UA57767C2 - Заміщені похідні (1,3-біс(циклогексилметил-1,2,3,6-тетрагідро- 2,6-діоксо-9h-пурин-8-іл)фенілу та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents
Заміщені похідні (1,3-біс(циклогексилметил-1,2,3,6-тетрагідро- 2,6-діоксо-9h-пурин-8-іл)фенілу та фармацевтична композиція на їх основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA57767C2 UA57767C2 UA99084601A UA99084601A UA57767C2 UA 57767 C2 UA57767 C2 UA 57767C2 UA 99084601 A UA99084601 A UA 99084601A UA 99084601 A UA99084601 A UA 99084601A UA 57767 C2 UA57767 C2 UA 57767C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- bis
- cyclohexylmethyl
- tetrahydro
- dioxo
- purin
- Prior art date
Links
- -1 1,3-bis(cyclohexylmethyl-1,2,3,6-tetrahydro- 2,6-dioxo-9h-purin-8-yl)phenyl Chemical group 0.000 title claims description 14
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 title abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 54
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 16
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- WGKYSFRFMQHMOF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-methylpyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CN=C(C#N)C(Br)=C1 WGKYSFRFMQHMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007614 solvation Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- ACCCXSZCOGNLFL-UHFFFAOYSA-N 8-phenyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C=2C(=O)NC(=O)NC=2N=C1C1=CC=CC=C1 ACCCXSZCOGNLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XCQYHIKGBWCBBR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propan-2-ol Chemical compound CC(O)COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO XCQYHIKGBWCBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- GPTPPLBWOXHYIO-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-bis(cyclohexylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCCC2)C(N)=C(N)C(=O)N1CC1CCCCC1 GPTPPLBWOXHYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- LBOUHDMYVURTMA-AATRIKPKSA-N (e)-3-(4-formylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(C=O)C=C1 LBOUHDMYVURTMA-AATRIKPKSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 9
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- GQKZBCPTCWJTAS-UHFFFAOYSA-N methoxymethylbenzene Chemical compound COCC1=CC=CC=C1 GQKZBCPTCWJTAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- ZCZWESCRUFYFNC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propan-2-ol Chemical compound CC(O)COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ZCZWESCRUFYFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 4
- ZKRACPAGCROYNI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]-3-phenylpropan-2-ol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCC(O)CC1=CC=CC=C1 ZKRACPAGCROYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- SNBFDVVWWLGGFD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]propan-2-ol Chemical compound CC(O)COCCOCCO SNBFDVVWWLGGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMYAKSMZTVWUJB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CBr ZMYAKSMZTVWUJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000004651 near-field scanning optical microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 3
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVZORQBLCFZGBK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclohexylmethyl)urea Chemical compound C1CCCCC1CNC(=O)NCC1CCCCC1 SVZORQBLCFZGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQSAHDIYVFRDQJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]propan-2-ol Chemical compound CC(O)COCCOCCOCCO HQSAHDIYVFRDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCJOKVCGRCTLIS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propan-2-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)COCCOCCOCCOCCOCCO XCJOKVCGRCTLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=O DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- VVHAVLIDQNWEKF-UHFFFAOYSA-N nonaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VVHAVLIDQNWEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQXAPANLBKXEKT-SNAWJCMRSA-N (e)-3-(3-formylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 PQXAPANLBKXEKT-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- AGYUOJIYYGGHKV-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-chloroethoxy)ethane Chemical compound ClCCOCCOCCCl AGYUOJIYYGGHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTPCQZFDZVPXTF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]propan-2-ol Chemical compound CC(O)COCCOCCOCCOCCO BTPCQZFDZVPXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNZFFDAMYHOZRX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propan-2-ol Chemical compound CC(O)COCCOCCOCCOCCOCCO DNZFFDAMYHOZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLEWEHIYERWUFK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propan-2-ol Chemical compound CC(O)COCCOCCOCCOCCOCCOCCO QLEWEHIYERWUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSYQFDSFNIRYOL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propan-2-ol Chemical compound CC(O)COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QSYQFDSFNIRYOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005345 Acetyl-CoA C-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010006229 Acetyl-CoA C-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 241000801924 Sena Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008609 bushi Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCC1 AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DZLLYADKCHLBMB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethylurea Chemical compound NC(=O)NCC1CCCCC1 DZLLYADKCHLBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FPVGTPBMTFTMRT-UHFFFAOYSA-L disodium;2-amino-5-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(N)=CC=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FPVGTPBMTFTMRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019233 fast yellow AB Nutrition 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AGZPHKMSWBPKLR-RMKNXTFCSA-N methyl (e)-3-[4-(dimethoxymethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical class COC(OC)C1=CC=C(\C=C\C(=O)OC)C=C1 AGZPHKMSWBPKLR-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- AGZPHKMSWBPKLR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-(dimethoxymethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(OC)C1=CC=C(C=CC(=O)OC)C=C1 AGZPHKMSWBPKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- XNERWVPQCYSMLC-UHFFFAOYSA-N phenylpropiolic acid Chemical compound OC(=O)C#CC1=CC=CC=C1 XNERWVPQCYSMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004544 purin-8-yl group Chemical group N1=CN=C2N=C(NC2=C1)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCO JLGLQAWTXXGVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Сполука формули (І) або її сольвати, де Х - -О- чи -NH-, Q - (-СН2-)p, (-СН=СН-)р, або (-С=С-)р, де р приймає значення від 0 до 4, R1 - гідроген чи метил,R2 та R3, незалежно, - О чи S, n приймає значення від 1 до 50, а R - гідроген чи метил. Ця серія комплексних естерів та амідів феніл-ксантинових похідних, що інгібують експресію адгезійних молекул на моношарах ендотеліальних клітин пуповинної вени людини (ЕКПВЛ) при дуже низьких концентраціях, і які тому показані для лікування запальних станів та імунних розладів.
Description
Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновані комплексні естери та аміди феніл-ксантинових похідних, спосіб їх 2 виготовлення, фармацевтичні композиції, що їх містять, та їх використання у медицині, зокрема при профілактиці та лікуванні септичного шоку, запальних станів, а також імунних розладів.
Септичний шок викликають багато чинників, включаючи багато різних шляхів та посередників виникнення хворобливого стану (див., наприклад, Те І апсеї, а також Аппаї5 ої Іпіегпа! Медісіпе, МоІ.115 (1991) р. 457 - 469), що включають серед іншого продукти метаболізму арахідонової кислоти та агрегацію тромбоцитів.
Адгезія циркулюючих лейкоцитів до ендотелію судин є критичним випадком у патогенезі запального відклику.
Запальні та імунні посередники можуть стимулювати адгезійний процес збільшенням адгезійної здатності лейкоцитів або ендотеліальних клітин шляхом активації, перерегуляції або індукування різних адгезійних молекул на поверхні клітин.
Існуючі придатні антизапальні засоби мають обмежену ефективність, часто разом з побічною дією. Викликані 19 в експерименті для антіадгезійної терапії моноклональні антитіла теоретично мають недоліки при лікуванні хронічних захворювань.
Тому пошук та дослідження невеликих молекул, що специфічно блокують чи інгібують адгезійну взаємодію лейкоцитів та ендотелію є притягальними для застосування в терапії.
У заявці РСТ Мо В 9501808 описана сполука формули: ! (сно) Н 0)-сооН с
ГК
(8) спдж-(5) де т та п, незалежно, приймають значення від 0 до 10;
Х та У, незалежно, - оксиген чи сульфур; в (-0-)---СНо-)р або (--СН-СН-)р, де р приймає значення від '1ідо 4, а Ге)
А та В, незалежно, - метил, розгалужений Сз.в-алкіл, Сз д-циклоалкіл, або Сз.в-циклоалкеніл; а також її солі, сольвати та фармацевтичне прийнятні естери та аміди, та їх використання при лікуванні в септичного шоку, алергічних та запальних станів. Було визначено, що сполуки інгібують один чи більше з р. ферментів 5-ліпоксигенази, циклооксигенази та лізо-РАЕ: ацетил-СОА-ацетилтрансферази. 3о Нами несподівано виявлена серія комплексних естерів та амідів вибраних фенілксантинових похідних, що о інгібують експресію адгезійних молекул на моношарах ендотеліальних клітин пуповинної вени людини (ЕКПВЛ) при дуже низьких концентраціях, і які тому показані для лікування запальних станів та імунних розладів.
Згідно з винаходом запропонована сполука формули (І) «
Кк
Ці в - нова он
Х вок 9) хз» вт ТМ а4)--0-Хх і Е
КЕ
6 С і-й або її сольвати, де -І Х - -О- чи -МН-,
О - (-СНо-)р, (-СНе:СН-)р, або (-С. С-)р, де р приймає значення від 0 до 4, - В1- гідроген чи метил,
ФУ 22 та ВЗ, незалежно, - О чи 5, «м п приймає значення від 1 до 50, а
К - гідроген чи метил.
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропонована вищеозначена сполука формули (І), в якій Х - -О- чи 5Б -МН-, а в - гідроген, з цих сполук кращі ті, в яких Н приймає значення від 8 до 20, а найкращі ті, в яких Н приймає значення від 8 до 15.
Ф) Звичайно, ВЗ - О, а 2 - О чи 8, але краще, коли 22 та ЕЗ обидва - 0. ко Згідно з подальшим аспектом винаходу Р, переважно, приймає значення від 0 чи 1.
Згідно з подальшим аспектом винаходу запропонована вищеозначена сполука формули (І), в якій О - во (ССснНАСНнУр. краще, коли замісник
Ів)
С з -0) -( - Хх . ВЕ в! 65 приєднаний до фенільного кільця в пара-положенні.
Винахід включає також суміші сполук формули (І), наприклад, такі, в яких п варіює в такому зразку, в будь-якому співвідношенні. Особливою підгрупою є сполуки формули (Іа)
Ж м 9.
НІ
СУ У) а-о-кі : 5 об у є або її сольвати, де
Х - -О- чи -МН-, 1 а-(снозр, (ССНеСНОр, (С.ср, де р приймає значення від 1 до 4, в'- гідроген чи метил, п приймає значення від 1 до 50, а
К - гідроген чи метил.
Особливо переважні сполуки згідно з винаходом включають
Естер декаетиленглікольметилового етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти,
Естер нонаетиленглікольметилового етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти,
Естер нонаетиленглікольметилового етеру та (Е)-3-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрапдро-2,6-дюксо-9Н-пурин-8-т)уцинамової кислоти,
Нонаетиленглікольметиловий етер-амід (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти, та
Естер нонаетиленглікольметилового етеру та. (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)бензойної кислоти, або ї о сольвати. Сполуки згідно з винаходом можуть бути геометричними чи оптичними ізомерами. Усі ці ізомери, поодинці чи у суміші, включені в рамки винаходу. Коли О містить подвійний зв'язок, кращими є Е-ізомери.
Як згадано вище, сполуки формули (І) та їх сольвати використовують при профілактиці та лікуванні запальних станів та імунних розладів, що продемонстровано далі у біологічних випробуваннях, в яких т представлені сполуки згідно з винаходом виявили активність. Ге)
Прикладами запальних станів та імунних розладів є ураження легенів, суглобів, очей, кишечнику, шкіри та серця, особливо ті, що асоційовані з проникненням лейкоцитів у нетекучі тканини. Стани легенів включають - астму, респіраторний дистрес-синдром дорослих, бронхіт та кистозний фіброз (який може додатково чи ча альтернативно включати тканини кишечнику та інші). Стани суглобів включають ревматоїдний артрит,
Зо ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, подагричний артрит та інші артритні стани. Запальні стани очей о включають увеїт (включаючи ірит) та кон'юнктивіт. Запальні стани кишечнику включають хворобу Крона, виразковий коліт та дистальний проктит. Захворювання шкіри включають такі, що асоційовані з клітинною проліферацією, як псоріаз, екзема та дерматити (алергічного походження чи ні). Серцеві стани включають « пошкодження від коронарного інфаркту. Інші запальні стани та імунні розлади включають тканинний некроз при - 70 хронічному запаленні, ендотоксичний шок, проліфераційні розлади гладких м'язів (наприклад, рестеноз після с ангіопластики), а також відторгнення тканини після пересадки трансплантанту. з» Згідно з винаходом, відповідно, запропоновано спосіб профілактики та лікування запальних станів та імунних розладів у такого ссавця, як людина, який включає вживання терапевтичне ефективної кількості сполуки формули (І) чи її фармацевтичне прийнятного сольвату. Згідно з винаходом запропоновано також спосіб профілактики та лікування септичного шоку у такого ссавця, як людина, який включає вживання терапевтично і-й ефективної кількості сполуки формули (І) чи її фармацевтичне прийнятного сольвату. -І З іншого боку, запропоноване використання сполуки формули (І) чи її фармацевтичне прийнятного сольвату для використання у терапії, особливо, для профілактики та лікування запальних станів та імунних розладів у 7 такого ссавця, як людина. Згідно з винаходом запропоновано також використання сполуки формули (І) чи її
Ге»! 250 фармацевтично прийнятного сольвату для профілактики та лікування септичного шоку у такого ссавця, як . людина. в Кількість сполуки формули (І) чи її фармацевтичне прийнятного сольвату, потрібна для досягнення бажаної біологічної дії, залежить від ряду факторів, як-то її призначення, спосіб вживання та реципієнт. Типова добова доза для лікування септичного шоку, наприклад, може бути в межах 0,005 - 100Омг/кг, краще - 0,5 - 10Омг/кг, а найкраще - 0,5 - 20мг/кг. Цю дозу можна вживати як разову, чи як кілька окремих разових доз, або
ГФ) постійною інфузією. Внутрішньовенна доза може бути в межах 0,0025 - 200мг/кг, звичайно, з застосуванням інфузією. Аналогічні дози можуть бути придатними при лікуванні інших хворобливих станів. Для легеневого о вживання суб'єктом в аерозолі потрібна така кількість використуваної сполуки, щоб досягти достатньої концентрації в рідині на поверхні дихальних шляхів суб'єкту приблизно 2 - 1000умоль. бо Отже, згідно з подальшим аспектом винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить як активній інгредієнт сполуку формули (І) або її фармацевтичне прийнятні сіль чи сольват разом з щонайменше одним фармацевтичним носієм чи реципієнтом. Такі фармацевтичні композиції можна використовувати при профілактиці та лікуванні станів, як-то септичного шоку, запальних станів, а також імунних розладів. Носій повинен бути для реципієнта фармацевтичне прийнятним та сумісним з іншими інгредієнтами композиції, тобто 65 не викликати відносно них шкідливого впливу. Носій є переважно твердим чи рідким і його звичайно сформовано в разову дозу, наприклад, таблетку, що може містити 0,05 -9595 за масою активного інгредієнту. За бажанням, у фармацевтичну композицію згідно з винаходом запропоновано можна також ввести інші фізіологічно активні інгредієнти.
Можливі композиції включають придатні для перорального, під'язикового, защічного, парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньом'язового чи внутрішньовенного), ректального, місцевого, включаючи крізьшкірне, інтраназального чи інгаляційного застосування. Найпридатніший спосіб для конкретного пацієнта залежатиме від природи та суворості лікуємого стану, природи активної сполуки, але коли можливо, при лікуванні септичного шоку, наприклад, переважним є внутрішньовенне застосування. При лікуванні таких станів, /о як астма, однак, переважним шляхом вживання буде пероральний або інгаляційний.
Придатні для перорального споживання композиції можна запропонувати дискретними, як-то таблетками, капсулами, пастилками, що містять попередньо визначену кількість активної сполуки, як порошки та гранули, як розчини чи суспензії у водних чи неводних розчинах, або як емульсії олія-у-воді чи вода-у-олії.
