PL188018B1

PL188018B1 - Pochodne podstawionego [1,3-bis (cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo] fenylu, sposób ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do leczenia stanów zapalnych i zaburzeń immunologicznych

Info

Publication number: PL188018B1
Application number: PL98335135A
Authority: PL
Inventors: Susan Mary Daluge; Douglas Alan Livingstone; Gerald Wolberg
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-12
Publication date: 2004-11-30
Also published as: WO1998035966A1; CO4940444A1; DK0970081T3; EP0970081B1; US6437124B1; SK110399A3; GB9703044D0; ZA981175B; US7002012B2; DE69831559T2; HRP980077A2; UA57767C2; ATE304542T1; US6355646B1; PL335135A1; EE9900348A; EP0970081A1; CN1252071A; NO993915L; CN1140527C

Abstract

1. Pochodna podstawionego [1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso- -9H-puryn-8-ylo]fenylu o wzorze (I), w którym: X oznacza -O- lub -NH-; Q oznacza (-CH2-)P , (-CH=CH-)P (-C=C-)P , przy czym p oznacza liczbe calkowita od 0 do 4; R 1 oznacza atom wodoru lub metyl; R 2 oraz R 3 oznaczaja niezaleznie O lub S; n oznacza liczbe calkowita od 1 do 50; oraz R oznacza atom wodoru lub metyl albo solwat takiego zwiazku. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są także mieszaniny związków o wzorze (I), w dowolnym stosunku, na przykład w których n zmienia się wewnątrz tej samej próbki.

Szczególną podgrupą są związki o wzorze la,

albo ich solwaty, w którym to wzorze:

X oznacza -O- lub -NH-;

(-Q-) oznacza (-CH2-)p lub (-CH=CH-)p, przy czym p oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4;

R¹ oznacza atom wodoru lub metyl; n oznacza liczbę całkowitą od 1do 50; oraz R oznacza atom wodoru lub metyl.

Do szczególnie korzystnych związków według wynalazku zalicza się:

ester kwasu (E)-4-(1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-puryn-<8-ylo)cynamonowego i eteru metylowego glikolu dekaetylenowego;

ester kwasu (E)-4-(1,3-bis(cykloheksylometyło)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo)cynamonowego i eteru metylowego glikolu nonaetylenowego;

ester kwasu (E)-3-(1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2, 6-diokso-9H-puryn-8-ylo) cynamonowego i eteru metylowego glikolu nonaetylenowego;

amid kwasu (E)-4-(1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo)cynamonowego i eteru metylowego glikolu nonaetylenowego;

ester kwasu (E)-3-(1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo)benzoesowego i eteru metylowego glikolu nonaetylenowego; lub ich solwaty.

Związki według obecnego wynalazku mogą istnieć w postaci izomerów geometrycznych i optycznych. Wszystkie te izomery, pojedyncze lub w postaci mieszanin, mieszczą się w zakresie obecnego wynalazku. Gdy Q zawiera podwójne wiązanie, korzystne są związki w postaci izomerów geometrycznych E.

Jak wspomniano powyżej, związki o wzorze (I) oraz ich solwaty znajdują zastosowanie w profilaktyce i leczeniu stanów zapalnych i zaburzeń immunologicznych, jak to przedstawiono dalej w próbach biologicznych, w których wykazano że reprezentatywne związki według obecnego wynalazku są aktywne.

188 018

Do przykładów stanów zapalnych lub zaburzeń immunologicznych zalicza się takie, które dotyczą płuc, stawów, oczu, jelit, skóry i serca, szczególnie takie, które związane są z infiltracją leukocytów do tkanki będącej w stanie zapalnym. Do stanów chorobowych płuc zalicza się astmę, zespół ostrego wyczerpania oddechowego, zwłóknienie oskrzeli i pęcherzyków (które może dodatkowo lub odmiennie obejmować jelito lub inną tkankę (tkanki)). Stany chorobowe stawu obejmują reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, ostre dnawe zapalenie stawów oraz inne zapalenia stawów. Do stanów zapalenia oka zalicza się zapalenie błony naczyniowej oka (wliczając w to zapalenie tęczówki) oraz zapalenie spojówki. Do stanów zapalnych jelita zalicza się chorobę Crohn'a, zapalenie okręznicy, wrzodziejące oraz dystalne zapalenie odbytnicy lub odbytu. Do chorób skóry zalicza się choroby związane z rozrostem komórki, takie jak łuszczyca, egzema i zapalenie skóry (czy są czy tez nie są pochodzenia alergicznego). Do stanów chorobowych związanych z sercem zalicza się uszkodzenie wieńcowe spowodowane zawałem. Do innych stanów zapalnych i zaburzeń immunologicznych zalicza się martwicę tkanki w przewlekłym zapaleniu, wstrząs endotoksyczny, zaburzenia wzrostu mięśni gładkich (na przykład nawrót zwęzenia po plastyce naczyń) oraz odrzucenie tkanki po przeszczepie.

Odpowiednio do tego, przedmiotem obecnego wynalazku jest sposób zapobiegania lub leczenia stanu zapalnego albo zaburzenia immunologicznego u ssaka, takiego jak człowiek, który obejmuje podawanie skutecznej leczniczo ilości związku o wzorze (I) lub jego solwatu dopuszczonego do stosowania w farmacji. Przedmiotem obecnego wynalazku jest ponadto sposób zapobiegania lub leczenia wstrząsu 'septycznego u ssaka, takiego jak człowiek, który obejmuje podawanie skutecznej leczniczo ilości związku o wzorze (I) albo jego solwatu dopuszczonego do stosowania w farmacji.

Dodatkowo, przewiduje się także związek o wzorze (I) albo jego solwat dopuszczony do stosowania w farmacji, przeznaczony do stosowania w lecznictwie, szczególnie do stosowania do zapobiegania lub leczenia stanu zapalnego lub zaburzenia immunologicznego u ssaka, takiego jak człowiek. Przedmiotem obecnego wynalazku jest ponadto związek o wzorze (I) albo jego solwat dopuszczony do stosowania w farmacji, przeznaczony do stosowania w zapobieganiu i leczeniu wstrząsu septycznego.

Ilość związku o wzorze (I) albo jego solwatu dopuszczonego do stosowania w farmacji, która jest niezbędna dla osiągnięcia żądanego skutku biologicznego, będzie zalezała od szeregu czynników takich jak przeznaczenie, sposób podawania i biorca. Typowa dawka dzienna do leczenia wstrząsu septycznego może na przykład zawiera się w granicach od 0,005 mg/kg do 100 mg/kg, korzystnie od 0,5 mg/kg do 100 mg/kg i najkorzystniej od 0,5 mg/kg do 20 mg/kg. Dawkę tą można podawać w postaci pojedynczej dawki jednostkowej lub jako szereg oddzielnych dawek jednostkowych albo w postaci wlewu ciągłego. Spodziewana dawka dożylna może mieścić się w zakresie od 0,0025 mg/kg do 200 mg/kg i powinna być zwykle podawana w postaci wlewu. Podobne dawkowanie powinno być stosowane do leczenia innych stanów chorobowych. Dla podawania do płuc pacjenta przy pomocy aerozolu, ilość związku powinna być odpowiednia dla osiągnięcia stężeń na powierzchni cieczy drogi oddechowej pacjenta od około 2 pmoli do 1000 gmoli.

Tak więc, zgodnie z dodatkowym aspektem, przedmiotem obecnego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik aktywny związek o wzorze (I) lub jego sól albo solwat dopuszczone do stosowania w farmacji, razem z co najmniej jednym nośnikiem farmaceutycznym lub podłożem. Te kompozycje farmaceutyczne można stosować w zapobieganiu i leczeniu takich stanów jak wstrząs septyczny, stany zapalne i zaburzenia immunologiczne. Nośnik musi być dopuszczony farmaceutycznie dla biorcy i musi być zgodny z innymi składnikami kompozycji, to jest nie może na nie oddziaływać szkodliwie. Nośnik może być ciałem stałym lub cieczą i jest korzystnie formułowany w postać dawki jednostkowej, na przykład w postać tabletki, która może zawierać od 0,05 % do 95% wagowych składników aktywnych. W razie potrzeby, do kompozycji farmaceutycznej według wynalazku można także wprowadzić inne, fizjologicznie czynne składniki.

Do możliwych do stosowania postaci użytkowych zalicza się te, które nadają się do podawania doustnego, podjęzykowego, dopoliczkowego, pozajelitowego (na przykład podskórnego, domięśniowego lub dożylnego), doodbytniczego, miejscowego w tym transdermalnego,

188 018 wewnątrznosowego oraz na OroOze inhalacji. NdjoOpowieOniejsze sposoby poOdwanid Ola określonego pdcjentd bęOą zalezały oO roOzaju i ostrości stanu leczonego i oO roOzaju związku aktywnego, ale tam gOzie to jest możliwe korzystne jest pdOdwanie Oozylne, na przykłaO w przypaOku leczenia szoku septycznego. JeOnakze, w przypaOku leczenia takich stanów jak astma, korzystną Orogą poOawdnid bęOzie pdOdwdnie Ooustne lub inhalacja.

Oostacie użytkowe oOpowieOnie Oo poOawdnia Ooustnego mogą być Oostarczane jako inOywiOualne jeOnostki, takie jak: tabletki, kapsułki, opłatki, pastylki Oo ssania, z których każOa zawiera wcześniej ustaloną ilość związku aktywnego; jako proszki lub granulki; jako roztwory lub zawiesiny w cieczach uwoOmonych lub niewoOnyca; albo jako emulsje typu olej w woOzie lub woOa w oleju.

Do postaci użytkowych Oo poOawania poO-językowego lub Oopoticzkdwego zalicza się pastylki Oo ssania zawierające związek aktywny oraz zwykle poOłoże aromatyzowane, takie jak cukier i guma arabska lub guma tragdkantowd i pastylki zawierające związek aktywny w poOłożu obojętnym, takim jak żelatyna i gliceryna albo sacharoza.

Oostacie użytkowe naOdjąne się Oo poOawania pozajelitowego obejmują zwykle sterylne roztwory woOne zawierające wcześniej ustalone stężenia związku aktywnego. Roztwór jest korzystnie izotoniczny z krwią biorcy, Ola którego jest przeznaczony. Chociaż takie roztwory pdOdje się korzystnie Oożylnie, można także poOawać je poprzez wstrzyknięcie poOskórne lub Oomięśniowe.

Oostacie użytkowe naOające się Oo poOawdnid OooObytmczego są korzystnie czopkami dawki jeOnostkowej, zawierającymi skłaOnik aktywny w j-Onym lub w większej ilości nośników stałych tworzących poOłoże czopka, na przykłaO w maśle kakaowym.

Do postaci użytkowych ndOdjących się Oo stosowania miejscowego lub wewnątrznosowego zalicza się maście, kremy, płyny, pasty, żele, postacie Oo rozpylania, aerozole i oleje. Do oOpowieOnich nośników Ola takich postaci użytkowych zalicza się wazelinę, lanolinę, pdlietyΙ-^,Η^Ι-, alkohole oraz ich połączenia. W takich postaciach użytkowych stężenie skteOnika aktywnego wynosi zwykłe oO 0,1% Oo 15% w stosunku wagowym.

Postacie użytkowe weOług wynalazku można otrzymywać Odwdtną, dOpdwi-Onią metoOą, zwykle przez jeOnoroOne i OokłaOne wymieszanie związku aktywnego z cieczami lub z OokłaOnie rozOrobnidnymi nośnikami stałymi albo z obyOwomd tymi skłaOnikami, w wymaganych proporcjach i następnie, w razie potrzeby, uformowanie otrzymanej mieszaniny w żąOdną postać.

Na przykłaO, tabletki można otrzymać w wyniku prasowania jeOndloOnej mieszaniny zawierającej proszek lub granulki sk^Onika aktywnego i jeOen lub większą ilość Oowdtnych skteOników, takich jak śroOek wiążący, substancja poślizgowa, rozcieńczalnik obojętny lub powierzchniowo czynny śroOek rozpraszający albo przez formowanie jeOnoroOnej mieszaniny sk^Onika aktywnego i obojętnego, ciekłego rozcieńczalnika.

Roztwory woOne otrzymuje się zwykle w wyniku rozpuszczenia sk^Onika aktywnego w roztworze soli, Oo którego OoOano cykloOekstrynę.

Do oOpowieOnich postaci użytkowych przeznaczonych Oo poOawdnid na OroOze inadtacji, zalicza się Orobne cząstki pyłów lub mgieł, które można wytwarzać za pomocą różnego roOzaju Odzujących derozdli ciśnieniowych, rozpylaczy lub insufldtdrów.

Dla poOawania Oo płuc przez usta, cząstki proszku lub kropelek wynoszą zwykle oO 0,5 pm Oo 10 pm, korzystnie oO 1 pm Oo 5 pm, Ola zapewnienia poOawdnia Oo Orzewa oskrzelowego. W przypaOku poOawania Oo nosa, korzystny wymiar cząstek mieści się w zakresie oO 10 pm Oo 500 pm, Ola zapewnienia ich zatrzymania w jamie nosowej.

Inhalatory dOmierzająne Oawkę są ciśnieniowymi Oozdwnikami aerozolowymi, zawierającymi zwykle zawiesinę lub roztwór postaci użytkowej zawierającej skłaOnik aktywny w śroOku rozpylającym w stanie ciekłym. W trakcie używania, urząOzenie to wytłacza preparat przez zawór przystosowany Oo Oostarczania dOmierzonej objętości, zwykle oO 10 ul Oo 150 pi, w celu wytworzenia pyłu Orobnych cząstek zawierających skłaOnik aktywny. Do oOpowi-Onich gazów wytłaczających zalicza się pewne związki chtdrofluorowęglowe, na przykłaO OichtoroOifludrometdn, trichlorofluordmetdn, Oichlorotetrafluoroetan oraz ich mieszaniny. Preparat może na przykłaO zawierać OoOatkowo jeOen lub większą ilość rozpuszczalników

188 018 wzajemnie rozpuszczalnych, etanolowe środki powierzchniowo czynne, takie jak kwas oleinowy lub trioleinian sorbitanu, przeciwutleniacze oraz odpowiednie środki smakowe.

Rozpylacze są dostępnymi w handlu urządzeniami, które przekształcają roztwory lub zawiesiny składnika aktywnego w leczniczą mgłę aerozolową, albo za pomocą przyspieszenia sprężonego gazu, zwykle powietrza lub tlenu, przez zwęzający się wąski otwór (zwęzkę Venturiego) albo przy zastosowaniu inieszania ultradźwiękowego. Preparaty odpowiednie dó użycia w rozpylaczu zawierają składnik aktywny w ciekłym nośniku, przy czym składnik aktywny stanowi az do 40% wagowych preparatu, korzystnie poniżej 20% wagowych. Nośnikiem jest zwykle woda lub rozcieńczone wodne roztwory alkoholu, sporządzone korzystnie, jako roztwory izotoniczne z płynami ćiała, na przykład przez dodanie chlorku sodu. Do ewentualnych substancji dodatkowych zalicza się środki konserwujące, jeżeli preparat nie jest wykonany sterylnie, takie jak na przykład hydroksybenzoesan metylu, przeciwutleniacze, środki smakowe, lotne oleje, substancje buforujące i substancje powierzchniowo czynne.

Do odpowiednich preparatów podawanych przez wdmuchiwanie zalicza się subtelnie rozdrobnione proszki, które można dostarczać za pomocą insuflatora lub przyjmować do jamy nosowej poprzez zaciągnięcie. W insuflatorze, proszek znajduje się w kapsułkach lub pojemnikach, wykonanych zwykle z żelatyny lub tworzywa sztucznego, które są albo dziurawione albo otwierane in situ i proszek dostarczany jest przez wytłoczenie powietrzem poprzez urządzenie do inhalacji albo za pomocą pompki obsługiwanej ręcznie. Proszek stosowany w insuflatorze składa się albo z samego składnika aktywnego albo z mieszaniny proszków zawierającej składnik aktywny, odpowiedni rozcieńczalnik w postaci proszku, taki jak laktoza oraz ewentualnie środek powierzchniowo czynny. Zawartość składnika aktywnego wynosi zwykle od 0,1 do 100 części wagowych preparatu.

Dlatego tez, zgodnie z jego dalszym aspektem, przedmiotem obecnego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego solwatu dopuszczonego do stosowania w farmacji, do otrzymywania leku do zapobiegania lub leczenia stanu zapalnego lub zaburzenia immunologicznego.

Związki według wynalazku można otrzymywać którąkolwiek z dowolnych metod stosowanych w chemii organicznej. Dlatego, zgodnie z dodatkowym aspektem wynalazku, przedmiotem tego wynalazku jest sposób otrzymywania związków o wzorze (I) albo ich solwatów, który obejmuje reakcję związku o wzorze (II),

albo jej aktywną pochodną, ze związkiem o wzorze (III),

HX'

(III) w których to wzorach Q, X, R1 R, R², r3 oraz n posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej i ewentualne przekształcenie tak utworzonego związku o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) albo w odpowiedni solwat..

