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 3
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 3
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 3
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVZORQBLCFZGBK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclohexylmethyl)urea Chemical compound C1CCCCC1CNC(=O)NCC1CCCCC1 SVZORQBLCFZGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBOUHDMYVURTMA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-formylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=C(C=O)C=C1 LBOUHDMYVURTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACCCXSZCOGNLFL-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C=2C(=O)NC(=O)NC=2N=C1C1=CC=CC=C1 ACCCXSZCOGNLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000037164 Collema parvum Species 0.000 description 2
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- AGZPHKMSWBPKLR-RMKNXTFCSA-N methyl (e)-3-[4-(dimethoxymethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(\C=C\C(=O)OC)C=C1 AGZPHKMSWBPKLR-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 2
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXHKBLFJYJGKP-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(cyclohexylmethyl)urea Chemical compound C1CCCCC1CN(C(=O)N)CC1CCCCC1 DHXHKBLFJYJGKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYUOJIYYGGHKV-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-chloroethoxy)ethane Chemical compound ClCCOCCOCCCl AGYUOJIYYGGHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ABJWCLPYMPRGRB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-(oxan-2-yloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical class OCCOCCOCCOCCOCCOCCOC1CCCCO1 ABJWCLPYMPRGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=O DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPJWQSDZCGSQM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 ONPJWQSDZCGSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDNUPHSDMOGCR-UHFFFAOYSA-N 3-Formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 UHDNUPHSDMOGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTAUAPARQSZZSV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[1,3-bis(cyclohexylmethyl)-2,6-dioxo-7h-purin-8-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1C1=NC(C(N(CC2CCCCC2)C(=O)N2CC3CCCCC3)=O)=C2N1 UTAUAPARQSZZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIYCLNICDQJWCC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-3,3-dimethoxyprop-1-enyl)benzaldehyde Chemical compound COC(O)(OC)C=CC1=CC=C(C=O)C=C1 JIYCLNICDQJWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DANLZOIRUUHIIX-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[2-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoyl]indazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F DANLZOIRUUHIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNFCBUAJDGMNSI-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3-phenylbut-2-enoic acid Chemical compound O=CC(=CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 XNFCBUAJDGMNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLDQEUUDWJFOO-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1-(cyclohexylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound NC1=C(N)C(=O)NC(=O)N1CC1CCCCC1 IPLDQEUUDWJFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 5,6-diaminouracil Chemical compound NC=1NC(=O)NC(=O)C=1N BBTNLADSUVOPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNYRFEPBTVGZDN-UHFFFAOYSA-N 5S,6S-epoxy-15R-hydroxy-ETE Chemical compound COCCOCCOCCOCCO ZNYRFEPBTVGZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005345 Acetyl-CoA C-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010006229 Acetyl-CoA C-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTCHPLZVWVGTKC-XNWCZRBMSA-N C/C=C/C1=CC=C(C=C1)C2=NC3=C(N2)C(=O)N(C(=O)N3CC4CCCCC4)CC5CCCCC5 Chemical compound C/C=C/C1=CC=C(C=C1)C2=NC3=C(N2)C(=O)N(C(=O)N3CC4CCCCC4)CC5CCCCC5 YTCHPLZVWVGTKC-XNWCZRBMSA-N 0.000 description 1
- XWSKURWERJWSKI-UHFFFAOYSA-N COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO.C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)O Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO.C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)O XWSKURWERJWSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101001011637 Dendroaspis polylepis polylepis Toxin MIT1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-O Lyso-PAF C-16-d4 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C VLBPIWYTPAXCFJ-XMMPIXPASA-O 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108700020675 O-deacetyl platelet activating factor Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036775 Rectal inflammations Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical class CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical class ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCC1 AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940093476 ethylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- WHGLQYBALPTZNJ-UHFFFAOYSA-N furan;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C=1C=COC=1 WHGLQYBALPTZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HOEFWOBLOGZQIQ-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl morpholine-4-carbodithioate Chemical compound C1COCCN1C(=S)SN1CCOCC1 HOEFWOBLOGZQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Substituované purin-8-ylfenylové deriváty obecného vzorce I jsou látky s protizánětlivým účinkem a příznivým účinkem na imunitní systém.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká komplexních esterů a amidů fenylxanthinových derivátů, způsobu výroby těchto látek, jakož i farmaceutického prostředku, který tyto látky obsahuje a je určen zejména k léčení septického šoku, zánětlivých stavů a poruch imunitního systému.
Dosavadní stav techniky
Septický šok je vyvolán kombinací příčin, vzniku tohoto chorobného stavu se účastní řada růz15 ných mediátorů, jak je popsáno například v The Lancet, sv. 338 (1991) str. 732-739 a Annals of
Intemal Medicine sv. 115 (1991) str. 457—469, a to včetně produktů metabolismu kyseliny arachidonové a zhlukování destiček.
Přilnutí bílých krvinek z oběhu na endothel cév je základním jevem při vzniku zánětlivé odpo20 vědi. Mediátory zánětu a imunitní reakce mohou podporovat toto přilnutí zvýšením schopnosti leukocytů přilnout k příslušným buňkám jejich aktivací nebo indukcí různých adhezivních molekul na povrchu buněk.
Protizánětlivé látky, které jsou v současné době dostupné, mají omezenou účinnost a často také 25 nežádoucí vedlejší účinky. Monoklonální protilátky, pokusně užité k léčení svrchu uvedeného jevu mají při léčení chronických onemocnění teoretické nevýhody. Je tedy zřejmé, že by bylo výhodné mít k dispozici malé molekuly schopné specificky vyvolat blokování nebo inhibici adhezivních interakcí leukocytů a nedothelu cév.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 96 04 280 se popisují sloučeniny obecného vzorce
kde man jsou nezávisle celá čísla 0 až 10, (-Q-) znamená (CH2-)P nebo (-CH=CH-)P kde p je celé číslo 1 až 4 a
A a B nezávisle znamenají methyl, alkyl o 3 až 6 atomech uhlíku s rozvětveným řetězcem nebo cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, jakož i soli, solváty a farmaceuticky přijatelné estery a amidy těchto látek a jejich použití při léčení septických šoků, alergií a zánětlivých stavů. Bylo prokázáno, že uvedené látky inhibují
-1 CZ 298764 B6 jeden nebo větší počet enzymů ze skupiny 5-lipoxygenáza, cykloxygenáza a lyso-PAF:acetylCoA acetyltransferáza.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že skupina komplexních esterů a amidů určitých fenylxanthino5 vých derivátů vyvolává inhibici exprese adhezivních molekul na endotheliálních buňkách pupeční žíly člověka při pěstování v buněčné kultuře (HUVEC), a to při velmi nízkých koncentracích, takže tyto látky jsou vhodné pro léčení zánětlivých stavů a poruch imunitního systému.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří substituované purin-8-ylfenylové deriváty obecného vzorce I
X znamená -O- nebo -NH-,
Q znamená (-CH2)P, (-CH=CH-)P, (-CsC-)p, kde p znamená celé číslo 0 až 4,
R1 znamená atom vodíku nebo methyl, n je celé číslo 1 až 50 a
R znamená atom vodíku nebo methyl, jakož i solváty těchto sloučenin.
Vynález zahrnuje například sloučeniny obecného vzorce I, v nichž X znamená -O- nebo -NH- a R1 znamená atom vodíku. Z těchto látek jsou výhodné zejména ty sloučeniny, v nichž n znamená celé číslo 8 až 20 a zvláště takové, v nichž n znamená celé číslo 8 až 15.
Vhodným významem pro R3 je atom kyslíku, R2 znamená atom kyslíku nebo síry, s výhodou však znamenají oba uvedené symboly atomy kyslíku.
Ve sloučeninách podle vynálezu znamená p s výhodou číslo 0 nebo 1.
Podle dalšího provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, v nichž Q znamená (-CH=CH-)P.
-2CZ 298764 B6
Substituent obecného vzorce — (Q) — £ -X<V°Í R
R1 je na fenylový kruh s výhodou vázán v poloze para.
Vynález zahrnuje také směsi sloučenin obecného vzorce I v jakémkoliv poměru, může jít napři klad o směs sloučenin s různým významem symbolu n.
Zvláštní podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce la
(la),
X znamená -O- nebo -NH-,
Q znamená (-CH2-)P nebo (-CH=CH-)P, kde 15 p je celé číslo 1 až 4,
R1 znamená atom vodíku nebo methyl, n znamená celé číslo 1 až 50 a
R znamená atom vodíku nebo methyl, a také solváty těchto sloučenin.
Zvláště výhodné jsou následující sloučeniny:
Dekaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(U-bis(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové
Nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(l ,3-bis(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové,
Nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)—3—/1,3-bis(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetra35 hydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/skořicové,
Nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-/l,3-bis(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/skořicové a
-3 CZ 298764 B6
Nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-/l ,3-bis(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/benzoové, jakož i solváty těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve formě geometrických a optických izomerů. Všechny tyto izomery jednotlivě i ve formě směsí spadají do rozsahu vynálezu. V případě, že Q obsahuje dvojnou vazbu, jsou výhodnější sloučeniny s E-geometrií.
ío Jak již bylo uvedeno, je možno sloučeniny obecného vzorce I a jejich solváty použít při prevenci a léčení zánětlivých stavů a poruch imunitního systému, jak bude dále prokázáno výsledky biologických pokusů, při nichž byla prokázána účinnost sloučenin podle vynálezu.
Jako příklady zánětlivých stavů nebo poruch imunitního systému je možno uvést poruchy plic, kloubů, očí, tlustého střeva, pokožky a srdce, zvláště takové, při nichž dochází k infiltraci leukocytů do zánětlivé tkáně. V případě plic jde například o astma, syndrom nedostatečnosti dýchacího ústrojí u dospělých, zánět průdušek a cystickou fibrózu, která může také napadat tlusté střevo nebo jiné tkáně. V případě kloubů jde například o reumatoidní arthritis nebo spondylitis, osteoartritis nebo záněty kloubů při dně a obdobné stavy. V případě očního poškození může jíž o uveitidu včetně iritis a zánětu spojivek.
Ze zánětlivých stavů tlustého střeva může jít o Crohnovu nemoc, ulcerativní colitis a distální zánět konečníku. Z kožních onemocnění běží zejména o onemocnění, spojená s bujením buněk, jako jsou lupénka, ekzémy a kožní záněty včetně alergických. Ze srdečních onemocnění jde zejména o poškození infarktem. Z dalších zánětlivých stavů a poruch imunitního systému může jít například o nekrózy tkání při chronických zánětech, endotoxinový šok a poruchy proliferace hladkých svalů, například opětné zúžení po provedení angioplastice, může jít také o odmítnutí transplantované tkáně.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít v účinných dávkách sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu k léčení svrchu uvedených onemocnění, zejména zánětlivých onemocnění a septického šoku.
Množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného solvátu bude záviset na řadě faktorů, například na účelu použití, způsobu podání a stavu nemocného. Typická denní dávka při léčení septického šoku se například může pohybovat v rozmezí 0,005 až 100, s výhodou 0,5 až 100 a zvláště 0,5 až 20 mg/kg. Tuto dávku je možno podat najednou nebo ve formě několika dílčích dávek v průběhu dne nebo ve formě infuze. Podobné dávky budou užity i pro léčení jiných chorobných stavů. V případě léčení plicních onemocnění může být podáván aerosol v koncentracích, které zajistí koncentraci účinné látky v kapalině na povrchu průdušek v rozmezí 2 až 1000 mikromol.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát spolu s nejméně jedním farmaceutickým nosičem nebo nosným prostředím. Farmaceutický prostředek může být použit k léčení a prevenci svrchu uvedených stavů, například septického šoku, zánětlivých stavů a poruch imunitního systému. Nosič musí být farmaceuticky přijatelný pro příjemce a musí být kompatibilní, co znamená, že nesmí mít nepříznivý účinek na ostatní složky prostředku. Nosič může být pevný nebo kapalný, prostředek je s výhodou zpracován na lékovou formu s obsahem jednotlivé dávky, může jít například o tabletu, která může obsahovat 0,05 až 95 % hmotnostních účinné složky. V případě potřeby je do farmaceutického prostředku možno zařadit ještě další fyziologicky účinné látky.
Uvedené prostředky mohou být vhodné pro perorální podání, podání pod jazyk nebo ústní sliz55 ničí, parenterální podání, například podkožní, nitrosvalové nebo nitrožilní podání, rektální nebo
-4CZ 298764 B6 místní podání včetně transdermálního podání a také pro podání nosní sliznici nebo inhalací. Nejvýhodnější způsob podání bude záviset na povaze a závažnosti léčeného stavu a na zvolené účinné látce, avšak nitrožilní podání je například výhodné při léčení septického šoku. Pro léčení astmatu maže naopak být výhodné perorální podání nebo podání inhalací.
Prostředky, určené pro perorální podání mohou být rozdělené na samostatné jednotky, jako tablety, kapsle nebo prášky, tyto jednotky obsahují předem stanovené množství účinné látky. Může rovněž jít o prášky nebo granuláty, roztoky nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině nebo emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji.
Prostředky, vhodné pro podání pod jazyk nebo ústní sliznici jsou například kosočtverečné tablety, obsahující účinnou složku, typicky v ochuceného základu, například s obsahem cukru, skácie nebo tragakantu a pastilky, obsahující účinnou složku v inertním základu, například ve směsi želatiny a glycerolu nebo sacharózy a akácie.
Prostředky, určené pro parenterální podání typicky zahrnují sterilní vodné roztoky s obsahem předem určeného množství účinné látky. Roztok je s výhodou izotonický s krví příjemce. I když jsou takové roztoky s výhodou podávány nitrožilně, je možno je podávat také podkožně nebo nitrosvalově.
Prostředky pro rektální podání mají obvykle formu čípků s obsahem jednotlivé dávky účinné látky v pevném nosiči, tvořícím základ čípků, například v kakaovém másle.
Prostředky pro místní podání nebo pro podání nosní sliznici zahrnuje mazání, krémy, emulze, pasty, gely, spreje, aerosoly a oleje. Vhodným nosičem je vazelína, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a kombinace těchto látek. Tyto prostředky obvykle obsahují účinnou látku v koncentraci v rozmezí 0,1 až 15 % hmotnostních.
Prostředky podle vynálezu je možno připravit jakýmkoliv vhodným způsobem, typicky tak, že se homogenně promísí účinná složka s kapalinou nebo jemně rozptýleným pevným nosiče nebo oběma těmito složkami v předem určeném poměru, načež se v případě potřeby výsledná směs zpracuje na požadovaný tvar.
Například tablety je možno získat lisováním homogenní směsi, obsahujících prášek nebo granule účinné složky a popřípadě další složky, jako pojivá, kluzné látky, inertní ředidla nebo povrchově aktivní dispergační činidla nebo je možno tablety odlévat z homogenní směsi práškové účinné látky a inertního kapalného ředidla.
Vodné roztoky se typicky připravují rozpuštěním účinné složky ve fyziologickém roztoku chlo40 ridu sodného s obsahem cyklodextrinu.
Vhodné prostředky pro podání inhalací zahrnují jemné prášky nebo prostředky, určené k rozprašování, které mohou být vytvořeny různými pomůckami pro výrobu aerosolů, zvláště takových, které jsou opatřeny odměmým ventilem.
Pro podání do plic inhalací ústy má být průměr částic prášku nebo průměr kapiček typicky v rozmezí 0,5 až 10, s výhodou 1 až 5 mikrometrů, aby materiál byl zanesen až do drobných průdušek. Pro podání nosní sliznici se užívá průměru částic 10 až 500 mikrometrů.
Inhalační přístroje pro aplikaci odměřených dávek jsou obvykle pod tlakem a typicky obsahují suspenzi nebo roztok účinné látky ve zkapalněném hnacím prostředku. Při používání těchto přístrojů se odměmým ventilem aplikuje odměřený objem prostředku, typicky 10 až 150 mikrolitrů k vytvoření aerosolu s obsahem účinné složky. Vhodnými hnacími prostředky jsou některé chlorované a fluorované uhlovodíky, například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlor55 tetrafluorethan a směsi těchto látek. Prostředky může navíc obsahovat jedno nebo větší počet
-5CZ 298764 B6 pomocných rozpouštědel, například smáčedel, jako jsou kyselina olejová nebo sorbitantrioleát, antioxidační látky a látky pro úpravu chuti.
Nebulizátoiy jsou běžně dodávány zařízení pro přeměnu roztoku nebo suspenze účinné látky na 5 aerosol při použití stlačeného plynu, například vzduchu nebo kyslíku, který protlačí prostředek úzkým otvorem trysky, je také možno použít míchání pomocí ultrazvuku. Vhodnými prostředky pro toto použití jsou prostředky, obsahující účinnou látku v kapalném nosiči v množství až 40, s výhodou však méně než 20 % hmotnostních. Nosičem je obvykle voda nebo zředěné vodné alkoholové roztoky, s výhodou po úpravě například chloridem sodným tak, aby prostředek byl ío izotopický. Dalšími přísadami mohou být konzervační činidla v případě, že prostředek není připravován za sterilních podmínek, může jít například o methylhydroxybenzoát, dále je možno přidat antioxidační činidla, látky pro úpravu chuti, těkavé oleje, pufry a smáčedla.