Придатні для під'язикового чи защічного споживання композиції звичайно включають коржики, що містять /5 активну сполуку та, звичайно, таку смакову основу, як цукор та аравійська камедь, пастилки з вмістом активної сполуки в такій інертній основі, як желатин та гліцерин або сахарози з камеддю.
Придатні для парентерального споживання композиції звичайно включають стерильні водні розчини з попередньо визначеною концентрацією активної сполуки, розчин переважно є ізотонічним з кров'ю лікуємого реципієнта. Хоча такі розчини споживають переважно внутрішньовенно, їх можна також застосовувати Підшкірними та внутрішньом'язовими ін'єкціями.
Придатні для ректального споживання композиції можна запропонувати дискретними, як-то супозиторіями, що містять активну сполуку в одному чи більше носіїв, що створюють основу супозиторію, наприклад, масло какао.
Придатні для місцевого чи назального споживання композиції включають мазі, креми, лосьйони, пасти, гелі, сч спреї, аерозолі та олії. Придатними носіями для таких композицій є вазелін, ланолін, поліетиленгліколь, спирти та їх комбінації. У таких композиціях активний інгредієнт звичайно присутній у концентрації 0,1 - 15950 і) за масою.
Композиції згідно з винаходом запропоновано можна виготовити всяким придатним способом, звичайно, тісним та однорідним змішуванням активної сполуки з рідким чи високодисперсним твердим носієм, або обома М зр Ними, У потрібній пропорції, а потім, за необхідністю, потрібним їх формуванням.
Наприклад, таблетку можна виготовити пресуванням однорідної суміші порошку чи гранул активної сполуки ісе) та одного чи більше таких можливих інгредієнтів, як зв'язувальні, змащувальні засоби, інертні розріджувачі, М або поверхнево-активні диспергувальні засоби, або литтям однорідної суміші порошкоподібної активної сполуки та рідкого інертного розріджувачу. ї-
Водні розчини звичайно виготовляють розчиненням активної сполуки у фізіологічному розчині, до якого ю доданий циклодекстрин.
Придатні для застосування інгаляцією композиції включають високодисперсні пилоподібні порошки чи аерозолі, які можна отримувати різними типами дозуючих аерозольних розпилювачів чи інжекторів. Для легеневого застосування через рот для забезпечення доставки у бронхіальні шляхи розмір часток порошку чи « Крапель звичайно в межах 0,5 - 1ОММ, а краще - 1 - 5Мм. Для назального споживання для забезпечення з с затримки у носовій порожнині розмір часток порошку чи крапель переважно в межах 10 - БХООММ. . Дозуючі інгалятори, що представлені аерозольними розпилювачами під тиском, звичайно містять суспензію и?» чи розчин активного інгредієнту в зрідженому пропеленті. При використанні ці пристрої розпилюють композицію через клапан, що пристосований для подачі дозованого об'єму, звичайно 10 - 150Мл, для отримання
Високодисперсного спрею з вмістом активного інгредієнту. Придатні пропеленти включають деякі с флуорхлоркарбонові сполуки, наприклад, дифлуордихлорметан, трихлорфлуорметан, тетрафлуордихлоретан та їх суміші, Додатково композиція може вміщувати один чи більше співрозчинників, наприклад, таких - етанольних ПАР, як олеїнова кислота, або тріолеатсорбіту, антиоксиданти та придатні смакові засоби. -І Розпилювачі є комерційно доступними пристроями, що перетворюють розчин чи суспензію активного інгредієнту у туман терапевтичного аерозолю за допомогою прискорення стисненим газом, звичайно повітрям чи
Ме. киснем, через звужувальне трубчате сопло, або засобами ультразвукового збудження. У розпилювачі порошок
І міститься у капсулах чи патронах, що зроблені з желатину чи пластмаси і які проколюють чи відкривають на місці, а порошок видувають потоком повітря через пристрій при інгаляції або за допомогою ручного насосу.
Застосований у розпилювачі порошок містить або тільки активний інгредієнт, або є сумішшю активного дв Інгредієнту, придатного порошкового розріджувачу, такого як лактоза, та як варіант, ПАР. Активний інгредієнт звичайно складає 0,1 - 100 від маси композиції.
Ф) Отже, згідно з подальшим аспектом винаходу запропоноване використання сполуки формули (1) чи її ка фармацевтичне прийнятного сольвату у виробництві лікувального засобу для профілактики та лікування запальних станів, а також імунних розладів. во Сполуки згідно з винаходом можна виготовити всяким придатним способом органічної хімії. Тому згідно з подальшим аспектом винаходу для виготовлення сполуки формули (І) чи її сольвату, запропонований спосіб, що включає реакцію сполуки формули (ІЇ) б5 в! спо він М (4)- с. - он або її активованого похідного зі сполукою формули (1) то ну в! де Х, У, В, В", В, ВЗ та п визначені вище, та як варіант, перетворення отриманої так сполуки формули (І) у іншу сполуку формули (І) чи її сольват.
Коли Х - оксиген, естерифікацію можна здійснити стандартним способом, використовуючи, наприклад, кислотний каталізатору та як варіант, у такому інертному розчиннику, як бензол, толуол чи ксилол. Придатні кислотні каталізатори включають мінеральні, наприклад, сульфатну, гідрохлоридну та фосфатну кислоти, та органічні, наприклад, метансульфонову або толуолсульфонову. Естерифікацію звичайно здійснюють при підвищеній температурі, наприклад, 50 - 1507С, краще з видаленням утвореної води відгонкою.
Коли Х - -МН-, реакцію можна здійснити виготовленням спершу активованого похідного сполуки формули (І).
Придатні активовані похідні включають активовані естери або хлорангідриди, які можна виділити перед реакцією зі сполукою формули (ІІ), або готувати на місці. Особливо корисні активовані естери сполуки формули (ІІ), що є ацилімідазолами, які легко виготовити реакцією сполуки формули (ІІ) з М,М'-карбонілдіїмідазолом.
Конверсію активованого похідного сполуки формули (Ії) у сполуку формули (І) можна проводити вінертному су розчиннику, оптимально в присутності такої ненуклеофільної основи, як т-бутоксид калію, гідрид натрію, або ненуклеофільної органічної основи, як-то 1,8-діазабіцикло|5,4,0Іундец-7-ен. Сполуки формули (Ії) можна і9) виготовити описаним у заявці РСТ Мо (з3В 9501808 способом.
Сполуки формули (ІІ) комерційне доступні, або їх можна виготовити відомими з літератури способами, наприклад, Вагівзсп еї аїЇ., У.Огд.Спет. 1989, 54:857-860 та 9.М. Наїтів, Масготої. У. Зсі. Кеу. Роїутег РПуз. рч-
Сет. 1985, С25 (3): 325-373, а також 5. 7аІорзку, Віосопідаїе Спет. 1995, 6:150-165.
Інакше сполуки формули (І) можна виготовити конденсацією сполуки формули (ІМ) о спо їм ча
ІС в)
Ку, їх ех 0 0 (лик о, с В ч» чи її ацетального похідного, " де Х, У, В, В! та п визначені вище, з 1,3-біс(циклогексилметил)-бююб-діаміноурацил (який можна виготовити описаним у прикладах способом).
Конденсацію переважно проводять у полярному розчиннику при неекстремальній температурі, як описано у о заявці РСТ Мо В 9501808. -І Сполуки формули (ІМ) можна виготовити сполучанням сполуки формули (І) з прийнятою карбоновою кислотою, що (а також виготовлення карбонової кислоти) можна зробити описаним у заявці РСТ Мо В 9501808 ш- способом.
Ге» 20 Перетворення сполуки формули (І) у її сольват можна здійснити відомими фахівцям способами.
Далі винахід описано прикладами, що є тільки ілюстративними. "м Довідкові приклади
Цинамовий
Приклад 1 (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамова кислота 59 (а) (1.3-біс(циклогексилметил)сечовина
ГФ) Суміш циклогексанметиламіну (АїЇдгісн, 68,6бг) та 5Н гідроксиду натрію (Різпег, 20Омл) енергійно перемішували при охолодженні (-107"С), швидко додаючи розчин ЗОг фосгену в ббОмл толуолу. Через 20 хвилин де перемішування суміш профільтрували і твердий осад промили водою (приблизно 1500мл) та висушили при 67Па, отримавши 1,3-біс(циклогексилметил)сечовину як білий порошок (72,72г, 95905), т. пл. 150 - 1522С, "Н ЯМР 60 (ДМСО-йв) 5: 5,74 (ргії, 9 - 5,8Гц, 2,2 МН), 2,81 (ї, У - 6,3Гуц, 4,2 МОН»), 1,62, 1,25 та 0,85 (усі т, 22,2 циклогексил).
Аналіз: розр. для Сі5НовМ2О: С 71,38, Н 11,18, М 11,10, знайд.: С 71,22, Н 11,17, М 11,15. (б) б-аміно-1.3-біс(циклогексилметил)уурацил
В 26бОмл оцтового ангідриду розчинили ціанооцтову кислоту (АїЇдгісй, 21,0г) і додали цей розчин до 1,3-біс(циклогексилметил)сечовини (зі стадії (а), 54,5г), розчин при 80"С витримували протягом 2 годин під 65 азотом. Летючі продукти видалили під вакуумом, а залишкове масло сушили випарюванням порцій 1095 суміші вода-етанол (З х 40О0мл). Твердий залишок розчинили при 80"С в бО0Омл етанолу та З0Омл води і довели рН до 10 додаванням 1095 карбонату натрію. Гарячий розчин розбавили 75мл води та охолодили до кімнатної температури. Утворені безбарвні кристали відфільтрували, тричі по бб0О0мл промили водою та висушили при 67Па, отримавши б-аміно-1,3-біс(циклогексилметил)уурацил (64,98г, 9490), т.пл. 138-14170, НО яЯМе (ДМСО-а,) 6: 6,73 (рг в, 2, МН»), 4,63 (в, 1, Н-5), 3,67 (а, У - 7,3Гц, 2, МСН»), 3,57 (й, у - 7,3Гц, 2, МОН»), 1,55 та 1,09 (обидва т, 22, 2 циклогексил).
Аналіз: розр. для Ся8НооМ3О»: С 64,07, Н 9,26, М 12,45, знайд.: С 63,98, Н 9,27, М 12,48. (в) б-аміно-1.3-біс(циклогексилметил)-5-нітрозоурацил
В 44Омл оцтової кислоти, 440мл води та 44О0мл етанолу під зворотним холодильником розчинили б-аміно-1,3-біс(циклогексилметил)урацил (зі стадії (б) і додали 5,6б5г нітриту натрію. Суміш, поки вона повільно охолоджувалася до кімнатної температури, перемішували. Блідо-лиловий осад відфільтрували, промили водою-етанолом 1 : 1 та висушили, отримавши б-аміно-1,3-біс(циклогексилметил)-5-нітрозоурацил як блідо-фіолетові кристали (23,46г, 8696), т.пл. 240 - 2437 з розкладанням з виділенням пухирців, "Н ЯМР 75 (ДМСО-ав) 5: 13,23 (рг 5, 1, МОН), 9,00 (рг 8, 1, МН), 3,73 (бгї, 9 - 6,86Гц, 4, 2 МН), 2,0 - 1,6 та 1,7 - 1,1 (обидва т, усього 22,2 циклогексил).
Аналіз: розр. для С/8НовМилОз: С 62,05, Н 8,10, М 16,08, знайд.: 62,13, Н 8,12, М 16,0.. (г) (Є)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамова кислота
Потрібну сполуку виготовили з 1,3-біс(циклогексилметил)-5,6-діаміноурацилу описаним .). Регийтанат, зуп. 20 Соттип. 1989, 19:3367-3370 способом. 1,3-біс(циклогексилметил)-5,6-діаміноурацил виготовили безпосередньо перед цим струшуванням суміші б-аміно-1,3-біс(циклогексилметил)-5-нітрозоурацилу (зі стадії (в), 5,00г) у 250мл метанолу та 25мл води з 0,50г 1095 паладію на вугіллі протягом 2 годин під воднем при 344,7кПа на Раїт зпаскег. Каталізатор відфільтровували (Сеїйетм) а безбарвний фільтрат концентрували до 25мл. 4-формілцинамову кислоту (Аагісн, 2,53Г, 14, 35ммоль) додали до цього розчину с 25 1,3-біс(циклогексилметил)-5,6-діаміноурацилу, утворену жовту суміш концентрували і твердий жовтий залишок (3 сушили випарюванням кількох порцій абсолютного етанолу. Утворений жовтий порошок (проміжна Шифова основа) перемішували у 115мл диметоксіетану з 4,Ог іоду при 607С (масляна баня) протягом 20 годин. До гарячої суміші до знищення йодного забарвлення додавали насичений водний розчин тіосульфату натрію. Блідо-жовтий осад відфільтрували і промили водою (приблизно 1500мл) та висушили при 6б67Па, отримавши в 30 (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамову кислоту як блідо-жовтий Ге) порошок (6,73г, 9190), т.пл. »300"С, "ІН ЯМе (ДМСО-дв) 5: 13,80 та 12,40 (обидва Бг т, кожний 1, СОН та МН), м 8,12 (0,94 - 8,3ГЦ, 2, 2 феніл СН), 7,84 (а, 9 - 8,4ГцЦ, 2,2 феніл СН), 7,64 (а, 9 - 16,0Гц, 1, СН), 6,64 (а, 9 - 16,0Гц, 1, СН-), 3,93 (а, 9 - 7,0Гц, 2, СНЬМ), 3,79 (а, - 6,8Гц, 2, СНОМ), 2,0-1,4 та 1,3-0,85 (обидва бг ї- 35 т, 22 загалом, 2 циклогексил). ю
Аналіз: розр. для СовНзаМлаОуд: С 68,55, Н 6,99, М 11,42, знайд.: С 68,45, Н 6,98, М 11,48.
Синтетичні приклади
Приклад 2 Естер метилтріетиленгліколевого етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрапдро-2,6-дюксо-9Н-пурин-8-іл)уцинамової кислоти « 20 Монометилтріетиленгліколевий етер (Аїагісі, 80,0г) висушили випарюванням з трьома порціями ксилолу по з
БОмл під струмом азоту при 12576, а потім додали 4,00г с (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9Н-пурин-8-іл)уцинамової кислоти (з прикладу :з» 1(г)) ії знов висушили суміш випарюванням з ксилолу (50мл), а потім додали 0,41г сульфатної кислоти і нагріли суміш до 1907. Порціями по 5Омл додавали ксилол замість випареного. Через 2 години суміш знов обробили
О,2г сульфатної кислоти і через З години при 1407"С дали охолонути до кімнатної температури, при цьому з сл коричневого розчину випала велика кількість твердого осаду. Суміш розбавили 200мл хлороформу та 4 рази по 5Омл промили водою. Органічний шар сушили сульфатом натрію та концентрували, отримавши тверду жовту -і речовину, яку хроматографували на силікагелі. Потрібну сполуку елюювали 1 - 495 метанолом в етилацетаті та - перекристалізовували з етилацетату додаванням гексану, одержавши потрібну сполуку як білий порошок (3,2г, 6295), т.пл. 189 - 1922, "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5: 8,16 (д, У - 8,0 Гц, 2,2 феніл СН), 7,88 (й, У - 8,3ГЦц, 2, 2
Ме. феніл СН), 7,70 (а, 9 - 16,1Гц, 1, СН), 6,77 (а, у - 16,1ГцЦ, 1, СН), 3,92 (а, - 6,8ГцЦ,2, СНОМ), 3,78 (9, 9 -
І 6,8Гц, 2, СНЬМ), 3,68 (т, 2, СН2О), 3,6-3,5 (т, 6, 3 СНЬО), 3,40 (2, СНЬО), 3,23 (в, 3, СНаз), 2,0-1,5 та 1,3-0,9 (обидва Ббг т, 22 загалом, 2 циклогексил).