Gdy podstawnik X oznacza atom tlenu, estryflkację można przeprowadzić metodami standardowymi, stosując na przykład katalizator kwasowy oraz ewentualnie taki rozpuszczalnik obojętny jak toluen, benzen lub ksylen. Do odpowiednich katalizatorów kwasowych zalicza się kwasy mineralne, takie jak na przykład kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy i kwas

188 018 fosforowy oraz kwasy organiczne, takie jak na przykład kwas metanosulfonowy lub kwas toluenosulfonowy. Reakcję estryflkacji prowadzi się zwykle w temperaturze podwyższonej, na przykład w zakresie od 50°C do 150°C, korzystnie z usuwaniem tworzącej się wody poprzez destylację.

Gdy podstawnik X jest atomem tlenu lub grupą -NH-, reakcję można przeprowadzić przygotowując najpierw pochodną aktywną związku o wzorze (II). Do odpowiednich pochodnych aktywnych zalicza się aktywne estry i chlorki kwasowe i można je albo wydzielić przed reakcją ze związkiem o wzorze (III) albo wytwarzać in situ. Szczególnie korzystnymi estrami aktywnymi związku o wzorze (II) są acyloimidazole, które mózna łatwo otrzymać w reakcji związku o wzorze (II) z N,N'-karbonylodiimidazolem.

Przekształcenie pochodnej aktywnej związku o wzorze (II) w związek o wzorze (I), można przeprowadzić w środowisku rozpuszczalnika obojętnego, optymalnie w obecności zasady nienukleofilowej, takiej jak t-butoksylan potasu, wodorek sodu lub w obecności nienukleofilowej zasady organicznej, takiej jak l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en.

Związki o wzorze (II) można otrzymać sposobem opisanym w zgłoszeniu PCT numer GB 9501808.

Związki o wzorze (III) są dostępne w handlu lub można je otrzymać metodami opisanymi w literaturze. Patrz na przykład: R.A. Bartsch i inni, J. Org. Chem. 1989, 54, strony 857860; J.M. Harris, Macromol. J. Sei. Rev. Polymer Phys. Chem. 1985, 25 C25 (3), strony 325373; oraz S. Zalopsky, Bioconjugate Chem. 1995, 6, strony 150-165.

Postępując odmiennie, związki o wzorze (I) można otrzymać w wyniku kondensacji związku o wzorze (IV),

(IV) lub jego acetal, w którym to wzorze Q, X, R1 n oraz R, posiadają znaczenie zdefiniowane powyżej, z l,3-bis(cykloheksylometylo)-5,6-diaminouracylem (który można otrzymać sposobem opisanym w przykładach). Kondensację prowadzi się odpowiednio w rozpuszczalniku polarnym bez stosowania skrajnych zakresów temperatur, jak to opisano w zgłoszeniu PCT numer GB 9501808.

Związki o wzorze (IV) można otrzymać w wyniku sprzęgania związku o wzorze (III) z odpowiednim kwasem karboksylowym.

Metody przeprowadzenia tego sprzęgania i otrzymywania kwasu karboksylowego są opisane w zgłoszeniu PCT numer GB 9501808.

Przemianę związku o wzorze (I) w jego solwat można przeprowadzić standardowymi metodami znanymi specjalistom.

Obecnie, wynalazek zostanie opisany w poniższych przykładach zamieszczonych wyłącznie w celu jego ilustracji.

188 018

Przykład odniesienia

Przykład 1

Kwas (E)-4-[l,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo]cynamonowy (a) 1,3-Bis(cykloheksylometylo)mocznik

Mieszaninę cykloheksanometyloaminy (Aldrich, 68,66 g) i 5N roztworu wodorotlenku sodu (Fisher, 200 ml) mieszano energicznie w trakcie chłodzenia (-10°C) i w tym czasie dodano szybko roztwór fosgenu (30,0 g) w toluenie (600 ml). Po mieszaniu przez okres 20 minut, otrzymaną mieszaninę przefiltrowano, strącony osad przemyto wodą (-1500 ml) i wysuszono (0,5 tora, 0,666 x 10' Pa), otrzymując 1,3-bis(cykloheksylometylo)mocznik w postaci sproszkowanej substancji stałej koloru białego (72,72 g, 95%), t.t. 150-152°C.

‘H-NMR (DMSO-d₆) δ: 5,74 (szeroki t, J = 5,8 Hz, 2,2 NH), 2,81 (t, J = 6,3 Hz, 4,2 NCH2), 1,62, 1,25 i 0,85 (wszystkie m, 22, 2 cykloheksyl).

Analiza elementarna:

obliczono dla C15H28N2O: C, 71,38; H, 11,18; N, 11,10; znaleziono: C, 71,22; H, 11,17; N, 11,15.

(b) 6-Amino-1,3-bis(cykloheksylometylo)uracyl

Kwas cyjanooctowy (Aldrich, 21,0 g) rozpuszczono w bezwodniku octowym (260 ml). Otrzymany roztwór dodano do 1,3-bis (cykloheksylometylo)mocznika (z etapu (a), 54,5 ,g) i następnie roztwór utrzymywano przez 2 godziny w temperaturze 80°C, w atmosferze azotu. Składniki lotne usunięto pod próżnią i pozostały olej suszono przez odparowanie porcji mieszaniny 10% woda-etanol (3 x 400 ml). Zestaloną pozostałość rozpuszczono w mieszaninie etanol (600 ml) - woda (300 ml), w temperaturze 80°C, równocześnie regulując pH roztworu do wartości 10 w wyniku dodania 10% wodnego roztworu węglanu sodu. Gorący roztwór rozcieńczono wodą (75 ml) i schłodzono do temperatury otoczenia. Utworzony bezbarwny osad krystaliczny odfiltrowano, przemyto wodą (3 x 500 ml) i wysuszono przy próżni 0,5 tora (0,666 x 10² Pa), otrzymując 6-amino-1,3-bis(cykloheksylometylo)uracyl (64,98 g, 94%), t.t. 138-141°C.

'H-NMR (DMSO-ds) 5: 6,73 (szeroki s, 2, NH2), 4,63 (s, 1, H-5), 3,67 (d, J = 7,3 Hz, 2, NCH2), 3,57 (d, J = 7,3 Hz, 2, NCH2), 1,55 i 1,09 (obydwa m, 22, 2 cykloheksyl).

Analiza elementarna:

obliczono dla C18H29N3O2' H2O: C, 64,07; H, 9,26; N, 12,45; znaleziono: C, 63,98; H, 9,27; N, 12,48.

(c) 6-Amino-1,3-bis(cykloheksylometylo)-5-nitrozouracyl

W kwasie octowym lodowatym (440 ml), wodzie (440 ml) i etanolu (440 ml) rozpuszczono w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną 6-amino-1,3-bis(cykloheksylometyło)uracyl (z etapu (b), 25,0 g). Do tego roztworu dodano azotyn sodu (5,65 g). Otrzymaną mieszaninę mieszano w trakcie powolnego chłodzenia do temperatury otoczenia. Wytrącony, lawendowy osad odfiltrowano, przemyto mieszaniną woda-etanol (1:1) i wysuszono, otrzymując 6-amino1,3-bis(cykloheksylometylo)-5-nitrozouracyl w postaci substancji krystalicznej koloru jasnopurpurowego (23,46 g, 86%), t.t. 240-243°C (burzliwy rozkład).

*H-NMR (DMSO-d6) δ: 13,23 (szeroki s, 1, =NOH), 9,00 (szeroki s, 1, =NH), 3,73 (szeroki t, J = 6,86, 4, 2 NCH2), 2,0-1,6 i 1,7-1,1 (obydwa m, razem 22, 2 cykloheksyl).

Analiza elementarna:

obliczono dla C18H28N4O3: C, 62,05; H, 8,10; N, 16,08; znaleziono: C, 62,13; H, 8,12; N, 16,03.

(d) Kwas (E)-4-[1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo] cynamonowy.

Związek wymieniony w tytule otrzymano z l,3-bis(cykloheksylometylo)-5,6-diaminouracylu, metodą J. Perutmattama, Syn. Commun. 1989, 19, strony 3367-3370. l,3-Bis(cykloheksylometylo)-5,6-diaminouracyl został świeżo sporządzony przez wytrząsanie przez 2 godziny, w wytrząsarce Parra, mieszaniny 6-amino-1,3-bis(cykloheksylometylo)-5-nitrosouracylu (z etapu (c), 5,00 g) i 10% palladu osadzonego na węglu (0,50 g) w rozpuszczalniku metanol (250 ml) - woda (25 ml), w atmosferze wodoru (50 psi, 0,35 MPa). Następnie katalizator odfiltrowano (celit)

188 018 i OcrOąrwna filtrat rztęźana da aOjętooci 25 ml. Da tego roztworu l,3-Ois(caelo-hgesalamgtyla)-5,6-diąminaurącylu dodano kwas 4-farmylacynąmonawy (Aldrich, 2,53 g, 14,35 mmolz), uzyskaną migsrzninę koloru żółtego rztęrana i stałą pozostałość koloru żółtego suszona przez adpąrawąnic szeregu porcji etanolu Ocrwadngwa. Otrzymaną sproszkowaną suOstzncję stałą koloru żółtego (produkt pośredni zasady bchiffz), micsząna przgz 20 godzin w dimctaksactznic (115 ml) wraz z jodgm (4,0 g), w tgmpgezturrc 60°C (łaźnia olejową). Da gorącej migszzniny reakcyjnej dodano nasycony, wodny roztwór tiosiarczanu sadu zz uzyskano- całkowite odOąrwicnic jadu. Odfiltrowana wytrącany -osąd koloru jzsnazółtcwa, przcmata wódą i suszono pad próżnią 0,5 tara (0,666 x 10² Pz), otrzymując kwas (E)-4-[l,3-Ois(cyklahzksylametylo)-0,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioksa-9H-puryn-8-alo]cynsmonowa w postaci sproszkowany suOstzncji stałej koloru jzsnorółtego (6,73 g, 91%), 1.1. > 300°C. Tzkte próOy oczyszczano dalej przgz rozpuszczcnie ich w 1N wodnym raztworrg wodarotlcneu sodu, przcfiltrowznig otrzymzncwa, mętnego roztworu prz.ez celit i zzkwąsrcnie klzrowncwo filtratu kwasgm chlorowodorowym. Strącony osad odfiltrowano i przemyto wodą, otrzymując rwiąrck wymigniony w tytule w postaci sproszkowanej suOstąncji stałej koloru Ozsnażól'tcwa, t.t. > 300°C.

*H-NMR (DMbO-dć) δ: 13,80 i 12,40 (oOydwz szerokie m, każdy 1, CO2H i NH), 8,12 (d, J = 8,3 Hr, 2, 2 fenyl CH), 7,84 (d, J = 8,4 Hr, 2, 2 fenyl CH), 7,64 (d, J = 16,0 Hr, h CH=), 6,64 (d, J= 16,0 Hr, 1, CH=), 3,93 (d, J = 7,0 Hz,2, CH2N), 3,79 (d, J = 6, 8 Hz, 2, CH2N), 2,0-1,4 i 1,3-0,85 (oOydwz szerokie m, razem 22, 2 cyklahzesal).

Anzlirz elementarną:

aOlicrano dlz C28H34N4O4: C, 68,55; H, 6,99; N, 11,42; znaleziono: C, 68,45; H, 6,98; N, 11,48.

Przykłady syntetyczne

Przykład 2

Ester kwasu (E)-4-[1,3-Ois(caelohcksylametylo)-0,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-yla]cynzmanawcwo i eteru metylowego glikolu trietylenowego

Eter monometylowy glikolu trietylenowego (Aldrich, 80,0 g) suszono przez odparowanie porcji ksylenów (3 x 50 ml), w strumieniu azotu i w temperaturze 125°C. Następnie, do glikolu dodano kwas (E)-4-[l,3-bis(cyklahgksalometylo)-l,2,3,6-tetrahydra-2,6-diaksa-9H-puryn^-ylajcynzmonowy (r etapu (d) przykładu 1, 4,00 g) i otrzymaną mieszaninę suszono dalej przez odparowanie ksylenów (40 ml). Do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas siarkowy (0,41 g), którą następnie ogrzano da temperatury 190°C. Ksyleny dodawano w parcjzch po 50 ml, dlz zastąpienia ksylenów oddestylowanych. Pa dwóch godzinach mieszaninę reakcyjną rzdzno dodatkową ilością kwasu siarkowego (0,2 g). Po dodatkowych trzech godzinach ogrzewania w temperaturze 140°C, w którym to okresie czasu w sposóO ciągły zastępowano oddestylowane ksyleny, mieszaninę reakcyjną pozostawiono da ochłodzenia da temperatury otoczenia, co spowodowało wytrącenie się z roztworu koloru Orązowego dżeej ilości osddu. Mieszaninę rozcieńczono chloroformem (200 ml) i przemyto wadą (4 x 50 ml). Warstwę oor giniczną osuszono nad sizrczznem sodu i rztęrano, otrzymując suOstzncję stalą koloru żółtego, którą poddano oOróOce chromatograficznej nz żelu krzemionkowym. Związek wymieniony w tytule eluowano 1-4% metanolem w octanie etylu i keystslizowsno z octanu etylu przez dodsnie heksanów, atezymując związek wymieniony w tytule w postaci sproszkowanej suOstsncji stałej koloru Oizłego (3,2 g, 62%), t.t. 189-192°C.

^]H-NMR (DMbO-dć) δ: 8,16 (d, J = 8,0 Hr, 2, 2 fenyl CH), 7,88 (d, J= 8,3 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,70 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 6,77 (d, J = 16,1 Hr, 1, CH=), 4,28 (m, 2, CO2CH2),

3,92 (d, J = 6,8 Hr, 2, CH2N), 3,78 (d, J = 6, 8 Hz, 2, CH2N), 3,68 (m, 2, CH2O), 3,6-3,5 (m, 6,3 CH2O), 3,40 (2, CH2O), 3,23 (s, 3, CH3), 2,0-1,5 i 1,3-0,9 (oOydwz szerokie m, razem 22, 2 cykloheksyl).

Analiza elementarną:

aOliczono dlz ^sKu^O?: C, 66,02; H, 7,60; N, 8,80; znaleziono: C, 65,91; H, 7,58; N, 8,76.

188 018

Przykład 3

Ester kwasu (E)-4-[1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetra-hydro-2, 6-diokso-9H-puryn-8-ylo]cynamonowego i eteru metylowego glikolu polietylenowego (n = 7,2)

Zawiesinę kwasu (E)-4-[1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo]cynamonowego (z etapu (d) przykładu 1, 0,50 g) w eterze monometylowym glikolu polietylenowego (Aldrich, masa molowa średnia 350, 21 g, suszony przed użyciem przez odparowanie toluenu), zawierająca kwas siarkowy (51 mg), mieszano przez 15 minut pod próżnią 1 tora (1,333 x 10² Pa). Następnie, mieszaninę reakcyjną koloru żółtego mieszano przez 3 godziny w temperaturze 190°C (na łaźni olejowej) i pod próżnią 1 tora (1,333 x 10⁷ Pa), w którym to czasie cząstki ciał stałych rozpuściły się, dając w wyniku roztwór koloru brązowego. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, ciemny roztwór wylano na wodę (100 ml). Uwodnioną mieszaninę mieszano przez 105 minut, po czym ekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i zatęzano az do otrzymania ciała stałego konsystencji wosku, które poddano obróbce chromatograficznej w odwróconym układzie faz na żelu krzemionkowym C-18 (EM Separations LiChroprep RP-18). Kolumnę eluowano z zastosowaniem gradientu od 10% woda-metanol do czystego metanolu, przy czym surowy produkt eluowano czystym metanolem otrzymując ciało stałe koloru żółtego 0 konsystencji wosku, z którego następnie sporządźono zawiesinę w wodzie (25 ml). Następnie, wodę odparowano pod próżnią, otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci ciała stałego koloru żółtego o konsystencji wosku (620 mg, 61%), t.t. 147-154°C.

’H-NMR (DMSO-dó) δ: 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 2, 2 CH), 7,88 (d, J = 8,,2 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,70 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,77 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 4,28 (m, 2, CO₂CH₂), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH₂N), 3,78 (d, J = 7,1 Hz, 2, CH₂N), 5 3,68 (m, 2, CH₂O), 3,6-3,38 (m, około 25, około 12,5 CH2O), 3,22 (s, 3, CH3), 2,0-1,5 i 1,3-0,9 (obydwa szerokie m, razem 22, 2 cykloheksyl).

Analiza elementarna:

obliczono dla C29H36N4O4 (C2H40)7,2 · 0, 6 H₂O: C, 62,56; H, 8,00; N, 6,69-, znaleziono: C, 62,(¾ H, 8,01; N, 6,69.

Przykład 4

Ester kwasu (E)-4-[1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetra-15 hydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo]cynamonowego i eteru metylowego glikolu tetraetyłenowego

Ester kwasu (E)-4-[1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9Hpuryn-8-ylo]cynamonowego i eteru metylowego glikolu polietylenowego (n = 7,2), (z przykładu 3, 2,0 g), rozdzielono na jego składniki metodą wielokrotnej obróbki chromatograficznej z wykorzystaniem urządzenia Chromatotron (Harrison Research). Porcje mieszaniny estrowej (250-350 mg) w octanie etylu stosowano na płytkach krzemionkowych o grubości 1 mm, które zostały wstępnie doprowadzone do stanu równowagi przy użyciu heksanów. Następnie płytki eluowano gradientowo od 5-20% octanu etylu w heksanach. Frakcje zawierające indywidualne oligomery izolowano oddzielnie i następnie jednakowe frakcje z różnych płytek łączono razem i zatęzano. Wszystkie zmieszane frakcje połączono i poddano ponownej obróbce chromatograficznej. W ten sposób otrzymano ester kwasu (E)-4-[1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo]cynamonowego i eteru metylowego glikolu tetraetyłenowego w postaci sproszkowanego ciała stałego koloru białego (43 mg), t.t. 171-174°C.