Vhodné prostředky pro podání insuflací zahrnují jemně rozptýlené prášky, které mohou být 15 podávány pomocí insuflačního zařízení nebo mohou být upraveny jako šňupavé prášky. V insuflátoru se prášek nachází v kapslích, typicky z želatiny nebo z plastické hmoty, které jsou proraženy nebo otevřeny přímo v přístroji a prášek je pak strhován vzduchem, který proudí zařízením nebo je vypuzován ručně ovládaným čerpadlem. Prášek může obsahovat pouze účinnou složku nebo může jít o směs, obsahující účinnou složku, ředidlo, například laktózu a popřípadě smá20 ěedlo. Účinná složka typicky tvoří 0,1 až 100 % hmotnostních prostředku.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit postupy, které jsou v organické chemii běžné. Součást podstaty vynálezu proto tvoří také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solvátů, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
nebo její aktivovaný derivát, se sloučenino obecného vzorce III
HX^^r (HOR1 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, a popřípadě s takto získaná sloučenina vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo na odpovídající solvát.
V případě, že X znamená atom kyslíku, je možno esterifíkaci uskutečnit běžnými postupy, například při použití kyselého katalyzátoru a popřípadě v inertním rozpouštědle, jako toluenu, benzenu nebo xylenu. Vhodnými kyselými katalyzátory jsou anorganické kyseliny, jako kyselina sírová, chlorovodíková nebo fosforečná a také organické kyseliny, například kyselina methansulfonová nebo toluensulfonová. Esterifikace se obvykle provádí při vyšší teplotě, například 50 až 150 °C, s výhodou za odstraňování vody, vytvořené při reakci, například destilací.
-6CZ 298764 B6
V případě, že X znamená atom kyslíku nebo -NH-, je možno reakci uskutečnit tak, že se nejprve připraví aktivovaný derivát sloučeniny obecného vzorce II. Vhodnými aktivovanými deriváty jsou například aktivované estery nebo halogenidy kyselin, které mohou být izolovány před reakcí se sloučeninou vzorce III nebo mohou být připraveny přímo v reakční směsi. Zvláště vhodnými aktivovanými estery sloučenin obecného vzorce II jsou acylimidazoly, které je možno snadno připravit reakcí sloučeniny vzorce II aN, Ν'-karbonyldiimidazolem.
Přeměnu aktivovaného derivátu sloučeniny vzorce II na sloučeninu vzorce I je možno uskutečnit v inertním rozpouštědle, optimálně v přítomnosti nenukleofilní báze, například terc.butoxidu draslíku, hydridu sodíku nebo nenukleofilní organické báze, jako l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec7-enu.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit způsobem, popsaným v dokumentu WO 96 04 280.
Sloučeniny obecného vzorce III se běžně dodávají neboje možno je připravit postupem, uvedenými v literatuře, například vR.A. Bartsch a další, J. Org. Chem. 1989, 54:857-860 aJ. M. Harris, Macromol. J. Sci. Rev. Polymer Phys. Chem., 1985, C25(3): 325-373 a také v S. Zalopsky, Bioconjugate Chem. 1995, 6:150-165.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravit kondenzací sloučenin obecného vzorce IV
CHO
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, nebo kondenzací acetalového derivátu této látky, s l,3-bis(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracilem, jehož příprava je uvedena v příkladové části přihlášky. Kondenzace se s výhodou provádí v polárním rozpouštědle při neextrémních teplotách, jak je popsáno v PCT gB 9501808.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III s příslušnou karboxylovou kyselinou. Způsoby provedení této reakce a příprava karboxylové kyseliny je rovněž popsána v přihlášce PCT GB 9501808.
Přeměnu sloučeniny obecného vzorce I na solvát je možno uskutečnit standardními postupy, které jsou v oboru běžně známy.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
-7 CZ 298764 B6
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad
Příklad 1) i o Příprava (E)—4-/1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-3fenyl-2-propenové kyseliny
Stupeň a)
Příprava l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-močoviny
Ke směsi, připravené smícháním 68,66 g cyklohexanmethylaminu (dodavatel firma Aldrich) a 20,0 ml 5N roztoku hydroxidu sodného (dodavatel firma Fischer) byl za intenzivního míchání a chlazení a chlazení na teplotu minus 10,0 °C rychle přidán roztok 30,0 g fosgenu ve 600,0 ml toluenu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 20,0 minut byla zfiltrována a sraženina, ve formě pevné látky byla promyta s cca 1,500 ml vody a poté byla vysušena za vakua při 67 Pa.
Bylo získáno 72,72 g žádané 1,3-bis-(cyklohexylmethyl)močoviny ve formě bíle zbarvené, práškovité látky ve výtěžku 95,0 %.
Teplota tání: 150,0 až 152,00 °C ’Η-NMR, (DMSO-d6): (spektra nukleární magnetické rezonance) delta: 5,74, (š.t., J = 5,80 Hz, 2,20 NH), 2,81, (t., J = 6,30 Hz, 4,2 NCH2), 1,62, 1,25, a 0,85, (vše m., 22,20 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny podle vzorce Ci5H28N2O:
Vypočteno: C 71,38 H 11,18 N 11,10,%
Nalezeno: C 71,22 H 11,17 N 11,15,%
Stupeň b)
Příprava 6-amino-l ,3-bis-(cyklohexylmethyl)-uracilu
K roztoku, připravenému rozpouštěním 21,0 g kyseliny kyanoctové (dodavatel firma Aldrich) ve
260,0 ml acetanhydridu bylo přidáno 54,50 g l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-močoviny (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a) a vzniklá reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku při teplotě 80,0 °C po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byly těkavé složky z reakční směsi za vakua odstraněny a vzniklý zbytek ve formě látky olejovité konzistence, byl postupně vysušen odpařením a trojnásobným použitím 400,0 ml směsi obsahující 10 % vody v ethanolu.
Zbylé pevné složky byly rozpuštěny ve směsi, připravené smícháním 600,0 ml ethanolu a 300,0 ml vody při teplotě 80,0 °C a následnou úpravou pH na hodnotu 10,0 pomocí 10%ního
-8CZ 298764 B6 vodného roztoku uhličitanu sodného. Ještě horký roztok byl zředěn přidáním 75,0 ml, vody a poté byl vytemperován na teplotu místnosti.
Vzniklá bezbarvá, krystalická látka, která se vytvořila, byla odfdtrována a po trojnásobném pro5 mytí vždy s 500,0 ml vody, byla za vakua 67 Pa vysušena.
Bylo získáno 64,98 g žádaného 6-amino-l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-uracilu ve výtěžku 94,0 %.
ío Teplota tání: 134,0 až 141,0 °C ’Η-NMR, (DMSO-d6):
delta: 6,73, (š.s., 2, NH2), 4,63, (s., 1, H-5), 3,67, (d., J = 7,30 Hz, 2, NCH2), 3,57, (d., J =
7,30 Hz, 2, NCH2), 1,55 a 1,09, (oba m., 22, 2-cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ci8H29N3O2.H2O:
Vypočteno: C 64,07 H 9,26 N 12,45 %
Nalezeno: C 63,98 H 9,27 N 12,48 %
Stupeň c)
Příprava 6-amino-l ,3-bis-(cyklohexylmethyl)-5-nitrosouracilu
K roztoku, připravenému rozpuštěním 25,0 g 6-amino-l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-uracilu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b) ve 440,0 ml ledové kyseliny octové dále 400,0 ml vody a 440,0 ml ethanolu za současného zahřívání k refluxu pod zpětným chladičem bylo přidáno 5,65 g dusitanu sodného a vzniklá reakční směs byla míchána za pomalého, postupného temperování reakční směsi na teplotu místnosti.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla vzniklá, modročerveně zbarvená sraženina odfdtrována, a po promytí se směsí vody a methanolu v poměru 1,0: 1,0 byla vysušena.
Bylo získáno 23,46 g žádaného 6-amino-l ,3-bis-(cyklohexylmethyl)-5-nitrosouracilu ve formě slabě červeně zbarvené, krystalické látky ve výtěžku 86,0 %.
Teplota tání: 240,0 až 243,0 °C (rozklad za pěnění), ’Η-NMR, (DMSO-d6):
delta: 13,23, (š.s., 1, = NOH), 9,00, (š.s., 1, = NH), 3,73, (š.t., J = 6,86, 4, 2 NCH2), 2,00 - 1,60 a 1,70 - 1,10, (oba m., celkem 22,0 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C18H28N4O3:
Vypočteno: C 62,05 H8,10 N 16,08%
Nalezeno: C 62,13 H8,12 N 16,03 %
Stupeň d)
Příprava (E)-4-/l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-3fenyl-6-propenové kyseliny
-9CZ 298764 B6
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z l,3-bis(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracilu postupem popsaným v odborném časopise Syn. Commun., 19, 3367 - 3370 (1989) autor J. Perutmattam.
Čerstvě připravený l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracil byl získán třepáním směsi, získané smícháním 5,00 g 6-amino-l,3-bis-(cyklohexylmethyl)_5-bitrosouracilu (připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c) ve směsi 250,0 ml methanolu a 25,0 ml vody s přídavkem 0,50 g 10%ního palladia na aktivním uhlí za tlaku vodíku 344,70 kPa ve Parrově třepací aparatuře po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl katalyzátor odfiltrován přes oxid křemičitý (Celite(R)) a k získanému, bezbarvému filtrátu zahuštěnému na objem 25,0 ml a obsahujícímu l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracil, bylo přidáno 2,53 g (14,35 mmol) kyseliny 4-formyl-3-fenyl-2-propenové, (dodavatel firma Aldrich) a výsledná, žlutě zbarvená reakční směs, byla zahuštěna a zbytek, ve formě žlutě zbarvené pevné látky, byl vysušen opakovaným, několikanásobným zpracováním s absolutním ethanolem.
Výsledná, žlutě zbarvená, práškovitá látka (meziprodukt ve formě Schiffovy báze) byla míchána ve 115,0 ml dimethoxyethanu obsahujícího 4,0 g jodu při teplotě 60,0 °C (olejová lázeň) po dobu
20,0 hodin.
Poté byl k ještě horké reakční směsi přidáván nasycený vodný roztok thiosíranu sodného tak dlouho, dokud nebylo docíleno úplného odbarvení jodu. Zbytek, ve formě žlutě zbarvené sraženiny, byl odfiltrován a po promytí s vodou byl vysušen za vakua 67 Pa.
Bylo získáno 6,73 g žádané (E)-4-{ 1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové kyseliny ve formě slabě žlutě zbarvené práškovité látky ve výtěžku 91,0 %.
Teplota tání: > 300,0 %
Takto získané vzorky byly dále přečištěny rozpouštěním v IN vodném roztoku hydroxidu sodného a následným zfiltrováním získaného, zakaleného roztoku přes oxid křemičitý (Celite(R)) a poté okyselením čirého filtrátu s kyselinou chlorovodíkovou.
Výsledná, vzniklá sraženina, byla odfiltrována a promyje s vodou.
Byla získána žádaná v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě žlutě zbarvené, práškovité 40 látky.
Teplota tání: > 300,0 °C 'H-NMR, (DMSO-d6):
delta: 13,80 a 12,40 (oba š.m., 1, každý, CO2H aNH) 8,12, (d., J = 8,30 Hz, 2, 2 fenyl, CH), 7,84, (d., J = 8,40 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,64, (d., J = 16,00 Hz, 1, CH=), 6,64, (d., J = 16,00 Hz, 1, CH=), 3,93, (d., J = 7,00 Hz, 2, CH2N), 3,79, (d., J = 6,80 Hz, 2, CH2N), 2,00-1,40 a 1,30-0,85, (oba š.m., 22, celkem, 2 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Q8H34N4O4:
Vypočteno: C 68,55 H 6,99 NI 1,42%
Nalezeno: C 68,45 H 6,98 NI 1,48%
- 10CZ 298764 B6
Příklady syntetizovaných sloučenin
Příklad 2)
Příprava triethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Ku 80,0 g triethylen glykol monomethyletheru (dodávka od firmy Aldrich) a vysušeného postupio ným, trojnásobným odpařením se 50,0 ml xylenu v atmosféře dusíku při teplotě 125,0 °C, byly přidány 4,0 g (E)-4-/l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8yl)-3-fenyl-2-propenové kyseliny (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 1)
Stupeň d) a vzniklá reakční směs byla dále sušena odpařením se 40,0 ml xylenů.
Po skončení předcházející, výše popsané operace byla reakční směs po předcházejícím přidána 0,41 g kyseliny sírové zahřáta na teplotu 190,0 °C. Poté byla přidávána v dávkách 50,0 ml xylenu tak, aby se nahradily ztráty vzniklé oddestilováním.
Po uplynutí 2,0 hodin, bylo k reakční směsi přidáno další 0,20 g kyseliny sírové a reakční směs byla zahřívána při teplotě 140,0 °C po dobu dalších 3,0 hodin, přičemž byly průběžně nahrazovány ztráty vzniklé oddestilováním xylenů. Poté, při chlazení reakční směsi na teplotu místnosti, se z hnědě zbarvené směsi vysrážel velký podíl sraženiny ve formě pevné látky.
Směs byla po přidání 200,0 ml chloroformu následně promyta 4x, vždy s 50,0 ml vody. Orga25 nická vrstva byla poté vysušena se síranem sodným a po zahuštění byla získána žlutě zbarvená pevná látka, která byla chromatografována na silikagelu.
V nadpise uvedená sloučenina byla eluována za použití směsi 1,0 až 4,0%ního methanolu v ethylacetátu a poté byla za přídavku hexanů překrystalována z ethylacetátu.
Bylo získáno 3,20 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bíle zbarvené práškovité látky ve výtěžku 62,0%.
Teplota tání: 189,0 až 192,0 °C 'H-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,16, (d., J = 8,00 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,88, (d., J = 8,30 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,70, (d„ J = 16,10 Hz, 1, CH=), 6,77, (d., J = 16,10 Hz, 1, CH=), 4,28, (m., 2, CO2CH2), 3,92, (d., J = 6,80 Hz, 2, CH2), 3,60 - 3,50, (m„ 6, 3, CH2O), 3,23, (s., 3, CH3), 2,00-1,50 a 1,30-0,90, (oba š.m., 22 celkem, 2 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C35H48N4O7:
Vypočteno: C 66,02 H 7,60 N 8,80 %
Nalezeno: C 65,91 H 7,58 N 8,76 %
Příklad 3)
Příprava polyethylenglykol (n = 7,2) methylether esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Reakční směs ve formě kaše připravená rozmícháním 0,50 g kyseliny (E)-4-/l,3-bis-(cyklo55 hexylmethyl)-!,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)—3-fenyl-2-propenové, (získané
-11 CZ 298764 B6 v rámci výše popsaného Příkladu 1), Stupeň d), ve 21,0 g poly(ethylentlykol)-monomethyletheru (dodaného firmou Aldrich) (o průměrné molekulové hmotnosti 350) a vysušeného před použitím odpařením s toluenem a obsahujícího 51,0 mg kyseliny sírové byla míchána při tlaku 133 Pa po dobu 15 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace byla žlutě zbarvená reakční směs míchána při teplotě 190,0 °C (olejová lázeň) a tlaku 133,0 Pa po dobu 3,0 hodin. Během této operace se pevné složky ve směsi rozpustily a zbylý hnědě zbarvený roztok byl po ochlazení na teplotu místnosti nalit do 100,0 ml vody. Vodná reakční směs byla poté míchána po dobu 1,75 hodiny a poté byla extrahována 3x vždy se 30,0 ml dichlormethanu.
Spojené extrakty byly po vysušení se síranem sodným zahuštěny až na pevnou látku voskovitého charakteru, která byla chromatografována na C-18 reverzní fázi silikagelu za použití systému EM Separation LiChroprep RP-18, přičemž sloupec byl postupně eluován směsí 10%ní vody v methanolu, až samotným methanolem a byl získán eluát surového produktu v samotném methanolu, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky voskovitého charakteru, která byla rozmíchána na kaši ve 25,0 ml vody.
Poté byla voda za vakua odpařena a bylo získáno 620,0 mg v nadpise uvedené, žádané slouěe20 niny ve formě žlutě zbarvené látky, voskovitého charakteru ve výtěžku 61,0 %.
Teplota tání: 147,0 až 154,0 °C ’ H-NMR, (DMSO d6):
delta: 8,15, (d., J = 8,10 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,88, (d., J = 8,20 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,70, (d., J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,77, (d., J = 16,00 Hz, 1, CH=), 4,28, (m., 2, CO2CH2), 3,91, (d., J = 7,00 Hz, 2, CH2N), 3,78, (d., J = 7,10 Hz), 2, CH2N), 3,68, (m, 2, CH2O), 3,60 - 3,38, (m., cca 25, cca 12,50 CH2O), 3,22, (s., 3, CH3), 2,00 - 1,50 a 1,30 - 0,90, (oba š.m., 22 celkem,
2 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H36N4O4. (C2H4O)7 2.0,6 H2O:
Vypočteno: C 62,56 H 8,00 N 6,69 %
Nalezeno: C 62,62 H 8,01 N 6,69 %
Příklad 4)
Příprava tetraethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Celkem 2,0 g v rámci předcházejícího, výše popsaného Příklad 3), získaného polyethylen glykol (n = 7,2)-methylether esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro45 2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové, bylo rozděleno na své složky opakovanou chromatografií, za použití systému Chromatotron (Harrison Research).