Аналіз: розр. для Сз5НавМлО7: С 66,02, Н 7,60, М 8,80, знайд.: С 65,91, Н 7,58, М 8,76.
Приклад З Естер метилполіетиленгліколевого(п ж 7.2) етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти
Ф) Густу суспензію у 21г монометилполіетиленгліколевого етеру (АїЇагісп, середня молекулярна маса 350, ка висушений попередньо випарюванням з толуолом) О,5Ог (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9Н-пурин-8-іл)уцинамової кислоти (з прикладу бо 1Х7)) з вмістом 0,051г сульфатної кислоти перемішували протягом 15 хвилин при 133Па, а потім З години при 19072 (масляна баня) та 133Па, при цьому тверда фаза розчинилася з утворенням коричневого розчину. Суміші дали охолонути до кімнатної температури, і темний розчин вилили у 100мл води. Водну фазу перемішували протягом 1,75 години, а потім тричі по ЗОмл екстрагували дихлорметаном. Поєднані екстракти сушили сульфатом натрію та концентрували до воскоподібного продукту, який хроматографували на силікагелі С-18 з 65 оберненою фазою (ЕМ Зерагайопз І ІСторгер КР-18). Колонку елюювали з градієнтом від 1095 води-метанолу до чистого метанолу, сирий продукт елюювали метанолом як жовтий воскоподібний продукт, який суспендували у воді і випарювали воду у вакуумі, одержавши потрібну сполуку як жовтий воскоподібний продукт (0,62г, 6190), т.пл. 147-1542С, "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5: 8,15 (а, у - 81ГЦ, 2, 2 феніл СН), 7,88 (0, 9 - 8,2Гц, 2, 2 феніл
СН), 7,70 (9, 9 - 16,0Гц, 1, СН), 6,77 (9, У - 16,0ГцЦ, 1, СН), 4,28 (т, 2, СО2ОСН»), 3,91 (а, У) - 7,0Гц, 2, СНЬМ),
З,8(а,- 7иГц,2, СНЬМ), 3,68 (т, 2, СН»О), 3,6-3,38 (т, са 25, са 12,5 СН2ЬО), 3,22 (в, 3, СН»), 2,0 - 1,5 та 1,3 - 0,9 (обидва Ббг т, 22 загалом, 2 циклогексил).
Аналіз: розр. для СгоНзоМаО4(С2Н40)7 270,6Н20: С 62,56, Н 8,00, М 6,69, знайд, С 62,62, Н 8,00, М 6,69.
Приклад 4 Естер метилтетраетиленгліколевого етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти 70 2,0г естеру метилполіетиленгліколевого(п ж 7.2) етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти (з прикладу 3) розділяли на компоненти повторним хроматографуванням на хроматотроні (Нагтізоп Кезеагі). Порції етерної суміші (250 - 350)мг в етилацетаті наносили на попередньо витриману в гексані пластинку діоксиду силіцію товщиною 1мм, і елюювали етилацетатом в гексані з градієнтом 5 - 20905. Фракції конкретних олігомерів збирали 75 окремо, ідентичні фракції з різних пластинок поєднували та концентрували. Всі змішані фракції поєднували та рехроматографували. Естер метилтетраетиленгліколевого (п ж 7.2) етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти отримали як білий порошок (0,043г), т.пл. 171 - 174"С, "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5: 8,18 (а, У - 84Гц, 2, 2 феніл СН), 7,91 (а, У - 8.4Гц, 2, 2 феніл СН), 7,72 (а, У - 16,1Гц, 1, СН), 6,80 (9, У - 16,1Гц, 1, СН), 4,30 (т, 2, СО05ОСН»), 3,94 (а, 20 у) 7и1ГгЦц,2, СНЬМ), 3,80 (а, 9 - 71Гц, 2, СНЬМ), 3,71 (т, 2, СН»О), 3,58-3,42 (т, 12, 6 СН2»О), 3,24 (8, 3, СНУ), 2,0-1,5 та 1,3-0,9 (обидва Бг т, 22 загалом, 2 циклогексил).
Аналіз: розр. для СооНзеМа.О4(СоН4О),70,6НьЬО: С 64,25, Н 7,75, М 8,10, знайд.: С 64,11, Н 7,56, М8,07.
Приклад 5 Естер метилпентаетиленгліколевого етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти с 25 Хроматографічним розділенням оестеру метилполіетиленгліколевого (по - 0007,2) етеру та о (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти (з прикладу 3, 2,0г) розділяли на компоненти як описано в прикладі 4. Потрібний продукт отримали як жовту воскоподібну речовину (0,092г), т. пл. 166 - 1617С, ІН яЯМР (ДМСО-ав) 6: 8,18 (а, 9 - 8,2ГЦ, 2, 2 феніл СН), 7,91 (а, 9 - 8,2ГЦ, 2, 2 феніл СН), 7,72 (а, 9 - 16,0Гц, 1, СН), 6,79 (й, 9 - 16,1ГцЦ, 1, СН), 4,30 (т, 2, СО5ОСН»), 3,94 (а, - 30 -7,0Гц, 2, СНЬМ), 3,80 (й, 9 - 7,0Гц, 2, СНЬМ), 3,70 (т, 2, СН»О), 3,60-3,40 (т, 16, 8 СН2О), 3,24 (в, 3, СН3з), 20- «о 1,5 та 1,3-0,9 (обидва Ббг т, 22 загалом, 2 циклогексил).
Аналіз: розр. для СооНзеМ.О4(С2НаО)5'0,15Н250: С 64,38, Н 7,80, М 7,70, знайд.: С 64,44, Н 7,90, М 7,57. -
Приклад 6 Естер метилгексаетиленгліколевого етеру та |ї- (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти 3о Хроматографічним розділенням оестеру метилполіетиленгліколевого (по - 0007,2) етеру та о (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти (з прикладу 3, 2,0г) розділяли на компоненти як описано в прикладі 4. Потрібний продукт отримали як жовту воскоподібну речовину (0,092г), т.пл. 160 - 1627С, "Н ЯМР (ДМСО-йав) 5: 8,18 (а, - 82ГЦ, 2, 2 феніл СН), 7,91 (а, - « дю 8,2ГЦ, 2, 2 феніл СН), 7,72 (а, 9 - 16,0Гц, 1, СН), 6,79 (й, 9 - 16,1ГцЦ, 1, СН), 4,30 (т, 2, СО5ОСН»), 3,93 (а, - с - 6,8Гц, 2, СНОМ), 3,80 (а, 9 - 7,2Гц, 2, СНОМ), 3,70 (т, 2, СН2О), 3,60-3,40 (т, 20, 10 СН2»О), 3,24 (в, 3, СНУ), 2,0-1,5 та 1,3-0,9 (обидва Бг т, 22 загалом, 2 циклогексил). :з» Аналіз: розр. для СооНзеМ.О4(С2оН4аО)670,20Н20: С 63,74, Н 7,88, М 7,35, знайд.: С 63,69, Н 7,92, М 7,34.
Приклад 7 Естер метилгептаетиленгліколевого етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрапдро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-Тл)уцинамової кислоти сл Хроматографічним розділенням оестеру метилполіетиленгліколевого (по - 0007,2) етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти (з прикладу 3, -і 2,0г) розділяли на компоненти як описано в прикладі 4. Потрібний продукт отримали як жовту воскоподібну -І речовину (0,092г), т.пл. 154-1562С, "Н ЯМР (ДМСО-ав) 6: 8,18 (а, 9 - 8,4ГЦц, 2, 2 феніл СН), 7,91 (а, 9 8.4Гцу, 2, 2 феніл СН), 7,73 (й, У - 16,0Гц, 1, СН), 6,79 (а, у - 16,1Гц, 1, СН»), 4,30 (т, 2, СО2ОСН»), 3,94 (й, У
Ме. - 7,0Гц, 2, СНЬМ), 3,80 (а, 9 - 7,2Гц, 2, СНЬМ), 3,70 (т, 2, СН»О), 3,60-3,40 (т, 24, 12, СН»О), 3,24 (в, 3, СНУ), "М 2,0-1,5 та 1,3-0,9 (обидва Бг т, 22 загалом, 2 циклогексил).
Аналіз: розр. для СооНзеМ.О4(С2оН4лО0)770,25Н250: С 63,18, Н 7,95, М 6,85, знайд.: С 63,15, Н 7,97, Мб,93.
Приклад 8 Естер метилоктаетиленгліколевого етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти
Хроматографічним розділенням оестеру метилполіетиленгліколєвого (по -0007,2) етеру та
Ф) (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти (з прикладу 3, ка 2,0г) розділяли на компоненти як описано в прикладі 4. Потрібний продукт отримали як жовту воскоподібну речовину (0,092г), т.пл. 150 - 151"С, "ЯН ЯМР (ДМСО-йв) 5: 8,18 (9, 9-8,4 Гц, 2, 2 феніл СН), 7,91 (а, У-8,6 бо Гу,2,2 феніл СН), 7,73 (а, 9-16,0 Гц, 1, СН), 6,79 (да, 9-16,1 Гц, 1, СН), 4,30 (т, 2, СО5ОСН»), 3,94 (а, 9-7,0
Гц, 2, СНЬМ), 3,80 (а, 9-7,2 Гц, 2, СНЬМ), 3,70 (т, 2, СН»О), 3,60-3,40 (т, 28, 14 СНО), 3,24 (8, 3, СНУ), 2,0-1,5 та 1,3-0,9 (обидва бг т, 22 загалом, 2 циклогексил).
Аналіз: розр. для СооНзеМ.О4(С2НаО)в"0,25Н20: С 62,73, Н 8,01, М 6,50, знайд.: С 62,65, Н 8,10, М 6,56.
Приклад 9 Естер метилдекаетиленгліколевого етеру та 65 /«Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9Н-пурин-8-іл)уцинамової кислоти (а) Монометилдекаетиленгліколевий етер т-Бутоксид калію (АїЇдгісй, 9595, 239,24г) додавали порціями протягом 1,25 годин до розчину монометилтріетиленгліколевого етеру (АїЇагісй, ЗООмл, 1,9моль) та 1,2-біс(2-хлоретоксі)етану (Аїагісни, 500Г), підтримуючи температуру 16 - 207С (льодяна баня). Після видалення бані температуру підвищували до З0"С перед подальшим охолодженням до кімнатної температури і перемішували при цій температурі 2 години, а потім 18 годин при 110"С, а далі видаляли летючі продукти (2,5кПа, 110 - 12572). В'язкий залишок розбавляли 1,7л толуолу та фільтрували крізь Сеїйетм. Толуол відганяли так, щоб температура реактору не перевищувала 1657С, ії метилгексаетиленглікольхлорид виділяли фракційною перегонкою світлокоричневого залишку (80Па, 155 - 1907С, 95,78г,1690). т-Бутоксид калію (Аїагісн, 9595, 39,0г) додали протягом 25 хвилин до розчину тетраетиленгліколю (Аїагіси, 412,7г) та 95,8г одержаного вище метилгексаетиленгліколь-хлориду при температурі 187"С (ацетоно-льодяна баня) і перемішували при 1207С протягом ночі, доводили рН до 7 додаванням 11,7мл 12Н гідрохлоридної кислоти, а далі видаляли летючі продукти (64Па, до 1857"С). Темний маслоподібний залишок розбавляли 250мл толуолу, обробляли 38,1г хлориду кальцію і через 18 годин перемішування фільтрували крізь СеїЇйе см і 75 концентрували до темного масла, яке фракційне переганяли з одержанням 64,4г (4595) янтарного масла.
Аналітичний зразок отримували хроматографією на силікагелі, елююючи 495 метанолом у хлороформі з одержанням безбарвного масла. ІН ЯМР (ДМСО-аь) 6: 4,58 (Б 9-5,5 ГЦ, 1, ОН), 3,58-3,38 (т, 40,20 СНЬО), 3,24 (5, 3, ОСНУ»).
Аналіз: розр. для Со4На4О44: С 53,37, Н 9,38, знайд.: С 53,09, Н 9,47. (6) (Е)-метилі4-(диметоксиметил)цинаматі
Диметилацеталь 4-формілцинамової кислоти (Сіееіапа г еї аІ. патент США 3969373, 20,00г) та 12,44г карбонату калію перемішували в 190мл безводного М,М-диметилформаміду протягом 5 хвилин, додавали 12,8г метиліодиду і енергійно перемішували суміш з обережним нагріванням (масляна баня при 40"С) протягом 18 годин. Летючі продукти випарювали у вакуумі і розподіллли залишок між 40О0мл гексану та 100мл води. се Гексановий шар сушили сульфатом магнію та випарювали, одержавши (Е)-метилІі4-(диметоксиметил)цинаматі| о як блідо-жовте масло (18,98г, 8995). "Н ЯМР (ДМСО-йдв)підтверджує структуру.
Аналіз: розр. для С43НівОд: С 66,09, Н 6,83, знайд.: С 65,96, Н 6,86. (в) Естер метилдекаетиленгліколевого етеру та 4-формілцинамової кислоти Розчин /4,96г метилі4-(диметоксиметил)цинамату) з операції (б), 14,87г монометилдекаетиленгліколевого етеру з операції (а) ї- та 1,05мл ізопропоксиду титану (ІМ) (АІдгісн) перемішували при 1107С у високому вакуумі протягом 18 годин, «о охолоджували отримане чорне масло до 35"С, обробляли 24,5мл 1Н гідрохлоридної кислоти та тричі по 100мл екстрагували толуолом. Поєднані екстракти концентрували до темного масла, яке хроматографували на ї- силікагелі, елююючи 1095 метанолом у хлороформі з одержанням 4,б0г (3495) жовтого масла. "НН ЯМР - (ДМСО-а,) 6: 10,54 (в, 1, СНО), 7,98 (т, 4, 4 феніл СН), 7,76 (а, 9-16 Гц, 1, СН), 6,88 (а, 9-16 Гу, 1,
СН), 4,31 (т, 2, СО2ОСН»), 3,70 (т, 2, СН»О), 3,51 (т, 36, 18 СНЬО), 3,25 (85, 3, ОСН»). й
Аналіз: розр. для С34Нев0О4370,65Н20: С 537,96, Н 8,05, знайд.: С 57,95, Н 7,95. (г) Естер метилдекаетиленгліколевого етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти «
Потрібну сполуку виготовили з 1,3-біс(циклогексилметил)-5,6-діаміноурацилу способом .). Регшйтанат, 5уп. -о 70 Соттип. 1989, 19:3367-3370. Згідно зі способом з прикладу 10 2г с б-аміно-1,3-біс(циклогексилметил)-5-нітрозоурацилу з прикладу 1(в) перетворили у :з» 1,3-біс(циклогексилметил)-5,6-діамінсурацил, який далі комбінували з 3,62г естеру метилдекаетиленгліколевого етеру та 4-формілцинамової кислоти з прикладу 9У(в) у ЗХоОмл етанолу. Утворену жовту суміш концентрували і напівтвердий жовтий залишок сушили випарюванням кількох порцій абсолютного етанолу. Утворений сл 395 напівтвердий жовтий продукт (проміжна Шифова основа) перемішували у бОмл диметоксіетану з 1,6г іоду (6,31 ммоль) при 507С (масляна баня) протягом 18 годин. До гарячої суміші до знищення йодного забарвлення - І додавали насичений водний розчин тіосульфату натрію. Водну суміш концентрували до 20мл, розбавляли 5Омл -1 води та 4 рази по 5О0мл екстрагували хлороформом. Поєднані органічні фази сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши твердий маслянистий продукт, який хроматографували на силікагелі, елююючи 695 (о) 50 метанолом у хлороформі з одержанням 3,б0г жовтого масла, яке розподіляли між 150мл хлороформу та 5О0мл -ч води, концентрували органічний шар і залишок масла осаджували з дихлорметану гексаном, отримавши потрібну сполуку як жовтий порошок, який промивали гексаном та сушили у вакуумі при 567С (2,57г, 4790), т.пл. 143 - 145"С, "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5: 8,16 (д, 9-84 ГЦ, 2, 2 феніл СН), 7,88 (а, 9-8,5 Гц, 2, 2 феніл СН), 7,70 (а, 9-16,0 Гц, 1, СН), 6,78 (а, 9-16,0 Гц, 1, СН), 4,29 (т, 2, СО2ОСН»), 3,92 (й, 9-7,0 Гц, 2, СНЬМ), 3,78 (а,
У-7,1 Гц, 2, СНЬМ), 3,69 (Б, 9-4,6 Гц, 2, СНьЬО), 3,60-3,35 (т, 36, 18 СНЬО), 3,23 (в, 3, СН»), 2,0-1,5 та 1,3-0,9 (Ф; (обидва Ббг т, 22 загалом, 2 циклогексил). ко Аналіз: розр. для СлоН7єМиО1у: С 62,28, Н 8,10, М 5,93, знайд.: С 62,14, Н 8,06, М 6,02.