'H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,72 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 6,80 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 4,30 (m, 2, CO2CH2), 3,94 (d, J = 7,1 Hz, 2, CH2N), 3,80 (d, J = 7,1 Hz, 2, CH2N), 3,71 (m, 2, CH2O), 3,58-3,42 (m, 12, 6 CH2O), 3,24 (s, 3, CH3), 2,0-1,5 i 1,3-0,9 (obydwa szerokie m, razem 22, 2 cykloheksyl).

188 018

Analiza elementarna: obliczono dla C29H36N4O4 (C₂H4O)4 · 0,6 H2O: C, 64,25; H, 7,75; N, 8,10;

znaleziono: C, 64,11; H, 7,56;

N, 8,07.

Przykład 5

Ester kwasu (E)-4-[1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetra-20 hydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo]cynamonowego i eteru metylowego glikolu pentaetylenowego

W wyniku rozdziału chromatograficznego estru kwasu (T:)-4-[l 33-bLs(cvkk)heksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo]cynamonowego i eteru metylowego glikolu polietylenowego (n = 7,2), (z przykładu 3, 2,0 g) na jego składniki, sposobem opisanym w przykładzie 4, otrzymano związek wymieniony w tytule w postaci ciała stałego koloru żółtego o konsystencji wosku (92 mg), t.t. 166-167°C.

'H-NMR (DMSO-ds) δ: 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,72 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH-), 6,79 (d, J = 16, 1Hz, 1, CH=), 4,30 (m, 2, CO2CH2), 3,94 (d, J= 7,0 Hz, 2, CH2N), 3,80 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH2N), 3,70 (m, 2, CH2O), 3,60-3,40 (m, 16, 8 CH2O), 3,24 (s, 3, CH3), 2,0-1,5 i 1,3-0,9 (obydwa szerokie m, razem 22, 2 cykloheksyl).

Analiza elementarna:

obliczono dla C29H36N4O4 (C₂H4O)₅ · 0,15 H2O: C, 64,38; H, 7,80; N, 7,70; znaleziono: C, 64,44; H, 7,90; N, 7,57.

Przykład 6

Ester kwasu (E)-4-[ 1,3-bis(cykloheksylkmetylo)-1,2,3,6-tetrahydrk-2,6-dioksk-9H-puryn-8-ylk]cynamonkwego i eteru metylowego glikolu heksaetylenowego

W wyniku rozdziału chromatograficznego estru kwasu (E)-4-[1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo]cynamonkwego i eteru metylowego glikolu polietylenowego (n = 7,2), (z przykładu 3, 2,0 g) na jego składniki, sposobem opisanym w przykładzie 4, otrzymano związek wymieniony w tytule w postaci ciała stałego koloru żółtego o konsystencji wosku (170 mg), t.t. 160-162°C.

‘H-NMR (DMSO-d-) δ: 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 fenyl CH), 25 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,74 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,79 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 4,30 (m, 2, CO2CH2),

3.93 (d, J = 6,8 Hz, 2, CH2N), 3,80 (d, J = 7,2 Hz, 2, CH2N), 3,70 (m, 2, CH₂O), 3,60-3,40 (m, 20, 10 CH2O), 3,24 (s, 3, CH3), 2,0-1,5 i 1,3-0,9 (obydwa szerokie m, razem 22, 2 cykloheksyl).

Analiza elementarna:

obliczono dla C29H36N4O4 (CkkkOk, · 0,20 H2O: C, 63,74; H, 7,88; N, 7,25; znaleziono: C, 63,69; H, 7,92; N, 7,34.

Przykład 7

Ester kwasu (E)-4-[1,3-bis(cyklkheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydrk-2,6-diokso-9H-puryn^-ylojcynamonowego i eteru metylowego glikolu heptaetylenowego

W wyniku rozdziału chromatograficznego estru kwasu (E)-4-[l ,3-bis(cykloheksylomet.ylo)-1,2,3,6-tetrahydrk-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo]cynamknowegk i eteru metylowego glikolu polietylenowego (n = 1,2), (z przykładu 3, 2,0 g) na jego składniki, sposobem opisanym w przykładzie 4, otrzymano związek wymieniony w tytule w postaci ciała stałego koloru żółtego o konsystencji wosku (105 mg), t.t. 154-156°C.

‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,73 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,79 (d, J = 16, 1 Hz, 1, CH=), 4,30 (m, 2, CO₂CH₂),

3.94 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH2N), 3,80 (d, J = 7,2 Hz, 2, CH2N), 3,70 (m, 2, CH₂O), 3,60-3,40 (m, 24, 12 CH2O), 3,24 (s, 3, CH3), 2,0-1,5 i 1,3-0,9 (obydwa szerokie m, razem 22, 2 cykloheksyl).

188 018

Anelize elementarna:

obliczono Ole C₂9HrsN4 (C₂H4O)₂ · 0,25 H₂O: C, 63,18; H, 7,95; N, h,85; zneleziono: C, 63,15; H, 7,97; N, 6,93.

drzykład 8

Ester kwesu (E)-4-Sl,3-bis(c2kloPeksylometylo)-l,2,3,6-tetrap20ro-2,h-0iokso-9H-puryn-8-21o] cynemonowego i eteru metylowego glikolu oktaet2lenowdgo

W wyniku rozdzielił cPromatograficznego estru kwesu (E)-4-S1,r-bis(c2kloPeks2lometylo)-1,2,r,h-tetrit2ydro-2,6-diokso-9H-pur2n-8-2lo]c2nemonowego i eteru metylowego glikolu polietylenowego (n = 1,2), (z przyk^Ou 3, 2,0 g) ne jego skłeOmki, sposobem opisenym w przykłeOzie 4, otrzymeno związek wymieniony w tytule w posteci ciełe stełego koloru żółtego o konsystencji wosku (120 mg), t.t. 150-151°C.

¹ H-NMR (DMSO-Os) δ: 8,18 (O, J = 8,4 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,73 (O, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,79 (O, J = 1 6,S Hz, , , CH=), 4,4(3 (m, 2, CO₂CH₂2,

3,94 (O, J = 7,0 Hz, 2, CH₂N), 3,80 (O, J = 7,2 Hz, 2, C^N), 3,70 (m, 2, CH2O), 3,60-3,40 (m, 28, 14 GH2O), 3,24 (s, 3, Ch^, 2,0-1,5 i 1,3-0,9 (obyOwe szerokie m, razem 22, 2 cykloPeksyl).

Anelize elementerne:

obliczono Ole C29HrsN4O4 (^HUO^ · 0,25 H20: C, 62,73; H, 8,01; N, 6,50; zneleziono: C, 62,25; H, 8,10; N, 6,66.' drzykład 9

Ester kwesu (E)-4-S1,3-bis(cykloPeksylomet2lo)-1,2,r,6-tetre-PyOro-2,6-Oiokso-9H-puryn-8-ylo]cynemonowego i eteru metylowego glikolu Oekeetylenowego (e) Eter monometylowy glikolu Oekaet2lenowego

Do roztworu eteru monometylowego glikolu trietylenowego (AlOricP, 300 ml, 1,9 mole) 1 1,2-bis(2-chloroetoksy)etenu (AlOricP, 500 g), OoOeweno porcjemi przez 85 minut t-butoksylen potesu (AlOricP, 95%, 239,24 g). doOczes OoOewenje, temperaturę reekcji utrzymyweno w zekresie oO 16°C Oo 20°C (łeźnie loOowe). do usunięciu łeźni cPłoOzącej, temperatura mieszeniny reekcyjnej przeO ocPłoOzeniem Oo temperatury otoczenie osiągnęłe 30°% Mieszeninę reekcyjną mieszeno przez 2 goOziny w temperaturze otoczenie, po czym przez 18 goOzin w temperaturze 110°C, usuwejąc przeOtem skłaOniki lotne (19 torów, 2,53 x 103 de, 110125°C). Lepką pozostełość rozcieńczono nestępnie toluenem (1,7 1) i przefiltroweno przez celit. Toluen oOOest2loweno, w teki sposób, że temperatura neczynie reekcyjnego nie przekreczek nigOy 165°C i nestępnie wyizoloweno cPlorek eteru metylowego glikolu Pekseet2lenowego, w wyniku Oestylecji frakcjonowanej jesnobrązowej pozostełości (0,6 tore, 0,8 x 102 de, 155-190°C, 95,78 g, 16%).

Do roztworu glikolu tetraetylenowego (AlOricP, 412,7 g) i powyzszego cPlorku eteru metylowego glikolu Pekseetylenowego (95,8 g) OoOeweno przez 25 minut t-butoks2lan potesu (AlOricP, 95%, 39,0 g), utrzymując tempereturę 18°C (łeźnie lóO/eceton). Nestępnie, mieszeninę reekcyjną mieszeno w temperaturze 120°C przez okres nocy. Ureguloweno pH Oo wertości 7 przez OoOenie kwesu cPlorowoOorowego (12 N, 11,7 ml) i usunięto skłeOniki lotne (0,48 tore, 0,64 x 102 de, ez Oo 185°C). dozostełość w posteci ciemnego oleju rozcieńczono toluenem (250 ml) i zeOeno cPlorkiem wepnie (38,1 g). do okresie mieszenie przez 18 goOzin, mieszeninę przefiltroweno przez celit i zetęzono uzyskując ciemny olej (102 g), który poOOeno Oestylecji frekcjonowenej w celu otrzymenie eteru monometylowego glikolu Oekeetylenowego w posteci oleju koloru bursztynowego (64,4 g, 45%).

dróbkę enelityczne uzyskeno po obróbce cPrometogreficznej ne żelu krzemionkowym, eluując 4% metenolem w cPloroformie, otrzymując bezberwny olej.

Ή-NMR (DMSO-O6) δ: 4,58 (t, J = 5,5 Hz, 1, OH), 3,58-3,38 (m, 40, 20 OCH2), 3,24 (s, 3, OCH3).

Anelize elementem^:

188 018 obliczono dla C21H44O11: C, 53,37; H, 9,38; znaleziono: C, 53,09; H, 9,47.

(b) (E)-4-(Dimetoksymetylo)cynamonian metylu Acetal dimetylowy kwasu 4-formylocynamonowego (Cleeland, Jr. i inni, opis patentowy Stanów Zjednoczonych numer 3,969,373) (20,00 g) i bezwodny węglan potasu (12,44 g), mieszano przez 5 minut w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (189 ml).

Dodano jodek metylu (12,8 g) i całość mieszano energicznie przez 18 godzin, ogrzewając łagodnie (łaźnia olejowa, 40°C).

Składniki lotne odparowano pod próżnią i następnie pozostałość rozdzielono pomiędzy heksany (400 ml) i wodę (100 ml). Warstwę heksanową osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymująć (IE-4--dimetoksymetylo9cynamc>rnan metylu w postaci oleju koloru jasnozółtego (18,98 g, 89%).

*H-NMR (DMSO-dg) - zgodne ze strukturą.

Analiza elementarna:

obliczono dla C^H^O^ C, 66,09; H, 6,83; znaleziono: C, 65,96; H, 6,86.

(c) Ester kwasu 4-formyeocyaamrnowego i eteru metylowego glikolu dekreryleaowegr

Roztwór 4-(dimerrktymetylo)cyaamonianu metylu (z etapu (b), 4,96 g), eteru monometylowego glikolu dekaetylenowego (z 5 etapu (a), 14,87 g) oraz izopropoksylanu tytanu (IV) (Aldrich, 1,05 ml), mieszano przez 18 godzin w warunkach wysokiej próżni i w temperaturze 110°C. Następnie, otrzymany olej koloru czarnego schłodzono do temperatury 35°C, zadano kwasem chlorowodorowym (1 N, 24,5 ml) i ekstrahowano toluenem (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty za^żono, otrzymując olej ciemnej barwy, który poddano obróbce chromatograficznej na zelu krzemionkowym. Związek wymieniony w tytule eluowano 10% metanolem w chloroformie, otrzymując produkt w postaci oleju koloru żółtego (4,60 g, 34%).

‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,54 (s, 1, CHO), 7,98 (m, 4, 4 fenyl CH), 7,76 (d, J = 16 Hz, 1, CH=), 6,88 (dl, J= 16 Hz, 1, CH=), 4,31 (m, 2, CO2CH2), 3,70 (m, 2, OCH2), 3,(51 (m, 36, 18 OCH2), 3,25 (s,3, OCH3).

Analiza elementarna:

obliczono dla C31H50O13 H2O: C, 537,96; H, 8,05; znaleziono: C, 57,95; H, 7,95.

(d) Ester kwasu (E)-4-[1,3-bit(cyklohektylometylo)-1,2,3,6-tetrahydrr-2,6-dirkso-9H-puryn-8-yto] cynamonowego i eteru metylowego glikolu dekaetylenowego

Związek wymieniony w tytule otrzymano z 1,3-bis(cyklohektylomerylo)-5,6-diaminouracylu, stosując metodę J. Perutmattama, Syn. Commun. 1989, 19, strony 3367-3370. Sposobem opisanym w etapie (d) przykładu 1, przekształcono 6)-amπnr-l ,3-bis(cykloheSsyrm^e'tyk:l)-5-niυΌzouracyl (z etapu (c) przykładu 1, 2,00 g) w e,3-bis(cykerheksylometylr)-5,6-diaminouracyl, który następnie poddano reakcji z estrem kwasu 4-formylocynamrarwegr i eteru metylowego glikolu dekaerylearwego (z etapu (c), 3,62 g), w etanolu (50 ml). Uzyskaną mieszaninę koloru żółtego zatęzono i półstałą pozostałość koloru żółtego wysuszono na drodze odparowania z szeregiem porcji etanolu bezwodnego. Następnie, otrzymany półstały osad koloru żółtego (produkt pośredni zasady Schiffa) mieszano przez 18 godzin z jodem (1,60 g, 6,31 mmoli) w dimetoktyetaaie (60 ml), w temperaturze 50°C (łaźnia olejowa). Do gorącej mieszaniny reakcyjnej dodano odpowiednio nasycony, wodny roztwór tiosiarczanu sodu, w celu uzyskania całkowitego odbarwienia jodu. Uwodnioną mieszaninę zatęzono do objętości 20 ml, rozcieńczono wodą (50 ml) i ekstrahowano chloroformem (4 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i za^zono, otrzymując oleiste ciało stałe, które poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym. Związek wymieniony w tytule eluowano 6% metanolem w chloroformie, otrzymując olej koloru żółtego, który poddano rozdziałowi pomiędzy chloroform (150 ml) i wodę (50 ml). Warstwę organiczną zatęzono i z otrzymanego oleju wytrącił się osad w dichlorometanie po dodaniu heksanów, dając w wyniku związek wymieniony w tytule w postaci sproszkowanego ciała stałego koloru żółtego, który następnie przemyto heksanami i wysuszono pod próżnią, w temperaturze 56°C (2,57 g, 47%), tt. 143 -145°C.

'H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,16 (d, J= 8,4 Hz, 2,2 fenyl CH), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2,2 fenyl CH), 7,70 (d, J= 16,0 Hz, 1, CH=), 6,78 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 4,29 (m, 2, ^CH), 3,92

188 018 (O, J = 1,1 Hz, -, CH-N), 3,78 (O, J = 7,1 Hz, -, CH-N), 3,k9 (t, J = 4,k Hz, -, CH-O), 3,k03,35 (m, 3k, 18 CH-O), 3,-3 (s, 3, CH3), -,0-1,5 i 1,3-0,9 (obyOwa szerokie m, razem --,cykloheksyt).

Analiza elementarna:

obliczono Ola C49N76OH: C, k-,-8; H, 8,10; N, 5,93; znaleziono: C, k-,14; H, 8,0k; N, k,0-.

Przykład 10

Ester kwasu (E)-4-[1,3-bis0cyktoheksylometylo)-1,2;3,k-tetra-ayOrd-2,k-Oioksd-9Hs -puryn-8-yld]cynamdnowego i eteru metylowego glikolu nonaetytendwegd (a) Eter monometylowy glikolu nonaetylenow-gd

Mieszaninę glikolu heksaetytenowego (AlOrich, 100 g) i bromku benzylu (AlOrich, 1g) w woOnym roztworze wdOdrdttenku soOu (50% w stosunku wagowym, 80 ml), mieszano przez - goOziny w temperaturze 100°C (na łaźni olejowej), w atmosferze azotu.

Następnie, mieszaninę reakcyjną scla^oOzond Oo temperatury otoczenia, rozcieńczono woOą Oo uzyskania całkowitej objętości 500 ml i ekstrahowano eterem Oi-tylowym (-00 ml), w c-lu usunięcia proOuktu Oib-nzytowan-gd. Do warstwy woOn-j OoOand chlorek soOu (100 g) i ekkttahowano ją daaei eterem dietylołweo (6 x 100 ml). Tee ekktirikty eterowe połączono, osuszono naO siarczanem soOu i zatęzono, otrzymując eter mondbenzytowy glikolu heksaetylendwegd w postaci oleju (-5 g, -0% w stosunku Oo glikolu).

