TW520371B - Phenyl xanthine esters and amides - Google Patents

Description

520371 A7 五、發明説明（1 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 技術範圍 本發明係關於苯基黃嘌呤衍生物之錯酯及醯胺，其製備 方法，含這些化合物之藥物配方，及其用於醫學，尤其是 敗毒性休克、炎性情況、以及免疫障礙之預防及治療。 發明背景 敗毒性休克是由事項之複雜系列謗發，其牽涉很多不同 途徑及疾病反應之介體（見例如，The Lancet，Vo]L 3 3 8 ( 1 99 1 )，P 73 2-73 9 及 Annals 〇f Internal Medicine Vol· 115 (1991)，p· 45 7-469)，包括花生 四烯酸新陳代謝產物及血小板集合等。 循環中的白血球黏著至血管内皮是炎性反應之發病機理 之重要事項。炎性及免疫介體藉增加白血球或内皮細胞之 黏著性（經由在細胞表面上之各種黏著分子之活化、調 升v或謗發）能激發黏著程序。 現時可取得的抗炎性藥功效有限，時常帶副作用。單無 性系抗體用於實驗上作爲抗-黏著治療對治療慢性疾病有 理論上的缺點。因此，發現及開發小分子其特定地阻擋或 抑制白血球與内皮之黏著交互作用是治療干預之一個 目的界域。 PC 丁申請No. GB 9501808描述此式： (請先閲讀背面之注意事項 寫 本頁) •裝 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )以規格（2乂297公楚） ^20371 A7 B7 五、發明説明（2 )

之化合物， 其中m及η獨立是整數自〇至1〇 ; X及Υ獨立是氧或硫； (-(^•)是（-(：112-)1)或（-(：11=(：]^)1)其中13是一個整數自1至 4 ;及 Α及Β獨立是甲基，支鏈C36烷基，C3_8環烷基或匕^環 烯基； 及其鹽、溶合物及藥學上可接受之酯及醯胺；及其用於治 療敗毒性休克、過敏、及炎性情況。已發現這些化合物抑 制醃5-脂氧化酶、環氧合酶、及溶化_pAF :乙醯基_ CoA乙酿基移轉酶。 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 合 作 社 印 % 吾人茲已示手意料發現某些苯基黃嘌呤之一系列錯酯及 胺基抑制在人類臍血管内皮細胞（HUVEC)單層上之黏著 分子之表現於極低濃度及其因此指示可用於治療炎性情況 及免疫障礙。 詳細説明 於是本發明提供一種式（I): 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 520371 五、發明説明（3 R3

N" N

ΟII (Q)—C-Χλ R1

R (I) 之化合物或其溶合物，在其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 X是-0-或-NH-; =i:H-2)P，(-CH=CH_)p’(心C-)P 其中。是自零至 R1是氫或甲基； R2及R3獨立代表〇或s ; η是1至50之整數；及 R是氫或甲基。 依照另一方面，本發明提供一種如以上所界定之式（1) 之化合物，其中X是_〇_或以11，及Ri是氫；在這些化合 物中，以其中n疋整數8至2〇者爲可取，及以其中n是整數 8至15者爲更可取。 合宜地R3代表〇及R2代表〇或s，但更宜是R3及尺2兩 均代表0。 依照本發明之另一方面，Ρ宜代表零或J。 依照另一方面，本發明提供一種如以上所界定之式（I) 之化合物，其中Q是（-CH = CH-)p。 1 該 1 者 (请先閱讀背面之注意事項寫本ί .装. 訂 -6 木紙張尺度適用中國1|家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐 520371 A7 B7 五、發明説明（4