Приклад 10 Естер метилнонаетиленгдіколевого етеру та во (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти (а) Монометилнонаетиленгліколевий етер
Суміш гексаетиленгліколю (АїЇагісй, 100г) та бензилброміду (Аїадгісй, 12г) у вОмл 5095 за масою водного гідроксиду натрію перемішували при 1007С (масляна баня) під азотом протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою до об'єму 500мл та екстрагували 200мл діетилового етеру для б5 Видалення дибензилованого продукту. До водного шару додавали 100г хлориду натрію і б разів по 100мл екстрагували діетиловим етером. Поєднані екстракти сушили сульфатом натрію та концентрували, одержавши
25г (2096 відносно гліколю) монобензилгексаетиленгліколевого етеру як масло. "Н ЯМР (СОСІ»з) 6: 7,30 (т, 5, феніл СН), 4,53 (5, 2, бензил СН»о), 3,69-3,54 (т, 22, 11 СНО), 3,06 (рг 5, 3, ОН та ОСНУ).
Розчин З8г толуолсульфонілхлориду (АїЇагіспй) та 16,4г монометилтрігетиленгліко-левого етеру (Аїагісп) у 5 АБОмл сухого піридину перемішували при 0"С (льодяна баня) 4 години, а потім 18 годин перемішували при кімнатній температурі і виливали в 500мл льодяної води та тричі по ЗООмл екстрагували діетиловим етером.
Поєднані екстракти промивали З Н НСЇ та водою, сушили сульфатом натрію та концентрували, одержавши 20,0г (6295 відносно гліколю) метилтозилтріетиленгліколевого етеру як безбарвне масло. "Н ЯМР (СОСІз) 5: 7,75 (а, 3У-8,0 Гц, 2, 2 феніл СН), 7,30 (й, 9У-8,1 Гц, 2, 2 феніл СН), 4,11 (І, 9-48 Гц, 2, СН»ОБ), 3,65-3,41 (т, 10, 5 СН2ЬО), 70 3,32 (8, 3, ОСНУ»), 2,40 (5, 3, бензил СН»).
Розчин 22,3г отриманого раніше монобензилгексаетиленгліколевого етеру у 17О00мл безводного тетрагідрофурану додали до суспензії З,5г 5095 Ман у 10О0мл безводного тетрагідрофурану та 30 хвилин перемішували при кімнатній температурі і краплями додали 22,0г отриманого раніше метилтозилтріетиленгліколевого етеру у 100мл безводного тетрагідрофурану, кип'ятили під азотом протягом ночі під зворотним холодильником, охолоджували до кімнатної температури гасили 500мл води та тричі по
ЗООмл екстрагували діетиловим етером. Поєднані екстракти промивали З Н НОСІЇ та водою, сушили сульфатом натрію та концентрували, одержавши 27,0г (8895) метилбензилового етеру нонаетиленгліколю як масло. "Н ЯМР (СОСІ»з) 8: 7,91 (т, 5, 5 феніл СН), 4,54 (5, 2, бензил СН»), 3,62-3,52 (т, 36, 18 СН2О), 3,35 (в, 3, СНУ).
Розчин 22,3г отриманого раніше метилбензилового етеру нонаетиленгліколю у 200мл метанолу струшували з 1,0г 1095 паладію на активованому вугіллі (Аїагісп) протягом ночі під воднем при 344,7кПа в апараті Парра.
Каталізатор відфільтровували (Сеїйетм), а безбарвний фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши 23г (7490) монометилового етеру нонаетиленгліколю як масло. ІН ЯМР (СОСІ») 5: 3,67-3,47 (т, 36,18СН29), 3,32(8, 3, СН»).
Аналіз: розр. для СлоНаоОчо: С 53,26, Н 9,41, знайд.: С 53,25, Н 9,41. сч (6) Естер метилнонаетиленгліколевого етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти (о)
Суміш 22,0г 4-формілцинамової кислоти (Аїагісн), бог (7495) монометилового етеру нонаетиленгліколю з операції (а) та 10г толуолсульфонової кислоти (Аїагісп), у ббОмл безводного ксилолу гріли під зворотним холодильником (масляна баня) протягом 4годин, поки в пастці Дина-Старка не набиралося приблизно 2мл їч- (110ммоль) води, концентрували до приблизно 100мл, охолоджували до кімнатної температури та пропускали через колонку з силікагелем. Естер метилнонаетиленгліколевого етеру та 4-формілцинамової кислоти елюювали сумішшю 60:40 хлороформу та ацетону, одержавши його як масло (72г, 97). "Н ЯМР (СОСІ») 5: М 10,01 (в, 1, СНО), 7,89 (а, 9-8,1 ГЦ, 2, 2 феніл СН), 7,71 (а, 9-16,1 Гц, 1, СН), 7,66 (а, 9-81 Гц, 2, 2 феніл СН), 6,57 (а, 9-16,1 Гц, 1, СН), 4,37 (т, 2, СО2ОСН»), 3,77 (т, 2, СН»О), 3,67-3,521 (т, 32, 16 СНЬО), 3,35 в (в, З, СНУ»). юю
Аналіз: розр. для С34Нев0О4370,65Н20: С 537,96, Н 8,05, знайд.: С 57,95, Н 7,95.
Потрібну сполуку виготовили з 1,3-біс(циклогексилметил)-5,6-діаміноурацилу способом .). Регшйтанат, 5уп.
Соттип. 1989, 19:3367-3370. Згідно зі способом Кк! прикладу 9У(г 10, Аг 1,3-біс(циклогексилметил)-5,6-діаміноурацилу з прикладу 1(г) конденсували з 18,0 одержаного вище естеру « Мметилнонаетиленгліколевого етеру з 4-формілцинамовою кислотою, отримавши потрібну сполуку як 8 с світло-жовтий твердий продукт (20,0 г, 74905), т.пл. 143-1457С, ІН ЯМР (ДМСО-ав) 5: 8,28 (а, 9-83 Гц, 2, 2 а феніл СН), 7,74 (а, 920-16,2 Гц, 1, СН), 7,67 (й, 9У-8,4 Гц, 2, 2 феніл СН), 6,55 (й, 9-15,9 Гц, 1, СН), 4,40 (т, 2, є» СО5ОСН»), 4,08 (а, 9-6,9 Гц, 2, СНЬМ), 4,00 (й, 9-7,3 Гц, 2, СНЬМ), 3,80 (т, 2, СН2ЬО), 3,72-3,52 (т, 32, 16 СН2ЬО),
З,35 (в, З, СН»з), 2,05-1,03 (т, 22, 2 циклогексил).
Аналіз: розр. для С/7Н72Муао43: С 62,65, Н 8,05, М 6,32, знайд.: С 62,40, Н 7,92, М 6,42. 1 Приклад 11 Естер метилполіетиленгліколевого (п ж 11,7) етеру та - (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрапдро-2,6-діоксо-9Н-пурин-8-т)уцинамової кислоти
Густу суспензію у Зб5г монометилполіетиленгліколевого етеру (АїЇдгісй, середня молекулярна маса 550, -і висушений попередньо випарюванням з толуолом) 5,50Гг
Фу 50 (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-ілуцинамової кислоти (з прикладу 1(г7)) з вмістом 0,57г сульфатної кислоти перемішували протягом 15 хвилин при 133Па, а потім жовту реакційну що суміш перемішували протягом З годин при 1907С (масляна баня) та 133Па, при цьому тверда фаза розчинилася з утворенням коричневого розчину. Після охолодження до кімнатної температури темний розчин вилили у 150мл води. Водну фазу перемішували протягом 1,5 години, а потім тричі по 120мл екстрагували дихлорметаном.
Поєднані екстракти промивали 150мл води і доводили рН водного шару до 6,5 концентрованим гідроксидом о амонію. Екстракти сушили сульфатом натрію та концентрували до масла, яке хроматографували на силікагелі б-18 з оберненою фазою (ЕМ бЗерагайопе ГіСторгер КР-18). Колонку елюювали з градієнтом від З095 їмо) води-метанолу до чистого метанолу, сирий продукт елюювали метанолом. Цей оранжевий воскоподібний продукт далі хроматографували на силікагелі, потрібну сполуку елюювали 1 - 595 метанолом у хлороформі як бо жовтий воскоподібний продукт який розчиняли у хлороформі і осаджували додаванням гексану, одержавши потрібну сполуку як жовтий воскоподібний продукт (6,34г, 56905), т.пл. 140-1437С, "Н ЯМР (ДМСО-адв) 5: 8,15 (а, 3У-8,5 Гц, 2, 2 феніл СН), 7,88 (й, 9-8,5 Гц, 2, 2 феніл СН), 7,70 (й, 9-16,0 Гц, 1, СН), 6,77 (а, 9-161 Гу, 1, СН), 4,28 (т, 2, СО52ОСН»), 3,92 (а, 9-7,0 Гц, 2, СНОМ), 3,78 (а, 9-17,2 Гц, 2, СНОМ), 3,70 (т, 2, СН»), 3,6-3,35 (т, са 42, са 10,5 СНЬСН»О), 3,23 (в, 3, СН»), 2,0-1,5 та 1,3-0,9 (обидва Бг т, 22 загалом, 2 циклогексил). бо Аналіз: розр. для СгоНзеМаО4(С2Н40)114 6'0,4Н20: С 61,30, Н 8,20, М 5,48, знайд.: С 61,24, Н 8,26, М5,54.
Приклад 12 Естер гексаетиленгліколю та
(Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9Н-пурин-8-ілуцинамової кислоти (а) Естер гексаетиленгліколю та 4-формілцинамової кислоти
Розчин 16,1г (68,1ммоль) (Е)-метилІ4-(диметоксиметил)цинамату| з операції 9(б) та 6б,34мл ізопропоксиду титану (Аїдгіспи) перемішували в надлишку (52,76г) сирого моно(тетрагідрофураніл)гексаетиленгліколевого етеру (ММ. Согпіогй, Е.О. Могдап, К.Е. Ройв, МК.).МУ. Кеез, Тейапедгтоп. 1973, 29:1659-1667) при кімнатній температурі протягом З діб, а потім перемішували при 120"С у вакуумі 267Па протягом 4 годин, охолоджували до 32"С, додавали 8Омл (8Оммоль) 1 Н гідрохлоридної кислоти, а потім утворений водний розчин перемішували при 32 - 40"С протягом 1,5 годин і розбавляли 1Омл води, перемішували ще 30 хвилин і ще розбавляли 1Омл 7/0 Води. Через 2,5 години розчин охолоджували до кімнатної температури та тричі по 10Омл екстрагували толуолом. Поєднані екстракти сушили сульфатом натрію та концентрували до 33,81г масла, яке хроматографували на силікагелі, елююючи 10956 метанолом у хлороформі, і сушили випарюванням етанолу з одержанням 8,80г (2996) жовтого воскоподібного твердого продукту. "Н ЯМР (ДМСО-айв) 5: 10,06 (в, 1, СНО), 7,98 (т, 4, 4 феніл СН), 7,77 (0, 9-16,0 Гц, 1, СН), 6,88 (а, 9-16,0 Гц, 1, СН), 4,60 (т, 1, ОН), 4,31 (т, 2, 75 СО5ОСН»), 3,71 (т, 2, СН»О), 3,51 (т, 20, 10 СН2»О).
Аналіз: розр. для Со»Нз»Ов"0,35Н82070,25С2Н5БОН: С 58,97, Н 7,52, знайд.: С 58,43, Н 7,40. (6) Естер гексаетиленгліколю та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти
Потрібну сполуку виготовили з 1,3-біс(циклогексилметил)-5,6-діаміноурацилу способом .). Регшйтанат, 5уп. Соттип. 1989, 19:3367-3370. Згідно зі способом Кк! прикладу 9У(г 7,68г 1,3-біс(циклогексилметил)-5,6-діаміноурацилу з прикладу 1(г) конденсували з 10,52г естеру гексаетиленгліколю та 4-формілцинамової кислоти з операції (а), отримавши потрібну сполуку як світло-жовтий твердий продукт (8,0г, 4596), т.пл. 165-1682С, "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5: 8,17 (а, 5-84 Гц, 2, 2 феніл СН), 7,90 (а, 9-84 Гц, 2, 2 феніл СН), 7,78 (а, 9У-16,0 Гц, 1, СН), 6,80 (й, 9-16,0 Гц, 1, СН), 4,30 (т, 2, СО2ОСН»), 3,93 (0, 9-6,9Гц,2, ЦСЄ СНоМ), 3,80 (а, 9-7,2 Гц, 2, СНОМ), 3,71 (т, 2, СНЬО), 3,65-3,40 (т, 20, 10 СН2»О), 2,10-1,5 та 1,6-0,9 (обидва бг о т, 22 загалом, 2 циклогексил).
Аналіз: розр. для С.оНевМлОч1070,9Н250: С 62,30, Н 7,82, М 7,27, знайд.: С 62,33, Н 7,80, М 7,26.