Části směsi esteru (250 až 350,0 mg) v ethylacetátu byly po částech naneseny na destičky opatřené s 1,0 mm vrstvou oxidu křemičitého (a s předem ošetřeným s hexany) a poté byly postupně eluovány se směsí 5,0 až 20%ního ethylacetátu v hexanech.
Frakce, obsahující nespojité oligomery, byly izolovány odděleně a identické frakce z různých destiček byly spojeny a zahuštěny. Všechny smíšené frakce byly spojeny a znovu přechromatografovány.
- 12CZ 298764 B6
Tímto způsobem bylo získáno 43,0 mg žádaného tetraethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2propenové ve formě bíle zbarvené práškovité látky.
Teplota tání: 171,0 až 174,0 °C 'H-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,18, (d., J = 8,40 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,91, (d., J = 8,40 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,72, ío (d„ J = 16,10 Hz, 1, CH=), 6,80, (d„ J = 16,10 Hz, 1, CH=), 4,30, (m„ 2, CO2CH2), 3,94, (d., J = 7,10 Hz, 2, CH2N), 3,80, (d., J = 7,10 Hz, 2, CH2N), 3,71, (m„ 2, CH2O), 3,58-3,42, (m„ 12, 6 CH2O), 3,24, (s., 3, CH3), 2,00 - 1,50 a 1,30 - 0,90, (oba š.m., 22 celkem, 2 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H36N4O4. (C2H4O). 0,6 H2O:
Vypočteno: C 64,25 H 7,75 N8,10%
Nalezeno: C 64,11 H 7,56 N 8,07 %
Příklad 5)
Příprava pentaethyl glykol-methylether esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-cyklohexylemthyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Chromatografickým dělením polyethylenglykol (n = 7,0) methylether esteru kyseliny (E)-4(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3) (2,0 g) na jednotlivé složky postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 4) bylo získáno 92,0 mg žádané, v nadpise uve30 děné sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky voskovitého charakteru.
Teplota tání: 166,0 až 167,0 °C
Ή-NMR, (DMSO-d6):
delta: 18, (d., J = 8,20 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,91, (d., J = 8,20 Hz, 2, 2 fenyl CH ), 7,72, (d., J = 16,00 Hz), 1, CH=), 6,79, (d., J = 16,10 Hz, 1, CH=), 4,30, (m., 2, CO2CH2), 3,94, (d., J = 7,00 Hz, 2, CH2N), 3,80, (d„ J = 7,00 Hz, 2, CH2N), 3,70, (m., 2, CH2O), 3,60 - 3,40, (m., 16,80 CH2O), 3,24, (s., 3, CH3), 2,00-1,50, s., 1,30 - 0,90, (oba š.m., 22 celkem, 2 cyklo40 hexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H36N4O4. (C2H4O)5.0,15 H2O:
Vypočteno: C 64,38 H 7,88 N 7,70 %
Nalezeno: C 64,44 H 7,90 N 7,57 %
Příklad 6)
Příprava hexaethyl glykol methylether esteru kyseliny (E)-4-( 1,3-bis-(cyklohexylmethy 1)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Chromatografickým dělením polyethylen glykol (n = 7,2) methylether esteru kyseliny (E)-4(1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-prope55 nové, (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3) (2,0 g) na jednotlivé složky postupem
- 13CZ 298764 B6 popsaným výše v rámci Příkladu 4) bylo získáno 170,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené, pevné látky voskovitého charakteru.
Teplota tání: 160,0 až 162,0 °C 5 'H-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,18, (d., = 8,20 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,91, (d., J = 8,20 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,74, (d., J = 16,00, 1, CH=), 6,79, (d., J = 16,10 Hz, 1, CH=), 4,30, (m., 2, CO2CH2), 3,93, ío (d., J = 6,80 Hz, 2, CH2N), 3,80, (d„ J = 7,20 Hz, 2, CH2N), 3,70, (m„ 2, CH2O), 3,60 - 3,40, (m., 20, 10 CH2), 3,24, (s., 3, CH3), 2,00-1,50 a 1,30 - 0,90, (oba š.m., 22 celkem, 2 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H36N4O4. (C2H40)6.0,20 H2O:
Vypočteno: C 63,74 H 7,88 H 7,25 %
Nalezeno: C 63,69 H 7,92 H 7,34 %
Příklad 7)
Příprava heptaethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Chromatografickým dělením polyethylen glykol (n = 7,2), methylether esteru kyseliny (E)-425 (1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3) (2,0 g) na jednotlivé složky postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 4) bylo získáno 105,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené pevné látky, voskovitého charakteru.
Teplota tání: 154,0 až 156,0 °C, 'H-NMR, (DMSO-dé):
delta: 8,18, (d., J = 8,40 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,91, (d„ J = 8,40 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,73, 35 (d., J = 16,00 Hz, 1, CH=) 6,79, (d., J= 16,10 Hz, 1, CH=), 4,30, (m., 2, CO2CH2), 3,94, (d., J = 7,0 Hz, 2, CH2N), 3,80, (d., J = 7,20 Hz, 2, CH2N), 3,70, (m., 2, CH2O) 3,60 - 3,40, (m., 24, 12 CH2O), 3,24, (s., 3, CH3), 2,00-1,50 a 1,30 - 0,90, (oba š.m., 22 celkem, 2 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H36N4O4. (C2H4O)7. 0,25 H2O:
Vypočteno: C 63,18 H 7,95 N 6,85 %
Nalezeno: C 63,15 H 7,97 N 6,93 %
Příklad 8)
Příprava oktaethylen glykol methylester esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Chromatografickým dělením polyethylen glykol (n = 7,2) methylether esteru kyseliny (E)-4(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3) (2,0 g) na jednotlivé složky postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 4) bylo získáno 120,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, voskovitého charakteru.
- 14CZ 298764 B6
Teplota tání: 150,0 až 151,0 °C ’Η-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,18, (d., J = 8,40 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,91, (d., J = 8,60 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,73, (d., J= 16,00 Hz, 1, CH=), 6,79, (d., J = 16,10 HZ, 1, CH=), 4,30, (m„ 2, CO2CH2), 3,94, (d„ J = 7,00 Hz, 2, CH2N), 3,80, (d., J = 7,20 Hz, 2, CH2N), 3,70, (m., 2, CH2O), 3,60 - 3,40, (m„ 28, 14 CH2O), 3,24, (s., 3, CH3), 2,00 - 1,50 a 1,30 - 0,90, (oba š.m., 22 celkem, 2 cyklohexyl). Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H36N4O4. (C2H4O)g. 0,25 H2O:
Vypočteno: C 62,73 H8,01 N 6,50 %
Nalezeno: C 62,65 H8,10 N 6,56 %
Příklad 9
Příprava dekaethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)-4-( 1,3-bis-(cyklohexylmethyl)20 1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Stupeň a)
Příprava dekaethylen glykol monomethyletheru
K roztoku, připravenému rozpouštěním 300,0 ml (1,90 mol) triethylen glykol monomethyletheru (dodaného firmou Aldrich) a 500,0 g l,2-bis-(2-chlorethoxy)-ethanu (dodaného firmou Aldrich) bylo přidáno po částech během 1,25 hodiny, 239,24 g t-butoxidu draselného (95%ní), přičemž teplota reakční směsi byla při uvedené operaci udržována v rozmezí 16 až 20,0 °C (ledem chlazená lázeň).
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla chladicí lázeň odstavena a teplota reakční směsi dosáhla 30,0 °C ještě předtím, než byla vytemperována na teplotu místnosti. Poté byla reakční směs míchána nejprve při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin a po té ještě po dobu
18,0 hodin při teplotě 110,0°C, když ještě předtím byly těkavé složky odstraněny při vakuu
2,50 KPa a při teplotě 110,0 až 125,0 °C.
Vzniklý zbytek viskózního charakteru byl poté naředěn s 1,70 litry toluenu a poté přefiltrován přes oxid křemičitý (Celite(R)).
Poté byl toluen z filtrátu oddestilován tak, aby teplota lázně nikdy nepřekročila 165,0 °C a methyl hexaethylen glykol chlorid byl izolován pomocí frakční destilace, při vakuu 80 Pa a teplotě 155,0 až 190,0 °C.
Bylo získáno 95,78 g methyl hexaethylen glykol chloridu ve formě slabě hnědě zbarveného zbytku, ve výtěžku 16,0 %.
K roztoku, připravenému rozpouštěním 412,70 g tetrahylenglykolu (dodaného firmou Aldrich) a 95,80 g methyl hexaethylen glykol chloridu získaného v rámci předcházející, výše popsané operace, bylo při teplotě 18,0 °C přidáno během 25 minut (chladicí lázeň obsahující směs ledu a acetonu) 39,0 g t-butoxidu draselného (95%), dodaného firmou Aldrich.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 120 °C přes noc a po následné úpravě pH přidáním 11,70 ml 12N roztoku kyseliny chlorovodíkové, (pH 7,0) byly těkavé složky ze směsi odstraněny při vakuu 64 Pa, s zahřátím až na teplotu 185,0 °C.
- 15CZ 298764 B6
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla zbylá, temně zbarvená látka olejovité konzistence, naředěna se 250,0 ml toluenu a poté, po přidání 38,10 g chloridu vápenatého byla směs míchána po dobu 18,0 hodin. Po následné filtraci směsi přes oxid k křemičitý (Celite(R)), bylo po zahuštění získáno 102,0 g temně zbarvené látky olejovité konzistence, která byla frakční destilací zpracována, a bylo získáno 64,40 g žádaného dekaethylen glykol monomethyl etheru, ve formě jantarově žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence, ve výtěžku 45%.
Analytický vzorek výše zmíněné sloučeniny byl získán za použití chromatografie na silikagelu ío (za použití směsi 4%ního methanolu v chloroformu jako elučního činidla) ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.
’Η-NMR, (DMSO-d6):
delta: 4,58, (t., J = 5,50 Hz, 1, OH), 3,58 - 3,38, (m., 40, 20 OCH2), 3,24, (s., 3, OCH3). Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C^H^On:
Vypočteno: C 53,37 H 9,38 %
Nalezeno: C 53,09 H 9,47 %
Stupeň b)
Příprava (E)-methyl-4-(dimethoxymethyl)-3-fenyl-2-propenátu.
Směs, připravená smícháním 20,0 g dimethylacetálu kyseliny 4-formyl-3-fenyl-2-propenové (Cleeland, Jr se sp., US Patent číslo 3.969.373) a 12,44 g bezvodého uhličitanu draselného ve 189,0 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla míchána po dobu 5,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k směsi přidáno 12,80 g methyljodidu, a výsledná reakční směs byla i ntenzivně míchána za současného mírného zahřívání (teplota olejové lázně 40,0 °C), po dobu 18,0 hodin. Poté byly těkavé složky ze směsi za vakua odpařeny a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi 400,0 ml hexanů a 100,0 ml vody. Oddělená vrstva s hexany byla vysušena se síranem hořečnatým a odpařena.
Bylo získáno 18,98 g žádaného (E)-methylX-(dimethoxymethyl)-3-fenyl-2-propenátu ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence ve výtěžku 89,0 %.
’Η-NMR, (DMSO-d6):
Zjištěné hodnoty odpovídají struktuře.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce Ci3Hi6O4:
Vypočteno: C, 66,09 H 6,83 %
Nalezeno: C 65,96 H 6,86 %
Stupeň c)
Příprava dekaethyl glykol methylether esteru kyseliny 4-formyl-3-fenyl-2-propenové
Roztok, připravený rozpuštěním 4,96 g methyl-4-(dimethoxymethyl)-3-fenyl-2-propanátu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), dále 14,87 g dekaethylen glykol monomethyletheru (získaného v rámci výše popsaného Stupně a) a 1,05 ml tritanium(IV) izopro-16CZ 298764 B6 poxidu (dodaného firmou Alrich) byl míchán při teplotě 110,0 °C za vysokého vakua po dobu 18,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá, černě zbarvená látka, olej ovité konzistence ochlazena na teplotu 35,0 °C a po okyselení s 24,50 g IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, byla extrahována 3x vždy se 100,0 ml toluenu. Spojené toluenové extrakty byly zahuštěny až na temně zbarvenou látku olej ovité konzistence, která byla chromatografována na silikagelu, přičemž žádaná sloučenina byla eluována se směsí 10%ního methanolu v chloroformu.
Bylo získáno 4,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence, ve výtěžku 34,0 %.
'H-NMR, (DMSO-d6):
delta: 10,54, (s„ 1, CHO), 7,98, (m., 4, 4 fenyl CH), 7,76, (d., J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,88, (d., J = 16,00 Hz, 1, CH=), 4,31, (m„ 2, CO2CH2), 3,70, (m., 2, OCH2), 3,51, (m., 36, 18 OCH2), 3,25, (s., 3, OCH3).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C31H5oOi3. 0,65 H2O:
Vypočteno: C 53,79 H 8,05 %
Nalezeno: C 57,95 H 7,95 %
Stupeň d)
Příprava dekaethyl glykol methylether esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-9-yl)-3-fenyl-2-propenové
V nadpise uvedená žádaná sloučenina, byla připravena z l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracilu, postupem popsaným v odborném časopise Syn. Commun., 19, 3367 - 3370, /1989/, autor J. Perutmattam.
Postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1, Stupeň d), byly konvertovány 2,0 g 6-amino-l,335 bis-(cyklohexylmethyl)-5-nitrosouracilu, (získaného v rámci Příkladu 1, Stupeň c), konvertovány na l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracil, který byl následně smíchán s dekaethyl glykol monomethylether esterem kyseliny 4-formyl-3-fenyl-2-propenové, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), (3,62 g), v 50 ml ethanolu. Po zahuštění vzniklé reakční směsi, byl zbytek ve formě žlutě zbarvené, polotuhé látky vysušen několikanásobným odpařením s absolutním ethanolem.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla výsledná, žlutě zbarvená, polotuhá látka (meziprodukt Schiffovy báze), míchána spolu se 60,0 ml dimethoxyethanu a 1,60 g (6,31 mmol) jodu, při teplotě 50,0 °C (olejová lázeň) (po dobu 18,0 hodin. Poté bylo kještě horké reakční směsi přidáno takové dostatečné množství nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného, aby se docílilo úplného odbarvení jodu.
Vodná směs byla poté zahuštěna na objem 20,0 ml a po zředění s 50,0 ml vody, byla extrahována 4x vždy s 50,0 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy byly poté vysušeny se síranem hořeč50 natým, a zahuštěny. Výsledná látka olejovité konzistence byla chromatografována na silikagelu za použití směsi 6%ního methanolu v chloroformu a získaná, žlutě zbarvená látka olejovité konzistence (3,60 g) byla vytřepána mezi 150,0 ml chloroformu a 50,0 ml vody.
- 17CZ 298764 B6
Poté byla oddělena organická vrstva zahuštěna a získaná látka olej ovité konzistence byla vysrážena z dichlormethanu, přidáním hexanů a získaná žlutě zbarvená látka práškovitého charakteru, byla promyta s hexany, a za vakua byla při teplotě 56,0 °C vysušena.
Bylo získáno 2,57 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 47,0 %.
Teplota tání: 143,0 až 145,0 °C ’Η-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,16, (d., J = 8,40 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,88, (d., J = 8,50 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,50, (d., J = 16,00 Hz, 1, CH=), 6,78, (d., J = 16,0 Hz, 1, CH=), 4,29, (m., 2, CO2CH2), 3,92, (d., J = 7,10 Hz, 2, CH2N), 3,78, (d., J = 7,10 Hz, 2, CH2N), 3,69, (t„ J = 4,60 Hz, 2, CH2O), 3,60 - 3,35, (m., 36, 18 CH2O), 3,23, (s., 3, CH3), 2,00 - 1,50 a 1,30 - 0,90, (oba š.m., 22 celkem,
2 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C49H76N4O14:
Vypočteno: C 62,28 H8,10 N 5,93 %
Nalezeno: C 62,14 H 8,06 N 6,02 %
Příklad 10)
Příprava nonaethylen glykol methylester esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové Stupeň a)
Příprava nonaethylen glykol monomethyletheru
Směs, připravená smícháním 100,0 g hexaethylenglykolu (dodavatel firma Aldrich) a 12,0 g benzylbromidu (dodavatel firma Aldrich) v 80,0 ml 50%ního vodného roztoku hydroxidu sodného (hmotnostní poměry) byla míchána při teplotě 100,0 °C (olejová lázeň) v atmosféře dusíku po dobu 2,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a po naředění na celková objem (s vodou) 500,0 ml byla za účelem odstranění dibenzylátového produktu extrahována s 200,0 ml diethyletheru. k oddělené vodné vrstvě, bylo přidáno
100,0 g chloridu sodného, a tato směs byla 6x extrahována vždy se 100,0 ml diethyletheru. Získané extrakty byly spojeny a po vysušení se síranem sodným byly zahuštěny.
Bylo získáno 25,0 g žádaného hexaethylen glykol monobenzyletheru ve formě látky olej ovité konzistenci ve výtěžku 20,0 % (vztaženo na glykol).
’Η-NMR, (CDC13) delta: 7,30, (m„ 5, 5 fenyl CH), 4,53, (s., 2, benzyl CH2), 3,69-3,54, (m., 22, 11 OCH2), 3,06, (š.s., 3, OH, a CH2O.