'H-NMR (CDC)3) δ: 7,30 (m, 5, 5 fenyl CH), 4,53 (s, -, benzyl CH-), 3,k9-3,54 (m, --, 11 OCH-) - 30)6 (szeroki s, 3 , OH - CH-O).

Roztwór chlorku tdtuendsulfonylu (AlOrich, 38 g) i eteru monom-tylowego glikolu tri-tytenowego (Atench, 1k,4 g) w suchej piryOynie (150 ml), mieszano przez 4 gdOziny w temperaturze 0°C (łaźnia woOna) i następnie przez 18 goOzin w temperaturze otoczenia. Następnie roztwór wylano na woOę loOową (500 ml) i ekstrahowano eterem Oietylowym (3 x 300 ml). Ekstrakty eterowe połączono, przemyto kwasem chldrdwd0ordwym (3 N) i woOą, osuszono naO siarczanem soOu i zatężono, otrzymując eter m-teldwotosylowy glikolu tri-tylrndw-gd w postaci bezbarwnego oleju (-0,0 g, k-% w stosunku Oo glikolu).

'H-NMR (CDCh) δ: 7,75 (O, J = 8,0 Hz, -,- frnyl CH), 7,30 (O, J = 8,1 Hz, -, - fenyl CH), 4,11 (t, J = 4,8 Hz, -, 15 CH-OS), 3,05-3,41 (m, 10, 5 CH-O), 3,3- (s, 3, CH3O) i -,40 (s, 3, benzylowy CH3).

Roztwór powyżej opisanego eteru monobenzytdwego glikolu h-ksdetylendw-gd (—,3 g) w bezwoOnym THF (100 ml) OoOano Oo zawiesiny 50% NaH (3,5 g). Zawiesinę mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia i następni- wkroplono roztwór powyżej opisanego eteru m-tytowotdsytdw-gd glikolu trietylenowego (-,0 g) w THF (100 ml). Mieszaninę utrzymywano przez noc w stanie wrzenia poO chłoOnicą zwrotną, w atmosferze azotu i następnie schłoOzono Oo temperatury otoczenia, zgaszono woOą (500 ml) i ekstrahowano eterem Oi-tylowym (3 x 300 ml). Ekstrakty eterowe połączono, osuszono naO siarczanem soOu i zatężono poO próżnią, otrzymując eter benzylowom-tylowy glikolu nona-tyl-nowego w postaci oleju (-7 g, 88%).

Ή-NMR (CDCI3) δ: 7,31 (m, 5, 5 frnyl CH), 4,54 (s, -, benzyl CH-), 3,k--3,5- (m, 3Ó, 18 CH-O), 3,35 (s, 3, CH3).

Roztwór powyżej opisanego eteru benzylowom-tylowy glikolu n(dnret_vl)'rlCłłeegϋ (38 g) w metanolu (-00 ml), wytrząsano w aparacie Oarra przez ooker nocy z 10% paUadem aa w-glu aktywnym (Atench, 1,0 g), w atmosferze wdOdeu (50 psi, 0,35 MOa). Katalizator oOfiltrowano (celit) i zatężono filtrat poO próżnią, otrzymując eter monometylowy glikolu nonaetyl-now-go w postaci oleju (-3 g, 74%).

'H-NMR (CDCh) δ: 3,k7-3,47 (m, 3k, 18 OCH-), 3,3- (s, 3, 10 CH3).

Analiza elementarna:

obliczono Ola C19H40O10: C, 53,-k; H, 9,41; znaleziono: C, 53,-5; H, 9,41.

(b) Ester kwasu (E)-4-[0,3-bisOcyktoh-ksylom-tylo)-1,2,3,k-t-trahyOro-2, ksOidksd-9H-puryns8-ylo]cynamondwegd i eteru monom-tylowego glikolu ndnd-tylendw-go

188 018

Mieszaninę kwasu 4-formylocynamonowego (Aldrich, 22,0 g), eteru monometylowego glikolu nonaetylenowego (z etapu (a), 60,0 g) i kwasu toluenosulfonowego (Aldrich, 10 g) w o-suszonych ksylenach (600 ml), utrzymywano przez 4 godziny w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną (łaźnia olejowa), dopóki nie odebrano w pułapce Dean Stark'a 2,0 ml (110 mmola) wody. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatęzono do objętości około 100 ml, oziębiono do temperatury otoczenia i przepuszczono przez kolumnę z żelem krzemionkowym. Ester kwasu 4-formylocynamonowego eteru metylowego glikolu nonaetylenowego eluowano mieszaniną chloroform : aceton (60 : 40), otrzymując produkt w postaci oleju (72 g, 97%).

*H-NMR (CDCl3) δ: 10,01 (s, 1, CHO), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,71 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2, 2 fenyl CH), 6,57 (d, J= 16,1 Hz, 1, CH=), 4,37 (m, 2, CO2CH₂), 3,77 (m, 2, CH2O), 3,67-3,52 (m, 32,16 CH2O), 5 3,35 (s, 3, CH3).

Związek wymieniony w tytule otrzymano z l,3-bis(cykloheksylometylo)-5,6-diaminouracylu, stosując metodę J. Perutmattama, Syn. Comaun. 1989, 19, strony 3367-3370. Sposobem opisanym w etapie (d) przykładu 9, 1,3-bis(cyklo-10heksylometylo)-5,6-diamino uracyl (z etapu (d) przykładu 1, 10,4 g) kondensowano z powyżej opisanym estrem kwasu 4-formylocynamonowego i eteru metylowego glikolu nonaetylenowego (18,0 g), otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci substancji stałej koloru jasnozółtego (20.0 g, 74%), 1.1. 143-145°C.

*H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,74 (d, J =16,2 Hz, 1, CH=), 7,67 (d, J= 8,4 Hz, 2, 2 fenyl CH), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1, CH=), 4,40 (m, 2, C0₂CH2), 4,08 (d, J = 6,9 Hz, 2, CH2N), 4,00 (d, J = 7,3 Hz, 2, CH₂N), 3,80 (m, 2, CH2O), 3,72-3,52 (m, 32, 16 CH2O), 3,35 (s, 3, CH3), 2,05-1,03 (m, 22, 2 cykloheksyl).

Analiza elementarna:

obliczono dla C47H72N4O13: C, 62,65; H, 8,05; N, 6,32; znaleziono: C, 62,40; H, 7,92; N, 6,42.

Przykład 11

Ester kwasu (E)-4-[1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo]cynamonowego i eteru metylowego glikolu polietylenowego (n = 11,7)

Zawiesinę kwasu E-4-[l,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo]cynamonowego (z etapu (d) przykładu 1, 5,50 g) w eterze monometylowmm glb kolu polietylenowego (Aldrich, masa molowa średnia 550, 365 5 g, suszony przed ueyctem przez odparowanie toluenu), zawierającą kwas siarkowy (0,57 g), mieszano przez 15 minut pod próżnią Następnie, mieszaninę reakcyjną koloru żółtego mieszano przez 3 godziny w temperaturze 190°C (łaźnia olejowa) i pod próżnią 1 tora (1,333 x 102 Pa), w którym to czasie składniki stałe zostały rozpuszczone, dając w wyniku roztwór koloru brązowego. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę koloru ciemnego wylano na wodę (150 ml). Uwodnioną mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny przed jej ekstrakcją, dichloroetanem (3 x 120 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (150 ml) i wyregulowano pH warstwy wodnej do wartości 6,5, przez dodanie stężonego wodorotlenku amonu. Po osuszeniu siarczanem sodu, ekstrakty zatężono i otrzymany olej poddano obróbce chromatograficznej w odwróconym układzie faz na żelu krzemionkowym C-18 (EM Separations LiChroprep RP-18). Kolumnę eluowano z zastosowaniem gradientu od 30% woda-metanol do czystego metanolu, przy czym surowy produkt eluowano czystym metanolem. Otrzymane ciało stałe konsystencji wosku koloru pomarańczowego o konsystencji wosku, poddano dalszej obróbce chromatograficznej na zelu krzemionkowym. Związek wymieniony w tytule eluowano 1-5% roztworem metanolu w chloroformie, otrzymując ciało stałe konsystencji wosku koloru żółtego, które następnie rozpuszczono w chloroformie i wytrącono przez dodanie heksanów, otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci ciała stałego konsystencji wosku koloru jasnozółtego (6,34 g, 56 %), t.t. 140-143°C.

¹ H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2,2 fenyl CH), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 2,2 fenyl CH), 7,70 (d, J - 16,0 Hz, 1, CH=), 6,77 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 4,28 (m, 2, CO2CH2), 3,92 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH2N), 3,78 (d, J = 17,2 Hz, 2, CH2N), 3,70 (m, 2, CH2O), 3,6-3,35 (m, około 42, około 10,5 CH₂CH2O), 3,23 (s, 3, CH3), 2,0-1,5 i 1,3-0,9 (obydwa szerokie m, 22 całkowity, 2 cykloheksyl).

188 018

Analiza elementarna:

obliczono dla C29H36N4O4 (c2H40)n,6 0,4 H2O: C, 61,30; H, 8,20; N, 5,48; znaleziono: C, 61,24; H, 8,26; N, 5,54.

Przykład 12

Ester kwasu (E)-4-[1,3-bis(cykloheksylkmetylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dikkso-9H-puryn-8-ylk]cynamknkwegk i glikolu heksaetylenowego (a) Ester kwasu 4-fkrmylkcynamknowegk i glikolu heksaetylenowego

W temperaturze otoczenia mieszano przez 3 doby 4- -(dimetoksymetylk)cynamknian (E)-metylu (z etapu (b) przykładu 9, 16,1 g, 68,1 mmola) oraz izopropoksylan tytanu (Aldrich, 6,34 g) w nadmiarze surowego estru mono(tetrahydrkpiranylkwegk) glikolu heksaetylenowego (J.W. Comforth, E. D. Morgan, K. T. Potts, R. J. W. Rees, Tetrahedron 1973, 29, strony 16591667, 52,76 g). Następnie roztwór mieszano przez 4 godziny pod próżnią (2 tory, 2,666 x 102 Pa), w temperaturze 120°C. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury 32°C, dodano kwas chlorowodorowy (1 N, 80 ml, 80 mmoli). Otrzymany roztwór wodny mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 32°C - 40°C, rozcieńczając przedtem wodą (10 ml). Roztwór mieszano przez dodatkowe 30 minut, dodając przedtem inną porcję wody w ilości 10 ml. Po 2,5 godzinach roztwór ochłodzono do temperatury otoczenia i ekstrahowano toluenem (3 x 100 ml). Ekstrakty toluenowe połączono, osuszono nad siarczanem sodu i zatężono do konsystencji oleju (33,81 g), który następnie poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym. Związek wymieniony w tytule eluowano w roztworze 10% etanolu w octanie etylu i suszono przez odparowanie etanolu, otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci ciała stałego koloru żółtego o konsystencji wosku (8,80 g, 29%).

‘H-NMR (DMSO-d-) δ: 10,06 (s, 1, CHO), 7,98 (m, 4, 4 fenyl CH), 7,77 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,88 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 4,60 (m, 1, OH), 4,31 (m, 2, CO₂CH₂), 3,71 (m, 2, CH2O), 3,51 (m, 20, 10 CH₂O).

Analiza elementarna:

obliczono dla C22H32O9 0,35 H20 · 0,25 ί©·!©): C, 58,97; H, 7,521; znaleziono: C , 58,43 ; Fi, 7,40.

(b) Ester kwasu (E)-4-[1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioksk-9Hpuryn-8-ylo]cynamknowegk i glikolu 25 heksaetylenowego

Związek wymieniony w tytule otrzymano z l^-bis^ykloheksylometylo^^-diaminouracylu metodą J. Perutmattama, Syn. Commun., 1989, 19, strony 3367-3370. Sposobem opisanym w etapie (d) przykładu 9, 1,3-bis(cyklkheksylkmetylk)-5,6-diaminkuracyl (z etapu (d) example 17,68 g) poddano reakcji kondensacji z estrem kwasu 4-formylocynamknowegk i glikolu heksaetylenowego (z etapu (a), 10,52 g), otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci substancji stałej koloru jasnożółtego (8,0 g, 45%), t.t. 165 -168°C.

‘H-NMR (DMSO-d-) δ: 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,78 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,80 (d, J - 16,0 Hz, 1, CH=), 4,60 (m, 1, OH\ 4,30 (m, 2, CO2CH2), 3,93 (d, J = 6,9 Hz, 2, CH₂N)) 3,,0 (d, J = 7,12 Hz, 2, CH₂N), 3,71 (m , 2, CH2O), 3,65-3,40 (m, 22, 10 CH₂O), 2,1-1,5 i 1 ,(6^(0,9 (obydwa szerokie m, razem 22, 2 cykloheksyl).

Analiza elementarna:

obliczono dla C43H54N4O^3 0, 9 H2O: C, 62,30; H, 7,82; N, 7,27; znaleziono: C, 62,33; H, 7,80; N, 7,26.

Przykład 13

Ester kwasu (Ej-4-[‘,3-bis(cykloheksylomctyloj-1.12,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9Z-puryn-8-ylo]cynamonkwego i eteru metylowego glikolu polietylenowego (n = 23,9) (a) (E)1,3-Bis(cyklkhcksylkmctylk)-8-(4-(2-( 1 H-imidazol-1 -ilkkarbonylk)winylk)fenylk)92I-puryno-2.6(li I, 3H)dion

Zawiesinę kwasu (E)-4-[1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9Hpuryn-4-ylo]cynamknkwegk (z etapu (d) przykładu 1, 2,97 g) w N,N'-dimetylofkrmamidzie

188 018 (50 ml), ogrzewano krótko w temperaturze zblizonej do stanu wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu. Do jasnozółtej zawiesiny dodano następnie N,N'-karbonylodiimidazol (Lancaster Synthesis, 1,17 g), po czym zawiesina rozrzedziła się i zmieniła kolor na pomarańczowy, w miarę jak wydzielał się gaz. Po kilku minutach zawiesina zmieniła kolor na jaskrawo żółty i uległa zagęszczeniu w miarę jak tworzył się osad koloru żółtego. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin, rozcieńczono dichlorometanem i przefiltrowano. Placek filtracyjny koloru jasnozółtego przemyto dichlorometanem (30 ml) i częściowo wysuszono na powietrzu. Wilgotną substancję stałą wysuszono następnie pod próżnią 0,1 tora (0,133 x 10² Pa) i w temperaturze 40°C, otrzymując (E)-1,3-bis(cykloheksylo^et^^o)-^^-^('^^(:^-(1H-imidazol-1-ilokarbonylo)-winylo)fenylo)-9H-puryno-2,6(1H, 311) dion w postaci sproszkowanej substancji stałej koloru żółtego (3,25 g, 96%), 1.1. 310°C (z rozkładem).

‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,74 (s, 1, imidazol CH), 8,20 (d, J = 8,9 Hz, 2, 2 fenyl CH), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 2, 2 fenyl CH), 8,03 (d, J = 14,8 Hz, 1, CH=), 7,93 (s, 1, imidazol CH), 7,72 (d, J = 15,7 Hz, 1 CH=), 7,14 (s, 1, imidazol CH), 3,92 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH2N), 3,77 (d, J = 7,4 Hz, 2, CH2N), 2,00-1,50 i 1,25-0,90 (obydwa szerokie m, 22 całkowity, 2 cykloheksyl).

Analiza elementarna:

obliczono dla C31H36N6O3 0,35 C3H7NO: C, 67,98; H, 6,84; N, 15,71;

znaleziono: _t C, 67,93; H, 6,67; N, 15,92. _t (b) Ester kwasu (17)-4-|l,3-bis(cyklσheksylomelylo)-i ,2.3,6-tetrahydro-2,6-di2kso-9i I-puryn-8-ylo]cynamonowego i eteru metylowego glikolu polietylenowego (n = 23,9)

Zawiesinę (E)-1,3-bis(cyklohekśylometylo)-8-(4-(2-( 1 H-imidazol-1 -ilokorbonylo)-winylo)fenylo)-2H-puI-ylo-2,6-(lH, 3H)dionu (z etapu (a), 2,25 g) w bezwodnym N, V-dima'tyloformamidzie (50 ml), ogrzano do temperatury 60°C 5 (łaźnia oI-jowo), w atmosferze azotu. Do zawiesiny koloru jasnozółtego dodano eter monometylowy glikolu polietylenowego (Shearwater Polymers, masa molowa średnia 1100, 4,80 g, wysuszony przed użyciem przez odparowanie toluenu), po czym dodano l,8-diozobicyklo[5,4,0]undec-7-en (Aldrich, 658 ml). Dodanie zasady spowodowało, że kolor mieszaniny reakcyjnej zmienił się na ciemnoczerwony oraz nastąpiło prawie całkowite rozpuszczenie acyloimidazolu. Mieszaninę koloru czerwonego mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze 60°C i w tym czasie rozpuściły się wszystkie substancje stałe. Następnie, pH roztworu koloru ja-noczerwonego wyregulowano do wartości 5, przez dodanie kwasu siarkowego. Z powstałego roztworu koloru żółtego usunięto składniki lotne pod próżnią 0,24 tora (0,32 x 10^ Pa), w temperaturze 47°C, otrzymując olej koloru żółtego (11,37 g), który poddano obróbce chromatograficznej w odwróconym układzie faz na zelu krzemionkowym C-18 (EM Separations LiChroprep RP-18). Kolumnę eluowano z zastosowaniem gradientu od 40% woda-metanol do czystego metanolu, przy czym surowy produkt, eluowano czystym metanolem, otrzymując produkt w p ostaci ciała stałego koloru żółtego (10,25 g), który ponownie poddano obróbce chromatograficznej uo żelu krzemionkowym. Związek wymieniony w tytule eluowano 4-10% roztworem metanolu w dichlorometanie, uzyskując szklisty osad koloru żółtego (5,73 g, 92%), który roztarto z heksanami w celu otrzymania ciała stałego koloru żółtego o konsystencji wosku, t.t. 97-98°C.