οII (Q)——C 一 X

R 取代基宜是連接至苯環之對胃位置。 未發明也包括式（I)之化合物以任何比， 相同的樣品内變動之混合物。 j 4其中η在該 化合物之一個特殊次組群是式la

nR (1a) 之化合物或其溶合物，其中： X是-0-或; Q是其中p是整數自^ R1是氫或甲基； η是整數自1至5〇 ;及 R是氫或甲基。 本發明之特別可取的化合物包括 (E) 4-(1,3 - 一（環己曱基）-1，2,3,6 -四氫 J 6 -9Η-嘌呤_8-基）肉桂酸十甘醇甲基醚酯； (Ε)-4-(ΐ，3_ 二（環己甲基），2,3,6_ 四氫 二氧代 -9H-嘌呤基）肉桂酸九甘醇甲基醚酯； … 至4 氧代 批衣---- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) •訂 -7- 本纸張尺度適用悄國家標準（CNS ) M規格（2】GX297公们 520371 A7 ___________B7 五、發明説明（5 ) 斤）-3-[1，3-二（環己甲基）_1，2,3,6-四氫-2,6-二氧代 -9H -嘌呤-8_基]肉桂酸九甘醇甲基醚酯； (£)-4-[1，3-一（環己甲基）-1，2,3,6-四氫-2,6-二氧代 -9H -嘌呤-8-基]肉桂酸九甘醇甲基醚醯胺及 (E)-4-[l，3 - 一（環己甲基）_i，2,3,6 -四氫 _2,6 -二氧代 -9H-嘌呤-8-基]苯甲酸九甘醇甲基醚酯 或其溶合物。 本發明之化合物是能以幾何及光異構物存在。全部此類 異構物，個別或作爲混合物，是包括在本發明之範圍内。 當Q含一個雙键時，以E_幾何異構形狀之化合物是較可取。 如本申請書中以上提及，式（1)之化合物及其溶合物， 有預防及治療炎性情況及免疫障礙之用途，如在以後在生 物試驗中證明，在其中本發明之代表性化合物示有效性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-- (請先閲讀背V0之注意事項寫本瓦

1T 炎性情況或免疫障礙之例是屬於肺、關節、眼睛、腸及 心臟者；尤其是與白血球浸潤至發炎組織中者。肺之情況 包括氣喘、成人呼吸壓迫症候群、支氣管炎及膀胱纖維化 (八可以另外或替代地牽涉腸或其他組織）。關節之情況包 火風/”、]生關節％、風濕性脊椎炎、骨關節炎、痛風炎關節 炎及其他關節炎情況。炎性眼睛情況包括眼色素層炎（包 括虹膜炎）及結模炎。炎性腸情況包括克羅恩氏病、潰瘍 =結腸炎及遠側直腸炎。皮膚病包括與細胞增殖關連之皮 …病、，諸如牛皮癬、濕疹及皮炎（無論是否過敏引起者）。 之ffr ;兄包括冠狀梗塞損傷。其他炎性情況及見疫障礙 慢性發炎之組織壞死、内毒素休克、平滑肌增殖障礙 尺度^CNS) A4 規格 520371