Stupeň a)j
Příprava triethylen glykol methyl tosyletheru
-18CZ 298764 B6
Toluenový roztok sulfonylchloridu (38,0 g), (dodaného firmou Aldrich), a triethylenglykol monomethyletheru (16,40 g) (dodaného firmou Aldrich) ve 150,0 ml vysušeného pyridinu byl míchán nejdříve při teplotě 0 °C (ledem chlazená lázeň) po dobu 4,0 hodin a poté ještě po dobu 18,0 hodin při teplotě místnosti.
Po skončení předcházející, výše popsané operace byla reakční směs nalita do 500,0 ml ledové vody a poté byla extrahována 3x vždy se 300,0 ml diethyletheru. Etherové extrakty byly spojeny a po promytí s 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové byly vysušeny se síranem sodným a zahuštěny.
Bylo získáno 20,0 g žádaného triethylen glykol methyltosyletheru ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence ve výtěžku 62%, (vztaženo na glykol).
'H-NMR, (CDC13):
delta: 7,75, (d., J = 8,00 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,30, (d., J = 8,10 Hz, 2, 2 fenyl CH), 4,11, (t., J = 4,80 Hz, 2, CH2OS), 3,65 - 3,41, (m„ 10, 5 CH2O), 3,32, (s., 3, CH3O), a 2,40, (s., 3, benzylový CH3).
Stupeň a)2
Příprava nonaethylen glykol benzyl methyletheru
K suspenzi, připravené smícháním 3,50 g 50%ního hydridu sodného, se 100,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 22,30 g hexaethylen glykol monobenzyletheru (připraveného v rámci výše popsaných operací) ve 100,0 ml tetrahydrofuranu a výsledná suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl k reakční směsi přidán po kapkách roztok, získaný rozpuštěním 22,0 g triethylen glykol methyltosyletheru (připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)i ve 100,00 ml tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku, přes noc. Po následném ochlazení na teplotu místnosti, byla směs smíchána s 500,0 ml vody a násled35 ně byla 3x extrahována vždy se 300,0 ml diethyletheru. Poté, co byly spojené etherové extrakty spojeny, byly vysušeny se síranem sodným a za vakua byly zahuštěny.
Bylo získáno 27,0 g žádaného nonaethylen glykol benzylmethyletheru ve formě látky olejovité konzistence ve výtěžku 88,0%.
‘H-NMR, (CDC13):
delta: 7,31, (m., 5, 5 fenyl CH), 4,54, (s., 2, benzyl CH2), 3,62 - 3,52, (m., 36, 18 CH2O), 3,35, (s., 3, CH3).
Stupeň a)3
Příprava nonaethylen glykol monomethyletheru
Roztok, připravený rozpuštěním 38,0 g nonaethylen glykol benzyl methyletheru (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)2, ve 200,0 ml methanolu byl třepán za přítomnosti 10%ního palladia na aktivním uhlí (1,0 g dodavatel firma Aldrich), v Parrově aparatuře v atmosféře vodíku při tlaku 344,70 KPa přes noc.
-19CZ 298764 B6
Po skončení předcházející, výše popsané operace byl katalyzátor odfiltrován přes oxid křemičitý (CeliteÍR)) a získaný filtrát byl za vakua zahuštěn.
Bylo získáno 23,0 g žádaného nanoethylen glykol monomethyletheru ve formě látky olejovité 5 konzistence ve výtěžku 74,0 %.
'H-NMR, (CDC13):
delta: 3,67 - 3,47, (m., 36, 18, OCH2), 3,32, (s., 3, CH3). io
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C19H40O10:
Vypočteno: C 53,26 H9,41%
Nalezeno C 53,25 H9,41%
Stupeň b)
Příprava nonaethylen glykol monomethylether esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Směs, připravená smícháním 22,0 g kyseliny 4-formyl-3-fenyl-2-propenové (dodané od firmy Aldrich), dále 60,0 g nonaethylen glykol monomethyletheru (získaného v rámci výše popsaného Stupně a), a 10,0 g kyseliny toluensulfonové (dodané do firmy Aldrich) v 600,0 ml vysušených xylenů byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem (olejová lázeň) tak dlouho, dokud nebyly v Dean Stárkově j ímači shromážděny 2,0 ml (110,0 mmol) vody.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs zahuštěna na objem cca 100,0 ml a po ochlazení na teplotu místnosti byla zpracována na sloupci na silikagelem, za použití směsi chloroformu a acetonu v poměru 60 : 40, jako elučního činidla.
Bylo získáno 72,Og nonaethylen glykol methylether esteru kyseliny 4-formyl_3-fenyl-2-propenové ve formě látky olejovité konzistence ve výtěžku 97,0 %.
'H-NMR, (CDC13):
delta: 10,01, (s., 1, CHO), 7,89, (d., J = 8,10 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,71, (d., J = 16,10 Hz, 1, CH=), 7,66, (d., J = 8,00 Hz, 2, 2 fenyl CH), 6,57, (d., J = 16,10 Hz, 1, CH=), 4,37, (m., 2, CO2CH2), 3,77, (m., 2, CH2O), 3,67 - 3,52, (m., 32, 16 CH2O), 3,35, (s., 3, CH3).
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminourecilu postupem, popsaným v odborném časopise Syn. Commn., 19, 3367-3370, /1989/ autor J. Perutmattam.
Postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 9), Stupeň d), bylo kondenzováno 10,40 g l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracilu, (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1) stupeň d) se 18,0 g nonaethylen glykol monomethylether esteru kyseliny 4-formyl-3-fenyl-2propenové (získaného v rámci výše popsané operace) a bylo získáno 20,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě slabě žlutě zbarvené pevné látky ve výtěžku 74,0 %.
Teplota tání: 143,0 až 145,0 °C ’Η-NMR, (DNSO-d6):
delta: 8,28, (d., J = 8,30 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,74, (d., J = 16,20 Hz, 1, CH=), 7,67, (d., J =
8,40 Hz, 2, 2 fenyl CH), 6,55, (d., J = 15,90 Hz, 1, CH=), 4,40, (m., 2, CO2CH2), 4,08, (d., J =
-20CZ 298764 B6
6,90 Hz, 2, CH2N), 4,00, (d., J = 7,30 Hz, 2, CH2N), 3,80, (m,. 2, CH2O), 3,72-3,52, (m., 32, 16 CH2O), 3,55, (s., 3, CH3), 2,05 - 1,03, (m., 22, 2 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny podle vzorce C47II72N4O13:
Vypočteno: C 62,65 Nalezeno: C 62,40
H 8,05 H 7,92
N 6,32 % N 6,42 %
Přikladli)
Příprava polyethylen glykol (n = ll,7)-methylester esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Reakční směs, ve formě kaše, připravená rozmícháním 5,50 g kyseliny (E)-4-/l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové (získané v rámci výše popsaného Příkladu 1), Stupeň d), ve 365,0 g poly(ethylenglykol)-monomethyletheru (dodaného firmou Aldrich), o průměrné molekulové hmotnosti 550, a vysušeného před použitím odpařením s toluenem), obsahující 0,57 g kyseliny sírové byla míchána při tlaku 133 Pa po dobu 15 minut. Vzniklá reakční směs (žlutě zbarvená) byla poté míchána při teplotě 190,0 °C a tlaku 133 Pa (olejová lázeň) po dobu 3,0 hodin. Během této doby se všechny pevné složky ve směsi rozpustily a byl získán hnědě zbarvený roztok.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu míst25 nosti a temně zbarvený roztok byl nalit do 150,0 ml vody. Tato vodná směs byla nejdříve míchána po dobu 1,50 hodiny a poté byla 3x extrahována vždy se 120,0 ml dichlorethanu. Spojené extrakty byly poté promyty se 150,0 ml vody a pH vodné fáze bylo upraveno pomocí koncentrovaného hydroxidu amonného na hodnotu 6,50.
Po následném vysušení se síranem sodným byly extrakty zahuštěny a výsledná látka olejovité konzistence byla chromatografována na reverzní C-18 fázi silikagelu, (systém EM-Separations LiChroprep RP-18), přičemž byl sloupec eluován postupně s směsí 30%ní vody v methanolu až samotným methanolem. Surový produkt byl eluován samotným methanolem.
Získaná, oranžově zbarvená látka, voskovitého charakteru, byla dále chromatografována na silikagelu, přičemž v nadpise uvedená sloučenina byla eluována se směsí 1,0 až 5%ního methanolu v chloroformu a získaná, žlutě zbarvená pevná látka voskovitého charakteru, byla následně rozpuštěna v chloroformu a vysrážena přídavkem hexanů.
Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky voskovitého charakteru (6,34 g) ve výtěžku 56,0 %.
Teplota tání: 140,0 až 143,0 °C
H-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,15, (d., J = 8,50 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,88, (d., J = 8,50 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,70, (d., J = 16,00 Hz, 1, CH=), 6,77, (d., J= 16,10 Hz, 1, CH=), 4,28, (m., 2, CO2CH2), 3,92, (d., J = 7,00 Hz, 2, CH2N), 3,78, (d., J = 17,20 Hz, 2, CH2N), 3,70, (m., 2, CH2O), 3,60 - 3,35, (m., cca 42, cca 10,50 CH2CH2O), 3,23, (s., 3, CH3), 2,00 - 1,50, a 1,30 - 0,90, (oba š.m., 22 celkem, 2 cyklohexyl).
-21 CZ 298764 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H36N4O4. (C2H4O)n 6. 0,40 H2O:
Vypočteno: C 61,30 H 8,20 N 5,48 %
Nalezeno: C 61,24 H 8,26 N 5,54 %
Příklad 12
Příprava hexaethylen glykol esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetraio hydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Stupeň a)
Příprava hexaethylen glykol esteru kyseliny 4-formyl-3-fenyl-2-propenové
Směs, připravená smícháním 16,10 g (68,10 mmol) (E)-methyl-4-(dimethoxymethyl)-3-fenyl2-propenátu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 9), Stupeň b), a 6,34 g titanium izopropoxidu (dodaného firmou Aldrich) byla míchána při teplotě místnosti v přebytku surového hexaethylen glykol mono-(tetrahydropyranyl)-etherů (viz publikace v odborném časopise Tetra20 hedron, 29, 1659 - 1667 /1973/, autoři J. W., Comforth, E.D. Morgan, K.T. Potts, R.J. W. Rees), (52,76 g) po dobu 3 dnů.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs míchána za vakua 267 Pa, při teplotě 120,0 °C po dobu 4,0 hodin. Poté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu 32,0 °C bylo k ní přidáno 80,0 ml (80,0 m mol), IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a výsledný vodný roztok byl míchán při teplotě 32,0 až 40,0 °C, po dobu 1,50 hodiny a poté byl naředěn s 10,0 ml vody. Po následném dalším míchání směsi po dobu 30,0 minut byla směs naředěna dalšími 10,0 ml vody.
Po uplynutí 2,50 hodiny byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a poté byla extrahována 3x vždy se 100,0 ml toluenu. Toluenové extrakty byly spojeny a po vysušení se síranem sodným byly zahuštěny na látku olejovité konzistence (33,81 g) která byla chromatografována na silikagelu a za použití směsi 10%ního methanolu v ethylacetátu jako elučního činidla a následným odpařením v ethanolu.
Bylo získáno 8,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě voskovité, žlutě zbarvené pevné látky ve výtěžku 29%.
’Η-NMR, (DMSO-d6):
delta: 10,06, (s., 1, CHO), 7,98, (m., 4, 4 fenyl CH), 7,77, (d., J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,88, (d., J = 16,00 Hz, 1, CH=), 4,60, (m„ 1, OH), 4,31, (m., 2, CO2CH2), 3,71, (m., 2, CH2O), 3,51, (m., 20, 10 CH2O).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C22H32O9.0,35 H2O. 0,25 C2H6O:
Vypočteno: C 58,97 H 7,52 %
Nalezeno: C 58,43 H 7,40 %
Stupeň b)
Příprava hexaethyl glykol esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
-22CZ 298764 B6
V nadpise uvedená sloučenina, byla připravena z l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracilu, postupem popsaným v odborném časopise Syn. Comun., 19, 3367 - 3370 /1989/ autor J. Perutmattam.
Postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 9), Stupeň d), bylo kondenzováno 7,68 g l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracilu, (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1), Stupeň d), s 10,52 g hexaethylen glykol esteru kyseliny 4-formyl-3-fenyl-2-propenové (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného stupně a) a bylo získáno 8,0 g v nadpise uvedené sloučeniny ve formě slabě žlutě zbarvené pevné látky ve výtěžku 45,0 %.
Teplota tání: 165,0 až 168,0°C ’Η-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,17, (d., J = 8,40 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,90, (d., J = 8,40 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,78, (d., J = 16,00 Hz, 1, CH=), 6,80, (d., J = 16,00 Hz, 1, CH=), 4,60, (m„ 1, OH), 4,30, (m„ 2, CO2CH2), 3,93, (d., J = 6,90 Hz, 2, CH2N), 3,80, (d., J = 7,20 Hz, 2, CH2N), 3,71, (m., 2, CH2O), 3,65 3,40, (m., 20, 10 CH2O), 2,10 - 1,50 a 1,60 - 0,90, (oba š.m., 22 celkem, 2 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C4oH5gN4Oio. 0,9 H2O
Vypočteno: C 62,30 H 7,82 N 7,27 %
Nalezeno: C 62,33 H 7,80 N 7,26 %
Příklad 13)
Příprava polyethylen glykol (n = 23,9) methylether esteru kyseliny (E)-4-( 1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Stupeň a)
Příprava (E)— 1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-8-(4-(2-( 1 H-imidazol-l-yl-karbonyl)-vinyl)fenyl)-9H-purin-2,6-( 1 H,3H)-dionu
Reakční směs, připravená ve formě kaše smíchání 2,97 g kyseliny (E)-4-/l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové (získané v rámci výše popsaného Příkladu 1), Stupeň d), s 50,0 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu, byla zahřívána krátce v atmosféře dusíku pod zpětným chladičem až téměř k refluxní teplotě.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k reakční směsi, ve formě slabě žlutě zbarvené kaše přidáno 1,17 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu (dodaného firmou Lancaster Synthesis), přičemž reakční směs zřídka a zabarvila se do oranžova tak, jak se vyvíjel plyn. Během několika minut se reakční směs zbarvila jasně žlutě, a zhoustla tak, jak se tvořila žlutě zbarvená pevná látka.
Poté, co byla reakční směs míchána po dobu 18,0 hodin, byla zředěna se 30,0 ml dichlormethanu a zfiltrována. Vzniklý, jasně žlutě zbarvený filtrační koláč byl promyt se 30,0 ml dichlormethanu, a částečně byl na vzduchu vysušen. Ještě mokrá, pevná látka byla poté sušena za vakua 13 Pa a teplotě 40,0 °C.
Bylo získáno 3,25 g žádaného (E)-l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-8-(4-(2-lH-imidazol-l-yIkarbonyl)-vinyl)-fenyl)-9H-purin-2,6-(lH,3H)-dionu ve formě žlutě zbarvené práškovité látky ve výtěžku 96,0 %.
-23 CZ 298764 B6
Teplota tání: 310,0 °C (rozklad) ‘H-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,74, (s., 1, imidazol CH), 8,20, (d., J = 8,90 Hz, 2, 2 fenyl CH), 8,06, (d., J = 7,70 Hz, 2, 2 fenyl CH), 8,03, (d., J = 14,80 Hz, 1, CH=), 7,93, (s., 1, imidazol CH), 7,72, (d., J = 15,70 Hz, 1, CH=), 7,14, (s„ 1, imidazol CH), 3,92, (d., J = 7,00 Hz, 2, CH2N), 3,77, (d„ J = 7,40 Hz, 2, CH2N), 2,00 - 1,50 a 1,25 - 0,90, (oba š.m., celkem, 2 cyklohexyl).
ío Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C3iH36N6O3.0,35 C3H7NO:
Vypočteno: C 67,98 H6,84 N 15,71 %
Nalezeno: C 67,93 H6,67 NI 5,92%
Stupeň b)
Příprava polyethyl glykol (n = 23,9)-methylether esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Ke směsi, připravené ve formě kaše, smícháním 2,25 g (E)-l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-8-(4(2-(lH-imidazol-l-yl-karbonyl)vinyl)-fenyl)-9H-purin-2,6-(lH,3H)-dionu (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), s 50,0 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu a zahřáté v atmosféře dusíku na teplotu 60,0 °C (olejová lázeň) bylo přidáno 4,80 g poly(ethylenglykol)-monomethyletheru (dodaného firmou Shearwater Polymers) průměrná moleku25 lová hmotnost 1100, a vysušeného před použitím odpařením s toluenem) a poté ještě k jasně žlutě zbarvené reakční směsi ve formě kaše bylo přidáno 658,0 m. l,8-diazabicyklo-/5.4.0/-undec-7enu (dodaného od firmy Aldrich).
Po přidání báze se reakční směs zabarvila silně červeně a také došlo k téměř úplnému rozpuštění acylimidazolu. Červeně zbarvená reakční směs byla poté míchána při teplotě 60,0 °C ještě po dobu 2,5 hodin a během této doby se všechny pevné složky reakční směsi rozpustily.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo pH slabě červeně zbarvené směsi upraveno pomocí kyseliny sírové na hodnotu 5,0 a po následném odstranění těkavých složek z výs35 ledně, slabě žlutě zbarvené reakční směsi při vakuu 32 Pa a teplotě 47,0 °C bylo získáno 11,37 g žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence, která byla chromatografována na C-18 reverzní fázi silikagelu, (systém EM Separtions LiChroprep RP-18), přičemž byl sloupec eluován postupně se směsí 40%ní vody v methanolu až samotným methanolem a elucí surového produktu samotným methanolem bylo získáno 10,25 g žlutě zbarvené, pevné látky která byla dále chromatografována na silikagelu.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina byla eluována se 4 až 10%ní směsi methanolu v dichlormethanu.