'H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,72 (d, J = 15,8 Hz, 1, CH=), 6,79 (d, J = 15,9 Hz, 1, CH=), 4,30 (m, 2, CO2CH2), 3,94 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH₂N), 3,80 (d, J = 7,8 Hz, 2, CH₂N), 3,70 (m, 2, CH₂0), 3,57-3,41 (m, około 88, około 44 CH20), 3,25 (s, 3, CH3), 2,0-1,5 i 1,3-0,9 (obydwa szerokie m, razem 22, 2 cykloheksyl).

Analiza elementarna:

obliczono dla C29H36N4O4 (C₂H4O)₂3,4 0,30 H₂O: C, 59,002 H, 8,553 N, 3,58 znaleziono: C, 55,00; ff, 8,557 N, 3,62.

Przykład 14

Ester kwasu (k)-4-[1,3-bis(cyklsheksylsmetyls)-1,2,0,6—teyrahydro-2,7-diok-o-2H0u-yn-8-ylo]cynamonowego i eteru metylowego glikolu polietylenowego (n = 41,5)

Soo-obem opisanym w przykładzie 13 przeprowadzono reakcję sprzęgania (E)-l,3bis(cykloheksylo-metylo)-8-(4-(2-(1H-imidozoI-5-ilskarbonylo)winyIo)fenylo)-9H-puryno188 018

2,6(1 H,3H)-dionu (z etapu (a) przykładu 13, 2,16 g) z eterem mmometylowym glikolu polietylenowego (Aldrich, masa molowa średnia 2000, 9,60 g), otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci sproszkowanego ciała stałego koloru żółtego (6,80 g, 25 76%), t.t. 56-64°C.

‘H-NMR (DMSO-d,) δ: 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,72 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,80 (d, J - 16,1 Hz; 1, CH=), 4,30 (m, 2, CO2CH2), 3,70-4,00 (m, 6, 2 CH2N i CH2O), 3,70-3,40 (m, około 160, około 80 CH2O), 3,25 (s, 3, CH3), 2,0-1,5 i 1,3-0,9 (obydwa szerokie m, razem 22, 2 cykloheksyl).

Analiza elementarna:

obliczono dla C29H36N4O4 (C2H4O)4i,5: C, 57,67; H, 8,73; N, 2,40; znaleziono: C, 57,51; H, 8,51; N, 2,31.

Przykład 15

Ester kwasu (E--4-[1,3-bis(cySloheSsylomet\iιr)-1,2,3,6-rerrαhydro-2,6-dlokto-9H-puryn^-ylojcynamonowego i eteru metylowego glikolu polietylenowego (n = 15)

Sposobem opisanym w przykładzie 13 przeprowadzono reakcję sprzęgania (E)-1,3-bis(cykloheksylo-metylo)-8-(4-(2-(1H-imidazrl-1-ilrkarbrnylo)wiaylo)feaylo)-9H-purynr2,6(1H, 3H)-dionu (z etapu (a) przykładu 13, 2,16 g, 3,84 mmola) z eterem monometylowym glikolu polietylenowego (Aldrich, masa molowa średnia 750, 3,30 g, 4,40 mmola), otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci ciała stałego koloru żółtego o konsystencji wosku (3,30 g, 74%), t.t. 124-125°C.

Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,91 (d, J - 8,4 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,72 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,^(0 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 4,31 (m, 2, CO₂CH₂), 3,94 (m, 2, CH₂N), 3,80 (m, 2, CH₂N), 3,70 (m, 2, CH2O), 3,6-3,4 (m, około 58, około 29 CH₂O), 3,25 (s, 3, CH3), 1,8-1,5 i 1,3-0,9 (obydwa szerokie m, razem 22, 2 cykloheksyl).

Analiza elementarna:

obliczono dla C29H36N404 ^2^9)15 · 0,5 H₂O: C, 57,67, H, 8,73; N, 2,40; znaleziono: C , 57,51, H, 8,51, N, 231.

Przykład 16

Ester kwasu (E)-4-[1,3-bit(cykloheksylometylr)-1,2,3,64retrahydro-2,6-diokso-9H-puryn-8-ylo] cynamonowego i glikolu polietylenowego (n = 32,2) (E)-1,3-bis(cyklohektylr-metylr)-8-(4-(2-( 1H-imidazol-1 -ilokarbonylr)wiaylo)feaylr)4 -9H-puryno-2,6(1H, 3H) dion (z etapu (a) przykładu 13, 1,69 g) dodano w atmosferze azotu do stopionego glikolu polietylenowego (Aldrich, masa molowa średnia 1500, 90,0 g, 60,0 mmola, wysuszonego przed użyciem przez odparowanie z toluenem). Zawiesinę koloru żółtego rozcieńczono HN-dimetyloformamidem (40 ml) o ogrzano do temperatury 60°C (łaźnia olejowa). Następnie dodano 1,8-diazabicyklr[5,4,0]uadec-7-ea (Aldrich, 494 ml), co spowodowało, że kolor mieszaniny reakcyjnej zmienił się na ciemnoczerwony oraz nastąpiło prawie całkowite rozpuszczenie acylrimidazrlu. Mieszaninę koloru czerwonego mieszano przez 16,5 godzin w temperaturze 60°C i w tym czasie rozpuściły się wszystkie substancje stałe. Następnie, pH roztworu koloru pomarańczowego wyregulowano do wartości 5, przez dodanie kwasu siarkowego. Z powstałego roztworu koloru żółtego usunięto składniki lotne pod próżnią 0,7 tora (0,93 x 102 P_a), w temperaturze 50°C, otrzymując olej koloru pomarańczowego, który poddano obróbce chromatograficznej w odwróconym układzie faz na żelu krzemionkowym C-18 (EM Separatims LiChroprep RP-18). Kolumnę eluowano z zastosowaniem gradientu od 40% woda-metanol do czystego metanolu, przy czym surowy produkt eluowano czystym metanolem, otrzymując produkt w postaci warstewki koloru żółtego (8,50 g), który ponownie poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym. Związek wymieniony w tytule eluowano 6-15% roztworem metanolu w dichlorometanie, uzyskując szklisty osad koloru żółtego (5,83 g), który roztarto z heksanami otrzymując ciało stałe koloru żółtego o konsystencji wosku (4,773 g, 83%), t.t. 83-84°C.

Ή-NMR (DMSO-d,) δ: 13,92 (s, 1 NH), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,68 (d, J = 15,7 Hz, 1, CH=), 6,76 (d, J= 16,1 Hz, 1, CH=), 4,56 (t, J =

188 018

5,5 Hr, 1, OH), 4,26 (m, 2, CO2CH2), 3,90 (d, J = 7,3 Hr, 2, CH₂N), 3,76 (d, J = 6,9 Hz, 2, CH2N), 3,66 (m, 2, CH2O), 3,6-3,2 (m, około 120, około 60 CH^O), 2,0-1,5 i 13-0,8 (oOydwz szerokie m, razem 22, 2 cykloheksyl).

Analiza elementarna:

aOlicrano dls C28H34N4O4 (C2H40)32,2 0,2 H2O: C, 58,02; H, 8,60; N, 2,93; znzleriona: C, 58,01; H, 8,59; N, 2,92.

Przykład 17

Ester kwasu (E)-4-[1,3-Ois(caklaheksylametylo)-1,2,3,6-tetrshydra-2,6-diakso-9H-puryn-8-alo]cansmanawewa i glikolu polietylenowego (n = 18,9) bposoOem opisanym w przykładzie 16, przeprowadzono reakcję sprręgznis (E)-1,3-Ois(cyklahekóyla-mgtala)-8-(4-(2-(iH-imidzzal-0-ilokzrOanala)winylo)fenala)-9H-pueana-2,6(1H, 3H)-dianu (r etapu (z) przykładu 13, 1,69 g) r eterem monametylowym glikolu polietylenowego (Aldrich, masz molowa średnia 1000, 60,0 g, otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci ciała stałego koloru żółtego a konsystencji wosku (2,747 g, 85%), t.t. < 40°C.

‘H-NMR (DMbO-d₆) δ: 13,88 (s, 1, NH), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,66 (d, J = 16,1 Hz, 1, CH=), 6,73 (d, J = 16,1 Hr, 1, CH=), 4,55 (t, J = 53 Hz, OH), 4,26 (m, 2, CO2CH2), 3,87 (d, J = 6,9 Hz, 2, CH2N), 3,74 (d, J = 7,0 Hz, 2, CH2N), 3,66 (m, 2, CH2O), 3,6-3,3 (m, około 88, około 40 'CH2O, pokrywające się H2O), 2,1-1,5 i 1,3-0,9 (oOydwz szerokie m, ezzem 22, 2 cykloheksyl).'

Analiza elementarna:

oOliczano dlz C28H34N4O4 (C2H4O)i8,₉ - 1,2 H₂O: C, 58,77; H, 8,39; N, 4,17; znaleziono: C, 58,77; H, 8,28; N, 4,10.

Przykład 18

Ester kwasu (E)-4-[03-0is(cykloheksylometylo)-0,2,3,6-tetrzhydro-2,6-diaksa-9Hpuryn-8-ala]canzmanawega i glikolu polietylenowego (n = 13) bposoOem opisanym w przykładzie 16, przeprowadzono reakcję sprzęgania (E)-1,3Ois(cyklahekóyla-metyla)-8-(4-(2-(OH-imidzzol-0-ilaksrOonylo)wmalo)fenylo)-9H-puryna-2,6(1H,3H)-dIonu (z etapu (z) przykładu 13, 5,553 g) z eterem monametylowym glikolu polietylenowego (Aldrich, masz molowa średnia 600, 121,0 g, otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci cizłs stałego koloru żółtego a konsystencji wosku (6,94 g, 25 64%), t.t. 142-143°© *H-NMR (DMbO-dć) δ: 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2, 2 fenyl CH), 7,72 (d, J = 16,0 Hz, 1, CH=), 6,79 (d, J - 16,0 Hr, 1, CH=), 4,58 (t, J = 5,3 Hr, OH), 4,30 (m, 2, CO2CH2), 3,94 (d, J = 7,2 Hz, 2, CH2N), 3,80 (d, J = 7,0 Hr, 2, CH₂N), 3,70 (m, 2, CH2O), 3,61-3,42 (m, około 48, około 24 CH₂0), 2,0-1,5 i 1,3-0,9 (oOydwz szerokie m, razem 22, 2 cykloheksyl).

Analizą elementarni:

oOliczono dls C28H34N4O4 (©©Ob · 1 H₂O: C, 59,98; H, 8,20; N, 5,18; rnzleriana: C, 59,96; H, 8,18; N, 5,13.

Przykład 19

Ester kwasu 3-{4-[03-Ois(cyklaheksylomztalo)-02,3,6-tetrzhydro-2,6-tgtrzhydra-2,6-dioesa-9H-puryn-8-ala]fenyla}-prapianawewa i eteru monometyłowego glikolu nonzetylenowego

W sparzcie Buchi Pressflow Hydrogenstor, roztwór estru kwasu (E)-4-[l,3-bis(cyklohgksyłametylo)-0,2,3,6-tetezhydro-2,6-diaksa-9H-puran-8-ala]cynzmanawggo i eteru monometyłowego glikolu nanzetalgnawgwo (z etapu (O) przykładu 10, 200 mg) w izopeopsnolu (50 ml), mieszano przez 23 godziny w atmosferze wodoru (0,02 Osra, 0,02 x 10⁵ Ps) i w oOecności katalizatora w postaci 10% palladu ns węglu aktywnym (Aldeich, 40 mg). Katalizator odfiltrowano (celit) i składniki lotne odparowano pad próżnią. Oleistą pozostałość odparowywano z chloroformem (5 x 10 ml) i pa jej wysuszeniu (0,2 mm Hg, 50°C) otrzymano związek wymieniony w tytule w postaci cizłs stałego koloru żółtego a konsystencji wosku (165 mg, 83%), t.t. 85-86°C.

188 018 ¹ H-NMR (DMSO-O6) - zgoOne ze strukturą.

Anelize elementerne:

obliczono Ole O47H7401: C, 62,51; H, 8,26; N, 6,21; zneleziono: C, 62,39; H, 8,27; N, 6,27.

drzykład 20

Ester kwesu 3-{4-S1,3-bis(cykloPeksylomet^lo)-1,2,3,6-tetraPyOro-2,6-Oiokso-9H-puryn-8-2lo]fen2lojpropiolowego i eteru metylowego glikolu noneetylenowego (e) Ester etylowy kwesu 3-{4-S1,3-bis(c2kloPeksylometylo)-1,2,3,6-tetraP20ro-2,6-0iokso-9H-pur2n-8-2lo]fenylo}-2,3-Oi-bromopropionowego

Roztwór 0,64 g (4,0 mmole) bromu w 10 ml cPloroformu OoOeno w trakcie mieszenie Oo roztworu 1,90 g (3,66 mmole) estru kwesu (E)-4-S1,3-bis(cykloPeks2lomet2lo)-1,2,3,6-tetrah2Oro-2,h-diokso-9H-puryn-8-ylo]c2nemonowego i eteru w 25 ml cPloroformu. Cełość mieszeno w tempereturze pokojowej i nestępnie oOperoweno rozpuszczelnik, otrzymując związek wymieniony w tytule w posteci substencji stełej koloru biełego (2,5 g, 100%).

‘H-NMR (CDCb) δ: 8,31 (O, J = 8,4 Hz, fenyl CH, 2H), 7,56 (O, J = 8,4 Hz, fenyl CH, 2H), 5,40 (O, J = 11,7 Hz, CHBr, 1H), 4,83 (O, J = 11,7 Hz, CHBr, 1H), 4,38 (q, J = 7,3 Hz, CO2CH2, 2H), 4,08 (O, J = 7,2 Hz, CH2N, 2H), 4,03 (O, J =7,3 Hz, CH2N, 2H), 2,04 (m, cPeksyl CH, 1H), 1,89 (m, c-Peksyl CH, 1H), ‘,5-1,8 (m, c-Peksyl ClE, 10H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, końcowa-HHr, 3H), 1,0-1,3 (m, c-Peksyl Cl I2, 10,).

(b) Kwes r-{4-S1,3-bis(cykloPeksylomet2lo)-1,2,3,6-tetrePyOro-2,6-Oiokso-9H-puryn-8-ylo] fenylo} propiolowy

Do 56 ml 1M t-butoksylenu potesu w t-butenolu (AlOricP), OoOeno w tempereturze pokojowej 2,8 g (4,1 mmole) estru etylowego kwesu 3-S4-S1,3-bis(cykloPdksylometylo)-l,2,3,htetrePyOro-2,h-Oiokso-9H-puryn-8-ylo)fen2lo}-2,r-Oibromopropionowego. Mieszeninę mieszeno w tempereturze pokojowej przez 2,5 goOziny i nestępnie OoOeno 0,10 ml woOy. Roztwór mieszeno przez OoOetkową goOzinę i nestępnie OoOeno 1 g węgle Orzewnego w 250 ml woOy. Cełość mieszeno przez 30 minut i nestępnie przefiltroweno. Filtret zekweszono stężonym kwesem cPlorowoOorowym (pH = 1) i otrzymeną zewiesinę mieszeno przez 15 minut, przefiltroweno i nestępnie oseO przemyto woOą (3 x 50 ml). Substencję stełą suszono poO obniżonym ciśnieniem, otrzymując 1,63 g (81%) związku wymienionego w tytule.

'H-NMR (DMSO-O6) δ: 8,15 (O, J = 8,0 Hz, fenyl CH, 2H), 7,73 (O, J = 8,0 Hz, fenyl CH, 2H), 3,87 (O, J = 6, 6 Hz, CH₂N, 2H), 3,74 (O, J = 6, 8 Hz, CH₂N, 2H), 1,88 (szeroki s, c-Peksyl CH, 1H), 1,4-1,8 (m, c-Peksyl CH, CH2, 11H), 0,8-1,2 (m, c-Peksyl CH2, 10H).

MS (ES): 487 (M-1), 443 (M-1-CO2).