經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 血管成形術後之再狹旬，及移植手術後之組織 =本：：提供一種用於在哺乳動物，諸如人種炎性情況或免疫障礙之方法，其包括授給Γ:::種式⑴之化合物，或其藥學上可接受的溶合 發日另鈥供一種用於在哺乳動物，諸如f療敗毒性休克之方法，其包括I给㈣有效量之= 式⑴心化合物’或其藥學上可接受的溶合物。 替代方式是也提供—種式⑴之化合物，或其-種藥學 上可接受的溶合物供用於醫學治療’·尤其是供用於在哺乳 動物諸如人類，預防或治療_種炎性情況或免疫障礙。 f發明另提供—種式⑴之化合物，或其-種藥學上可接 又的/合化合，供用於預防或治療敗毒性休克。 一達成所期企之生物效應所需之_種式⑴之化合物或其 藥學上可接f的溶合物之量，將視多種㈣，諸如擬對付 之疾病、授給方式及收受者而定。對治療敗毒休克之血型 每天劑量，例如，可以期望是在〇 〇〇5毫克/公斤至1〇〇毫 克7公斤、，宜是〇· 5〜100毫克/公斤，及最宜是0.5〜20亳 克/公斤之範圍。此劑量可以作爲一個單一單元劑量，或 數個各別單元劑量或作爲連續輪注給藥。靜脈内劑量可期 望是在0.0025毫克/公斤至200毫克/公斤之範圍，及典型 上會是以輸注法給藥。對治療其他疾病情況可以施用類似 2量。藉噴霧給藥至一位病人之肺，必須使用該化合物之 量足以在該病人之空氣適表面液體上達成约2至1〇〇〇微莫 (請先閱讀背面之注意事項巧本頁) -裝 訂 ml -9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公| ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520371 A7 B7 五、發明説明（7 ) 耳之濃度。 因此，在本發明之另一方面提供藥物組合物其含一種式 (I)之化合物，或其一種藥學上可接受的鹽或溶合物，作 爲有效成分，連同至少一種藥物載體或受體。這些藥物組 合物可以用於預防及治療情況諸如敗毒性休克、炎性情 況、及免疫障礙。該載體必須是對受藥者是藥學上可接受 者，及必須是與組合物中之其他成分相容（是即對其沒有 有害的影響）。該載體可以是固體或液體，及宜是配製成 一種單位劑量配方，例如，一種錠片其可以含自0.0 5至 95重量％之有效成分。如有需要也可加入其他生理上有效 成分於本發明之藥物組合物中。 可能的配方包括適合供口服、舌下、頰部、腸胃外（例 如皮下，肌内，血管内）、直腸、局部包括經皮鼻内及吸 入給藥。對一個特定病人最適當的給藥方式將視受治療之 情況之性質及嚴重程度，及視有效化合物之性質而定，但 在可能的情況下，例如對治療敗毒性休克以採用四次給藥 爲佳。然而對治療一種情況諸如氣喘，口服或吸入會是給 藥之較可取途徑。 適合供口服之配方，可以作爲分立的單元，諸如片劑、 膠囊、扁囊、糖錠，每一單元含預定量之有效化合物；作 爲粉末或顆粒；作爲在水或非水性液體中之溶液或懸浮 液；·或作爲水包油型或油包水型乳液。 適合供舌下或頰部給藥之配方包括糖錠其含有故化合物 及典型上一種香味基，諸如糖及阿拉伯膠或西黃蓍膠，及 -10- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝 、1Τ 520371 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 軟錠劑其含有效化合物在一種鈍性基（諸如明膠及甘油或 蔗糖阿拉伯樹膠）中。 週合供腸胃外給藥之配方典型上包括無菌水溶液其含 預足濃度之有效化合物；該溶液宜是與擬受藥者之血液等 張性。雖然此類溶液宜是藉血管内給藥，它們也可以藉皮 下或肌内注射給藥。 適合供直腸給藥之配方宜是作爲單元劑量之栓劑提供， 其含有效成分在形成該栓劑基之一或多種固體載體（例如 椰子油）中。 適合供局部或鼻内施用之配方包括軟膏、乳膏、糊劑、 凝膠、噴霧劑、氣霧劑及油。用供此類配方之適當載體包 括凡士林、羊毛脂、聚甘醇、醇類、及其組配。有效成分 典型上是以自0.1至15%重量/重量之濃度存在於此類= 方中。 可以藉任何適當方法製備本發明之配方，典型上藉以所 需t比例均勻及近密混合有效成分與液體或微細的固體載 體或兩者，及然後，如有需要，將所得之混合物作成所需 之形狀。 # 例如製備一種片劑可以藉壓縮一種含該有效成分之粉末 或顆粒及一或多種選擇性成分，諸如一種結合劑、潤滑 劑、鈍性稀釋劑、或表面活性分散劑，之近密混合物，戈 藉模製粉碎之有效成分與鈍性液體稀釋劑之一種近密屍 合物。 製備水溶液典型上是藉溶解有效成分於鹽水（已加入環 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X 297公釐） —- ? - · (請先閲讀背面之注意事項 本頁〕 .裝'