Приклад 13 Естер метилполіетиленгліколевого (п ж 23,9) етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти о (а). (ЕЄ)-1,3-біс(циклогексилметил)-8-(4-(2-(1Н-імідазол-1-ілкарбоніл)вініл)феніл)-9Н-пурин-2,6(1Н,ЗН)-діон «со
Густу суспензію 2,97 г (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти (з прикладу ї- 1(7)) У ЗХОмл безводного М,М-диметилформаміду швидко нагріли під зворотним холодильником майже до кипіння чн під азотом і додали до блідо-жовтої суспензії 1,17г М,М'-карбонілдіїмідазолу (І апсазіег Зупіпавзів), яка рідшала та ставала оранжевою з виділенням газу, а Через хвилину стала ярко-жовтою і загусла з утворенням т) жовтого твердого продукту. Суміш перемішували протягом 18 годин розбавляли ЗОмл дихлорметану та фільтрували. Ярко-жовтий продукт на фільтрі промивали ЗОмл дихлорметану та частково сушили на повітрі, а далі при 13Па та дос, одержавши « (Е)-1,3-біс(циклогексилметил)-8-(4-(2-(1Н-імідазол-1-ілкарбоніл)вініл)феніл)-9Н-пурин-2,6(1Н,ЗН)-діон як жовтий порошок (3,25г, 9690), т.пл. 3107 (розкл.), ІН яЯМР (ДМСО-ав) 6: 8,74 (в, 1, імідазол СН), 8,20 (а, в) с У-8,9 ГЦ, 2, 2 феніл СН), 8,06 (а, 9-7,7 Гц, 2, 2 феніл СН), 8,03 (а, 9-14,8 Гц, 1, СН), 7,93 (в, 1, з» імідазол СН), 7,72 (д, 9-15,7 ГЦ, 1, СН), 7,14 (в, 1, імідазол СН), 3,92 (а, 9-7,0 Гц, 2, СНОМ), 3,77 (а, 9-74 Гу, 2, СНЬМ), 3,70 (т, 2, СН2О), 3,6-3,35 (т, са 42, са 10,5 СНЬСН2»О), 3,23 (в, 3, СНз), 2,0-1,5 та 1,25-0,9 (обидва
Бг т, 22 загалом, 2 циклогексил).
Аналіз: розр. для С34НзеМе6О370,35С3Н7ОМ: С 67,98, Н 6,84, М 15,91, знайд.: С 67,93, Н 6,67, М 15,92. і-й (6) Естер метилполіетиленгліколевого (п-23,9) етеру та -І (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти
Густу суспензію 2,25Г і (Е)-1,3-біс(циклогексилметил)-8-(4-(2-(1Н-імідазол-1-ілкарбоніл)вініл)феніл)-9УН-пурин-2,6(1Н,ЗН)-діону.- з
Ге»! 20 операції (а) у ХОмл безводного М,М-диметилформаміду нагріли до 607С (масляна баня) під азотом і додали до ярко-жовтої суспензії 4,80г монометилполіетиленгліколевого етеру (ЗПпеаїмайег Роїїтег, середня молекулярна тм маса 1100г, висушений попередньо випарюванням з толуолом), а потім б5в8мл 1,8-діазабіцикло|5,4,Фундец-7-ену (АІдгісп). Добавка основи призвела до появи інтенсивно-червоного кольору та практично повного розчинення ацилімідазолу. Червону суміш перемішували протягом 2,5 діб при 60"С, при цьому уся тверда фаза 25 розчинилася. рН світло--ервоного розчину довели до 5 сульфатною кислотою і видалили з утвореного
ГФ) світло-жовтого розчину летючі продукти при 32Па та 47"С, отримавши 11,47г жовтого масла, яке хроматографу вал и на силікагелі С-18 з оберненою фазою (ЕМ Зерагайопз І іСторгер КР-18). Колонку елюювали з градієнтом о від 4095 води-метанолу до чистого метанолу, сирий продукт елюювали метанолом з одержанням 10,25г жовтого твердого продукту, який далі хроматографували на силікагелі, потрібну сполуку елюювали 4 - 1095 метанолом у 60 дихлорметані як блідо-жовтий склоподібний продукт (5,73г, 9290), який розтирали у гексані, отримавши жовтий твердий воскоподібний продукт, т.пл. 97-987С, ІН ЯМР (ДМСО-йв) 5: 8,18 (а, 9-8,2 ГЦ, 2, 2 феніл СН), 7,91 (90, 9-8,6 Гц, 2, 2 феніл СН), 7,72 (а, 9-15,8 Гц, 1, СН), 6,79 (а, 9-15,9 Гц, 1, СН), 4,30 (т, 2, СО2ОСН»), 3,94 (а, 9-7,0 Гц, 2, СНЬМ), 3,80 (а, 9У-7,8 Гц, 2, СНЬМ), 3,70 (т, 2, СН»О), 3,57-3,41 (т, са 88, са 44 СНЬО), 3,25 (в, б 3, СН»), 2,0-1,5 та 1,3-0,9 (обидва Бг т, 22 загалом, 2 циклогексил).
Аналіз: розр. для СгоНзеМаО4(С2Н40)23470,30Н2О: С 59,02, Н 8,53, М 3,58, знайд.: С 59,05, Н 8,57, М 3,62.
Приклад 14 Естер метилполіетиленгліколевого (п ж 23,9) етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти
Способом Кк! прикладу 13 2,16г 500 ХЕ)-1,3-біс(циклогексилметил)-8-(4-(2-(1Н-імідазол-1-ілкарбоніл)вінілуфеніл)-9Н-пурин-2,6(1Н,ЗН)-діону. з прикладу 13(а) сполучали з 9,60г монометилполіетиленгліколевого етеру (АїЇагісіи, середня молекулярна маса 2000г), отримавши 6,80г (7695) потрібної сполуки як жовтий порошок, т.пл. 56-64, "Н ЯМР (ДМСО-йв) 6: 8,18 (04, 9-8,2 Гц, 2, 2 феніл СН), 7,91 (а, 9-82 ГЦ, 2, 2 феніл СН), 7,72 (0, 9-16,0 Гц, 1, СН), 6,80 (0 (т, са 160, са 80 СН2»О), 3,25 (в, 3, СН»), 2,0-1,5 та 1,3-0,9 (обидва Бг т, 22 загалом, 2 циклогексил).
Аналіз: розр. для СгоНзеМаО4(С2НАО) 44 в: С 57,67, Н 8,73, М 2,40, знайд.: С 57,51, Н 8,51, М2,31.
Приклад 15 Естер метилполіетиленгліколевого етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти
Способом З прикладу 13 2,16г (3,84ммоль) (Е)-1,3-біс(циклогексилметил)-8-(4-(2-(1Н-імідазол-1-ілкарбоніл)вініл)феніл)-9УН-пурин-2,6(1Н,ЗН)-діону. з 75 прикладу 13З(а) сполучали з 3,30г (4,4О0ммоль) монометилполіетиленгліколевого етеру (Аїагіспи, середня молекулярна маса 750г), отримавши 3,3О0г (7490) потрібної сполуки як жовтий твердий воскоподібний продукт, т.пл. 124-125"С, "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5: 8,18 (а, 9-8,2 Гц, 2, 2 феніл СН), 7,91 (а, 9-84 ГЦ, 2, 2 феніл СН), 7,12 (а, 0-16,0 Гц, 1, Сн), 6,80 (а, 9-16,0 Гц, 1, СН), 4,31 (т, 2, СО5ОСН»), 3,94 (т, 2, СНЬМ), 3,80 (т, 2,
СНЬМ), 3,70 (т, 2, СН»О), 3,6-3,4 (т, са 58, са 29 СНЬО), 3,25 (в, 3, СНУ), 1,8-1,5 та 1,3-0,9 (обидва Ббг т, 22 загалом, 2 циклогексил).
Аналіз: розр. для СооНзеМ.О4(С2НаО)15'0,5НьО: С 57,67, Н 8,73, М 2,40, знайд.: С 57,51, Н 8,51, М2,31.
Приклад 16 Естер поліетиленгліколю (п ж 32,2) та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти 1,69г с (Е)-1,3-біс(циклогексилметил)-8-(4-(2-(1Н-імідазол-1-ілкарбоніл)вініл)уфеніл)-УН-пурин-2,6(1Н,ЗН)-діону з о прикладу 13(а) додали під азотом до 90,0г (60,О0ммоль) розплавленого поліетиленгліколю (АїЇагіси, середня молекулярна маса 1500г, висушений попередньо випарюванням з толуолом), розбавили жовту густу суспензію 40мл безводного М,М-диметилформаміду, нагріли до бО0"С (масляна баня) і додали 494мл 1,8-діазабіцикло|5,4,Фундец-7-ену (Аїагісп),, що призвело до появи інтенсивно-червоного кольору та практично о повного розчинення ацилімідазолу. Суміш перемішували протягом 16,5 годин при 60"С, при цьому уся тверда со фаза розчинилася. рН оранжевого розчину довели до 5 сульфатною кислотою і видалили з утвореного світло-жовтого розчину летючі продукти при 9З3Па та 50"С, отримавши залишок оранжевого масла, яке о хроматографували на силікагелі С-18 з оберненою фазою (ЕМ Зерагаїйопз І ІСторгер КР-18). Колонку елюювали чн з градієнтом від 4095 води-метанолу до чистого метанолу, сирий продукт елюювали метанолом з одержанням 8,5Ог жовтої плівки, яку далі хроматографували на силікагелі, потрібну сполуку елюювали 6 - 1595 метанолому М) дихлорметані як блідо-жовтий склоподібний продукт (5,83г), який розтирали у гексані, отримавши жовтий твердий воскоподібний продукт (4,773г, 8395), т.пл. 83-847С, ІН ЯМР (ДМСО-йв) 6: 13,92 (в, 1, МН), 8,14 (а, 5-84 Гц, 2, 2 феніл СН), 7,87 (й, 9-8,5 Гц, 2, 2 феніл СН), 7,68 (й, 9-15,7 Гц, 1, СН), 6,76 (а, 9-16,1 Гу, « 1, СН), 4,56 (ї, 9-5,5 Гц, 1, ОН), 4,26 (т, 2, СО2ОСН»), 3,90 (й, 9-7,3 Гц, 2, СНЬМ), 3,76 (а, 9У-6,9 Гц, 2, СНЬМ), З 70 звв (т, 2, СНО), 3,6-3,2 (т, са 120, са 60 СНО), 3,25 (в, 3, СНз), 2,0-1,5 та 1,3-0,8 (обидва Ббг т, 22 с загалом, 2 циклогексил).
Із» Аналіз: розр. для СовНзаМаО4(С2Н40)32270,2Н20: С 58,02, Н 8,60, М 2,93, знайд.: С 58,01, Н 8,59, М 2,92.
Приклад 17 Естер поліетиленгліколю (п ж 18,9) та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти
Способом Кк! прикладу 16 1,69г і-й (Е)-1,3-біс(циклогексилметил)-8-(4-(2-(1Н-імідазол-1-ілкарбоніл)вініл)феніл)-9УН-пурин-2,6(1Н,ЗН)-діону.- з -І прикладу 13(а) сполучали з бог поліетиленгліколю (Аїагіси, середня молекулярна маса 1000г), отримавши 2,747г -1 (8595) потрібної сполуки як жовтий твердий воскоподібний продукт, т.пл. «40"С, "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5: 13,88 (в, 1, МН), 8,11 (а, 9-8,0 Гц, 2, 2 феніл СН), 7,83 (й, 9-8,4 ГЦ, 2, 2 феніл СН), 7,66 (а, 9-16,1 Гц, 1, СНУ), (о) 50 6,73 (9, 9-16,1 ГЦ, 1, СН), 4,55 (5 9-5,5 Гц, 1, ОН), 4,26 (т, 2, СО2ОСН»), 3,94 (т, 2, СНОМ), 3,80 (т, 2, СНЬМ), -Ч 3,70 (т, 2, СНЬО), 3,6-3,4 (т, са 58, са 29 СН»О), 3,25 (в, 3, СНз), 1,8-1,5 та 1,3-0,9 (обидва Бг т, 22 загалом, 2 циклогексил). (й, 9У-15,7 Гц, 1, СН), 6,76 (а, 9-16,1 Гц, 1, СН), 4,26 (т, 2, СО2ОСН»), 3,87 (а, 9У-6,9 Гу, 2,
СНьЬМ), 3,74 (а, 9-7,0 Гц, 2, СНОМ), 3,66 (т, 2, СНО), 3,6-3,3 (т, са 88, са 40 СНЬО, перекривання з Н»290), 2,1-1,5 та 1,3-0,9 (обидва Бг т, 22 загалом, 2 циклогексил).
Аналіз: розр. для СовНзаМаО4(С2Н4О) 185 71,2Н20: С 58,77, Н 8,39, М 4,17, знайд.: С 58,77, Н 8,28, М 4,10.
ГФ) Приклад 18 Естер поліетиленгліколю (п ж 13) та з (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти
Способом Кк! прикладу 16 5,553гГ во (Е)-1,3-біс(циклогексилметил)-8-(4-(2-(1Н-імідазол-1-ілкарбоніл)вініл)феніл)-9УН-пурин-2,6(1Н,ЗН)-діону.- з прикладу 13(а) сполучали з 121,0г поліетиленгліколю (Юом, середня молекулярна маса бОбг), отримавши 6,94г (6496) потрібної сполуки як жовтий твердий воскоподібний продукт, т.пл. 142-1432С, "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5: 8,18 (4, 9-84 Гц, 2, 2 феніл СН), 7,90 (а, 0-84 ГЦ, 2, 2 феніл СН), 7,72 (а, 9-16,0 Гц, 1, СН), 6,79 (а, -16,0- Гц, 1, СН), 4,58 (5 92-5,3 ГЦ, 1, ОН), 4,30 (т, 2, СО5ОСН»), 3,94 (а, 9-7,2 Гц, 2, СНЬМ), 3,80 (а, 9-7,0 65 Гц, 2, СНЬМ), 3,70 (т, 2, СНЬО), 3,61-3,42 (т, са 48, са 24 СН2О), 2,0-1,5 та 1,3-0,9 (обидва Бг т, 22 загалом, 2 циклогексил).
Аналіз: розр. для СовНзаМ.О4(С2Н4О)1371,2Н50: С 59,98, Н 8,20, М 5,18, знайд.: С 59,96, Н 8,18, М5,13.
Приклад 19 Естер монометилнонаетиленгліколевого етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти
Розчин 0,2г отриманого в прикладі 10(б) естеру метилнонаеєтиленгліколевого етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти у 5Омл ізопропанолу перемішували у присутності 0,04г 1095 паладію на активованому вугіллі (Аїагісі) протягом 23 годин під воднем при 2кПа в Виспі РгеззПйом Нуайгодепайог. Каталізатор відфільтровували (Сеїйетм). а летючі продукти видаляли у вакуумі. З залишку масла 5 разів по їЇОмл випарювали хлороформ, одержавши після сушки при 70. б,2мм На та 502С 0,165г (8396) потрібної сполуки як жовтий твердий воскоподібний продукт, т.пл. 85-862С. /Н
ЯМР (СОСІ»з) відповідає структурі.
Аналіз: розр. для С47Н7АМаО-43: С 62,51, Н 8,26, М 6,21, знайд.: С 62,39, Н 8,27, М 6,27.
Приклад 20 Естер метилнонаетиленгліколевого етеру та 3-14-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9Н-пурин-8-іл|феніліпропіолової кислоти (а) Етиловий естер 3-14-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9Н-пурин-8-ілІфеніл)2,3-дибромпропіонової кислоти
Розчин 0,64г (4,0ммоль) брому в 1Омл хлороформу додали при перемішуванні до розчину 1,90г (3,6бммоль) естеру етеру (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти в 25мл хлороформу, перемішували при кімнатній температурі та випарювали розчинник, одержавши 2,5г (100965) потрібної сполуки як білий твердий продукт. "Н ЯМР (СОСІз) 5: 8,31 (д, 9-8, Гц, феніл СН, 2Н), 7,56 (4, 5-84 Гц, феніл СН, 2Н), 5,40 (а, 9У-11,7 Гу, СНВГ, 1Н), 4,83 (а, 9-11,7 Гц, СНВГг, 1Н), 4,38 (а, 9У-7,3 Гц, СООСН», 2Н), 4,08 (а, 9-72 Гц, СНОМ, 2Н), 4,03 (а, 9-7,3 Гц, СНОМ, 2Н), 2,04 (т, ц-гексил СН, 1Н), 1,89 (т, ц-гексил СН, 1Н), 1,5-1,8 (т, ц-гексил СН», 10Н), 1,39 (ї, У-7,3 Гу, кінцевий СН»з) ЗН), 1,0-1,3 (т, ц-гексил СН», 10Н). (6). 3-14-І1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-ілІфеніл)іпропіолова кислота с 2,8г етилового естеру (3 3-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9Н-пурин-8-іл|феніл)2,3-дибромпропіонової кислоти (операція а цього прикладу) додали до 5бмл 1М т-бутоксиду калію у т-бутанолі (АїІагіс!) при кімнатній температурі і перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 годин, потім додавали О,їмл води, перемішували протягом ще години і додавали 1 г активованого вугілля у 250мл води. Суміш перемішували 30 в.