Bylo získáno 5,73 g žádané sloučeniny, ve formě slabě žlutě sklovité látky ve výtěžku 92,0 % a která, po mechanickém zpracování a vyjmutí s hexany, poskytla voskovitou, žlutě zbarvenou pevnou látku.
Teplota tání: 97,0 až 98,0 °C ‘H-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,18, (d., J = 8,20 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,91, (d., J = 8,60 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,72, (d., J = 15,80 Hz, 1, CH=), 6,79, (d,. J = 15,90 Hz, 1, CH=), 4,30, (m., 2, CO2CH2), 3,94, (d„
J = 7,00 Hz, 2, CH2N), 3,80, (d., J = 7,80 Hz, 2, CH2N), 3,70, (m., 2, CH2O), 3,57 - 3,41,
-24CZ 298764 B6 (m., cca 88, cca 44 CH2P), 3,25, (s., 3, CH3), 2,00 - 1,50 a 1,30 - 0,90, (-oba š.m., 22 celkem, 2 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H36N4O4. (C2H4O)23 4, 0,30 H2O:
Vypočteno: C 59,02 H 8,53 N3,58%
Nalezeno: C 59,05 H 8,57 N 3,62 % ío Příklad 14)
Příprava polyethylen glykol (n = 41,5)-methylether esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,3,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 13) bylo zkuplováno 2,16 g (E)-l,3-bisAcyklohexylmethyl)-8-(4-(2-(lH-imidazol-l-yl-karbonyl)-vinyl)-fenyl-9Hpurin-2,6-(lH,3H)-dionu (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 13), Stupeň a), s 9,60 g poly(ethylenglykol)-monomethyletheru (dodaného firmou Aldrich), průměrná molekulová hmotnost 2000, a bylo získáno 6,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené, práškovité látky ve výtěžku 76,0 %.
Teplota tání: 56,0 až 64,0 °C ’Η-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,18, (d., J = 8,20 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,91, (d., J = 8,20 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,72, (d„ J = 16,00 Hz, 1, CH=), 6,80, (d., J = 16,10 Hz, 1, CH=), 4,30, (m., 2, CO2CH2), 3,70 - 4,00, (m., 6, 2 CH2N a CH2O), 3,70 - 3,40, (m., cca 160, cca 80 CH2O), 3,25, (s., 3, CH3), 2,00 - 1,50 a 1,30 - 0,90, (oba š.m., 22 celkem, 2 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H36N4O4. (C2H4O)4i 5:
Vypočteno: C 57,67 H 8,73 N 2,40 %
Nalezeno: C 57,51 H8,51 N2,31%
Příklad 15)
Příprava polyethyl glykol (n = 15) methylether esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexyl40 methyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 13) bylo zkuplováno 2,16 g (3,84 mmol), (E)—l,3— bis-(cyklohexylmethyl)-8-(4-(2-lH-imidazol-l-yl-karbonyl)-vinyl)-fenyl-9H-purin-2,6(ÍH,3H)-dionu (získaného v rámci Příkladu 13), Stupeň a) ), s 3,30 g (4,40 mmol) poly45 (ethylenglykol)-monomethyletheru (dodaného firmou Aldrich) o průměrné molekulové hmotnosti 750 a bylo získáno 3,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené látky, voskovitého charakteru, ve výtěžku 74,0 %.
Teplota tání: 124,0 až 125,0 °C ’Η-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,18, (d., J = 8,20 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,91, (d., J = 8,40 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,72, (d., J = 16,00 Hz, 1, CH=), 6,80, (d., J = 16,00 Hz, 1, CH=), 4,31, (m., 2, CO2CH2), 3,94,
-25CZ 298764 B6 (m., 2, CH2N), 3,80, (m., 2, CH2N), 3,70, (m„ 2, CH2O), 3,60 - 3,40, (m„ cca 58, cca 29 CH2O), 3,25, (s., 3, CH3), 1,80 - 1,50 a 1,30 - 0,90, (oba š.m. 22 celkem, 2 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C29H36N4O4. (QHLiO)^ . 0,5 H2O:
Vypočteno: C 57,67 H 8,73 N 2,40 %
Nalezeno: C 57,51 H8,51 N2,31% ío Příklad 16)
Příprava polyethyl glykol (n = 32,2)- esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
K 90,0 g (60,0 mmol) roztaveného póly (ethylenglykolu) (dodaného firmou Aldrich) o průměrné molekulové hmotnosti 1500 a vysušeného před použitím odpařením s toluenem bylo v atmosféře dusíku přidáno 1,69 g (E)-l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-8-(4-(2-(lH-imidazol-l-yl-karbonyl)vinyl-fenyl)-9H-purin-2,6-(lH,3H)-dionu (získaného v rámci Příkladu 13), Stupeň a), popsaného výše) a vzniklá reakční směs, ve formě žlutě zbarvené kaše, byla naředěna se 40,0 ml bez20 vodého Ν,Ν-dimethylformamidu, a poté byla zahřáta na olejové lázni na teplotu 60,0 °C.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k reakční směsi přidáno 494,0 ml, l,8-diazabicyklo-/5.4.0/-undec-7-enu (dodaného firmou Aldrich), přičemž se reakční směs zabarvila temně červeně a došlo k téměř úplnému rozpouštění acylimidazolu. Reakční směs byla poté míchána při teplotě 60,0 °C, po dobu 160,50 hodiny, přičemž došlo během této doby k úplnému rozpuštění všech pevných složek.
Poté bylo pH oranžově zbarvené reakční směsi, ve formě roztoku, upraveno pomocí kyseliny sírové na pH 5,0, a těkavé složky byly ze směsi, ve formě žlutě zbarveného roztoku, odstraněny při vakuu 93 Pa a teplotě 50,0 °C.
Zbylá, oranžově zbarvená látka, olejovité konzistence, byla chromatografována na C-18 reverzní fázi silikagelu, (systém EM Separations LiChroprep RP-18) a sloupec byl postupně promyt se směsí 40% vody v methanolu, až samotným methanolem a surový produkt, eluovaný samotný methanolem ve formě žlutě zbarvené látky o tenké vrstvě (8,50 g), byl dále chromatografován na silikagelu.
V nadpise uvedená sloučenina byla eluována se směsí 6,0 až 15%ního methanolu v dichlormethanu ve formě slabě žlutě zbarvené látky sklovitého charakteru (5,83 g), která byla nakonec mechanicky zpracována a vyjmuta s hexany.
Bylo získáno 4,773 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, voskovitého charakteru, ve výtěžku 83,0 %.
Teplota tání: 83,0 až 84,0 °C ’Η-NMR, (DMSO-d6):
delta: 13,92, (s., 1 NH), 8,14, (d„ J = 8,40 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,87, (d., J = 8,50 Hz, 2, 2 fenyl
CH), 7,68, (d., J = 15,70 Hz, 1, CH=), 6,76, (d., J = 16,10 Hz, 1, CH=), 4,56, (t., J = 5,50 Hz, 1, OH), 4,26, (m„ 2, CO2CH2), 3,90, (d., J = 7,30 Hz, 2, CH2N), 3,76, (d„ J = 6,90 Hz, 2, CH2N), 3,66, (m., 2, CH2O), 3,60 - 3,20, (m„ cca 120, cca 60 CH2O), 2,00 - 1,50 a 1,30 - 0,80, (oba š.m., 22 celkem, 2 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H34N4O4. (C2ELtO)32 2.0,2 H2O:
-26CZ 298764 B6
Vypočteno: C 58,02, Nalezeno: C 58,01
H 8,60 N 2,93 %
H 8,59 N 2,92 %
Příklad 17)
Příprava polyethyl glykol (η = 18,9) esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 16), bylo zkuplováno 1,69 g (E)— 1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-8-(4-(2-lH-imidazol-l-yl-karbonyl)-vinyl)-fenyl)9H-purin-2,6-(lH,3H)-dionu, (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 13), Stupeň a), se 60,0 g poly(ethylenglykolu) (dodaného firmou Aldrich) o průměrné molekulové hmotnosti 1000 a bylo získáno 2,747 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené látky, voskovitého charakteru ve výtěžku 85,0 %.
Teplota tání: <40,0 °C 'H-NMR, (DMSO-d6):
delta: 13,88, (s., 1, NH), 8,11, (d., J = 8,00 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,83, (d., J = 8,40 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,66, (d., J = 16,10 Hz, 1, CH=), 6,73, (d., J = 16,10 Hz, 1, CH=), 4,55, (t., J = 5,50 Hz, OH), 4,26, (m., 2, CO2CH2), 3,87, (d„ J = 6,90 Hz, 2, CH2N), 3,74, (d., J = 7,00 Hz, 2, CH2N),
3,66, (m., 2, CH2O), 3,60 - 3,30, (m., cca 88, cca 40 CH2O, překrývající H2O), 2,10 - 1,50 a 1,30
- 1,90, (oba š.m., 22 celkem 22 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H34N4O4. (XHtO)^. 1,2 H2L:
Vypočteno: C 58,77 H 8,39 N4,17%
Nalezeno: C 58,77 H 8,28 N4,10%
Příklad 18)
Příprava polyethylen glykol (n = 13)-esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 16) bylo zkuplováno 5,553 g (E)—1,3— 40 bis-(cyklohexylmethyl)-8-(4-(2-( 1 H-imidazol-1 -yl-karbonyl)-vinyl(-fenyl)-9H-purin-2,6(lH,3H)-dionu (získaného v rámci Příkladu 13), Stupeň a), se 121,Og poly(ethylenglykolu) (dodaného firmou Dow), o průměrné molekulové hmotnosti 600 a bylo získáno 6,94 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky ve výtěžku 64,0 %.
Teplota tání: 142,0 až 143,0 °C 'H-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,18, (d., J = 8,40 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,90, (d., J = 8,40 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,74, 50 (d., J = 16,00 Hz, 1, CH=), 6,79, (d„ J = 16,0 Hz, 1, CH=), 4,58, (t, J = 5,30 Hz, OH), 4,30, (m.,
2, CO2CH2), 3,94, (d., J = 7,20 Hz, 2, CH2N), 3,80, (d„ J = 7,00 Hz, 2, CH2N), 3,70, (m„ 2, CH2O), 3,61 - 3,42, (m., cca 48, cca 24 CH2O), 2,00 - 1,50 a 1,30 - 0,90, (oba š.m., 22 celkem, 22 cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H34N4O4. (C2H4O)13. 1 H2O:
-27CZ 298764 B6
Vypočteno: C 59,98 Nalezeno: C 59,96
H 8,20 N5,18%
H8,18 N 5,13 %
Příklad 19)
Příprava nonaethylen glykol monomethylether esteru kyseliny 3-{4-/l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-2,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-fenyl }-propionové
Roztok, připravený rozpuštěním nonaethylen glykol monomethylether esteru kyseliny (E)-4(1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-y l)-3-fenyl-2-propenové (získaného v rámci Příkladu 10), Stupeň b), popsaného výše) (200,00 mg) v 50,0 ml izopropanolu byl míchán v atmosféře vodíku při tlaku 2,0 KPa, za přítomnosti 10%ního palladia na aktivním uhlí (40,0 mg) (dodaného firmou Aldrich), vBuchiho tlakovém průtokovém autoklávu po dobu 23,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace byl katalyzátor odfiltrován přes oxid křemičitý (Celite(R)) a těkavé složky byly z filtrátu za vakua odpařeny. Zbytek ve formě látky olejovité konzistence, byl po pětinásobném odpaření vždy s 10,0 ml, chloroformu vysušen při teplotě 50,0 °C a vakuu 25,33 Pa.
Bylo získáno 165,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené pevné látky voskovitého charakteru ve výtěžku 83,0 %.
Teplota tání: 85,0 až 86,0 °C, 'H-NMR, (DMSO-d6):
Hodnoty odpovídají příslušné struktuře.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C47H74N4O13:
Vypočteno: C 62,51 H 8,26 N 6,21 %
Nalezeno: C 62,39 H 8,27 N 6,27 %
Příklad 20)
Příprava nonaethylen glykol methylether esteru kyseliny 3{4-/l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-fenyl }-propionové Stupeň a)
Příprava ethylesteru kyseliny 3-{4-/l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo9H-purin-8-yl/-fenyl}-2,3-dibrompropionové
K roztoku, připravenému rozpuštěním 1,90 g (3,6 mmol) etheresteru kyseliny (E)-4-( 1,3—bis— (cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-ml chloroformu byl přidán za stálého míchání roztok, získaný roz50 puštěním 0,64 g (4,00 mmol) bromu v 10,0 ml chloroformu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti.
-28CZ 298764 B6
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo rozpouštědlo z reakční směsi odpařeno, a bylo získáno 2,50 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené pevné látky, ve výtěžku 100,0 %.
'H-NMR, (CDCI3):
delta: 8,31, (d., J = 8,40 Hz, fenyl CH, 2H), 7,56, (d., J = 8,40 Hz, fenyl CH, 2H), 5,40, (d., J = 11,70 Hz, CHBr, 1H), 4,83, (d., J = 11,70 Hz, CHBr, 1H), 4,38, (k., J = 7,30 Hz, CO2CH2, 2H), 4,08, (d., J = 7,20 Hz, CH2N, 2H), 4,03, (d., J = 7,30 Hz, CH2N, 2H), 2,04, (m., c-hexyl CH,
1H), 1,89, (m., c-hexyl CH, 1H), 1,50-1,80, (m., c-hexyl CH2, 10H), 1,39, (t., J = 7,30 Hz, terminal-CH3, 3H), 1,00 - 1,30, (m., c-hexyl CH2, 10H).
Stupeň b)
Příprava 3—{4—/1 ,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/fenyl}-2-propionové kyseliny
K 2,80 g ethyletheru kyseliny 3-{4-/l,3-bis-(cyklohexymethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo9H-purin-8-yl/-fenyl}-2,3-dibrom-propionové kyseliny (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), bylo přidáno 56,0 ml, 1M roztoku t-butoxidu draselného vt-butanolu (dodaného firmou Aldrich) při teplotě místnosti a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,50 hodiny.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k reakční směsi přidáno 0,10 vody, a poté byla míchána další 1,0 hodinu a poté byla přidána směs, získaná smícháním 1,0 g aktivního uhlí, ve 250,0 ml vody. Tato reakční směs byla míchána po dobu 30 minut a poté byla zfiltrována. Získaný filtrát byl okyselen pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 1,0 a výsledná suspenze byla míchána po dobu 15,0 minut.
Po následném zfiltrování, byla pevná látka promyta 3x vždy s 50,0 ml vody, a poté byla za sníženého tlaku vysušena.
Bylo získáno 1,63 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 81,0 %.
'H-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,15, (d„ J = 8,00 Hz, fenyl CH, 2H), 7,73, (d., J = 8,00 Hz, fenyl CH, 2H), 3,87, (d., J = 6,60 Hz, CH2N, 2H), 3,74, (d., J = 6,80 Hz, CH2N, 2H), 1,88, (š.s, c-hexyl CH, 1H), 1,40 - 1,80, (m., c-hexyl CH, CH2, 11H), 0,80-1,20, (m., c-hexyl CH2, 10H).
Hmotnostní spektrometrie (ES): 487, (M-l), 443, (M-l-C02).
Stupeň c)
Příprava nonaethylen glykol methylether esteru kyseliny 3-(4-/1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-fenyl }-2-propionové
Kroztoku, připravenému rozpuštěním 650,0 mg (1,33 mmol), kyseliny 3-{4-/l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-fenyl}-2-propionové, (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), ve 40,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl přidán za stálého míchání roztok, získaný rozpuštěním 324,0 mg (2,00 mmol) 1,1-karbonyldiimidazolu, v 10,0 ml acetonitrilu a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 4,0 hodin.
-29CZ 298764 B6
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k reakční směsi přidáno 40,0 ml acetonitrilu a vzniklá suspenze byla poté, co byla míchána po dobu dalších 30,0 minut, zfiltrována. Pevná látka byla promyta 2x vždy se 10,0 ml, acetonitrilu a po celonočním sušení za sníženého tlaku byla smíchána s 10,0 ml bezvodého dimethylformamidu.
Ku vzniklé suspenzi bylo přidáno 857,0 mg nonaethyl glykol monomethyletheru a tato reakční směs byla míchána v atmosféře dusíku. Poté bylo k směsi přidáno po kapkách 300,0 μΐ l,8-diazabicyklo-/5.4.0/-undec-7-enu, a vzniklý, červeně zabarvený roztok byl míchán při teplotě místnosti nejprve po dobu 1,0 hodiny, a poté ještě další 1,0 hodinu při teplotě 40,0 °C. Po ío ochlazení roztoku na teplotu 20,0 °C bylo přidáno ke směsi 100,0 ml dichlormethanu a pH bylo upraveno pomocí 5M roztoku hydrogensíranu draselného, na hodnotu 5,0.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná vrstva promyta 2x se 20,0 ml, dichlormethanu a spojené organické fáze byly nejprve vysušeny s bezvodým síranem hořečnatým, a poté byly zfiltrovány. Filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěny a výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát : ethanol (v poměru 9,0 : 1,0), jako elučního činidla.