IT 520371 A7 B7 五、發明説明（9 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 糊精）中。 一供藉吸人給藥之適當配方包括微細難塵或霧，其可以 藉多種類型之計量劑量加壓氣霧劑、嘴霧器、或吹入器 產生。 經由口腔供肺給藥，粉末或小點滴之顆粒尺寸血型上是 在〇.5〜10微米，宜是1〜5微米，之範圍以確保輸送至支 氣管樹。供鼻給藥，顆粒尺寸以是在10〜5 00微米之範圍 爲佳，以確保滯留於鼻腔中。 計量劑量吸人器是加壓氣霧給藥器，典型上容納有效成 分之一種懸浮液或溶液配方於一種液化推進劑中。在使用 期間，這些裝置經由一個適應於輸送—定計量容積之閥排 放孩配方，典型上自1()至15()微升，以產生—種微細顆粒 噴霧含該有效成分。適當推進劑包括某些氣氟碳化合物， 例如’二氣二氟甲烷，三氣氟甲@，二氣四氟乙烷，及其 混合物。該配方可以另含一或多種共溶劑，例如，乙醇界 面活性劑，諸如油酸或脱水山梨醇三油酸@旨，抗氧化劑及 適當的香味劑。 噴霧态是商業上可取得的裝置，其藉一種壓縮氣體(典 型上S氣或氧）之加速通過一個窄文丘里（ventuH)銳孔， 或藉超音檀動轉變有效成分之溶液或懸液液成爲一種治療 氣務。供用於噴霧器中之適當配方包括有效成分在一種液 體載體中及構成該配方之達至4〇 %重量/重量，宜是低於 20%重量/重量。該載體典型上是水或一種稀水醸$液， 直是藉加入，例如，氯化鈉作成與體液等張性。選擇性添 -12- &紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公酱） • I |_ :· 1_ 1— I · -----裝 (請先閱讀背面之注意事項 ，寫本頁) 訂

Ak· 520371 經濟部中央標準局員工消費合作社印t A7 五、發明説明（10 ) 一 -- 加劑包括防腐劑（倘若該配方不是無菌製作），例如，羥基 苯曱酸曱g旨’抗氣化劑，香味劑，揮發性油，、緩衝劑及界 面活性劑。 供藉吹入給藥之適當配方包括微細粉碎之粉末其可以藉 一個吹入器輸送或藉驟吸之方式至鼻腔中。在吹入器中， 孩粉末是貯於囊或筒（典型上以明膠或塑膠製作）中，其是 在原處刺破或開啓，及該粉末藉吸氣或藉人工操作之泵空 氣流經孩裝量而輸送。用於吸入器中之粉末，含只是有效 成分或一種粉末摻合物包括該有效成分、一種適當的稀釋 劑，諸如乳糖，及一種選擇性界面活性劑。有效成分典型 上構成該配方之自〇 · 1至丨〇 〇 %重量/重量。 因此，依照本發明之另一方面，是使用一種式（j )之化 合物或其藥學上可接受的溶合物以製備用於預防或治療一 種炎性情況或免疫障礙之藥物。 可以依照有機化學之任何適當方法製備依照本發明之化 合物。因此，依照本發明之另一方面，提供一種用於製備 式（I)之化合物，或其溶合物，之方法其包括一種式 R3

之化合物或其一種活化之衍生物，與一種式（〗H) -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁：> -裝 ml 520371 A7 B7 五、發明説明（11