Хвилин і профільтровували, Фільтрат підкислювали концентрованою гідрохлоридною кислотою (рН-1) і утворену со суспензію перемішували 15 хвилин, відфільтровували і тричі по 5Омл промивали водою. Твердий продукт сушили під зниженим тиском, одержавши 1,63Зг (8195) потрібної сполуки. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5: 8,15 (а, 9-8,0 -
Гц, феніл СН, 2Н), 7,73 (а, У-8,0 Гц, феніл СН, 2Н), 3,87 (а, 9-6,6 Гц, СНОМ, 2Н), 3,74 (а, 9-6,8 Гу, СНОМ, 2Н), рн 1,88 (Бг 5, ц-гексил СН, 1Н), 1,4-1,8 (т, ц-гексил СН, СН», 11Н), 0,8-1,2 (т, ц-гексил СН»о, 10Н). МС (Е5): 487 (М-1), 443 (М-1-СО»). о (в) Естер метилнонаетиленгліколевого етеру та 3-14-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9Н-пурин-8-ілІфеніл)2,3-дибромпропіонової кислоти
Розчин 0,324г (2,0ммоль) 1,1"-карбонілдіїімідазолу у 10мл ацетонітрилу додали при перемішуванні до розчину « 0О,650г (1,33ммоль) З 3-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9Н-пурин-8-іл|феніл)2,3-дибромпропіонової с кислоти у 40мл безводного тетрагідрофурану та 4 години перемішували, додали 40мл ацетонітрилу та
Із» перемішували суспензію ще 30 хвилин та профільтровували. Твердий продукт двічі по їОмл промивали ацетонітрилом. сушили протягом ночі під зниженим тиском і змішували з ТО0мл безводного диметилформаміду, до суспензії додали 0,857г метилнонаети-ленгліколевого етеру і перемішували суміш під азотом. Краплями 42 додали ЗО0Мл 1,8-діазабіцикло|5,4,Фундец-7-ену і червоний розчин перемішували при кімнатній температурі і-й годину, а потім ще годину при 40"С. Розчин охолодили до 20"С, додали 100мл метиленхлориду та довели рН до -І 5 1М гідросульфатом калію. Фази розділили і водну двічі по 20мл промили метиленхлоридом. Поєднані органічні фази сушили сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском і і хроматографували на силікагелі, елююючи етилацетат/етанолом (9:1), з одержанням 0,105г потрібного твердого (22) 20 продукту (996). "ІН ЯМР (СОСІз) 5:8,27 (й, 9-8,3 Гц, феніл СН, 2Н), 7,71 (а, 9-8,3 Гц, феніл СН, 2Н), 4,41 -ч (6 У-4,6 Гц, СО2ОСН», 2Н), 4,06 (а, 9-7,3 Гц, СНОМ, 2Н), 3,97 (а, 9-7,2 Гу, СНЬМ, 2Н), 3,78 (а, 9-48 Гц, СНЬО, 2Н), 3,7-3,6 (т, 15 СН», ЗОН), 3,52 (0, СНО, 2Н), 3,34 (в, СНз, ЗН), 2,04 (Бг 85, ц-гексил СН, 1Н), 1,85 (т, ц-гексил СН, 1Н), 1,6-1,8 (т, ц-гексил СН, СН», 1ОН), 1,0-1,2 (т, ц-гексил СНо, 10Н). МС (ЕГАВ"): 899 (Мн), 921 (Мама). й
Приклад 21 Естер метилнонаетиленгліколевого етеру та (Ф) (Е)-3-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти г (а) (Е)-3-(1,3-біс(циклогексил метил )-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамова кислота
Аналогічно операції (г) прикладу 171 2,79г (8,0ммоль) б-аміно-1,3-біс(циклогексилметил)-5-нітрозсоурацилу во відновили до 1,3-біс(циклогексилметил)-5,6-діаміноурацилу і конденсували з З-формілцинамовою кислотою, отримавши (Е)-3-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамову кислоту як білувату тверду речовину (1,947г, 4996), т.пл. х350"С, "Н ЯМР (ДМСО-йв) відповідає структурі.
Аналіз: розр. для СовНзаМиОу570,10Н50: С 68,30, Н 7,00, М 11,38, знайд.: С 68,33, Н 6.93. М 11.34. (6) Естер метилнонаетиленгліколевого етеру та 65 (Е)-3-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрапдро-2,6-дюксо-9Н-пурин-8-т)уцинамової кислоти
Густу суспензію О,5Ог
(Е)-3-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9Н-пурин-8-іл)уцинамової кислоти (з операції (а) у ТОмл безводного М,М-диметилформаміду швидко нагріли під зворотним холодильником майже до кипіння під азотом і додали до блідо-жовтої суспензії 1,17г М,М'-карбонілдіімідазолу (Аїагіст), суспензія рідшала та ставала оранжевою з виділенням газу, а через хвилину стала ярко-жовтою і загусла з утворенням жовтого твердого продукту. Суміш перемішували протягом 18 годин розбавляли ЗОмл дихлорметану та фільтрували.
Ярко-жовтий продукт на фільтрі промивали ЗОмл дихлорметану та сушили при 40"С, одержавши (Е)-1,3-біс(циклогексилметил)-8-(3-(2-(1Н-імідазол-1-ілкарбоніл)вініл)феніл)-9УН-пурин-2,6(1Н,ЗН)-діон як жовтий порошок (0,403г). До суміші цієї сполуки та 0,350г монометилнонаетиленгліколевого етеру з прикладу 7/0 Фа) У ТОмл М,М-диметилформаміду додали 0,112г 1,8-діазабіцикло|5,4,Фундец-7-ену (Аїагіст), і утворений розчин перемішували 20 годин при 557С. Розчин охолодили до кімнатної температури та довели рН 1 Н НСЇІ до 7. Додали 50О0мл хлороформу та двічі по 2о0мл промили водою. Поєднані органічні фази промили розсолом, сушили сульфатом магнію, концентрували під зниженим тиском і твердий овоскоподібний залишок хроматографували на силікагелі, елююючи 1095 метанолом у хлороформі, з одержанням 0,421г (6395) естеру /5 Метилнонаетиленгліколевого етеру та (Е)-3-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти як твердий воскоподібний продукт. ІН яЯМР (ДМСО-ав) 5: 8,53 (5, 1, арил СН), 8,13 (а, 9У-7,7 Гц, 1, арил СН), та 7,80 (04, 9-8,5 ГЦ, 1, арил СН), 7,71 (а, 90-16,1 Гц, 1, СН), 7,58 (т, 1, арил СН), 6,78 (а, 9-15,9 Гц, 1, СН), 4,28 (т, 2, СНЬО), 3,91 (а, 9-7,2 Гц, 2, СНЬМ), 3,77 (а, 9-72 Гц, 2, СНЬМ), 3,68 (т, 2, СНЬО), 3,70-3,40 (т, 32, 16СН»), 3,21 (в, 3,СНУ), 2,1-1,6 та 1,4-1,0 (т, 22, циклогексил СН» та СН).
Аналіз: розр. для С/7Н72М4Оч43: С 62,65, Н 8,05, М 6,22, знайд.: С 62,57, Н 7,83, М 6,50.
Приклад 22 Метилнонаетиленглікольетерамід (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти (а). 2,5,8,11,14,17,20,23,26-нонаоксо-октакозил-28-амін Ге 8,бг (З44ммоль) 9595 гідриду натрію додали до розчину гексаетиленгліколю (АїЇадгісй, 100г) у 100Омл о безводного тетрагідрофурану при 15"С і перемішували протягом години для повернення до кімнатної температури та краплями протягом години додавали 59,9г бензилброміду (Аїагіснп) і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Охолоджену суміш розбавляли 200мл води та тричі по З5Омл екстрагували діетиловим етером. Поєднані екстракти двічі по ї0О0мл промивали водою. Поєднані водні шари насичали че хлоридом натрію та 4 рази по 400мл екстрагували дихлорметаном. Поєднані дихлорметанові фази промивали 200мл насиченого хлориду натрію, сушили сульфатом магнію та видаляли летючі продукти під зниженим тиском, ї-о одержавши 80,5г (6496) монобензилгексаетиленгліколевого етеру. "Н ЯМР ідентичний представленому в /їч- прикладі 1б0(а). Розчин 80г монобензилгексаетиленгліколевого етеру в 750мл безводного ТГФ додавали до М суспензії 5,4г 9595 гідриду натрію у тетрагідрофурані, перемішували при кімнатній температурі ЗО хвилин краплями додавали розчин у 700мл ТГФ 68,4г виготовленого способом за прикладом (а) ІФ) метилтозилтріетиленгліколевого етеру і кип'ятили під азотом протягом ночі під зворотним холодильником, додавали ще 2,5г гідриду натрію і кип'ятили під азотом протягом ще 24 годин. Суміш охолоджували (льодяна баня), гасили 2л води та двічі по 200мл екстрагували діетиловим етером. Водну фазу двічі по 250мл промивали « метиленхлоридом. Поєднані екстракти промивали ЗН НСЇ та водою, сушили сульфатом магнію та концентрували до коричневого масла, яке фільтрували крізь шар силікагелю з промивкою метиленхлоридом, який випарювали, - с одержавши 63,1г (5795) метилбензилового етеру нонаетиленгліколю як масло. "Н ЯМР (ДМСО-дйв) 5: 7,23 (т, "» 5, 5 феніл СН), 4,38 (5, 2, бензил СН»о), 3,50-3,30 (т, 36, 18СН2»О), 3,13 (в, 3, СНУ). " Розчин 10г (19,Зммоль) метилбензилового етеру нонаетиленгліколю у 200мл етанолу струшували з 1,0г 1095 паладію на активованому вугіллі (АїЇдгісп) протягом З годин під воднем при 344,/7кКПа в апараті Парра.
Каталізатор відфільтровували (Сеїйетм), а фільтрат концентрували у вакуумі та сушили випарюванням з і-й толуолом, одержавши 8,17г (9996) монометилового етеру нонаетиленгліколю як масло. "Н ЯМР (ДМСО-Ов) 8: -і 4,56 (Ї, 1, ОН), 3,60-3,35 (т, 36, 18 СН2»О), 3,22 (8, 3, СН). -1 1,35г толуолсульфонілхлориду додали при 0"С до розчину 2,0г (4,7ммоль) монометилнонаетиленгліколевого етеру у 15мл сухого піридину, перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, охолодили до 0"С та (е)) 50 довели 12Н НСЇ рН до 2. Додали 200мл води і тричі по Хомл промили метиленхлоридом. Поєднані органічні -ч фази промивали розсолом, сушили сульфатом магнію та концентрували, одержавши 2,7г метилтозилнонаетиленгліколевого етеру як безбарвне масло. "Н ЯМР (ДМСО-йдв) 5: 7,85 та 7,55(24, 9У-8,0
Гц, 4, СеН»а), 4,18 (т, 2, СНЬО Тоз), 3,7-3,45 (т, 34, 17 СН»О), 3,2 (5, 3, ОСН»), 2,40 (в, 3, СН»).
До розчину 2,6г (4,і442ммоль) метилтозилнонаетиленгліколевого етеру у 1мл М,М-диметилформаміду додали 0,35г азиду натрію (Аїагісп) та 0,020г йодиду натрію (Аїагісі), гріли під зворотним холодильником протягом 18
Ф) годин, охолоджували до кімнатної температури та розбавляли 5бОмл хлороформу. Цей розчин двічі по 1Омл ка промивали водою, органічний шар сушили сульфатом магнію і концентрували до 2,25г безбарвного масла, яке розчиняли в 100мл етанолу та перемішували у присутності 0,2г 1095 паладію на активованому вугіллі (Аїагісн) бо протягом 48 годин під воднем при 103,кПа в апараті Буші. Каталізатор відфільтровували (Сеїйе тм). а розчинник випарювали, одержавши 1,59г (7790) 2,5,8,11,14,17,20,23,26-нонаоксо-октакозил-28-аміну як безбарвне масло. "Н ЯМР (ДМСО-дв) 5: 3,6-3,3 (т, 36, 18 СН» та МН»), 3,2 (в, 3, СНая).МС(СІ) 428(10096,. М-н1). 6,27. (б) Метилнонаетиленглікольетерамід 65 (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9Н-пурин-8-іл)уцинамової кислоти
До суміші 0,43Зг (1,О0ммоль) 2,5,8,11,14,17,20,23,26-нонаоксо-октакозил-28-аміну та О,5г (0,92ммоль)
(Е)-1,3-біс(циклогексилметил)-8-(4-(2-(1Н-імідазол-1-ілкарбоніл)вініл)феніл)-9УН-пурин-2,6(1Н,ЗН)-діону з прикладу 13(а) у тОмл М,М-диметилформаміду додали 0,168г 1,8-діазабіцикло|5,4,0)ундец-7-ену і утворений червоний розчин перемішували при 557"С 18 годин, Додали ще 0,43г аміну та гріли ще 20 годин. Розчин оХхОолОодИлИ ДО кімнатної температури, та довели 1Н НОЇ рН до 7,0. Додали 25мл води і промили розчин 5Омл етилацетату. Органічний шар промили розсолом, висушили сульфатом магнію і концентрували під зниженим тиском, а потім хроматографували на силікагел, елююючи 1095 метанолом у хлороформі. Випарюванням розчиннику одержали 0,064г потрібного жовтого твердого продукту (895). "Н ЯМР (ДМСО-йв) 8,24 (ї, 1, МН), -8,15 (а, 9-84 Гц, 2, 2 арилу СН), та 7,69 (а, 9У-8,3 ГЦ, 2, 2 арилу СН), 7,47 (й, 90-15,5 Гц, 1, Сн), 6,75 70 (а, 9-15,8 Гц, 1,.СНг), 3,92 (а, 9-71 Гц, 2, СНЬМ), 3,78 (а, 9-7,2 Гц, 2, СНЬМ), 3,6-3,3 (т, 36, 18 СН»), 3,23 (в, З,
СНУ), 2,0-1,5 та 1,25-0,95 (обидва т, 22, циклогексил СН» та СН).
Аналіз: розр. для С/7Н7зМ5О1270,85Н20: С 61,67, Н 8,22, М 7,65, знайд.: С 61,66, Н 8,07, М 7,67.
Приклад 23 Естер метилнонаетиленгліколевого етеру та (Е)-3-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)бензойної кислоти (а). (Е)-3-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)бензойна кислота
Аналогічно операції (г) прикладу 1 2,00г б-аміно-1,3-біс(циклогексилметил)-5-нітрозоурацилу відновили до 1,3-біс(циклогексилметил)-5,6-діаміноюурацилу і негайно конденсували з 1,424г З-формілбензойної кислоти (АїІадгісп) описаним .). Регшйтанат, Зуп. Соттип. 1989, 19:3367-3370 способом, отримавши потрібну сполуку як білувату тверду речовину (2,27г, 8595), т.пл. 2250С, "Н ЯМР (ДМСО-дв) відповідає структурі.