Bylo získáno 105,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny ve výtěžku 9,0%. ’Η-NMR, (CDC13):
delta: 8,27, (d., J = 8,30 Hz, fenyl CH, 2H), 7,71, (d., J = 8,30 Hz, fenyl CH, 2H), 4,41, (t., J = 4,60 Hz, CO2CH2, 2H), 4,06, (d., J = 7,30 Hz, CH2N, 2H), 3,97, (d., J = 7,20 Hz, CH2N, 2H), 3,78, (t., J = 4,80 Hz, CH2O, 2H), 3,60 - 3,70, (m., 15 CH2, 3OH), 3,52, (m., CH2O, 2H), 3,34, (s., OCH3, 3H), 2,04, (m., c-hexyl CH, IH), 1,85, (m., c-hexyl CH, IH), 1,60 - 1,80, (m., chexyl CH, CH3, 10H), 1,00-1,20, (m., c-hexyl CH2, 10H).
Hmotnostní spektrometrie (FAB+): 899 (M+l), 921 (M+Na).
Příklad 21)
Příprava nonaethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)-3-/l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,35 2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové Stupeň a)
Příprava (E)-3-/(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-340 fenyl-2-propenové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň d), bylo redukováno 2,79 g (8,00 mmol), l,6-amino-l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-5-nitrosouracilu, (získaného v rámci Příkladu 1, Stupeň c), popsaného výše) na l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracil, který kondenzací s 1,424 g kyseliny 3-formyl-3-fenyl-2-propenové (viz také odborná publikace J. org. Chem., 40, 3037 - 3045 /1975/ autoři T. Higa a A.J. Krubsack), poskytl 1,947 g (E)—3—/l,3— bis—(cyklohexylmethyl)—1,2,3,6-tetrahydro—2,6—dioxo—9H—purin—8—yl/—3—fenyl—2—propenové kyseliny ve formě bělavě zbarvené pevné látky, ve výtěžku 49,0 %.
Teplota tání: > 350,0 °C ’Η-NMR, (DMSO-d6):
Hodnoty odpovídající příslušné struktuře.
-30CZ 298764 B6
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C28H34N4O4.0,10 H2O:
Vypočteno: C 68,30 H 7,00 NI 1,38%
Nalezeno: C 68,33 H 6,93 NI 1,34%
Stupeň b)
Příprava nonaethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)-3-/l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2.3.6- tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-3-fenyl-2-propenové
Reakční směs připravená ve formě kaše smícháním 0,50 g (E)-3-/l,3-bis-(cyklohexylmethyl)1.2.3.6- tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-3-fenyl-2_propenové kyseliny (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), s 10,0 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu byla zahřáta v atmosféře dusíku pod zpětným chladičem, téměř až k refluxu.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k reakční směsi ve formě žlutě zbarvené kaše, přidáno 0,202 g (1,22 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu (získaného od firmy Aldrich), přičemž reakční směs seřízla a za vývoje plynu se zbarvila oranžově. Během několika minut se kašovitá reakční směs zabarvila jasně žlutě a při tvorbě žlutě zbarvené pevné látky zhoustne.
Poté, co byla reakční směs míchána po dobu 18,0 hodin, byla naředěna se 30,0 ml dichlormethanu, a následně byla zfíltrována. Získaná jasně žlutě zbarvená pevná látka byla promyta se 30,0 ml dichlormethanu a poté byla při teplotě 40,0 °C vysušena.
Bylo získáno 0,403 g (E)-l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-8-(3-(2-(lH-imidazol-l-yl-karbonyl)25 vinyl)-fenyl)-9H-purin-2,6-(lH,3H)-dionu ve formě žlutě zbarvené látky, práškovitého charakteru.
Ke směsi, připravené smícháním 0,40 g (0,74 mmol) (E)-l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-8-(3-(2(lH-imidazol-l-yl-karbonylvinyl)-fenyl)-9H-purin-2,6-(lH-3H)-dionu (získaného v rámci předcházející operace, popsané výše) a 0,350 g nonaethylen glykol monomethyletheru (získaného v rámci Příkladu 10, Stupeň a) popsaného výše) v 10,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu bylo přidáno 0,112 g l,8-diazabicyklo-/5.4.0/-undec-7-enu (dodaného firmou Aldrich) a výsledná reakční směs ve formě roztoku byla míchána při teplotě 55,0 °C po dobu 20,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a bylo upraveno pH pomocí IN roztoku kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 7,0. Po následném přidání 50,0 ml chloroformu byla směs vytřepána 2x se 20,0 ml vody a po oddělení vodných a organických fází, byly spojené organické vrstvy promyty se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým byly za sníženého tlaku zahuštěny.
Zbytek, ve formě voskovité, pevné látky byl chromatografován na silikagelu za použití směsi 10%ního methanolu v chloroformu jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,421 g žádného nonaethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)—3—/1,3—bis— (cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin—8-yl/-3-fenyl-2-propenové ve formě bíle zbarvené, pevné látky voskovitého charakteru, ve výtěžku 63,0 %.
Ή-NMR, (DMSO-d6:
delta: 8,53 (s„ 1, aryl CH), 8,13, (d„ J = 7,70, 1, aryl CH), a 7,80, (d„ J = 8,50, 1, aryl CH), 7,71, (d„ J = 16,10, CH=), 7,58, (m., 1, aryl CH), 6,78, (d„ J = 15,90, 1, CH=), 4,28, (m„ 2, CH2O), 3,91, (d., J = 7,20 2, CH2N), 3,77, (d., J = 7,20, CH2N), 3,68, (m., 2, CH2O), 3,70 - 3,40, (m., 32, 16 CH2), 3,21, (s., 3, CH3), 2,10 - 1,60 a 1,40 - 1,00, (m., 22, cyklohexyl CH2 a CH).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C47H72N4OB:
-31 CZ 298764 B6
Vypočteno: C 62,65 Nalezeno: C 62,57
H 8,05 N 6,22 %
H 7,83 N 6,50 %
Příklad 22)
Příprava nanoethyl glykol methylether aminu kyseliny (E)-4-0,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-9-yl)-3-fenyl-2-propenové
Stupeň a)
Příprava 2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-oktakosyl-28-aminu
Stupeň a)i
Příprava hexaethylen glykol monobenzyletheru
K roztoku, připravenému rozpuštěním 100,0 g hexaethylenglykolu (dodaného firmou Aldrich), v
1.000 ml bezvodého tetrahydrofuranu, při teplotě 15 °C, bylo po míchání po dobu 1,0 hodiny, kdy teplota roztoku byla vytemperována na teplotu místnosti, přidáno po kapkách, během 1,0 hodiny, 59,90 g benzylbromidu, (dodaného firmou Aldrich), a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 16,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla poté reakční směs po ochlazení naředěna s 200,0 ml, vody, a následně byla extrahována 3x vždy s 50,0 ml, diethyletheru. Spojené diethyletherové extrakty byly poté 2x promyty vždy se 100,0 ml, vody, a spojené vodné vrstvy byly nasyceny s chloridem sodným, a poté byly extrahovány 4x vždy se 400,0 ml, dichlormethanu.
Spojené dichlormethanové výtřepky byly promyty s 200,0 ml, nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, a následně byly vysušeny se síranem hořečnatým, a těkavé složky byly za sníženého tlaku odstraněny.
Bylo získáno 80,50 g žádaného hexaethylen glykol monobenzyletheru, ve výtěžku 64,0 %.
'H-NMR spektra byla shodná s údaji, uvedenými výše v rámci. Příkladu 10), Stupeň a).
Stupeň a)2
Příprava nonaethylen glykol benzyl methyletheru
Roztok, připravený rozpuštěním 80,0 g hexaethylen glykol monobenzyletheru, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)i), v 750 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, byl přidán k suspenzi, připravené smícháním 5,40 g hydridu sodného, (95%ní produkt), v tetrahydro45 furanu, a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl k reakční směsi přidán po kapkách roztok, získaný rozpuštěním 68,40 g triethylen glykol methyl tosyletheru, (připraveného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň a), ve 100,0 ml, tetrahydrofuranu, a takto připravená reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.
Poté bylo k reakční směsi přidáno dalších 2,50 g hydridu sodného, a směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu dalších 24 hodin. Po následném ochlazení směsi v lázni, chlazená ledem, byla směs smíchána se 2,0 litry vody, a poté byla extrahována 2x se 200,0 ml, diethyletheru. Po oddělení vodné, a organické fáze, byla vodná vrstva 2x promyta vždy se
-32CZ 298764 B6
250,0 ml dichlormethanu, a spojené organické vrstvy byly vysušeny se síranem hořečnatým, a zahuštěny.
Zbylá, hnědě zbarvená látka olejovité konzistence, byla zfiltrována přes vrstvu silikagelu, a promyta s dichlormethanem. Dichlormethan byl poté odpařen.
Bylo získáno 63,10 g žádaného nonaethylen glykol benzyl methyletheru, ve formě látky olejovité konzistence, ve výtěžku 57,0%.
ío ’Η-NMR, (DMSO-d6):
delta: 7,23, (m., 5, 5 fenyl CH), 4,38, (s., 2, benzyl CH2), 3,50 - 3,30, (m., 36, 18 CH2O), 3,13, (s„ 3, CH3).
Stupeň a)3
Příprava nonaethylen glykol monomethyletheru
Roztok, připravený rozpuštěním 10,0 g (19,30 mmol), nonaethylen glykol benzyl methyletheru, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)2), ve 200,0 ml, ethanolu, byl třepán za přítomnosti 1,0 g 10%ního palladia na aktivním uhlí, (dodaného firmou Aldrich), v atmosféře vodíku, při tlaku 344,70 KPa, v Parrově aparatuře, po dobu 3,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl katalyzátor odfiltrován přes oxid křemičitý, (Celite®) a získaný filtrát byl za vakua zahuštěn, a odpařen s toluenem.
Bylo získáno 8,17 g žádaného nonaethylen glykol monomethyletheru, ve formě látky olejovité konzistence, ve výtěžku 99,0%.
'H-NMR, (DMSO-d6):
delta: 4,56, (t., 1 OH), 3,60 - 3,35, (m., 36, 18 OCH2), 3,22, (s., 3, CH3).
Stupeň a)4
Příprava nonaethylen glykol methyl tosyletheru
K roztoku, připravenému při teplotě 0 °C, rozpuštěním 2,00 g (4,70 mmol), nonaethylen glykol monomethyletheru, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)3, ve 15,0 ml, pyridinu, bylo přidáno 1,35 g toluensulfonylchloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs vychlazena na teplotu 0 °C, a poté bylo upraveno pH pomocí 12N roztoku kyseliny chlorovodíkové, na hodnotu 2,00.
Po přidání 200,0 ml vody k směsi, byla směs 3x vytřepána vždy s 50,0 ml, dichlormethanu, a po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy spojeny, a po promytí se solankou, byly vysušeny se síranem hořečnatým, a odpařeny.
Bylo získáno 2,70 g žádaného nonaethylen glykol methyl tosyletheru, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.
‘H-NMR, (DMSO-d6):
-33 CZ 298764 B6 delta: 7,85 a 7,55, (2d., 4, C6H4), 4,18, (m., 2, CH2OTos), 3,70- 3,45, (m., 34, 17 CH2), 3,20, (s„ 3, OCH3), 2,40, (s„ 3, CH3).
Stupeň a)5
Příprava 2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-oktakosyl-28-aminu
K roztoku, připravenému rozpuštěním 2,60 g (4,42 mmol), nonaethylen glykol methyl tosyletheru, (získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)4, v 10,0 ml N,N-diío methylformamidu, bylo přidáno 0,35 g natriumazidu, (sodná sůl azoimidu), (dodaného firmou
Aldrich) a 20,0 mg jodidu sodného, (dodaného firmou Aldrich) a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs ochlazena na teplotu míst15 nosti, a po naředění se 50,0 ml, chloroformu, byla vytřepána 2x vždy s 10,0 ml vody. Po oddělení organické a vodní fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým, a zahuštěna.
Bylo získáno 2,25 g bezbarvé látky olejovité konzistence, která byla rozpuštěna ve 100,0 ml, ethanolu, a poté byla míchána za přítomnosti 200,0 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí v atmosféře vodíku, za tlaku 103,40 KPa, v Bůchiho hydrogenačním autoklávu, po dobu
48,0 hodin.
Po následném odstranění katalyzátoru filtrací na oxidu křemičitém, (Celíte®) bylo rozpouštědlo odstraněno.
Bylo získáno 1,59 g žádaného 2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-oktakosyl-28-aminu, ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence, ve výtěžku 77,0%.
‘H-NMR, (DMSO-d6):
delta: 3,60 - 3,40, (m., 36, 18 CH2, aNH2), 3,20, (3, CH3),
Hmotnostní spektrometrie (Cl): 428,00 (100%, M+1).
Stupeň b)
Příprava nonaethylen glykol methylethan amidu kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Ke směsi, připravené smícháním 0,50 g (E)-l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-8-(4-(2-(lH-imidazol-l-yl-karbonyl)-vinyl)-fenyl)-9H-purin-2,6-(lH,3H)-dionu, (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 13), Stupeň a), a 0,43 g 2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-oktakosyl-28aminu, (1,00 mmol), (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a)5, v 10,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno 0,168 g l,8-diazabicyklo-/5.4.0/-undec-7-enu, (dodané45 ho firmou Aldrich), a vzniklá, červeně zbarvená reakční, ve formě roztoku, byla míchána při teplotě 55,0 °C, po dobu 18,0 hodin.
Po skončení předcházejícího, výše popsané operace, bylo k reakční směsi přidáno dalších 0,43 g aminu, a směs byla dále zahřívána po dobu 20,0 hodin. Výsledná reakční směs byla poté ochla50 zena na teplotu místnosti, a pomocí IN roztoku kyseliny chlorovodíkové bylo pH upraveno na hodnotu 7,0. Po následném přidání 25,0 ml vody, byla reakční směs ve formě roztoku vytřepána s 50,0 ml ethylacetátu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla za sníženého tlaku zahuštěna.
-34CZ 298764 B6
Chromatografií na silikagelu, za použití směsi 10%ního methanolu v chloroformu, byla eluována v nadpise uvedená sloučenina. Po odpaření rozpouštědla byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, tj. 64,0 mg nonaethylen glykol methylether amidu kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové, ve formě žlutě zbarvené pevné látky, ve výtěžku 8,0%.
'H-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,24, (t., 1, NH), 8,15, (d., J = 8,40, 2, aryl CH), 7,69, (d., J = 8,30, 2, 2 aryl CH), 7,47, io (d.,J= 15,50, 1, CH=), 6,75, (d., J= 15,80, 1, CH=), 3,92, (d., J= 7,10, 2, CH2N), 3,78, (d.,
J = 7,20, 2, CH2N), 3,60 - 1,50, a 1,25 - 0,96, (oba m., 11 cyklohexyl CH2, a CH).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C47H73N5O12.0,85 H2O:
Vypočteno: C 61,67 H 8,22 N 7,65 %
Nalezeno: C 61,66 H 8,07 N 7,67 %
Příklad 23)
Příprava nonaethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)-3-/(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2.3.6- tetrahydro-l,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-benzoové
Stupeň a)
Příprava (E)-3-/(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/benzoové kyseliny nalogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň d), bylo redukcí 2,0 g 1,630 amino-l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-5-nitrosouracilu, a bezprostřední kondenzací s 1,424 g kyseliny 3-formylbenzoové, (dodaného firmou Aldrich), postupem popsaným v odborném časopise
Syntetic Commun., 19,3367-3370, /1989/, autor J. Perumattam, připraveno 2,27 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené pevné látky, ve výtěžku 85,0%.
Teplota tání: > 250,0 °C, ‘H-NMR, (DMSO-d6):
Hodnoty odpovídající příslušné struktuře.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H32N4O4:
Vypočteno: C 67,22 N 12,06 H6,94%
Nalezeno: C 67,10 N 12,04 H 6,97 %
Stupeň b)
Příprava nonaethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)-3-/(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2.3.6- tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-benzoové 50
Reakční směs, připravený ve formě kaše smícháním 0,500 g (E)-3-/(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6—dioxo-9H-purin-8-yl/-benzoové kyseliny, (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), s 10,0 ml, bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu, byla krátce zahřáta v atmosféře dusíku, téměř k refluxu.
-35CZ 298764 B6
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k reakční směsi, ve formě žlutě zbarvené kaše, přidáno 0,213 g,N,N'-karbonyldiimidazolu, (dodaného firmou Aldrich), přičemž reakční směs seřídla, a za vývoje plynu se zabarvila oranžově. Během několika minut se reakční směs zabarvila jasně žlutě, a z reakční kaše se vysrážela žlutě zbarvená sraženina. Směs byla poté, co byla míchána po dobu 18,0 hodin, zředěna se 30,0 ml, dichlormethanu, a zfiltrována. Získaná pevná látka byla promyta se 30,0 ml, dichlormethanu, a následně byla vysušena při teplotě 40,0 °C.
Bylo získáno 0,46 g (E)-l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-8-/3-(2-(lH-imidazol-l-yl-karbonyl)ío vinyl)-fenyl/-9H-purin-2,6-(lH,3H), dionu, ve formě žlutě zbarvené látky, práškovitého charakteru.