(III) 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ t二其中(^十……及以如本說明書中先前所界疋， 及選擇性轉化如是生成之式（1)之化合物成爲—種不同的 式（I)之化合物或成爲一種對應溶合物。 當X是氧時，可以藉標準方法實現醋化作m，例如使用 一種酸催化劑及，選擇性，一種鈍性溶劑諸如甲苯、苯、 或一種二甲苯。適當酸催化劑包括無機酸；例如硫酸，鹽 酸，及磷酸；及有機酸；例如甲烷磺酸，或甲苯磺酸。典 型上是於提升之溫度，例如50〜150Ό，進行該酯化反 應，宜是藉蒸餾移除生成之水。 當X是氧或-ΝΗ-時，可以藉首先製備式（11)之化合物 之一種活化衍生物實現該反應。適當的活化衍生物包括活 化酯或酸卣化物，及在以在與式（ΙΠ)之化合物反應之前 分離或在原處製備。式（Π)之化合物之尤其適用的活化酯 是醯基咪嗅，其是藉式（11)之化合物與羰基咪唑反 應便捷製備。 轉化式（II)之化合物之一種活化衍生物成爲一種式（1) 之化合物可以在一種鈍性溶劑中，選擇性在一種非親核 驗，諸如第三-丁醇鉀，氫化鈉，或一種非親核有機鹼諸 如I.，8-重氮二環[5,4·0]十一-7_晞，之存在下實瑪。 式（II)之化合物可以如PCT申請No. GB 9501808中 14 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2i〇'x 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項 Γ本頁) •裝. 訂 520371 kl 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13 ) 轉化一種式（I)之化合物成爲其溶合鹽可以藉精於此技 藝者所知之標準方法實現之。 實例説明 ' 茲將藉以次之例説明本發明。 參照例 例1 (Ε)-4-「1·3-二（環己甲基）-1，2,3,6-四氫-2上^二氧代 -9H -嘌呤-8-基1肉桂酸 U). 1,3-二f環己甲基）脲 環己烷甲胺（Aldrich，68.66克）與5N氫氧化納 (F i s h e r，2 0 0毫升）之混合物於冷卻下（- 1 0 °C )劇烈攪掉 同時迅速加入光氣（30.0克）在甲苯（600毫升）中之溶液。 於攪;掉2 0分鐘後，過濾、所得之混合物及以水（〜1 5 0 〇毫升） 洗滌及乾燥（0 · 5托）沉澱之固體以得1，3 -二（環己曱基）脲 作爲白色粉末（72.72克，95%)，熔點150_152。〇;111-，NMR (DMSO-d6)5 : 5.74(寬 t，J=5.8 Hz，2.2 NH)， 2.81 (t，J = 6.3 Hz，4.2 NCH2)，1.62，1.25 及 0·85 (全部m，22，2環己基）。 分析 C15H28N20 計算:C，71.38 ; H，11.18 ; Ν，11·10。 分析結果：C，71.22 ; Η，11.17 ; Ν, 11.15。(b) 6-胺基-1，3-二（環己甲基）尿嘧啶 溶解氰基乙酸（Aldrich，21.0克）於乙酸酐（260毫升） 中。將此溶液加至1，3 -二（環己甲基）脲（自步騍（a)， 5 4 · 5克）及於氮氣下維持該溶液於8 〇 °C爲時2小時。在眞 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚) ~" " (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 裝· 訂 1 03 2 5