(c) Ester kwesu 3-{4-[1,3-bis(cykloPeksylometylo)-1,2,3,6-tetraPyOro-2,h-Oiokso-9H-puryn-8-2lo]fenylolpropiolowego i eteru metylowego glikolu noneetylenowego

Roztwór 324 mg (2,0 mmole) ;,;'-Sarbon2loOiimiOazolu w 10 ml ecetonitrylu OoOeno w trakcie mieszenie Oo roztworu 650 mg (1,33 mmole) kwesu 3-{4-S1,3-bis(c2kloPeks2lometylo)-1,2,3,h-tetraP2Oro-2,6-Oiokso-9H-puryn-8-2lo]fenyl}propiolowego w 40 ml bezwoOnego tetraPyOrofuranu. Mieszeninę mieszeno przez 4 goOziny, nestępnie OoOeno 40 ml ecetonitrylu, mieszeno zewiesinę przez OoOetkowe 30 minut i przefiltroweno. Otrzymeną substencję stełą przemyto ecetonitrylem (2x10 ml), suszono przez noc poO zmniejszonym ciśnieniem i nestępnie zmieszeno z 10 ml bezwoOnego OimetyloformemiOu. Do zewiesiny OoOeno eter monomet2lowy glikolu nonaet2lenowego (857 mg) i cełość mieszeno w etmosferze ezotu. Nestępnie wkroplono 1,8-OiezebicykloS5,4,0)unOec-7-en (300 ml). Otrzymeny roztwór koloru czerwonego mieszeno w tempereturze pokojowej przez goOzinę i nestępnie w tempereturze 40°C przez OoOetkową goOzinę. Roztwór scPłoOzono Oo temperatury 20°C, OoOeno 100 ml cPlorku metylenu i ureguloweno pH Oo wertości 5 przy użyciu 1M roztworu woOorosierczenu potesu. Fezy rozOzielono i fezę woOną przemyto cPlorkiem metylenu (2 x 20 ml). dołączone fezy orgeniczne osuszono neO bezwoOnym sierczenem megnezu i nestępnie przefiltroweno. Filtret zetężono poO zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczeno pozostełość metoOą cPrometograficzną ne żelu krzemionkowym, z zestosoweniem jeko eluentu mieszeniny octen etylu/etenol (9:1), otrzymując w wyniku 105 mg (9%) związku wymienionego w tytule.

188 018 ‘H-NMR (CDC1₃) δ: 8,27 (d, J = 8,3 Hz, fenyl CH, 2H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, fenyl CH, 2H), 4,41 (t, J = 4,6 Hz, CO2CH2, 2H), 4,06 (d, J = 7,3 Hz, CH?N, 2H), 3,97 (d, J = 7,2 Hz, CH₂N, 2H), 3,78 (t, J = 4,8 Hz, CH₂O, 2H), 3,6-3,7 (m, 15 CH2, 30 H), 3,52 (m, CH₂O, 2H), 3,34 (s, OCH3, 3H), 2,04 (m, c-heksyl CH, 1H), 1,85 (m, c-heksyl CH, 1H), 1,6-1,8 (m, c-heksyl CH, CH2, 10H), 1,0-1,2 (m, c-heksyl CH=, 10 H).

MS (FAB+); 899 (M+1), 921 (M+Na).

Przykład 21

Ester kwasu (E)-3-[1,3-bis(cyklohekselometylo)-1,2,3,6-tetrahydry-2, 6-diokso-9H-puryn-8-ylo] cynamonowego i eteru metylowego glikolu nooaetelenowego (a) Kwas (E)-3-[ 1,3-bis(cekloheksylymztylo)-1,2,3,6-tetrahedro-2,6-diokso-9H-pureo-8-elo]cenamooowy

Sposobem opisanym w części (d) przykładu 1, 6-amino-1,3-bis(cyklyheksylymetylo)-5oitroryuracyl (z etapu (c) przykładu 1, 2,79 g, 8,00 mmoli) zredukowano do 1,3-bis-(ceklohekselymetylo)-5,6-diaminouracylu i następnie poddano kondensacji z kwasem 3-formelocenamonowym (T. Higa, A. J. Krubsack, J. Org. Cheia., 1975, 40, strony 3037-3045, 1,424 g), otrzymując kwas (E)-3-[1,3-bis(cyklohekselometelo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-puren-8-ylo]ceoamynywy w postaci substancji stałej koloru kremowego (1,947 g 49%), t.t. > 350°C.

Ή-NMR (DMSO-d6) - zgodne ze strukturą.

Analiza elementarna:

obliczono dla C₂₈H34N4O4 0,10 H20: C, 68,30; H, 7,00; N, 11,38; znaleziono: C, 68,33; H, 6,93; N, 11,34.

(b) Ester kwasu (E)-3-[1,3-bis(ceklohekselometylo)-1,2,3,6-tetrahedro-2,6-diykso-9H-puryn-8-elo]cenamonowego i eteru metylowego glikolu nonaetylenowego

Zawiesinę kwasu (E)-3-[1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tztrahedr·o-2,6-diokso-9Hpuryo-8-elo]ceoamonowego (z etapu (a), 0,50 g) w bezwodnym HN-dimetyloformamidzie (10 ml), ogrzewano krótko w atmosferze azotu, w temperaturze w pobliżu stanu wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie, do zawiesiny koloru jasnozółtego dodano N,N'-karbooelodiimidarol (Aldrich 0,202 g, 1 ,:22 mmol), która w wyniku tego zrobiła się rzadsza i zmieniła kolor na pomarańczowy, w miarę jak wydzielał się gaz. Po kilku minutach zawiesina zmieniła kolor na jasoożółte i zgęstniała wraz z tworzeniem się osadu koloru żółtego. Całość mieszano przez 18 godzin, następnie rozcieńczono dichlorometanem (30 ml) i przefiltrowano. Osad koloru jasnożółtego przemyto dichlorometanem (30 ml) i wysuszono w temperaturze 40°C, otrzymując (E)-1,3-bis(cykloheksylo-metylo)-8-(3-(2-(lH-imidazol-1-ilo-karbonylo)winely)feoylo)-9H-puryno-2,6(1H, 3H)-dion w postaci sproszkowanej substancji stałej koloru żółtego (0,403 g). Do mieszaniny tego związku (0,40g, 0,74 mmol) i eteru monometylowego glikolu oooaztylenowego (z etapu (a) przykładu 10, 0,350 g) w N^-dimetyloformamidzie (10 ml), dodano 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-en (Aldrich, 0,112 g). Otrzymany roztwór mieszano przez 20 godzin w temperaturze 55°C. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i wyregulowano pH do wartości 7 przez dodanie 1 N roztworu HCl. Następnie dodano chloroform (50 ml) i roztwór przemyto wodą (2 x 20 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i stężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci substancji stałej o konsystencji wosku, poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 10% metanol/chloroform i w wyniku otrzymano ester kwasu (E)-3-[1,3-bis(ceklohzksylo-metylo)-1,2,3,6-tetrahydry-2,6-diokso-9H-puryo-8-ylo]cenamynowegy i eteru metylowego glikolu nyoaetylznowego w postaci substancji stałej koloru białego o konsystencji wosku (0,421 g, 63%).

'H-NMR (DMSO-MS δ: 8,53 (s, 1, aryl CHy, 8,13 (d,J = 7 ,7 , 1 , aiyl CII). i 7,80 (7,8 = 8,5, 1, aryl CH), 7,71 (d, J = 16,1, CH=) 7,58 (m, 1, aryl CH), 6,78 (d, J = 15,9, 1, 5 CH=) 4,28 (m, 2, CH₂O), 3,91 (d, J= 7,2, 2, CH₂N), 3,77 (d, J= 7,2, CH₂N), 3,68 (m, 2, CH₂O), 3,70-3,40 (m, 32,16 CH2), 3,21 (s, 3, CH3), 2,1- 1,6 i 1,4-1,0 (m, 22, cykloheksyl CH₂i CH).

Analiza elementarna:

obliczono dla C47H72N4Oi3: C, 62,65; H, 8,05; N, 6,22; znaleziono: C, 62,57; H, 7,83; N, 6,50.

188 018

Przykład 22

Amid kwasu (E)-4-[1,3-bit(cyktohektytometylo)-1,2,3,6-15-torrahydro-2,6-diokso-9H-purya-8-ylo]cynamoarwego i eteru metylowego glikolu nraaerylearwego (a) 2,5,8,11,14,17,20,23,26-Nonaoktooktakrzylo-28-amina

Do roztworu glikolu heksaetyleaowegr (Aldrich, 100 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (1000 ml) dodano w temperaturze 15°C wodorek sodu (8,6 g, 344 mmoli jako 95%). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i w tym czasie temperatura zrównała się z temperatura otoczenia. Następnie wkroplrar przez 1 godzinę bromek benzylu (Aldrich, 59,9 g) i całość mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Schłodzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (200 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 350 ml). Połączone ekstrakty eterowe przemyto wodą (2 x 100 ml). Połączone warstwy wodne nasycono chlorkiem sodu i ekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x 400 ml). Połączone warstwy chlorku metylenu przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu (200 ml) i osuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu składników lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem pozostał eter moarbeazylowy glikolu heksaerylenowegr 5 (80,5 g, 64 %).

'H-NMR - widmo identyczne z opisanym w etapie (a) przykładu 10.

Do zawiesiny wodorku sodu (95%, 5,4 g) w tetrahydrofuranie dodano roztwór eteru moaobeazylrwegr glikolu hektaerylenowegr (80,0 g) w bezwodnym THF (750 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze otoczenia i następnie wkroplono roztwór eteru metylowotosylowego glikolu rrieryleaowego (otrzymanego sposobem opisanym w etapie (a) przykładu 1, 68,4 g) w THF (100 ml). Mieszaninę utrzymywano przez noc w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze wodoru. Dodano dodatkową ilość wodorku sodu (2,5 g) i kontynuowano przez 24 godziny operację ogrzewania w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę schłodzono (łaźnia lodowa), zgaszono wodą (2 1) i ekstrahowano eterem etylowym (2 x 200 ml). Warstwę wodną przemyto chlorkiem metylenu (2 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując olej koloru brązowego który przefiltrowano przez warstwę zelu krzemionkowego i przemyto chlorkiem metylenu. Chlorek metylenu odparowano, otrzymując jako pozostałość eter benzylowometylowy glikolu nonaetylenowego w postaci oleju (63,1 g, 57%).

'H-NMR (DMSO-có) δ: 7,23 (m, 5, 5 fenyl CH), 4,38 (s, 2, benzyl CH), 3,50-3,30 (m, 36, 18CH₂O), 3,13 (s, 3, CH3).

Roztwór eteru benzytowometytowego glikolu nraaetylearwegr (10 g, 19,3 mmola) w etanolu (200 ml), wytrząsano przez 3 godziny w aparacie Parra z katalizatorem w postaci 10% palladu na węglu aktywnym (Aldrich, 1,0 g), w atmosferze wodoru (50 psi, 0,35 MPa). Katalizator odfiltrowano (celit), zatężono filtrat pod próżnią i pozostałość wysuszono przez odparowanie toluenu, otrzymując eter monometylowy glikolu nonaetylenowego w postaci oleju (8,17 g, 99%).

Ή-NMR (DMSO-de) δ: 4,56 (t, 1 OH), 3,60-3,35 (m, 36, 18 OCH₂), 3,22 (s, 3, CH3).

Do roztworu eteru monometytowego glikolu araαetylenrwegr (2,0 g. 4,7 mmoli) w pirydynie (15 ml) dodano w temperaturze 0°C chlorek trluearsulfonylu (1,35 g). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez okres nocy, mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C i wyregulowano pH do wartości 2 przez dodanie 12 N roztworu HC1. Następnie dodano wodę i przemyto roztwór chlorkiem metylenu (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymując eter metylowotosylowy glikolu nraaetyleaowego w postaci bezbarwnego oleju (2,7 g).

'H-NMR (DMSO-d,) δ: 7,85 i 7,55 (2d, 4, C,H4), 4,18 (m, 2, C^Otosyl), 3,7-3,45 (m 34, 17 CH2), 3,2 (s, 3, OCH3) 2,40 (s, 3, CH3).

Do roztworu eteru metylowotosylowego glikolu araαetylenowegr w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml), dodano azydek sodu (Aldrich, 0,35 g) i jodek sodu (Aldrich, 20 mg) Roztwór utrzymywano przez 18 godzin w stanie wrzenia pod chłodnica zwrotną, schłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono chloroformem (50 ml). Roztwór ten przemyto wodą (2 x 10 ml), następnie warstwę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując bezbarwny olej (2,25 g). Olej rozpuszczono w etanolu (100 ml) i mieszano przez 48 godzin w aparacie do uwodorniania firmy Biichi z katalizatorem w postaci 10% palladu na

188 018 węglu (AlOrich, -00 mg), w atmosferze wdOdru (15 5 psi, 0,10 MOa). Katalizator usunięto na OroOze filtracji przez celit i następnie rozpuszczalnik oOparowano otrzymując jako pozostałość 2,5,8,11,l4,17,20,23,2k-nonaoksodktdkdzytd-28-dminę w postaci bezbarwnego oleju (1,59 g, 77%)

Ή-NMR (DMSO-Ok) δ: 3,k0-3,40 (m, 36, 18 CH-i NH-), 3,-0 (3, CH3).

MS (CI) 4-8 (100%, M+1).

(b) Amid kwaOu (E)-4-0l,3-bis0cyblohekkyłamey'lo0-[,2,d,6-t213'ahydro-2,0ed--kso-9Ht puryn^-ylo^ynamonow-go i eteru metylowego glikolu nona-tytenow-gd

Do mieszaniny (E)-1,3-bis0cyk)oh-ksytom-t2td)-8-04-(2-0 1H-imiOdZdl-1 -itdkdrbonylo)winyto)f-nylo)-9H-puryno-2,k-(1H,3H)Oionu (z etapu (a) przyklaOu 13), (0,5 g, 0,9- mmola) i -,5, 8,11,14,17,20,-3,2k-nonaoksdoktdkozyto-28-aminy (z etapu (a) tego przykłaOu, 0,43 g, 1,0 mmol) w N,N-Oim-tyloformamiOzi- (10 ml), OoOano ),8-Oidzabicyk-ld[5,4,0]unOec-7--n 0AlOrica, 0,168 g). Otrzymany roztwór koloru czerwonego mieszano przez 18 goOzin w temperaturze 55°C. DoOano OdOdtkową ilość aminy (0,43 g) i kontynuowano ogrzewanie przez OoOatkdwr -0 goOzin. Otrzymany roztwór snhłdOzond Oo temperatury pokojowej i następnie wyregulowano pH Oo wartości 7,0 przez OoOdni- 1 N roztworu kwasu chtorowoOoeow-gd. BoOmo woOę (-5 ml) i następnie roztwór przemyto octanem etylu (50 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono naO siarczanem magnezu i zatężono poO zmniejszonym ciśnieniem. Związek wymieniony w tytule knowano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę 10% m-tandtn/chtoeoform. W wyniku oOpardwdnid rozpuszczalnika otrzymano związek wymieniony w tytule w postaci substancji stałej koloru żółtego (64 mg, 8%).

Ή-NMR (DMSO-Ok) δ: 8,-4 (t, 1, NH), 8,15 (O, J = 8,4, -, - aryl CH), 7,69 (O, J= 8,3, -, - aryl CH), 7,47 (O, J = 15,5, 1, CH=), 6,75 (O, J = 15,8, 1, CH=), 3,92 (O, J = 7,1, 2, CH-N), 3,78 (O, J = 7,-, -, CH-N), 3,0-3,3 (m, 36, 18 CH-), 3,-3 (s, 3, CH3), -,0-1,5 i 1,-50,95 OobyOwa m, --, cycloheksyl Ch₂ i CH).

Analiza elementarna:

obliczono Ola C47H73N5O1- · 0,85 H-O: C, 01,07; H, 8,—; N, 7,65; znaleziono: C, 61,66; H, 8,07; N, 7,67.

Orzykład -3

Ester kwasu 0E)-3-[1,3-bis(cyklohrksyldm-tylo)-1,-,3,k-tetrahyOrd-2,k-Oiokso-9H-pneyn-8-yld]b-nzo-sdw-go i eteru metylowego glikolu nona-tylenow-go (a) Kwas (E)-3-[1,3-bis0cykldh-ksyldm-tylo)-1,2,3,6-t-traayOro-2,6-Oioksd-9H-pnryn-8-yto]b-nzo-sowy

W sposób opisany w części (O) przyk^Ou 1 wytworzono ),3-bis(cyckloh-ksylom-tyld)-5,6-Oiammouracyl w wyniku reOukcji 1,k-amino-1,3-bis0cyckloaeksylomety)o)-5-nitrozduracylu (-,00 g) i bezpośreOnio po tym poOOano konOensacji metoOą J. Oerumattama OSynth-tin Commun., 1989, 19, strony 33ó7-3370) z kwasem 3-fdrmytob-nzdesowym (AlOrich, 1,4-4 g), otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci substancji stałej koloru kremowego (-Ή g, 85%), t.t. >-50°C 'H-NMR óDMSO-^ό^,,! zgoOne ze strukturą.

Analiza elementarna:

obliczono Ola C-6H3-N4O4: C, 67,—; H, ó,94; N, —,06; znaleziono: C, 67,10; H, 6,97; N, 1-,04.

(b) Ester kwasu 0E)-3-[1,3-bis0cykloarksylometylo)-1,2,3,6-tetrahyOrd-2,6-Oiokso-9H-puren-8-ylo]benzd-sowego i eteru metylowego glikolu nondrtylenowrgo

Zawiesinę kwasu (E)-3-[ 1,3-bis0cyktoh-ksylometylo)-1,2,3,6-t-trahyOrd--,k-Oioksd-2H-puryn^-ylojb-nzoesowego (z etapu (a) tego przykłaOu, 0,500 g) w bezwoOnym N,N-Oim-tyldformamiOzi- (10 ml), ogrzewano krótko w pobliżu stanu wrzenia poO chłoOnicą zwrotną, w atmosferze azotu. Do zawiesiny koloru jasnozółtego OoOano N,N-kaebdnyloOiimiOdZdl (AlOrich, 0,-13 g), która w wyniku tego zrobiła się rzaOsza i zmieniła kolor na pomarańczowy, w miarę wyOzi-ldnia się gazu.