Аналіз: розр. для СобНзоМалаОу: С 67,22, Н 6,94, М 12,06, знайд.: С 67,10, Н 6,97, М 12,04. (6) Естер метилнонаетиленгліколевого етеру та (Е)-3-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)бензойної кислоти
Густу суспензію 0,500г (Е)-3-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)бензойної кислоти (з операції СУ (а) у 1Омл безводного М,М-диметилформаміду швидко нагріли під зворотним холодильником майже до кипіння о під азотом і додали до блідо-жовтої суспензії 1,17г М,М'-карбонілдіімідазолу (Аїагіст), суспензія рідшала та ставала оранжевою з виділенням газу, а через хвилину стала ярко-жовтою і загусла з утворенням жовтого твердого продукту. Суміш перемішували протягом 18 годин, розбавляли ЗОмл дихлорметану та фільтрували.
Ярко-жовтий продукт на фільтрі промивали ЗОмл дихлорметану та сушили при 40"С, одержавши їх (Е)-1,3-біс(циклогекеилметил)-8-(3-(2-(1Н-імідазол-1-ілкарбоніл)вініл)/феніл)-9УН-пурин-2,6(1Н,ЗН)-діон як жовтий порошок (0,46г). Суміш 0,45г цієї сполуки, 0,393г мономе-тилнонаетиленгліколевого етеру з прикладу ї-о 10(а) та 0,242г безводного карбонату калію в 1Омл ацетонітрилу перемішували 20 годин під зворотним /їче холодильником. Додали 5О0мл хлороформу та промили 20мл 1Н НОЇ. Органічний шар промили розсолом, сушили сульфатом магнію та хроматографували на силікагелі, елююючи 1095 метанолом у хлороформі, з одержанням ге після випарювання розчиннику 0,262г (3890) естеру метилнонаетиленгліколевого етеру та ІС о) (Е)-3-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9Н-пурин-8-іл)бензойної кислоти як білий твердий воскоподібний продукт. ІН яЯМР (ДМСО-ав) 5: 8,79 (85) та 8,43 (а, ю-7,9), 8,11 (а, 9-80), та 7,57 (т, кожний 1, СеНа), 4,50 (т, 2, СН»), 3,99 (а, 9-71 Гц, 2, СНЬМ), 3,83 (т, 4, СНЬМ та СН2»О), 3,70-3,40 (т, 32, « 16СН»), 3,28(5, 3, СНуз), 2,1-1,6 та 1,4-1,0 (обидва т, 22, циклогексил СНо та СН). Аналіз: розр. для 40. Сі5БНІоМ,АО1370,52Н250: С 61,05, Н 8,10, М 6,33, знайд.: С 61,05, Н 8,09, М 6,25. в) с Приклад 24 Естер метилнонаетиленгліколевого етеру та "» (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)бензойної кислоти " (а). (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)бензойна кислота
Аналогічно операції (г) прикладу 1 1,00г б-аміно-1,3-біс(циклогексилметил)-5-нітрозоурацилу відновили до 1,3-біс(циклогексилметил)-5,6-діаміноурацилу і негайно конденсували з 1,424г 4-формілбензойної кислоти 1 (АїІадгісп) описаним .). Регшйтанат, Зуп. Соттип. 1989, 19:3367-3370 способом, отримавши потрібну сполуку як -і білувату тверду речовину (0,720г, 5496), т.пл. »3002С, "Н ЯМР (ДМСО-ав) відповідає структурі.
Аналіз: розр. для СобНзоМалаОу: С 67,23, Н 6,94, М 12,06, знайд.: С 67,29, Н 6,98, М 12,02.
Ше (6) Естер метилнонаетиленгліколевого етеру та б 20 (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)бензойної кислоти
Густу суспензію 0,500г
Що (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)бензойної кислоти (з операції (а) у ТОмл безводного М,М-диметилформаміду швидко нагріли під зворотним холодильником майже до кипіння під азотом і додали до блідо-жовтої суспензії 1,17г М,М'-карбонілдіімідазолу (Аїагіст), суспензія рідшала та 22 ставала оранжевою з виділенням газу, а через хвилину стала ярко-жовтою і загусла з утворенням жовтого (ФІ твердого продукту. Суміш перемішували протягом 18 годин, розбавляли ЗОмл дихлорметану та фільтрували.
Ярко-жовтий продукт на фільтрі промивали ЗОмл дихлорметану та сушили при 40"С, одержавши о (Е)-1,3-біс(циклогексилметил)-8-(3-(2-(1Н-імідазол-1-ілкарбоніл)вініл)феніл)-9УН-пурин-2,6(1Н,ЗН)-діон як жовтий порошок (0,32г). Суміш 0,32г цієї сполуки, 0,277г монометилнонаетиленгліколевого етеру з прикладу бо 1б(а) та 0,170г безводного карбонату калію в 10мл ацетонітрилу гріли 20 годин під зворотним холодильником.
Додали 5О0мл хлороформу та промили 20мл 1Н НОЇ. Органічний шар промили розсолом, сушили сульфатом магнію та хроматографували на силікагелі елююючи 1096 метанолом у хлороформі, з одержанням після випарювання розчиннику жовтої воскоподібної твердої речовини, яку переосаджували з етилацетату-гексану,
Жовтий твердий овоскоподібний продукт фільтрували та сушили до 0,355г (6595) естеру бо метилнонаєтиленгліколевого етеру та
(Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)бензойної кислоти як білий твердий воскоподібний продукт. "Н ЯМР (ДМСО-йв) 6: 8,24 (а, 9-84 Гц, 2, 2 СН), 8,06 (а, 2-86 Гц, 2, 2
СН), 4,40 (т, 2, СНЬО), 3,90 (а, 9-7,3 Гц, 2, СНОМ), 3,75 (т, 4, СНОМ та СН2ЬО), 3,70-3,40 (т, 32, 16 СНо), 3,19 (8, З, СНУ), 2,1-1,6 та 1,4-1,0 (т, 22, циклогексил СН» та СН).
Аналіз: розр. для С/5Н7оМалОч43з: С 61,77, Н 8,06, М 6,40, знайд.: С 61,55, Н 7,99, М 6,52.
Приклад 25 Естер метилнонаетиленгліколевого етеру та (Е)-2-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрапдро-2,6-діоксо-9Н-пурин-8-т)бензойної кислоти (а). (Е)-2-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)бензойна кислота 70 Аналогічно операції (г) прикладу 1 2,00г б-аміно-1,3-біс(циклогексилметил)-5-нітрозоурацилу відновили до 1,3-біс(циклогексилметил)-5,6-діаміноюурацилу і негайно конденсували з 1,424г 2-формілбензойної кислоти (АїІадгісп) описаним .). Регшйтанат, Зуп. Соттип. 1989, 19:3367-3370 способом, отримавши потрібну сполуку як білувату тверду речовину (1,22г, 46905), т.пл. 271-2742С, "Н ЯМР (ДМСО-а5) відповідає структурі.
Аналіз: розр. для СобНзоМалаОу: С 67,22, Н 6,94, М 12,06, знайд.: С 67,25, Н 6,99, М 12,11. (6) Естер метилнонаетиленгліколевого етеру та (Е)-2-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)бензойної кислоти 0,100г 0 (Е)-2-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9Н-пурин-8-іл)бензойної кислоти (з операції (а) способом з прикладу 24(а) перетворили в 0,82г (47905) естеру метилнонаетиленгліколевого етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)бензойної кислоти у вигляді янтарного масла. ІН яЯМР (ДМСО-ав) 5: 7,80-7,50 (т, 4, 4 ароматичних СН), 4,20 (т, 2, СНЬО), 3,80-3,60 (т, 4, 2 СНОМ), 3,50-3,20 (т, 34, 17 СН»), 3,20 (в, 3, СН»), 1,9-1,4 та 1,2-0,8 (т, 22, циклогексил СН» та СН).
Аналіз: розр. для С /5Н70М4О1370,85(етилацетат)0,64Н20: С 60,50, Н 8,18, М 5,83, знайд.: С 60,50, Н 8,198, М 5,83.
Приклад 26 Естер метилнонаетиленгліколевого етеру та. (Е)-2-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-6-оксо-2-тіоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти Ге) (Е)-2-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-6-оксо-2-тіоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамову кислоту в) 96/04280, 0,5г, О0,99ммоль) естерифікували метилнонаетиленгліколевим етером аналогічно операції (б) прикладу 24. Потрібну сполуку виділили як жовтий твердий воскоподібний продукт (0,145г, 20965). "Н ЯМР (ДМСО-айв) 5: 8,17 (а, 9-84 ГЦ, 2, 2 арильний СН), 7,90 (а, 9У-8,4 Гц, 2, 2 арильний СН), 7,69 (а, 9У-15,9 Гц, 1, СН), 6,77 - 3о (а, 9-16,1 Гц, 1, СН), 4,53 (а, 9-7,0 Гц, 2, СНЬМ), 4,40 (а, 9-70 Гц, 2, СНЬМ), 4,25 (т, 2, СН»О), 370 (т, 2, Ц «
СН»), 3,6-3,3 (т, 32, 16 СНО), 3,23 (в, 3, СН3з), 2,4-2,0 (2т, 2, 2 СН циклогексилу). 1,80-1,60 та 1,20-1,0 (обидва п, 22, циклогексил СН»о). -
Аналіз: розр. для С/7Н73МиО12570,89Н50: С 60,49, Н 7,97, М 6,00, 5 3,44, знайд.: С 60,49, Н 7,70, Мб,31,53,55. -
Приклад 27 Естер метилнонаетиленгліколевого етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти о як жовтий порошок (0,32). До суміші 60,75г (112 ммоль) (Е)-1,3-біс(циклогексилметил)-8-(3-(2-(1Н-імідазол-1-ілкарбоніл)вініл)феніл)-9Н-пурин-2,6(1Н,ЗН)-діону, та
З31,0г (225ммоль) карбонату калію в б5Омл ацетонітрилу додали 10,57г (135ммоль) « монометилнонаетиленгліколевого етеру з прикладу 1О(а) гріли 18 годин під зворотним холодильником, -о 70 охолоджували до кімнатної температури і додали 1200мл хлороформу та промили 800мл 1Н НС, 500мл води та с двічі по 200мл розсолом. Органічний шар сушили сульфатом магнію, випарювали хлороформ і одержали сиру з потрібну сполуку як жовтий твердий воскоподібний продукт, який двічі хроматографували на силікагелі, елююючи 1095 метанолом у хлороформі, а потім 1095 метанолом у етилацетаті, з одержанням після випарювання розчиннику жовтої воскоподібної твердої речовини, яку переосаджували з етилацетату-гексану та с 175 сушили у вакуумі, отримавши 64,5г (6596) потрібної речовини як жовтий твердий воскоподібний продукт. "Н ЯМР ідентичний зразку з прикладу 19(б). -| Аналіз: розр. для С/7Н72М4Оч43: С 62,65, Н 8,05, М 6,22, знайд.: С 62,33, Н 7,94, М 6,25. -1 Приклади фармацевтичних композицій
У нижченаведених прикладах активним інгредієнтом може бути всяка сполуки формули (І) або її (о) фармацевтичне прийнятна сіль чи сольват, переважно сполука з прикладів 2 - 26. «м (1) Композиції таблеток (Ї) перорально мг/таблетку
А вс
Активний інгредієнт 25 25 25
ГФ) Амісевітм 13.- 7 ко Лактоза 78 47 -
Крохмаль (кукур) -6Ж8 - во Крохмаль (желатинов., МЕ15) - МА 32
Натрій-гліколят крохмалю 5 - -
Ромідоптм 3 3 -
Стеарат магнію 1.11 125 85 65 б5 он, (і) Під'язично
О Е
Активний інгредієнт 25 25
Амісеїтм 10
Лактоза - 36 маніт 51 57
Сахароза -3
Аравійськакамедь - З
Ромідоптм 3 -
Стеарат магнію 11
Композиції А-Е можна виготовити вологою грануляцією перших б інгредієнтів з Ромідоп тм, а потім додаванням стеарату магнію та пресуванням. (ії) защічно мг/таблетку
Активний інгредієнт 25
Гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ) 25
Роїусагрорпії тм 39
Стеарат магнію 1 90
Композицію можна виготовити безпосереднім пресуванням суміші інгредієнтів. (2) Композиції капсул с () порошок мг/капсул Го)
У
ЕЕ с
Активний інгредієнт 25 25
Амісеїтм 45 -
Лактоза 153. - І«о)
Крохмаль (1500 МЕ) -.117 чн
Натрій-гліколят крохмалю - 6
Стеарат магнію 2 2 - 225 150 ю
Композиції Є та б можна виготовити змішуванням інгредієнтів та заповненням двочастинних твердих желатинових капсул утвореною сумішшю. (і) заповнення рідиною мг/капсул ч у - с Ні п Активний інгредієнт 25 25 я Масгодоїтм 000 ВР. 00200. -
Лецитин - 100
Арахісова олія - 0100 о 225 225 - | нгоеці
Композицію Н можна виготовити плавленням Масгодоі!тм 4000 ВР, диспергуванням активного інгредієнту у - розплаві та заповненням двочастинних твердих желатинових капсул утвореною сумішшю. б 20 Композицію | можна виготовити диспергуванням активного інгредієнту у лецитині та арахісовій олії та заповненням м'яких еластичних желатинових капсул утвореною дисперсією. що (ії) регульоване вивільнення мг/капсулу
Активний інгредієнт 25
Амісеїтм 123
Ф! Лактоза 62
Тріетилцитрат 3 о Етилцелюлоза 12 225 60
Композицію можна виготовити екструзією перших 4 активних інгредієнтів, сфероїдизацією та сушкою екструдату. Сухі кульки покривають етилцелюлозою як регулюючою вивільнення мембраною та заповнюють ними двочастинні тверді желатинові капсули. (3) Композиції для внутрішньовенних ін'єкцій б5 () Уо за масою
Активний інгредієнт 25
Гідроксид натрію за потребою до рн 7
Вода для інекцій до 100 - й У й
Активний інгредієнт вносять в цитратний буфер і додають достатньо НСІ для доведення рН до 7. Розчин доводять до потрібного об'єму та фільтрують крізь мікропористий фільтр у стерильні склянки, яки закривають та упаковують.
Приклад 0: Порошкові капсули для інгаляцій 70 Активний інгредієнт (порошок 0,5-7,0Мм) 1,Омг
Лактоза (порошок 30-90Мм) 49,Омг
Порошки змішують до досягнення однорідності та заповнюють ними тверді желатинові капсули придатного розміру. Приклад Н: Аерозоль для інгаляцій
Активний інгредієнт (порошок 0,5-7 ОММ) БО Омг 100,б0Омг
Натрій-сахарин (порошок 0,5-7, 0ММ) Б.Омг
Метанол 2,0мг
Трихлорфлуорметан 4,2г
Дихлордифлуорметан до 10,Омл
Тріолеат сорбіту та метанол розчиняють у трихлорфлуорметані, а активний інгредієнт та натрій-сахарин диспергували у суміші, яку далі перенесли у придатний аерозольний балон, який через клапан заповнили се дихлордифлуорметаном. Композиція забезпечує 0,5мг активного інгредієнту на кожні 100Мл дози. о
Біологічна активність
Карагенанове плевральне дослідження Антизапальну активність сполук згідно з винаходом запропоновано визначали описаним Міпедаг МК. еї аІ., Ргос. бос. Ехр. Віої. Мед., 1981,168,24-32 способом, використовуючи самців щурів Гежів масою 150 ж 20г. Доза на базі карагенану складала 0,075мг/щура. Плевральний ексудат ї- збирали через 4 години після ін'єкції карагенану. Гостра антизапальна активність була визначена інгібуванням «со плеврального набряку та запальних клітин (нейтрофілів) у порівнянні з контрольною (тільки середовище) групою.