五、發明説明（14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 戈中移除揮發分及殘留油藉多份10%水-乙醇（3 x400毫 升）蒸發乾燥。溶解該殘留固體於乙醇（6〇〇毫升）_水（3〇〇 4升）於8 0 C，藉加入1 〇 %碳酸鈉水溶液調節其p H至 1 〇。以水（7 5耄升）稀釋该熱溶液及冷卻至周遭溫度。遽 出生成之典色結晶’以水（3X500毫升）洗務及於〇5托乾 燥以得6 -胺基-1，3-二（環己甲基）尿嘧啶（6498克，94〇/0) 橡點 138-141T ; W-NMR (DMSO-d6)S : 6.73(寬 s， 2, NH2)，4.63 (s，1，Η-5)，3·67 (d，J=7 3Hz，2, NCH2)，3.57(d，J = 7.3 Hz，2，NCH2)，1.55 及 1.09 (兩者m，22，2環己基）。 ^JLC18H29N3 02.H20計算：C，64.07 ; H，9.26 ; N， 12.45 〇 分析結果：C, 63.98 ; H，9.27 ; N， 12.48。 (_g_) 6 -胺基-1，3 -二（環己甲基）-5_亞硝基尿喃淀 溶解6-胺基-1，3 -二（環己甲基）尿嘧啶（自步驟（b)， 25.0克）於在迴流下之冰醋酸（440毫升），水（440毫升）及 乙醇（440亳升）中。加入亞硝酸鈉（5.65克）至此溶液。攪 拌所得之混合物其是慢慢冷卻至周遭溫度。濾出淡紫色沉 澱，以1 : 1水-乙醇洗滌及乾燥以得6 _胺基_ i，3 -二（環己 甲基）-5 -亞硝基尿π密症作爲淺紫色結晶（2 3.4 6克， 86%)，熔點 240-243 °C 泡騰分解；1H-NMR (DMSO-d6)5 : 13.23(寬 s，1，=ν〇Η)，9·00 (寬 s，1，〜=NH)， 3.73(tt，J = 6.86，4，2NCH2)，2.0-1.6&1.7-l.l -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 麵 •装. 訂 520371 A7 B7 五、發明説明（15 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (兩者m，合計22，2環己基）。 全Ci 8H28N4〇3 計算·· C，62.05 ;H，8.10; N，16.08。 分析結果：C，62.13 ; H，8·12 ; N，16.03。) (E) 1，3 -二（環己甲羞丄_ 12,36_ 四氫 _26_ 二氧代-9H-嘌呤-8-基1肉桂醢 自I3·二（環己甲基）5,6-二胺基尿嘧啶藉j. Perutmattam，Syn. Commun. 1 989，19 ： 3 3 67- 3370之方法製備此標題化合物。kg-二（環己甲基）_5,6_ 二胺基尿嘧啶是在一個parr搖振器於氫氣（5〇 psi)下搖 振6-胺基-L3-二（環己甲基）亞硝基尿嘧啶（自步驟 (c)，5.00克）在甲醇（25 0毫升）·水（25毫升）與1〇%鈀在 碳上（0·50克）之混合物2小時新鮮製備。濾除（Celife)該 催化劑及濃縮該無色濾液至25亳升。加入仁甲醯基肉桂 酸（Aldnch，2.53克，14.35毫莫耳）至此^-二（環己 甲基）-5,6-二胺基尿嘧啶之溶液及濃縮所得之黃色混合 物，及汶殘田黃色固體是藉备發數份無水乙醇乾燥。攪拌 所得t黃色粉末（席夫鹼中間物於二甲氧乙烷（ιΐ5毫升） 與琪（4.0克）中於60。(：（油浴）爲時2〇小時。加入硫代硫鈉 之飽和水溶液至該溫熱反應混合物直至 淡黃色沉…水洗蘇，及於。·5托乾燥以；二出 [1，3-二(環己甲基)-1，2,3,6-四氫_2,6_二氧代_911_嘌呤 -8-基]肉桂酸作爲一種淡黃色粉末（6 73克，，熔 點>3〇(TC。進一步純化如此的試樣，藉將其溶解於⑺ 氫氧化鈉水溶液中，過濾所得之微濁溶液經ceute，及以 (請先閲讀背面之注意事項本頁) •裝