188 018

Po kilku minutach zawiesina zmieniła kolor na jasnożółty i wytrącił się osad koloru żółtego. Całość mieszano przez 18 godzin, następnie rozcieńczono dichlorometanem (30 ml) i przefiltrowano. Osad przemyto dichlorometanem (30 ml) i wysuszono w temperaturze 40°C, otrzymując (E)-1,3-bis(cyklohcksylometylk)-8- [3-(2-( 1 H-imidazol-1 -ilokarbony^wmylofenylo]-9H-puryno-2,6(1H,3H)dion w postaci sproszkowanej substancji stałej koloru żółtego (0,46 g). Mieszaninę tego związku (0,45g), eteru monometylowego glikolu nknaetylenkwego (z etapu (a) przykładu 10, 0,393 g) i bezwodnego węglanu potasu (0,242 g) w acetonitrylu (10 ml), mieszano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Dodano chloroform (50 ml) i roztwór przemyto 1 N roztworem HCl (20 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym. Jako eluent stosowano mieszaninę 10% metanol/chloroform i po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano ester kwasu (E)-3-[1,3-bis(cyklohcksylkmctylo)-1,2,3,6tetrahydro-2,6-dikkso-9H-puryn-8-ylo]benzkeskwego i eteru metylowego glikolu nonaetylenowego w postaci substancji stałej koloru białego o konsystencji wosku (0,262 g, 38%).

Ή-NMR (DMSO-d6) δ· 8,79 (s) i 8,43 (d, J = 7,9), 8,11 (d, J = 8,0) i 7,57 (m, każdy 1, C6H4), 4,50 (m, 2, CH₂O), 3,99 (d, J = 7,1, 2, CH₂N), 3,83 (m, 4, CH₂N i CH₂O)) 3,70-3,40 (m, 32, 16 CH₂), 3,28 (s, 3, CH3), 2,1- 1,6 i 1,4-1,0 (obydwa m, 22, cykloheksyl CH2 i CH).

Analiza elementarna:

obliczono dla C45H70N4OB · 0,52 H₂0: C, 61,05; H, 8,10; N, 6,33; znaleziono: C, 61,05; H, 8,09; N, 6,25.

Przykład 24

Ester kwasu (E)-4-[ 1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioksk-9H-puryn-8-ylo]benzoeskwegk i eteru metylowego glikolu nonaetylenkwegk (a) Kwas (4k)-4-[l J-bis(y\kd()heks\4kmcLylo)-1.2y,6-tetrah\d^TO-2.6-dikkso-9Zί-puly'n^-ylojbenzoesowy

W sposób opisany w części (d) przykładu 1 wytworzono l,3-bis(cycklkhe'ksyΊomc'tylo)5,6-diaminkuracyl w wyniku redukcji l,6-amink-l,3-bis(cyckloheksylometyłk)-5-nitrozouracylu (1,00 g) i bezpośrednio po tym poddano kondensacji metodą J. Perumattama (Synthetic Comnun., 1989, 19, strony 3367-3370) z kwasem 4-fkrmylobcnzkesowym (Aldrich, 1,424 g), otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci substancji stałej koloru kremowego (720 mg, 54%), t.t. >300°C 'H-NMR (DMSO-d-) zgodne ze strukturą.

Analiza elementarna:

obliczono dla C₂6H3₂N40>4: C, 67,23; H, 6,94; N, 12,06; znaleziono: C, 67,29; H, 6,98; N, 12,02.

(b) Ester kwasu (EL)-4-|'l ,3-bis(cykk)ł^eksylk>l^^etγlo)-l ,2,3„6)-letraEydlro-2.6-cliokso-9I I-puryn-8-ylk]benzoeskwego i eteru metylowego glikolu ^^etylenowego

Zawiesinę kwasu (E)-4-[l,3-bis(cyklkheksylkmetylo)-l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dikkso-9H-puryn-8-ylk]benzoesowego (z etapu (a) tego przykładu, 0,50 g) w bezwodnym N,N-dimetylkformamidzie (10 ml), ogrzewano krótko w pobliżu stanu wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu. Do zawiesiny koloru jasnozółtego dodano następnie N,N'-karbonylkdiimidazol (Aldrich, 0,211 g), która w wyniku tego zrobiła się rzadsza i zmieniła kolor na pomarańczowy, w miarę wydzielania się gazu. Po kilku minutach zawiesina zmieniła kolor na jasnozółty i zgęstniała w miarę jak tworzył się osad koloru żółtego. Całość mieszano przez 18 godzin, następnie rozcieńczono dichlorometanem (30 ml) i przefiltrowano. Osad koloru jasnozółtego przemyto dichlorometanem (30 ml) i wysuszono w temperaturze 40°C, otrzymując (E)-l,3-bis(cykloheksylometylo)-8-[3-(2-(lH-imidazol-l-llokarbonylo)winylo)fenylo]-9H-purynk-2,6(lH,3H)dion w postaci sproszkowanej substancji stałej koloru żółtego (0,32 g). Mieszaninę tego związku (0,32g), eteru mknkmctylkwegk glikolu nknaetylenowegk (z etapu (a) przykładu 10, 0,277 g) i bezwodnego węglanu potasu (0,170 g) w acetonitrylu (10 ml), utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Dodano chloroform (50 ml) i roztwór przemyto IN roztworem HC1 (20 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i poddano obróbce chromatograficznej na kolumnie

188 018 z żelem krzemionkowym. Jako eluent stosowano mieszaninę 10% metanol/chloroform. W wyniku odparowania rozpuszczalników otrzymano substancję stałą koloru żółtego o konsystencji wosku, którą wytrącono ponownie z mieszaniny octan etylu-hek-ony. Strącony osad koloru żółtego o konsystencji wosku przafiltrowano i wysuszono, otrzymując ester kwasu (E)-4-[1,3-bi-(cykloheksylometylo)-1,2,0,7-tetrahydlΌ-2,7-diokss-2H-ouryn-8-ylo]benzoesswego i eteru metylowego glikolu nonaetylenowago (0,055 g, 65%).

'H-NMR (DMSO-d₆) 5: 8,24 (d, J = 8,4, 2, 2 CH), 8,06 (d, J = 8,6, 2, 2 CH), 4,40 (m, 2, CH20), 0,90 (d, J= 7,3, 2, CH2N), 3,75 (m, 4, CH2N i CH₂O), 0,73-3,40 (m, 32, 16 CH₂), 0,12 (s, 3, CH3), 2,1-1,6 i 1,4-1,0 (m, 22, cykloheksyl CH? i CH).

Analiza elementarna· obliczono dla C45H70N4On: C, 61,77; H, 8,06; N, 6,40; znaleziono: C, 65,99; H, 7,29; N, 6,52.

Przykład 25

Ester kwasu (E)-2-[ 1 ,0-bis(cyklsheksylometylo)-1,2,3,6-tetrohydrs-2,6-diokso-2Hpuryn-8-ylo]benzoasowego i eteru metylowego glikolu nona-tyl-nowego _t (a) Kwas (k)-2-[1,0-bis(cyklohek-ylometylo)-1,2,0,7-tetrohydro-2,6-diokso-9H-ouryn8-ylo]benzs-sowy

W sposób opisany w części (d) przykładu 1 wytworzono 1,0-bis(cyklshek-ylomeyylo)-5,6-diaminouracyl w wyniku redukcji 5,6-omino-1,3-bi-(cyckloheksylometyls)-5-nitrozouracylu (2,00 g) i bezpośrednio po tym poddano kondensacji metodą J. P-rumattamo (Synthetic Conunun., 1989, J_9, strony 3o77-3073) z kwasem 2-formylsbenzo-sowym (Aldrich, 1,424 g), otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci substancji stałej koloru kremowego (1,22 g, 46%), t.t. 271-274°C.

‘H-NMR (DMSO-dć) zgodne ze strukturą.

Analiza elementarna:

obliczono dla C26H32N4O₄: C, 67,22; H, 6,94; N, 12,06; znaleziono: C, 67,25; H, 6,99; N, 12,11.

(b) Ester kwasu (k)-2-[1,0-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,7-teyrohydro-2,6-diok-o-9H-puryn-8-ylo]benzoe-owego i eteru metylowego glikolu nona-yylenowego

Kwos (k)-2-[5,0-bis(cykloheksylometylo)-1,2,0,6-tetroh.ydrs-2,6-diokso-9H-oυlyn-8-ylo]b-nzoesowy (z etapu (a) tego przykładu, 3,133 g), przekształcono metodą opisaną w etapie (b) przykładu 24 w ester kwasu (k)-2-[1,3-bi-(cyklsheksylometylo)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-diokso-9H-0uryn-8-ylo]-benzoesowego i eteru metylowego glikolu nonaeyylenowegs (0,082 g, 43%), w postaci oleju koloru bursztynowego.

’H-NMR (DMSO-d6) 5: 7,80-7,50 (m, 4, 4 aromatyczne CH), 4,20 (m, 2, CH₂O), 3,803,60 (m, 4, 2CH2N), 3,53-0,20 (m, 34, 17 CH₂), 3,20 (s, 3, CHn, 1,9-1,4 i 1,2-0,8 (m, 22, cyklohek-yl).

Analiza elementarna:

obliczono dla C45H70N4O13 · 0,85 CH3COOC₂H₅ · 0,64 H₂0: C, 60,50; H, 8,18; N, 5,83; znaleziono: C, 60,50; H, 8,19; N, 5,83.

Przykład 26

Ester kwasu (E)-4- [ 1,3-bis(cykloh-ksylometylo)-1,2,0,6-tetrohydro-6-okso-2-tiokso-9H-puryn-8-ylo]cynamonowego i eteru metylowego glikolu nonoeyyl-nowego

Kwas (E)-4- [ 1,3-bis(cykloheksylom-tylo)-1,2,3,6-tetrohydro-6-ok-o-2-tiokss-9H-ouryn-8-yls]cynomonowy (publikacja międzynarodowa numer WO 26/34280, 500 mg, 3,29 mmola) estryfikowano eterem metylowym glikolu nsnoetylenswego, spo-ob-m opisanym w etapie (b) przykładu 24. Związek wymieniony w tytule wydzielono w postaci substancji stałej koloru żółtego o konsystencji wosku (0,145 g, 20%).

¹ H-NMR (DMSO-d6) 5: 8,17 (d, J = 8,4, 2, 2 aryl CH), 7,90 (d, J= 8,4, 2, 2 aryl CH), 7,69 (d, J= 15,9, 1, CH=), 6,77 (d, J= 16,1, 1, CH=), 4,53 (d, J= 7,0, 2, CH₂N), 4,40 (d, J= 7,0,

188 018

2, CH₂N), 4,25 (m, 2, CH₂O), 3,70 (m, 2, CH₂O), 3,6-3,3 (m, 32, 16 CH₂), 3,23 (s, 3, ^3), 2,4-2,0 (2m, 2, 2CH z cykloPeksylu), 1,80-1,60 i 1,20-1,0 (obyOwe m, 20, cykloPeksyl Ch₂).

Anelize elementerne:

obliczono Ole C47H73N4O12S 0,89 H₂O: C, 60,49; H, 7,97; N, 6,00; S, 3,44; zneleziono: C, 60,49; H, 7,70; N, 6,31; S, 3,55.

Przykład 27

Ester kwesu (E)-4-[1,3-bis(cykloheksylometylo)-1,2,3,S-tetraP2Oro-2,.6-Oiokso-9H-puryn-8-ylo]cynamonowego i eteru metylowego glikolu noneetylenowego

Do mieszeniny (E)-1,3-bis(c2kloPeksylomet2lo)-8-(3-(2-(1H-imiOezol-1-ilokerbon2lo)win2lo)fenylo)-9H-pulrys-2,6-(1H,3H)Oionu (60,75 g, 0,112 mole) i węglenu potesu (31,0 g, 0,225 mole) w ecetonitrylu (650 ml), OoOeno eter metylowy glikolu noneetylenowego (z etepu (e) przyk^Ou 10, 57,8 g, 135 mmoli). Mieszeninę utrzymyweno w stenie wrzenie poO cPłoOnicą zwrotną przez 18 goOzin, nestępnie scPłoOzono Oo temperatury otoczenie i rozcieńczono cPloroformem (1200 ml). Roztwór cPloroformowy przemyto 1N roztworem kwesu cPlorowoOorowego (800 ml), woOą (500 ml) orez solenką (2 x 200 ml) i nestępnie osuszono neO sierczenem megnezu. do oOperoweniu cPloroformu pozosteł surowy proOukt wymieniony w tytule, w posteci substencji stełej koloru żółtego o konsystencji wosku. Substencję stelą poOOeno Owukrotnej obróbce cPrometogreficznej ne zelu krzemionkowym, stosując jeko eluent nejpierw mieszeninę 10% metenol/octen etylu i nestępnie mieszeninę 10% metenol/cPloroform, otrzymując związek wymieniony w tytule w posteci substencji stełej koloru żółtego o konsystencji wosku. donowne wytrącenie z mieszeniny cPloroform-Pekseny i wysuszenie poO próżnią, Oeło w wyniku związek wymieniony w tytule w posteci substencji stełej koloru żółtego o konsystencji wosku (64,5 g, 65%).

'H-NMR - wiOmo iOentyczne Oo wiOme związku opisenego w etepie (b) przykłeOu 10.

Anelize elementerne:

obliczono Ole H47H72N4Olr: C, 62,65; H, 8,05; N, 6,22; zneleziono: C, 62,33; H, 7,94; N, 6,25.

Przykłady użytkowych postaci farmaceutycznych

W ponizszycP przykłeOecP, „skłeOnikiem ektywnym” może być Oowolny związek o wzorze (I) elbo jego sól lub solwet Oopuszczony Oo stosowenie w fermecji, korzystnie związek z przykłeOów oO 2 Oo 26.

Tabletki

Tebletki Oo stosowenie Ooustnego

	Ilość mg ne tebletkę
A	B	C
SkłeOnik aSt2wny	25	25	25
Avicel	13	-	7
Lektoze	78	47	-
Skrobie (kukuryOziene)	-	9	-
Skrobie (wstępnie zeletynizowene, weOług NF15)	-	-	32
Skrobn glikolen soOu	5		-
dowiOok	3	3	-
Steerynien megnezu	1	1	1
	125	85	65

188 018

TsOletki podjęzykowe

	Ilaść mg ns tzOletkę
D	E
bkłzdnik aktywny	25	25
Avicel	10	-
Laktoza	-	36
Msnnital	51	57
bzchzeozs	-	3
Guma zesOską	-	3
Pawidan	3	-
bteseynizn magnezu	1	1
	90	125

Postacie użytkowe ad A do E można otrzymać przez granulowanie nz mokeo pierwszych sześciu składników z powidonem i następnie dodsnie stearynianu magnezu orar prasowanie.

TsOletki podpoliczkowe

	Ilaść mg nz tzOletkę
bkładnik aktywny	25
Hydraeóypropylomztylocelulazz (HPMC)	25
PalyczeOophil	39
bteseynizn magnezu	1
	90

Postać użytkową można atrrymzć przez Oezpośrednie przsowznie zmieszanych składników.

(2) Kapsułki (i) Kapsułki zawierające kompozycję w postaci proszku

	Ilaść mg nz kapsułkę
F	G
bkłądnik aktywny	25	25
Avicel	45	-
Laktozą	153	-
SeeaOlą (1500, według NF)	-	117
bkfaOn glikalzn sodu	-	6
Stezeyniąn magnezu	2	2
	225	150

188 018

Postacie użytkowe F oraz G można sporządzić przez zmieszanie składników i napełnienie otrzymaną mieszaniną dwuczęściowych, twardych kapsułek żelatynowych.

(ii) Kapsułki zawierające kompozycję w postaci ciekłej

	Ilość mg na kapsułkę
H	I
Składnik aktywny	25	25
Macrogol 4000 BP	200	-
Lecytyna	-	100
Olej arachidowy	-	100
	225	225

Postać użytkową H można sporządzić przez stopienie substancji Macrogol 4000 BP, rozproszenie w stopie składnika aktywnego i napełnienie tym dwuczęściowych, twardych kapsułek żelatynowych. Postać użytkową I można sporządzić przez rozproszenie składnika aktywnego w lecytynie oraz oleju arachidowym i napełnienie tą dyspersją miękkich, elastycznych kapsułek żelatynowych.

(iii) Postać użytkowa o regulowanym uwalnianiu

	Ilość mg na tabletkę
Składnik aktywny	25
Avicel	123
Laktoza	62
Cytrynian trietylu	3
Etyloceluloza	12
	225

Postać użytkową można sporządzić przez zmieszanie i wytłaczanie czterech pierwszych składników i nadanie granulatowi kształtu kulistego oraz jego wysuszenie. Suche mikrokulki powleka się etylocelulozą, która tworzy otoczkę regulującą uwalnianie i następnie napełnia się nimi dwuczęściowe, twarde kapsułki żelatynowe.