Дослідження викликаного оцтовою кислотою коліту Антизапальну активність сполук згідно з винаходом і - визначали на моделі викликаного оцтовою кислотою коліту у щурів описаним Егефіапіа М. еї аї., їм 1990,255:572-576, способом, використовуючи самців щурів Іеміз масою 275-20г. Сполуки застосовували перорально чи ректально за 24, 16 та 4 години перед 40-секундною уведенням 395 оцтової кислоти у ів) проксимальні бсм товстої кишки під слабкою анестезією. Шлунок негайно промивали 5мл фізіологічного розчину.
Через 24 години щурів умертвляли та вирізали б см проксимальної ділянки товстої кишки для зважування набряку. Нейтрофільне запалення визначали вимірюванням рівнів МРО в зчищеній слизовій товстої кишки цих « пацюків. Антизапальну активність оцінювали за інгібуванням утворення набряку та рівнів МРО в слизовій у порівнянні з групою негативного контролю. ші - : 00000 (орагенантлевритюд) НАохолтояюд) 5 : пас ВОНИ ВО О ПБоій СЯ НЯ - внутр. кишк. внутр. кишк. -І внутр. кишк. внутр. кишк. - лій НЕЛИ НБН ЕВ и (22) пероральн. | пероральн. : пероральн ) пероральн. їй
Ф, іме) й Я
Вихідна кислота, тобто сполука з прикладу 1 не є активною в обох дослідах.
З) Модель септичного шоку іп мімо: С Рагуит/! Р-шоОокК 60 Самцям мишей масою 25 - З0г (СНапез Кімег: Каїеідй, МС) уводили внутрішньовенно (і.в.) їОьг вбитого С
Рагмигп (Сорагмах, Вигоцопз УУеїЙсоте, КТР, МС). Через 10 діб мишам ів. уводили 20Мг Е. Соїї 026 : Вб ліпополісахариду (І Р, Оїсо І арв, ЮОейгоїї, МІ) разом з аналгезуючим буторфенолом (150М/мишу). Тест-сполуку розчиняли в ДМСО та розбавляли 0,595 метилцелюлозою і давали перорально за 2 години до І Р та разом з ним. б5 хто 00о800
Claims (13)
1. Заміщені похідні (1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)фенілу формули (І) ЕЗ Х о шві 5 | о Е ОМ 0-5 --5х аЕ ві Ф або їх сольвати, де Х - -О- чи -МН-, 0 - (-СНа-)р, СНАСНУ-)р, або (-С-С-)р, де р приймає значення від 0 до 4, с В! - гідроген чи метил, В2 та ВУ, незалежно, - О чи 5, (5) п приймає значення від 1 до 50, а К - гідроген чи метил.
2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Х - -О- чи -МН-, а в'- гідроген.
3. Сполука за п.1 чи 2, яка відрізняється тим, що п приймає значення від 8 до 20. -
4. Сполука за п.3, яка відрізняється тим, що п приймає значення від 8 до 15. Ге)
5. Сполука за будь-яким з пп.1-4, яка відрізняється тим, що еЗ3-О,ав2-О чи 5. м
6. Сполука за п.5, яка відрізняється тим, що в тав3- о.
7. Сполука за будь-яким з пп.1-6, яка відрізняється тим, що р дорівнює 0 чи 1. -
8. Сполука за будь-яким з пп.1-7, яка відрізняється тим, що С - (-СНАСН-)р. ю
9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що замісник о Ї о е-Ку 3, « Ві - с приєднаний до фенільного кільця в пара-положенні. :з»
10. Заміщені похідні (1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9Н-пурин-8-іл)фенілу формули (Іа) (8) о в х. | о - о | м (-0-Х п М - Н В! ла) що або їх сольвати, де Х - -0- чи -МН-, -(-СН.,-) (СН -СН-)Ю,И С С, ГФ) де р приймає значення від 1 до 4, ко В1- гідроген чи метил, п приймає значення від 1 до 50, а во К - гідроген чи метил.
11. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що нею є естер декаетиленглікольметилового етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти, та естер нонаетиленглікольметилового етеру та в5 (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти, естер нонаетиленглікольметилового етеру та
(Е)-3-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти, нонаетиленглікольметилетерамід (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-УН-пурин-8-іл)уцинамової кислоти, естер нонаетиленглікольметилового етеру та (Е)-4-(1,3-біс(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)бензойної кислоти, або їх сольвати.
12. Сполука за будь-яким з пп.1-11 або її фармацевтично прийнятний сольват, яка відрізняється тим, що Її призначено для використання в терапії.
13. Фармацевтична композиція, що включає активний компонент та фармацевтично прийнятний розріджувач ур) чи носій, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить сполуку або її фармацевтично прийнятний сольват за будь-яким з пп.1-11. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і /5 Науки України. с (8) ча (Се) ча ча ІС в) -
с . и? 1 -І -І б 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9703044.9A GB9703044D0 (en) | 1997-02-14 | 1997-02-14 | Phenyl xanthine esters and amides |
| PCT/EP1998/000784 WO1998035966A1 (en) | 1997-02-14 | 1998-02-12 | Substituted (1,3-bis(cyclohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9h-purin-8-yl)phenyl derivatives, their preparation and their use in the treatment of inflammatory conditions and immune disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57767C2 true UA57767C2 (uk) | 2003-07-15 |
Family
ID=10807635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99084601A UA57767C2 (uk) | 1997-02-14 | 1998-12-02 | Заміщені похідні (1,3-біс(циклогексилметил-1,2,3,6-тетрагідро- 2,6-діоксо-9h-пурин-8-іл)фенілу та фармацевтична композиція на їх основі |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6355646B1 (uk) |
| EP (1) | EP0970081B1 (uk) |
| JP (1) | JP2001511792A (uk) |
| KR (1) | KR100522639B1 (uk) |
| CN (1) | CN1140527C (uk) |
| AP (1) | AP1000A (uk) |
| AR (1) | AR011441A1 (uk) |
| AT (1) | ATE304542T1 (uk) |
| AU (1) | AU754456B2 (uk) |
| BG (1) | BG103722A (uk) |
| BR (1) | BR9807682B1 (uk) |
| CA (1) | CA2280730C (uk) |
| CO (1) | CO4940444A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ298764B6 (uk) |
| DE (1) | DE69831559T2 (uk) |
| DK (1) | DK0970081T3 (uk) |
| EA (1) | EA199900648A1 (uk) |
| EE (1) | EE9900348A (uk) |
| ES (1) | ES2249822T3 (uk) |
| GB (1) | GB9703044D0 (uk) |
| HK (1) | HK1022907A1 (uk) |
| HR (1) | HRP980077A2 (uk) |
| HU (1) | HU225962B1 (uk) |
| ID (1) | ID22770A (uk) |
| IL (1) | IL131179A (uk) |
| IS (1) | IS5144A (uk) |
| MY (1) | MY118545A (uk) |
| NO (1) | NO325685B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ336923A (uk) |
| PE (1) | PE58899A1 (uk) |
| PL (1) | PL188018B1 (uk) |
| SK (1) | SK110399A3 (uk) |
| TR (1) | TR199901942T2 (uk) |
| TW (1) | TW520371B (uk) |
| UA (1) | UA57767C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998035966A1 (uk) |
| YU (1) | YU38399A (uk) |
| ZA (1) | ZA981175B (uk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9703044D0 (en) * | 1997-02-14 | 1997-04-02 | Glaxo Group Ltd | Phenyl xanthine esters and amides |
| GB9817623D0 (en) * | 1998-08-13 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US6545002B1 (en) * | 1999-06-01 | 2003-04-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors |
| FR2804958B1 (fr) * | 2000-02-15 | 2005-07-08 | Hoechst Marion Roussel Inc | Derives de xanthine, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| WO2002067942A2 (en) * | 2001-02-28 | 2002-09-06 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of treating irritable bowel syndrome and functional dyspepsia |
| US20080318983A1 (en) * | 2001-11-09 | 2008-12-25 | Rao Kalla | A2b adenosine receptor antagonists |
| US7125993B2 (en) * | 2001-11-09 | 2006-10-24 | Cv Therapeutics, Inc. | A2B adenosine receptor antagonists |
| US20040072848A1 (en) * | 2002-02-26 | 2004-04-15 | Huber Brian E | Methods of treating irritable bowel syndrome and functional dyspepsia |
| US20060182692A1 (en) | 2003-12-16 | 2006-08-17 | Fishburn C S | Chemically modified small molecules |
| AU2012227249B2 (en) * | 2003-12-16 | 2014-10-02 | Nektar Therapeutics | Chemically modified small molecules |
| CN1925875A (zh) * | 2003-12-16 | 2007-03-07 | 尼克塔治疗亚拉巴马公司 | 化学改性的小分子 |
| WO2005102976A1 (en) * | 2004-04-21 | 2005-11-03 | Smithkline Beecham Corporation | Process for preparing nonaethylene glycol monomethyl ether |
| MX2007002437A (es) * | 2004-09-01 | 2007-08-14 | Cv Therapeutics Inc | Metodo para el sanado de heridas utilizando antagonistas del receptor de adenosina a2b. |
| US20070059740A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-15 | Linden Joel M | Method of targeting a2b adenosine receptor antagonist therapy |
| US8193200B2 (en) * | 2007-01-04 | 2012-06-05 | University Of Virginia Patent Foundation | Antagonists of A2B adenosine receptors for treatment of inflammatory bowel disease |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8510758D0 (en) | 1985-04-27 | 1985-06-05 | Wellcome Found | Compounds |
| US4968672A (en) | 1987-01-02 | 1990-11-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adenosine receptor prodrugs |
| US5015647A (en) | 1987-04-24 | 1991-05-14 | Burroughs Wellcome Co. | Method for treating viral infections |
| GB8826595D0 (en) | 1988-11-14 | 1988-12-21 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Active compounds |
| GB8906792D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Treatment and compounds |
| NZ240644A (en) | 1990-11-21 | 1994-08-26 | Smithkline Beecham Corp | Use of xanthine derivatives to inhibit the production of tumour necrosis factor (tnf) |
| GB9210839D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| TW252044B (uk) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
| JP2613355B2 (ja) | 1992-09-28 | 1997-05-28 | 協和醗酵工業株式会社 | パーキンソン氏病治療剤 |
| GB9415529D0 (en) | 1994-08-01 | 1994-09-21 | Wellcome Found | Phenyl xanthine derivatives |
| DE19535504A1 (de) | 1995-09-25 | 1997-03-27 | Bayer Ag | Substituierte Xanthine |
| DK0812844T3 (da) | 1996-06-07 | 2003-02-17 | Hoechst Ag | Anvendelse af theophyllinderivater til behandling og profylakse af choktilstande, nye xanthinforbindelser og fremgangsmåder til deres fremstilling |
| GB9703044D0 (en) * | 1997-02-14 | 1997-04-02 | Glaxo Group Ltd | Phenyl xanthine esters and amides |
| US6117878A (en) | 1998-02-24 | 2000-09-12 | University Of Virginia | 8-phenyl- or 8-cycloalkyl xanthine antagonists of A2B human adenosine receptors |
| AU2640999A (en) | 1998-02-26 | 1999-09-15 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | 1-azaindolizine derivatives |
| GB9817623D0 (en) * | 1998-08-13 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
| EP1246621A4 (en) | 1999-12-23 | 2004-11-24 | Nitromed Inc | NITROSED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE |
| US6751206B1 (en) * | 2000-06-29 | 2004-06-15 | Qualcomm Incorporated | Method and apparatus for beam switching in a wireless communication system |
-
1997
- 1997-02-14 GB GBGB9703044.9A patent/GB9703044D0/en active Pending
-
1998
- 1998-02-11 CO CO98007044A patent/CO4940444A1/es unknown
- 1998-02-11 MY MYPI98000546A patent/MY118545A/en unknown
- 1998-02-11 PE PE1998000099A patent/PE58899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-12 NZ NZ336923A patent/NZ336923A/en unknown
- 1998-02-12 PL PL98335135A patent/PL188018B1/pl unknown
- 1998-02-12 ES ES98908090T patent/ES2249822T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 JP JP53534098A patent/JP2001511792A/ja not_active Ceased
- 1998-02-12 ZA ZA9801175A patent/ZA981175B/xx unknown
- 1998-02-12 AU AU66221/98A patent/AU754456B2/en not_active Ceased
- 1998-02-12 WO PCT/EP1998/000784 patent/WO1998035966A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-12 ID IDW990879A patent/ID22770A/id unknown
- 1998-02-12 CN CNB988039419A patent/CN1140527C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 EA EA199900648A patent/EA199900648A1/ru unknown
- 1998-02-12 BR BRPI9807682-5A patent/BR9807682B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 EP EP98908090A patent/EP0970081B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 YU YU38399A patent/YU38399A/sh unknown
- 1998-02-12 EE EEP199900348A patent/EE9900348A/xx unknown
- 1998-02-12 CZ CZ0288799A patent/CZ298764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 DE DE69831559T patent/DE69831559T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 SK SK1103-99A patent/SK110399A3/sk unknown
- 1998-02-12 CA CA002280730A patent/CA2280730C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-12 AT AT98908090T patent/ATE304542T1/de active
- 1998-02-12 IL IL13117998A patent/IL131179A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 HU HU0000894A patent/HU225962B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-12 TR TR1999/01942T patent/TR199901942T2/xx unknown
- 1998-02-12 DK DK98908090T patent/DK0970081T3/da active
- 1998-02-12 AP APAP/P/1999/001622A patent/AP1000A/en active
- 1998-02-12 US US09/367,313 patent/US6355646B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-12 KR KR10-1999-7007276A patent/KR100522639B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-13 AR ARP980100664A patent/AR011441A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-13 HR HR9703044.9A patent/HRP980077A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-02-24 TW TW087102632A patent/TW520371B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-02 UA UA99084601A patent/UA57767C2/uk unknown
-
1999
- 1999-07-30 IS IS5144A patent/IS5144A/is unknown
- 1999-08-13 NO NO19993915A patent/NO325685B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 BG BG103722A patent/BG103722A/xx unknown
-
2000
- 2000-03-29 HK HK00101936A patent/HK1022907A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-01 US US09/872,546 patent/US6437124B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-17 US US10/174,414 patent/US7002012B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA57767C2 (uk) | Заміщені похідні (1,3-біс(циклогексилметил-1,2,3,6-тетрагідро- 2,6-діоксо-9h-пурин-8-іл)фенілу та фармацевтична композиція на їх основі | |
| DE69914921T2 (de) | Phenyl-xanthinderivate | |
| JP2988711B2 (ja) | 縮合プリン誘導体 | |
| JPH10503767A (ja) | フェニルキサンチン誘導体 | |
| MXPA99007508A (en) | Substituted (1,3-bis(cyclohexylmethyl)-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9h-purin-8-yl)phenyl derivatives, their preparation and their use in the treatment of inflammatory conditions and immune disorders | |
| JPS63141927A (ja) | プロスタサイクリン類縁体を有効成分とする循環改善剤 | |
| MXPA01001632A (en) | Phenyl yanthine derivatives | |
| CZ2001552A3 (cs) | Fenylxanthinové deriváty |