、'1T ^: -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 520371 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説明（19 ) 3 ’ 2.0克）經反覆層析（使用Harrison Research)分離成 爲其成分。施加該酯混合物（250-350毫克）在乙酸乙g旨中 之份在已經以己烷預平衡之1公厘厚之矽膠板上。然後以 梯度自5 - 2 0 %乙酸乙酯在己烷中洗脱這些板。含各別寡 聚物之洗脱份是各別分離，及自各個板之相同的份是匯集 在一起及將其濃縮。併合全部混合份及再層析。以此方式 獲得（£)-4-[1，3-二（環己曱基）-1，2,3,6-四氫-2,6-二氧 代-9 H-嘌呤-8 -基]肉桂酸四甘醇甲基醚酯作爲白色粉末 (43.毫克），熔點 171-174°C ; iH-NMR (DMSO-d6)5 : 8.18(d，J=8.4 Hz，2，2 苯基CH)，7.91(d，J=8.4 Hz， 2，2 苯基 CH)，7.72(d，J=16.1 Hz，1，CH = )，6.80(d， J==16.1 Hz，1，CH>)，4.30(m，2，C02CH2)，3.94(d， Hz，2，CH2N)，3.80(d，J = 7.1 Hz，2，CH2N)， 3.71(m，2，CH20)，3.5 8 -3.42.(m，12，6 CH20)， 3.24(s，3，CH3)，2.0-1.5 及 1.3-0.9(兩者寬m,合計 2 2，2環己基）。 ^il_C29H36N4O4(C2H4O)4.0.6H2O 計算： C，64.25 ; Η，7·75 ; N，8.10。 分析結果：C，64.11 ; Η，7·56 ; N，8.07。 例5 ^^11^-二（環己甲基）-12,3,6-四氣-2,6-二氧代 -基1肉桂酸五甘醇曱基醚酯 如例4中所述-“[I%二（環己甲基）_ 12,3/-四氫 -2,6-二氧代-911-嘌呤-8-基]肉桂酸聚乙二醇（11==72)甲 -22- 表紙張尺度顧(別χ297公羡 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) •裝· 訂 丨龜 520371 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（2〇 ) 基醚酯（自例3，2 · 0克）之層析分離成爲其成分提供此標 題化合物作爲黃色堪性固體（9 2毫克），熔點1 6 6 -1 6 7 ; h-NMR (DMSO-d6)5 : 8」8(d, J=8.2 Hz，2，2 苯基 CH)，7.91(d，J=8.2 Hz，2，2 苯基 CH)，7.72(d， J=16.0 Hz，1，CH = )，6.79(d，J=16.1 Hz，1，CH”， 4.3〇(m，2，C〇2CH2)，3 94(d，J = 7 〇 Hz，2，CH2N)， 3.80(d，J = 7.0 Hz，2，CH2N)，3.70(m，2，CH2〇)， 3.60-3.40(m，16，8 CH2〇)，3.24(s，3，CH3)，2.0- 15及1.3-0.9(兩者寬m，合計22，2環己基）。 全J1C29H36N404(C2H4〇）5.〇.i5H20 計算： C，64.38 ; H，7.80 ; N，7.70。 分析結果·· C，64.44 ; Η，7·90 ; N，7.57。 ^111_^11-2_1二二（環己甲美:丄-1,2,3,6-四氫-2.6-二^^ -基1肉桂酸六甘醇甲基醚酯 如例4中所述_二（環己曱基广四氫 -2,6-二氧代_9H_嘌呤-8-基]肉桂酸聚乙二醇（η = 7·2)甲 基醚酯（自例3，2.0克）之層析分離成爲其成分提供此標 題化合物作爲黃色蠟性固體（17〇毫克），熔點 C ; 'H-NMR (DMSO-d6)5 ： 8.18(d, J=8.2 Hz5 2, 2 苯基 CH)，7.91(d，j = 8.2 Hz，2, 2 苯基 CH)，7.74(d， J=16.0 Hz，i，CH = )，6.79(d，J=16.1 Hz，1，CH”: 4 30U，2, C〇2CH2)，3.93(d，J = 6.8 Hz，2, CH2N)’， 3.8〇(d，J = 7.2 Hz，2, CH2N)，3.70(m，2，CH2〇): __ -23- l紙張尺度適财( CNS ) A4^ ( 210X297公釐) ~ -----—— (請先閱讀背面之注意事項 I本頁) .裝 、1Τ 520371 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ---——-------B7 五、發明説明（21 ) 3·60·3.40(χη，20，10 cH2〇), 3.24(s，3，CH3)， 2.0-1.5及1·3-〇·9(兩者寬m，合計22, 2環己基）。 i^J!C29H36N404(C2H4〇)6.〇.20H20 計算： C，63·74 ; H，7.88 ; N，7.25。 刀析結果：C，63.69 ; Η，7·92 ; N，7.34。 (環己曱基）-1,2,3,6_四氫_2,6-二氧代 基1肉桂酸七甘醇曱基醚酯 如例4中所述（E)-4-[l，3-二（環己甲基）-1，2,3,6-四氫 _2,6-二氧代-911-嘌呤-^基]肉桂酸聚乙二醇（打=72)甲 基駿醋（自例3，2 · 0克）之層析分離成爲其成分提供此標 題化合物作爲黃色蠟性固體（1 0 5毫克），熔點1 5 4 -1 5 6 〇C ; 'H^NMR (DMSO-d6)5 ： 8.18(d, J = 8.4 Hz? 2? 2 苯基 CH)5 7.91(d，J=8.4 Hz，2，2 苯基 CH)，7.73(d， J=16 〇 Hz，1，CH = )，6.79(d，J=16.1 Hz，1，CH = )， 4 3 0(m，2, C02CH2)，3.94(d，J = 7.0 Hz，2, CH2N)， 3.80(d，J=7.2 Hz，2，ch2N)，3.70(m，2，CH20)， 3.6〇-3.40(m，24，12 CH20)，3.24(s，3，CH3)， 2.〇-1.5及1.3-0.9(兩者寬m，合計22, 2環己基）。 ^i!C29H36N4O4(C2H4O)7.0.25H2O 計算： C，63.18 ; H，7.95 ; Ν，6·85。 分析結果：C，63.15 ; H，7.97 ; N，6.93。 例8 1111±11^3-二（環己甲基）-1,2,3,6-四氫-2,6-二氧代 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項 本頁) •裝·