(3) Postać użytkowa do wstrzyknięć dożylnych (i)

	% wagowy
Składnik aktywny	2%
Wodorotlenek sodu	q. s do pH 7
Woda do iniekcji	do 100%

Składnik aktywny wprowadza się do buforu cytrynowego i dodaje odpowiednią ilość kwasu chlorowodorowego w celu otrzymania roztworu i reguluje pH do wartości 7. Otrzymany

188 018 roztwór doprowadza się da właściwej aOjętości i filtruje przez filtr mikeoporowsty da sterylnych fiolek szklanych i zamyka arzr rzOerpieczs uszczelnienie.

Przykład G

Kapsułki r proszkiem da inhalacji

Sełzdnle aktywny (proszek o wymiarach cząstek 0,5-0,7 pm )	1,0 mg
Laktoza (proszek a wymiarach cząstek 30-90 pm)	49,0 mg

Praszki mieszano zż da uzyskania jednorodności i mieszaniną napełniono twarde kapsułki żelatynowe a odpowiednich wymisrsch (50 mg ns kapsułkę).

Przykład H

Aerozol inhalacyjny

Sełądme aktywny (proszek a wymiarach cząstek 0,5-0,7 pm)	50,0 mg
Teialeinizn saeOItsnu	100,00 mg
ból sodową sacharyny (proszek o wymiarach cząstek 0,5-0,7 pm)	5,0 mg
Metanol	2,0 mg
Teichlofafluarometzn	4,2 g
Dichlaeadifluofametsn	do 10,0 ml

Trioleinizn sorOitznu i metanol rozpusrcrano w trichlorofluorometznie. W tej mieszaninie rozprasrano sól sodową sacharyny i składnik aktywny i następnie mieszaninę wprowadzono do odpowiednich pojemników aerozolowych, po czym przez układ zaworowy wstrzyknięto dichlorodifluarometzn. Kampazycjz dostarczała 0,5 mg składnika aktywnego w każdej dawce oOjętoóci 100 pl.

Aktywność biologiczna

1) PróOz zapalenia opłucnej wywołanego kzreąwzniną

Aktywność przeciwzapalną związków według wynalazku oznaczono stosując procedurę R. Vinewzrz i innych, Proc. Soc. Exp Biol Med, 1981, 168, strony 24-32, używając ssmców szczurów Lewiss o masie 150 ± 20 gesmów. Dswkz esrrswgniny wynosiła 0,075 mg/szczurs. Wysięk opłucnowy hodowano przez cztery godziny po wstrzyknięciu ezrrsgenina. Aktywność przeciw ostremu stanowi zapalnemu arnsczana przez hamowanie aOrręku opłucnej i komórek nacieku zapalnego (neutrofili) od negatywnej (nośnik) grupy kontrolnej.

2) PróOz ząpslenis okrężnicy wywołanego kwasem octowym

Aktywność przeciwząpąlną związków według wynalazku arnsczana ns modelu szczura u którego wywołano kwasem actowym zapalenie okrężnicy, wykorzystując procedurę D. Fretlsndz i innych, 1990, 255, strony 572-576,, używając samców szczurów Lewisa o masie 275 ± 25 grsmów. Związki podawano slOo doustnie slOo doadOatnicza nz 24, 16 i 4 godziny przed czterdriestasekundowym wkeopleniem 3% roztworu kwasu octowego ns sześć i centymetrowym odcinku okrężnicy wstępującej, prry lekkim znieczuleniu. Bezpośrednio pa tym akrężnicę przemyta 5 cm³ solanki. Po 24 godzinach szczury uśmiercano i sześciocentymetrowe odcinki okrężnicy wstępującej ważono pa wycięciu dlz stwierdzenia aOrzęku Zapalenie neutrofilowe arnsczana przez pomiar poziomów MPO w zeskeoOsnej Ołonie śluzowej okrężnicy od tych szczurów. Aktywność przeciwzapalną określono ilościowo prrer hamowanie tworzenia się aOrzęku i poziomów MPO w Ołonie śluzowej, w porównaniu r negatywni grupą kontrolną (nośnik).

188 018

Wyniki

	Zapalenie opłucnej wywołane karrageniną (4 godziny)	Zapalenie okrężnicy wywołane kwasem octowym (24 godziny)
Związek	PEG	n (lub wartość średnia)	Miejscowa ED50 (mg/szczura)	Dawka aktywna [mg/kg] (Droga podawania)
			Komórki	Obrzęk	MPO	Ciężar tkanki
DeSsamerazoa			0,02	0,015	0,03 (ic)	0,17 (ic)
Przykład 9	ch₃	10,0	0,02	0,200	5,0 (ic)	5,0 (ic)
Przykład 10	CH3	9,0	0,50	0,500	50 (po)	50 (po)
Przykład 15	ch₃	15,0 lub 16,0	0,40	0,200	50 (po)	nieaktywny (50, po)
Przykład 14	CH3	41,5	nieaktywny 0,50	0,500	NT	NT
Przykład 18	OH	'13,0	0,10	0,100	NT	NT
Przykład 17	OH	18,9	0,10	0,100	NT	NT
Przykład 16	OH	32,2	0,20	0,200	NT	NT

NT = nie badano ic = podawanie śródokrężnicze po = podawanie doustne

Kwas macierzysty, to znaczy związek według przykładu odniesienia 1, jest nieaktywny w obydwu próbach.

3) Model wstrząsu septycznego in vivo: C. Parvum/wstrząs LPS

Samcom myszy CD-1, 25-30 g (Charles River: Raleigh, NC), wstrzyknięto dożylnie (i.v.) 100 pp}g zabite drobnoustroje C. Parvum (Coparvax; Burroughs Wellcome, RTP, NC). Dziesięć dni później, myszom wstrzyknięto i.v. 20 pp}g E. Coli 0,26 : liposacharyd B6 (LPS; Difco Labs, Detroit, MI), w obecności środka przeciwbólowego butorfearlu (150 pp}g na mysz).

Związki badane rozpuszczono w dimetylosulfotleaku i rozcieńczono metylocelulozą do 0,5% i następnie dawkowano doustnie na dwie godziny przed dodaniem LPS i w tym samym czasie co LPS.

Wyniki

Związek	Ilość osobników	Procent osobników
(dawka doustna)	żyjących/ogółem	przezywających
Grupa Sratrrlaa	0/8	0
Przykład 9 (75 mg/kg)	4/8	50
Przykład odniesienia 1 (75 mg/kg)	2/8	25

188 018

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodna podstawionego [1,3 -bisfcykloheksylemetylo)-1.2,3,6-tetrahe'tlro-2.6-diokso -9H-puryn-8-ylo]fenylu o wzorze (I), w którym:

X oznacza -O- tub -NH-;

Q oznacza 0-CH--)o, 0-CH=CH-)o, (-C=C-)o, przy nzym p oznacza liczbę całkowitą oO 0 Oo 4; Ri oznacza atom woOoru tub metyl;

R- oraz R³ oznaczają niezależnie O lub S; n oznacza liczbę całkowitą oO 1Oo 50; oraz R oznacza atom woOoru lub metyl albo solwat takiego związku.
2. Związek weOług zastrz. 1, w którym X oznacza -Olub -NH- oraz Ri oznacza H.
3. Związek weOług zastrz. 1 albo 2, w którym n oznacza liczbę całkowitą oO 8 Oo 20.
4. Związek weOług zastrz. 3, w którym n oznacza liczbę całkowitą oO 8 Oo 15.
5. Związek weOług zastrz, oO 1 Oo 4, w którym Rt oznacza O oraz R- oznacza O lub S. k. Związek weOług zastrz. 5, w którym R- i Rt oznaczają O.
7. Związek weOług zastrz, oO 1 Oo k, w którym p oznacza O lub 1.
8. Związek weOług zastrz, oO 1 Oo 7, w którym Q oznacza 0-CH=CH-)p.
9. Związek weOług zastrz, oO 1 Oo 8, w którym poOstawnik o wzorze, o

jest przyłączony Oo pierścienia fenylowego w pozycji para.

188 018
10. Pochodna podstawionego [1,3-^bis(cykkłheksybmetyki)-1.2..V.-t2trahydiO-2.6-diokso-9H-puryn-8-ylo]fenylu o wzorzd (1e), w którym:

X oznecze -O- lub -NH-;

Q oznecze (-CH₂)_P, (-CH=CH-)_P, (-C=C-),, przy czym p oznecze liczbę całkowitą oO 1 Oo 4;

R¹ oznecze etom woOoru lub metyl; n oznecze liczbę cełkowitą oO 1 Oo 50; oraz R oznecze etom woOoru lub metyl; solwety tekicP związków.
11. Związek weOług zestrz. 1, którym to związkiem jest: ester kwesu (E)-4-(l,r-bis(cyklo-Peksylometylo)-1,2,r,h-tetraP2Oro-2,h-Oiokso-9H-puryn-8-2lo)cynamonowego i eteru metylowego glikolu Oekeetylenowego;

ester kwesu (E)-4-(1,r-bis(cykloPeksylometylo)-1,2,r,h-tetra-PyOro-2,h-Oiokso-9H-pur2n-8-ylo)c^e^onowego i eteru metylowego glikolu nonaet2lenowego;

ester kwesu (E)-r-(l,r-bis(cykloPeks2lometylo)-l,2,r,6-tetreP2Oro-2,h-Oiokso-9H-pur2n-8-ylojcynemonowego i eteru metylowego glikolu noneetyleno^ego;

emiO kwesu (E)-4-( 1 ,r-bis(c2kloPeksylometylo)- 1,2,r,h-tetraP2Oro-2,h-Oiokso-9H-puiyn-8-2lo)cynamonowego i eteru metylowego glikolu nonaet2lenowego;

ester kwesu (E)-r-(1,3-bis(cykloPeks2lometylo)-1,2,3,h-tetrtp2Oro-2,h-Oiokso-9H-purkn-8-ylo) benzoesowego i eteru metylowego glikolu nonaet2lenowego.
12. docPoOne poOstewionego S1,r-bis(cykloheksylometylo)-1,2,r,h-tetraPyOro-2,h-Oiokso-9H-puryn-8-ylo]fenylu określone w zestrz, oO 1 Oo 11, lub jej fermeceutycznie Oopuszczelny solwet Oo stosowenie jeko lek.
13. Kompozycje farmeceut2czne zewierejące znene nośniki i/lub substencje pomocnicze orez substencję czynną, znamienna tym, ze zewiere jeko substencję czynną związek elbo jego farmeceutycznie Oopuszczelny solwet określony w zestrz, oO 1 Oo 11.
14. Zestosowenie związku określonego w zestrz, oO 1 Oo 11, elbo jego fermeceutycznie Oopuszczelnego solwetu, Oo wytwerzenie leku Oo leczenie stenów zepelnycP i zeburzeń immunologicznycP.
15. Zestosowenie weOług zestrz. 14, Oo wytwerzenie leku Oo leczenie stenu zepelnego lub zeburzenie związenego z infiltracją leukocytów Oo tkenki bęOącej w stenie zepelnym.

1h. Zestosowenie weOług zestrz. 15, Oo wytwerzenie leku Oo leczenie stenu zepelnego lub zeburzenie immunologicznego wybranego z grupy obejmującej estmę, zespół ostrego wyczerpania oOOecPowego OorosłycP, zepelenie oskrzeli mukowisc2Ooze, reumetoiOelne zepelenie stewów, reumetoiOelne zepelenie kręgosłupe, zepelenie kości i stewów, ostre Onewe zepelenie stewów, zepelenie błony neczyniowej oke, zepelenie spojówek, steny zepelne jelit, cPorobe CroPn'e, wrzoOziejące zepelenie oObytnicy, Oystelne zepelenie oObytu, łuszczyce, egzeme, zepelenie skóry i uszkoOzenie wieńcowe spowoOowene zewełem.

188 018
17. Sposób wytwarzania związku określ onego w z^trn. Ido 1 1, albo j ego s olwa tów, znamienny tym, rg związek a wrarrg (II), zlOa jgga aktywowaną pachadną paddajg się reakcji rg związkiem a wrarrg (III),

HX' (III) w którym ta wrarrg Q, X, R¹, R arzr n posiadają rnzcrgnig rdgfiniawzng w rzstrr. 1 i gwgntuzlnig prrgkórtzłcz się tak utwarrany rwiąrgk a wrarrg (I) w inny rwiąrgk o wrarrg (I) zIOo adpawicdni solwzt.
18. Sposób wsówarzania rwńązku określakego w waatrz. 1, o wzoaae .O), w k)óiym R²i R³ arnzcrąją O, znamienny tym, źc rwiąrck o wrarrc (IV) alOa jgwo a^talowną pachadną, w którym Q, X, R, n orar R mają rnacrgnig powaźgj, kondgnóuOc się r l,3-Oió(caklohceóalamgtala)-5,6-dizminourzcalcm.

Prrcdmiatcm alwcngwo wynzlzrku są gstry i amidy komplcksowc pochodnych fgnylaksantyny, sposóO ich otrrymywzniz, kamporycog fzrmzcgutacrng rawigrąjącg tg rwiąrki orar ich rąótasawąnic w mcdycynic, srcrcwólnic w profiląktycc i kcnniu wstrrąsu sgptycrncwa, stanów rapalnych jak równigź raOurrgń immunolawicrnych.

Wstrrąs scptacrny jest spowodowany srcrcwigm rłoranych rdzrrgń wynikających r wiglu różnych srlzków i mcdiątarów w adpawigdri nz choroOę (pztrr na prrykłzd Thg Lzncgt, tam 338 10 (1991), strony 732-739 arzr Annzls of Internzl Mgdicing tom 115 (1991), strony 457-469), wliczając w ta, międry innymi, produkty mctzOalirmu kwasu zrzchidanawcwo i ąwrgwzcjc płytek krwi.

Adhgzją cyrklujących lgukacytów do OródOłanką nzcryniawcwa jgst dgcydującym crynnikicm w pztawcncrig odpawicdri nz stzn rzpzlny. Mcdiztaey immunologicr^ arzr stanu rzpilngwo mogą stymulować prads ądhgzji, paprrgr rwięksrcnig ądhcryjnaOci teukacytu

188 018 lub komórki śródbłonka, w wyniku aktywacji, nadregulacji lub wzbudzenia różnych cząstek adhezyjnych na powierzchni komórki.

Obecnie dostępne leki przeciwzapalne mają ograniczoną skuteczność i często towarzyszą im efekty uboczne. Użyte doświadczalnie do leczenia przeciw przyleganiu (adhezji) przeciwciała monoklonalne są z teoretycznego punktu widzenia niekorzystne do leczenia schorzeń przewlekłych. Dlatego tez, odkrycie i rozwój małych cząsteczek, które specyficznie blokują lub hamują wzajemne oddziaływania adhezyjne leukocytów i śródbłonka jest atrakcyjnym obszarem interwencji leczniczej.

W zgłoszeniu PCT numer GB 9501808 są opisane związki o wzorze, (Q)-COOH w którym:

m i n oznaczają niezaleznie liczbę całkowitą od 0 do 10;

X oraz Y oznaczają niezaleznie atom tlenu lub atom siarki;

(-Q-) oznacza (-CH₂-)p lub (-CH=CH-)_P, przy czym p oznacza 25 liczbę całkowitą od 1do 4; oraz

A i B oznaczają niezaleznie metyl, rozgałęziony C3.6-alkil, C3_6-cykloalkil albo C3_-cykloalkenyl;

oraz sole, solwaty i dopuszczone do stosowania w farmacji ich estry i amidy, jak również ich zastosowanie w leczeniu stanów wstrząsu septycznego, alergicznych i zapalnych. Stwierdzono, ze związki hamują jeden lub większą ilość spośród takich enzymów jak 5-lipooksygenaza, cyklooksygenaza i acetylotransferaza lizo-PAF:acetylo-CoA.

Obecnie, odkryliśmy niespodziewanie szereg estrów i amidów kompleksowych wybranych pochodnych fenyloksantyny, które hamują ekspresję cząstek adhezyjnych warstw monomolekularnych komórki śródbłonka ludzkiej żyły pępkowej (skrót ang. HUVEC) przy bardzo niskich stężeniach i które tym samym są wskazane do leczenia stanów zapalnych i zaburzeń immunologicznych.

Zgodnie z tym, przedmiotem obecnego wynalazku jest związek o wzorze (I), albo jego solwat, w którym to wzorze:

X oznacza -O- lub -NH-;

Q oznacza (-CH2-)p, (-CH=CH-)p, (-C=C-)p, przy czym p oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4; R¹ oznaczą atom wodoru lub metyl;

R2 oraz R3 oznaczają niezaleznie atom tlenu lub atom siarki; n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 50; oraz R oznacza atom wodoru lub metyl.

Zgodnie z jego dalszym aspektem, przedmiotem obecnego wynalazku jest związek o wzorze (I), zdefiniowanym powyżej, w którym X oznacza -O- lub -NH- oraz R1 oznacza H,

188 018 przy czym w związkach tych n oznacza korzystnie liczbę całkowita od 8 do 20 i korzystniej, n oznacza liczbę całkowitą od 8 do 15.

Korzystnie, R³ oznacza O a R² oznacza O lub S, przy czym korzystniej obydwa podstawniki R³ i r2 oznaczają O.

Zgodnie z dodatkowym aspektem wynalazku, P oznacza korzystnie 0 lub 1.

Zgodnie z jego dalszym aspektem, przedmiotem obecnego wynalazku jest związek o wzorze (I), zdefiniowanym powyżej, w którym Q oznacza (-CH=CH-)p.

Podstawnik:

— (Q) —C—X jest korzystnie przyłączony do pierścienia fenylowego w pozycji para.