Ke směsi, připravené smícháním 0,45 g (E)-l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-8-(2-{lH-imidazol-lyl-karbonyl)-vinyl)-fenyl/-9H-purin-2,6-(lH,3H)-dionu, (získaného v rámci předcházející, výše popsané operace), dále 0,393 g nonaethylen glykol monomethyletheru, (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 10), Stupeň a), a 0,242 g bezvodého uhličitanu draselného, ve 10,0 ml acetonitrilu, a míchané při zahřívání k refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin, bylo přidáno 50,0 ml, chloroformu.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs vytřepána s 20,0 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta se solankou, vysušena se síranem hořečnatým, a chromatografována na silikagelu, za použití směsi 10%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla, a nakonec byla rozpouštědla odpařena.
Bylo získáno 0,262 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, voskovitého charakteru, ve výtěžku 38,0%.
'H-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,79, (s.,), a 8,43, (d., J = 7,90), 8,11, (d., J = 8,00), a 7,57, (m., každý 1, CetL,), 4,50, (m., 2, CH2O), 3,99, (d„ J= 7,10, 2, CH2N), 3,83, (m„ 4, CH2N, a CH2O), 3,70- 3,40, (m„ 32, 16 CH2, 3,28, (s., 3, CH3), 2,10 - 1,60, a 1,40 - 1,00, (oba m., 22, cyklohexyl CH2, a CH).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C45H70N4O13.0,52 H2O:
Vypočteno: C 61,05 Nalezeno: C 51,05
H8,10 N 6,33 %
H 8,09 N 6,25 %
Příklad 24)
Příprava nonaethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)-4-/(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2.3.6- tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-benzoové 45
Stupeň a)
Příprava (E)—4—/(1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/benzoové kyseliny
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň d), bylo redukcí 1,00 g
1.6- amino-l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-5-nitrosouracilu, a bezprostřední kondenzací 1,424 g kyseliny 4-formylbenzoové, (dodané firmou Aldrich), postupem popsaným v odborném časopise Syntetic Commun., 19, 3367 - 3370, /1989/, autor J. Parumattam, připraveno 720,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bělavě zbarvené pevné látky, ve výtěžku 54,0 %.
-36CZ 298764 B6
Teplota tání: > 300,0 °C, 'H-NMR, (DMSO-d6):
Hodnoty odpovídají příslušné struktuře.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H32N4O4:
Vypočteno: C 67,23 H6,94 N 12,06%
Nalezeno: C 67,29 H 6,98 N 12,02 %
Stupeň b)
Příprava nonaethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)-4-/(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-benzoové
Reakční směs, ve formě kaše, připravená smícháním 0,50 g (E)-4-/(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-benzoové kyseliny (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), s 10,0 ml, bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu, byla krátce zahřáta v atmosféře dusíku, téměř k refluxu.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k reakční směsi, ve formě slabě žlutě zbarvené kaše, přidáno 0,211 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu, (dodaného firmou Aldrich), přičemž reakční směs seřídla, a za vývoje plynu se zabarvila oranžově. Poté se během několika minut reakční směs zabarvila jasně žlutě, a při tvorbě žlutě zbarvené pevné látky, zhoustla. Směs byla poté míchána po dobu 18,0 hodin, a po následném naředění se 30,0 ml dichlormethanu, byla zfiltrována.
Jasně žlutě zbarvená, pevná látka, získaná filtrací, byla promyta se 30,0 ml, dichlormethanu, a vysušena při teplotě 40,0 °C.
Bylo získáno 0,32 g (E)-l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-8-/3-(2-(lH-imidazol-l-yl-karbonyl)vinyl)-fenyl/-9H-purin-2,6-(ÍH,3H)-dionu, ve formě žlutě zbarvené látky, práškovitého charakteru.
Směs, připravená smícháním 0,32 g (E)-l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-8-/3-(2-(lH-imidazol-lyl-karbonyl)-vinyl)-fenyl/-9H-purin-2,6-(ÍH,3H)-dionu, (získaného v rámci předcházející, výše popsané operace), dále 0,277 g nonaethylen glykol monomethyletheru, (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 10), Stupeň a), a 0,170 g bezvodého uhličitanu draselného, v 10,0 ml, acetonitrilu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 20,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, bylo k reakční směsi přidáno 50,0 ml, chloroformu, a směs byla vytřepána 20,0 ml, IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení orga45 nické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla chromatografována na sloupci se silikagelem, za použití směsi 10%ního methanolu v chloroformu, jako elučního činidla, a nakonec byla rozpouštědla odpařena.
Získaná, žlutě zbarvená, pevná látka voskovitého charakteru, byla přesrážena ze směsi ethyl50 acetát — hexany, a žlutě zbarvená, pevná sraženina, byla zfiltrována, a vysušena.
Bylo získáno 0,355 g žádaného nonaethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)—4—/1,3—bis— (cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-benzoové, ve výtěžku 65,0%.
-37CZ 298764 B6 ’Η-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,24, (d., J = 8,40, 2, 2 CH), 8,06, (d., J = 8,60, 2, 2 CH), 4,40, (m„ 2, CH2O), 3,90, (d., J = 7,30, 2, CH2N), 3,75, (m., 4, CH2N, a CH2O), 3,70- 3,40, (m., 32, 16 CH2), 3,19, (s., 3, CH3, 2,10 - 1,60 a 1,40 - 1,00, (m., 22, cyklohexyl CH2, a CH).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C45H70N4Oi3:
Vypočteno: C 61,77 H 8,06 N 6,40 % ío Nalezeno: C 61,55 H 7,99 N 6,52 %
Příklad 25)
Příprava nonaethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)-2-/(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2.3.6- tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-benzoové Stupeň a)
Příprava (E)—2—/(1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/benzoové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň d), byl redukcí 2,0 g
1.6- amino-l ,3-bis-(cyklohexylmethyl)-5-nitrosouracilu, připraven 1,3-bis-(cyklohexyl25 methyl)diaminouracil, který byl bezprostředně kondenzován s 1,424 g kyseliny 2-formylbenzoové, (dodané firmou Aldrich), postupem popsaným v odborném časopise Syntetic Commun., 19, 3367-3370, /1989/, autor J. Perumattam, a bylo získáno 1,22 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě bělavě zbarvené pevné látky, ve výtěžku 46,0%.
Teplota tání: 271,0 až 274,0 °C, ’Η-NMR, (DMSO-de):
Hodnoty odpovídají příslušné struktuře.
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C26H32N4O4:
Vypočteno: C 67,22 H 6,94 N 12,06 %
Nalezeno: C 67,25 H 6,99 N 12,11%
Stupeň b)
Příprava nonaethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)-2-/2-/(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-benzoové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 24), Stupeň b), bylo 0,100 g (E)—2—/(1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-benzoové kyseliny, (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), konvertováno na žádaný nonaethylen glykol methylether ester kyseliny (E)-2-/2-/(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,650 tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl/-benzoové, (0,082 g), ve výtěžku 43%, ve formě jantarově žlutě zbarvené látky olej ovité konzistence.
’Η-NMR, (DMSO-d6):
-38CZ 298764 B6 delta: 7,80 - 7,50, (m., 4, 4 aromatický CH), 4,20, (m., 2, CH2O), 3,80 - 3,60, (m„ 4, 2 CH2N), 3,50 - 3,20, (m., 34, 17 CH2), 3,20, (s„ 3, CH3), 1,90 - 1,40 a 1,20 - 0,80, (m., 22, cyklohexyl).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C45H7oN4Oi3. 0,85 EtOAc. 0,64 H2O:
Vypočteno: C 60,50 Nalezeno: C 60,50
H8,18 N 5,83 %
H 8,19 N 5,83 % ío Příklad 26)
Příprava nonaethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-6-oxo-2-thioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 24), Stupeň b), bylo esterifikováno 500,0 mg (E)-4-(l,3-bis-{cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-6-oxo-2-thioxo-9H-purin8-yl)-3-fenyl-2-propenové kyseliny, (0,99 mmol), (Mezinárodní patentová přihláška (WO) 96/04280), s nonaethylen glykol methyletherem.
Bylo získáno 0,145 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě žlutě zbarvené pevné látky voskovitého charakteru, ve výtěžku 20,0%.
'H-NMR, (DMSO-d6):
delta: 8,17, (d., J = 8,40, 2, 2 aryl CH), 7,90, (d., J = 8,40, 2, 2 aryl CH), 7,69, (d., J = 15,90, 1, CH=), 6,77, (d., J = 16,10, 1, CH=), 4,53, (d., J = 7,00, 2, CH2N), 4,40, (d., J = 7,00, 2, CH2N), 4,25, (m., 2, CH2O), 3,70, (m., 2, CH2O), 3,60- 3,30, (m., 32, 16 CH2), 3,23, (s., 3, CH3), 2,40 - 2,00, (2m, 2, 2CH cyklohexylu), 1,80- 1,60, a 1,20 - 1,00, (oba m., 20, cyklohexyl CH2).
Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C47H73N4Oi2S. 0,89 H2O:
Vypočteno: C 60,49 Nalezeno: C 60,49
H 7,97 N 6,00 S 3,44 %
H 7,70 N6,31 S 3,55 %
Příklad 27)
Příprava nonaethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-3-fenyl-2-propenové
Ke směsi, připravené smícháním 60,75 g (0,112 mol), (E)-4-(l,3-bis-(cyklohexylmethyl)-8-(340 (2-( 1 H-imidazol-l-yl-karbonyl)-vinyl)-fenyl)-9H-purin-2,6-( 1 H,3H)-dionu, a 31,0 g (0,225 mol), uhličitanu draselného, ve 650,0 ml, acetonitrilu, bylo přidáno 57,80 g (135,0 mmol), nonaethylen glykol monomethyletheru, (získaného v rámci Příkladu 10), Stupeň a), popsaného výše), a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 18,0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla vzniklá reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a poté byla zředěna se 1.200 ml, chloroformu. Chloroformový roztok byl poté promyt s 800,0 ml, IN roztoku kyseliny chlorovodíkové, poté s 500,0 ml, vody, a nakonec 2x se 200,0 ml, solanky. Po vysušení se síranem hořečnatým, byl chloroform odpařen, a byla získána surová forma v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, voskovitého charakteru, která byla chromatografována 2x na silikagelu, za použití nejprve směsi 10%ního methanolu v chloroformu, a poté za použití směsi 10%ního methanolu v ethylacetátu, jako elučních činidel.
-39CZ 298764 B6
Po následném přesrážení ze směsi chloroform - hexany, a vysušení za vakua, bylo ze žlutě zbarvené, pevné látky, voskovitého charakteru, získáno 64,50 g nonaethylen glykol methylether esteru kyseliny (E)-4-( 1,3-bis-(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-3,6-dioxo-9H-purin-8-yl)3-fenyl-2-propenové, ve výtěžku 65,0%.
'H-NMR,
Hodnoty v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, jsou identické se vzorkem látky, získané v rámci Příkladu 10), Stupeň b).
ío Analytické hodnocení sloučeniny dle vzorce C47H72N4O13:
Vypočteno: C 62,65 H 8,05 N 6,22 %
Nalezeno: C 62,33 H 7,94 N 6,25 %
Farmaceutické prostředky
V následujících příkladech může být účinnou složkou jakákoliv sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, s výhodou jde o sloučeniny z příkladů 2 až 26.
1. Tablety
| i) pro perorální podání | |||
| Účinná složka | A 25 | mg/tableta B C 25 25 | |
| Avicel | 13 | — | 7 |
| Laktóza | 78 | 47 | — |
| Škrob kukuřičný | - | 9 | - |
| Škrob NF15, gelatinizovaný | - | - | 32 |
| Sodná sůl glykolátu škrobu | 5 | - | - |
| Polyvinylpyrrolidon | 3 | 3 | - |
| Stearan hořečnatý | 1 | 1 | 1 |
ii) pro podání pod jazyk
| D | mg/tableta E | |
| Účinná složka | 25 | 25 |
| Avicel | 10 | — |
| Laktóza | — | 36 |
| Mannitol | 51 | 57 |
| Sacharóza | — | 3 |
| Akácie | — | 3 |
| Polyvinylpyrrolidon | 1 | 1 |
| Stearan hořečnatý | 90 | 125 |
Prostředky A až E je možno připravit granulaci prvních šesti složek za vlhka při použití polyvinylpyrrolidonu s následným přidáním stearanu hořečnatého a pak lisováním na tablety.
-40CZ 298764 B6 iii) pro podání ústní sliznici mg/tableta
Účinná složka 25
Hydroxypropylmethylcelulóza HPMC 25
Polycarbophil 39
Stearan hořečnatý 1 ío Tento prostředek je možno připravit přímým slisováním směsi uvedených složek.
2. Kapsle
i) s práškovou náplní
| Účinná složka | F 25 | mg/kapsle G 25 |
| Avicel | 45 | — |
| Laktóza | 153 | — |
| Škrob (1500NF) | - | 117 |
| Sodná sůl glykolátu škrobu | - | 6 |
| Stearan hořečnatý | 2 | 2 |
| 225 | 150 |
Prostředky F a G se připraví smísením složek a plněním směsi do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.
ii) s kapalnou náplní
| H | mg/kapsle I | |
| Účinná složka | 25 | 25 |
| Macrogol 4000BP | 200 | - |
| Lecitin | — | 100 |
| Arašídový olej | - | 100 |
| 225 | 225 |
Prostředek H je možno připravit roztavením Macrogolu 4000BP, dispergováním účinné složky 40 v tavenině a plněním směsi do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny. Prostředek I se připraví tak, že se účinná složka disperguje ve směsi lecitinu a arašídového oleje a výsledná disperze se plní do měkkých, elastických kapslí z měkké želatiny.
iii) s řízeným uvolněním 45 mg/tableta
Účinná složka 25
Avicel 123
Laktóza 62
Triethylcitrát 3
Ethylcelulóza 12
225
-41 CZ 298764 B6
Prostředek je možno připravit tak, že se první čtyři složky smísí a vytlačují a vytlačený materiál se sferonizuje a suší. Sušený materiál se povléká ethylcelulózou jako membránou pro řízené uvolnění účinné složky a pak se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.
3. Prostředky pro nitrožilní podání % hmotnostní
Účinná složka 2
Hydroxid sodný do pH 7 ío Voda pro injekční podání do 100
Účinná složka se rozpustí v citrátovém pufru a dostatečném množství kyseliny chlorovodíkové k úpravě roztoku na pH 7. Výsledný roztok se doplní na požadovaný objem a zfíltruje přes filtr s mikropory do sterilních skleněných nádobek, které se uzavřou.
Příklad G: kapsle s obsahem prášku k inhalaci
Účinná složka (průměr 0,5-7,0 mikrometru) 1,0 mg
Laktóza (průměr 30-90 mikrometru) 49,0 mg
Práškové materiály se smísí na homogenní směs, která se plní v množství 50 mg na jednu kapsli do kapslí z tvrdé želatiny.
Příklad H: aerosol pro inhalaci
Účinná složka (průměr 0,5-7,0 mikrometru) 50,0 mg
Sorbitantrioleát 100,0 mg
Sodná sůl sacharínu (průměr 0,5-7,0 mikrometru) 5,0 mg Methanol 2,0 mg
Trichlorfluormethan 4,2 g
Dichlordifluormethan do 10,0 ml
Sorbitan trioleát a methanol se rozpustí v trichlorfluormethanu. Sodná sůl sacharínu a účinná složka se v této směsi dispergují a směs se uloží do vhodné nádobky pro aerosol a ventilem se vstříkne dichlorfluormethan. Prostředek obsahuje 0,5 mg účinné složky ve 100 mikrolitrech.
Biologická účinnost
1. Zkouška se zánětem pohrudnice po karagenanu.
Protizánětlivá účinnost sloučenin podle vynálezu byla prokázána způsobem, popsaným v publikaci Vinegar, R, a další, Proč. Soc. Exp. Biol. Mol., 1981, 168,24-32 při použití krysích samců kmene Lewis s hmotností 150+/- 20 g. Dávka karagenanu byla 0,075 mg/krysa. Pohrudniční výpotek byl odebrán 4 hodiny po injekci karagenanu. Protizánětlivý účinek byl hodnocen podle inhibice otoku pohrudnice a výskytu zánětlivých neutrofilních buněk ve srovnání s negativní kontrolní skupinou, jíž bylo podáno pouze rozpouštědlo.
2. Kolitis, vyvolaná kyselinou octovou
Protizánětlivá účinnost sloučenin podle vynálezu byla stanovena také na krysím modelu u zánětu střev podle publikace Fretland, D., a další, 1990, 255:572-576 na krysích samcích kmene Lewis s hmotností 275 +/- 25 g. Sloučeniny byly podávány perorálně nebo rektálně 24, 16 a 4 hodiny před 40sec. trvající instilaci 3% roztoku kyseliny octové do proximálních 6 cm tlustého střeva
-42CZ 298764 B6 v lehké anestezii. Střevo bylo okamžitě promyto 5 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Po 24 hodinách byly krysy usmrceny a proximálních 6 cm s tlustého střeva bylo po vynětí zváženo ke zjištění otoku. Zánětlivá infiltrace neutrofilními buňkami byla stanovena měřením MPO ve sliznici tlustého střeva těchto krys. Protizánětlivý účinek zkoumaných látek byl vyjádřen kvantitativně inhibici tvorby otoku a hodnoty MPO ve sliznici ve srovnání s negativními kontrolami, jimž bylo podáno pouze rozpouštědlo.
Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
-43CZ 298764 B6
| colitis po kyselině octové (24 h) | účinná dávka mg/kg (způsob podání) | hmotnost tkáně | Γ z—. 0 | A.T7 tn <3. | 0 0 UD {2l | neúčinná (50, po) | NT | NT | NT | Z |
| MPO 1 | m z—. 0 υ ««. * 0 ’ | >/o Ό | 0 S n ct | O S tn 'O. | NT | NT | NT | NT | ||
| Λ 0 'ď ft'-' cd c o c τ4 CO P c t4 O C M C cd O fc rd cd Q.4Č | cd to >» $4 44 -S. 00 ε ><u c P 0 co in Ή O £ W | otok | 0,015 | CN X. 0 | tn 0 | 0,2 | 0,5 | o~ | -fc o | Γ4 O |
| buňky | 0,02 | 0,02 | <n O~ | 0,4 | 0,5 | F“ 0' | 0' | 0,2 | ||
| S-. XI) c 0 ε £5 op 0 c c & | 0 | CN | 15 or 16 | 41,5 | m | 18,9 | CM ·** CN m | |||
| PEG | m o | rn >*-1 k-^-4 0 | ř*l a 0 | a u | a 0 | a 0 | a 0 | |||
| Sloučenina | c 0 CO cd J5 P 0 X <D O | Příklad 9 | Příklad 10 | m r-4 Ό cd r—I 44 Ή >C 0- | Příklad 14 | Příklad 18 | Příklad 17 | Příklad 16 |
NT = nebylo testováno lc = podání do tlustého střeva po = perorálně
Referenční sloučenina 2 referenčního příkladu 1 je ve všech případech neúčinná
-44CZ 298764 B6
Původní kyselina, tzn. sloučenina z referenčního příkladu 1 je neúčinná při obou uvedených testech. 3. Septický šok in vivo: C. Parvum/LPS
Myším samcům kmene CD-I s hmotností 25-30 g (Charles RiverRaleigh, NC) bylo nitrožilně
i.v. vstříknuto 100 mikrogramů usmrceného C.parvum (Coparvax, Burroughs, Wellcome, RTP, NC). Po 10 dnech se myším vstříkne i.v. 20 mikrogramů lipopolysacharidu E.Coli 026:B6 (LPS, Difco Labs, Detroit, MI) v přítomnosti analgetika butorfenolu 150 mikrogramu/myš. Zkoumané látky se rozpustí v dimethylsulfoxidu a zředí v 0,5% methylcelulóze, načež se podáío vají 2 hodiny před LPS a současně s LPS. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
| Ošetření perorálně | Přežívající myši | Přežití v % |
| Kontroly | 0/8 | 0 |
| 15 Příklad 9 75mg/kg | 4/8 | 50 |
| Příklad 1 75mg/kg | 2/8 | 25 |
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKYX znamená -O- nebo -NH-,30 Q znamená (-CH2-)P, (-CH=CH-)p, (-C=C-)p, kde p znamená celé číslo 0 až 4,R1 znamená atom vodíku nebo methyl,R2 a R3 znamená nezávisle O nebo S, n je celé číslo 1 až 50 a R znamená atom vodíku nebo methyl,40 jakož i solváty těchto sloučenin.
- 2. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, kde X znamená -O- nebo -NH- a R1 znamená atom vodíku.-45CZ 298764 B62. Deriváty podle nároku 1, obecného vzorce 1, kde X znamená -O- nebo -NH- a R1 znamená atom vodíku.
- 3. Deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde n znamená celé číslo 8 až 20.
- 4. Deriváty podle nároku 3, obecného vzorce I, kde n znamená celé číslo 8 až 15.
- 5. Deriváty podle některého z nároků 1 až 4, kde R3 znamená atom kyslíku a R2 znamená atom kyslíku nebo síry.
- 6. Deriváty podle nároku 5, obecného vzorce I, kde R2 a R3 znamenají atomy kyslíku.
- 7. Deriváty podle některého z nároků 1 až 6, obecného vzorce I, kde p znamená 0 nebo 1.15
- 8. Deriváty podle některého z nároků 1 až 7, obecného vzorce I, kde Q znamená (-CH=CH-)P.
- 9. Deriváty podle některého z nároků 1 až 8, obecného vzorce I, kde substituentOI!— (Q)—C —X je vázán na fenylový kruh v poloze para.
- 10. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce laOH (la),25 X znamená -O- nebo -NH-,Q znamená (-CH2-)P nebo (-CH=CH-)P, kde p je celé číslo 1 až 4,R1 znamená atom vodíku nebo methyl, n znamená celé číslo 1 až 50 a35 R znamená atom vodíku nebo methyl, a také solváty těchto sloučenin.-46CZ 298764 B6
- 11. Derivát podle nároku 1, kterým je dekaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(l,3-bis(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové, nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-(l,3-bis(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové, nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-3-(l,3-bis(cyklohexylmethyl)-l,2,3,6-tetraío hydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové, nonaethylenglykolmethyletheramid kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)skořicové,15 nonaethylenglykolmethyletherester kyseliny (E)-4-( 1,3-bis(cyklohexylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)benzoové.
- 12. Derivát podle některého z nároků 1 až 11 nebo jeho farmaceuticky přijatelný solvát pro použití k léčebným účelům.
- 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát podle některého z nároků 1 až 11 nebo jeho farmaceuticky přijatelný solvát spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.25
- 14. Použití derivátu podle některého z nároků 1 až 11 nebo farmaceuticky přijatelného solvátu tohoto derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení zánětlivých stavů a poruch imunitního systému.
- 15. Použití derivátu podle nároku 14 nebo jeho farmaceuticky přijatelného solvátu pro výrobu 30 farmaceutického prostředku pro léčení zánětlivého stavu nebo imunitní poruchy ze skupiny astma, syndrom nedostatečnosti dýchacího systému u dospělých, zánět průdušek, cystická fibróza, revmatoidní arthritis, revmatoidní spondylitis, osteoarthritis, arthritis při dně, uveitis, zánět spojivek, zánětlivé stavy tlustého střeva, Crohnova nemoc, ulcerativní colitis, distální prostitis, lupénka, ekzémy, kožní záněty a poškození po infarktu srdečního svalu.
- 16. Způsob výroby derivátu podle některého z nároků 1 až 11 nebo jeho solvátu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (H), nebo její aktivovaný derivát se sloučeninou obecného vzorce IIIHXR (IH),-47CZ 298764 B6 kde obecné symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku, a popřípadě se takto získaný deri vát vzorce I převede na jiný derivát vzorce I nebo na odpovídající solvát.
- 17. Způsob výroby derivátů obecného vzorce I, podle nároku 1 až 11, vyznačující se 5 t í m , že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce IVCHO nebo acetalový derivát této látky, kde jednotlivé obecné symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku, s 1,3-bis(cyklohexylmethyl)-5,6-diaminouracilem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9703044.9A GB9703044D0 (en) | 1997-02-14 | 1997-02-14 | Phenyl xanthine esters and amides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ288799A3 CZ288799A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ298764B6 true CZ298764B6 (cs) | 2008-01-23 |
Family
ID=10807635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0288799A CZ298764B6 (cs) | 1997-02-14 | 1998-02-12 | Substituované purin-8-ylfenylové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6355646B1 (cs) |
| EP (1) | EP0970081B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001511792A (cs) |
| KR (1) | KR100522639B1 (cs) |
| CN (1) | CN1140527C (cs) |
| AP (1) | AP1000A (cs) |
| AR (1) | AR011441A1 (cs) |
| AT (1) | ATE304542T1 (cs) |
| AU (1) | AU754456B2 (cs) |
| BG (1) | BG103722A (cs) |
| BR (1) | BR9807682B1 (cs) |
| CA (1) | CA2280730C (cs) |
| CO (1) | CO4940444A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298764B6 (cs) |
| DE (1) | DE69831559T2 (cs) |
| DK (1) | DK0970081T3 (cs) |
| EA (1) | EA199900648A1 (cs) |
| EE (1) | EE9900348A (cs) |
| ES (1) | ES2249822T3 (cs) |
| GB (1) | GB9703044D0 (cs) |
| HR (1) | HRP980077A2 (cs) |
| HU (1) | HU225962B1 (cs) |
| ID (1) | ID22770A (cs) |
| IL (1) | IL131179A (cs) |
| IS (1) | IS5144A (cs) |
| MY (1) | MY118545A (cs) |
| NO (1) | NO325685B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ336923A (cs) |
| PE (1) | PE58899A1 (cs) |
| PL (1) | PL188018B1 (cs) |
| SK (1) | SK110399A3 (cs) |
| TR (1) | TR199901942T2 (cs) |
| TW (1) | TW520371B (cs) |
| UA (1) | UA57767C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998035966A1 (cs) |
| YU (1) | YU38399A (cs) |
| ZA (1) | ZA981175B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9703044D0 (en) * | 1997-02-14 | 1997-04-02 | Glaxo Group Ltd | Phenyl xanthine esters and amides |
| GB9817623D0 (en) * | 1998-08-13 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US6545002B1 (en) * | 1999-06-01 | 2003-04-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors |
| FR2804958B1 (fr) * | 2000-02-15 | 2005-07-08 | Hoechst Marion Roussel Inc | Derives de xanthine, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE60211495T2 (de) * | 2001-02-28 | 2006-12-14 | Smithkline Beecham Corp. | Xanthin-glycol-derivate zur behandlung des reizdarmsyndroms |
| US7125993B2 (en) * | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| US20080318983A1 (en) * | 2001-11-09 | 2008-12-25 | Rao Kalla | A2b adenosine receptor antagonists |
| US20040072848A1 (en) * | 2002-02-26 | 2004-04-15 | Huber Brian E | Methods of treating irritable bowel syndrome and functional dyspepsia |
| JP4991312B2 (ja) * | 2003-12-16 | 2012-08-01 | ネクター セラピューティクス | 化学修飾された小分子化合物 |
| US20060182692A1 (en) | 2003-12-16 | 2006-08-17 | Fishburn C S | Chemically modified small molecules |
| AU2012227249B2 (en) * | 2003-12-16 | 2014-10-02 | Nektar Therapeutics | Chemically modified small molecules |
| WO2005102976A1 (en) * | 2004-04-21 | 2005-11-03 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing nonaethylene glycol monomethyl ether |
| NZ553487A (en) * | 2004-09-01 | 2010-09-30 | Gilead Palo Alto Inc | Method of wound healing using A2B adenosine receptor antagonists |
| US20070059740A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-15 | Linden Joel M | Method of targeting a2b adenosine receptor antagonist therapy |
| US8193200B2 (en) * | 2007-01-04 | 2012-06-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Antagonists of A2B adenosine receptors for treatment of inflammatory bowel disease |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993023401A1 (en) * | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Smithkline Beecham Plc | 8-substituted anthines as phosphodiesterase inhibitors |
| EP0590919A1 (en) * | 1992-09-28 | 1994-04-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agents for parkinson's disease |
| WO2002003721A2 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Qualcomm Incorporated | Method and apparatus for beam switching in a wireless communication system |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8510758D0 (en) * | 1985-04-27 | 1985-06-05 | Wellcome Found | Compounds |
| US4968672A (en) | 1987-01-02 | 1990-11-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adenosine receptor prodrugs |
| US5015647A (en) | 1987-04-24 | 1991-05-14 | Burroughs Wellcome Co. | Method for treating viral infections |
| GB8826595D0 (en) | 1988-11-14 | 1988-12-21 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Active compounds |
| GB8906792D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Treatment and compounds |
| IL100088A (en) | 1990-11-21 | 1995-07-31 | Smithkline Beecham Corp | FNT inhibitor preparations containing histogenic transducts converted at positions 1, 3, and 8 |
| TW252044B (cs) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
| GB9415529D0 (en) | 1994-08-01 | 1994-09-21 | Wellcome Found | Phenyl xanthine derivatives |
| DE19535504A1 (de) | 1995-09-25 | 1997-03-27 | Bayer Ag | Substituierte Xanthine |
| EP0812844B1 (de) | 1996-06-07 | 2002-10-23 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von Theophyllinderivaten zur Behandlung und Propylaxe von Schockzuständen, neue Xanthinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |
| GB9703044D0 (en) * | 1997-02-14 | 1997-04-02 | Glaxo Group Ltd | Phenyl xanthine esters and amides |
| US6117878A (en) | 1998-02-24 | 2000-09-12 | University Of Virginia | 8-phenyl- or 8-cycloalkyl xanthine antagonists of A2B human adenosine receptors |
| AU2640999A (en) | 1998-02-26 | 1999-09-15 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | 1-azaindolizine derivatives |
| GB9817623D0 (en) * | 1998-08-13 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
| AP2002002582A0 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-30 | Nitromed Inc | Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use |
-
1997
- 1997-02-14 GB GBGB9703044.9A patent/GB9703044D0/en active Pending
-
1998
- 1998-02-11 PE PE1998000099A patent/PE58899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-11 CO CO98007044A patent/CO4940444A1/es unknown
- 1998-02-11 MY MYPI98000546A patent/MY118545A/en unknown
- 1998-02-12 EE EEP199900348A patent/EE9900348A/xx unknown
- 1998-02-12 PL PL98335135A patent/PL188018B1/pl unknown
- 1998-02-12 TR TR1999/01942T patent/TR199901942T2/xx unknown
- 1998-02-12 US US09/367,313 patent/US6355646B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 BR BRPI9807682-5A patent/BR9807682B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 ES ES98908090T patent/ES2249822T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 EP EP98908090A patent/EP0970081B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 YU YU38399A patent/YU38399A/sh unknown
- 1998-02-12 NZ NZ336923A patent/NZ336923A/en unknown
- 1998-02-12 CN CNB988039419A patent/CN1140527C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 IL IL13117998A patent/IL131179A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 KR KR10-1999-7007276A patent/KR100522639B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 DE DE69831559T patent/DE69831559T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 SK SK1103-99A patent/SK110399A3/sk unknown
- 1998-02-12 DK DK98908090T patent/DK0970081T3/da active
- 1998-02-12 ID IDW990879A patent/ID22770A/id unknown
- 1998-02-12 AU AU66221/98A patent/AU754456B2/en not_active Ceased
- 1998-02-12 EA EA199900648A patent/EA199900648A1/ru unknown
- 1998-02-12 AP APAP/P/1999/001622A patent/AP1000A/en active
- 1998-02-12 ZA ZA9801175A patent/ZA981175B/xx unknown
- 1998-02-12 AT AT98908090T patent/ATE304542T1/de active
- 1998-02-12 JP JP53534098A patent/JP2001511792A/ja not_active Ceased
- 1998-02-12 HU HU0000894A patent/HU225962B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 CZ CZ0288799A patent/CZ298764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 WO PCT/EP1998/000784 patent/WO1998035966A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-12 CA CA002280730A patent/CA2280730C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-13 AR ARP980100664A patent/AR011441A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-13 HR HR9703044.9A patent/HRP980077A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-02-24 TW TW087102632A patent/TW520371B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-02 UA UA99084601A patent/UA57767C2/uk unknown
-
1999
- 1999-07-30 IS IS5144A patent/IS5144A/is unknown
- 1999-08-13 NO NO19993915A patent/NO325685B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 BG BG103722A patent/BG103722A/xx unknown
-
2001
- 2001-06-01 US US09/872,546 patent/US6437124B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-17 US US10/174,414 patent/US7002012B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993023401A1 (en) * | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Smithkline Beecham Plc | 8-substituted anthines as phosphodiesterase inhibitors |
| EP0590919A1 (en) * | 1992-09-28 | 1994-04-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agents for parkinson's disease |
| WO2002003721A2 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Qualcomm Incorporated | Method and apparatus for beam switching in a wireless communication system |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ298764B6 (cs) | Substituované purin-8-ylfenylové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující | |
| RU2277095C2 (ru) | Замещенные бета-карболины | |
| JP2988711B2 (ja) | 縮合プリン誘導体 | |
| JP7491896B2 (ja) | Ｐｄｅ３／ｐｄｅ４二重阻害剤としての融合三環式化合物 | |
| US6608069B1 (en) | Phenyl xanthine derivatives | |
| JPH10503767A (ja) | フェニルキサンチン誘導体 | |
| PL214701B1 (pl) | Pochodna piperydyny, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca te pochodna oraz zastosowanie lecznicze tej pochodnej | |
| IE901055L (en) | Diazepine antiallergy agents | |
| CN114456163A (zh) | 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO1985004172A1 (fr) | Derives polyazaheterocycliques, leur procede de preparation et composition pharmaceutique | |
| PL168617B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4-pirymidynonów PL PL | |
| JPH10510517A (ja) | キサンチンオキシダーゼ抑制剤の抗虚血剤としての使用 | |
| MXPA99007508A (en) | Substituted (1,3-bis(cyclohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9h-purin-8-yl)phenyl derivatives, their preparation and their use in the treatment of inflammatory conditions and immune disorders | |
| HK1022907B (en) | Substituted (1,3-bis(cyclohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9h-purin-8-yl)phenyl derivatives, their preparation and their use in the treatment of inflammatory conditions and immune disorders | |
| CZ2001552A3 (cs) | Fenylxanthinové deriváty | |
| JPH08506122A (ja) | 異常脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び心臓疾患の治療に有効な新規ジフェニルイミダゾール、それらの製造方法、並びにそれらを含む医薬組成物 | |
| CZ215992A3 (cs) | Nové acylaminohetrazepinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejích obsahem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130212 |