IT *; 520371 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____ B7 五、發明説明（23 ) °c。於周遭溫度攪拌該反應混合物2小時，繼以在移除揮 發分（1 9托，1 1 0 -1 2 5 X )之前於1 1 0 °C攪拌1 8小時。然 後以甲本（1 · 7升）稀釋該黏稠殘留物’及;慮經c e 1 i t e。在 該缽溫度從未超過1 6 5 °C之情況下蒸餾除去甲苯，及然後 經由該淡褐色殘留物之分餾（0 · 6托，1 5 5 - 1 9 0 °C )分離氯 化甲基六甘醇（95.78克，16%)。 在25分鐘期間於18 °C加入第三-丁醇4甲（Aldrich， 95%，39.0克）至四甘醇（Aldrich，412.7克）與自以上 之氯化甲基六甘醇（9 5 · 8克）之溶液（冰/丙酮浴）。然後於 120 C攪掉該反應混合物過夜。藉加入鹽酸（12N，11 7 毫升）調整pH至7，及移除揮發分（〇·48托，達至185 °C)。以甲苯（25 0毫升）稀釋該殘留深色油及以氯化鈣 (3 8 · 1克）處理。於攪拌1 8小時後，將該混合物濾經 Celite及濃縮至一種深色油（1〇2克），及將其分餾以得十 甘醇單甲基醚作爲琥珀色油（64.4克，45%)。 經由在矽凝膠層析，以4%甲醇在三氯甲烷中洗脱以得 一種分析試樣，其是一種無&&;ih_nmr(dms〇_ ά6)δ ： 4.58(t? J=5.5 Hz, 1? OH), 3.5 8 - 3.3 8 (m5 40, 20 OCH2)，3.24(s，3，OCH3) 〇 免析 CuHoOh 計算·· c，5 3.3 7 ; H，9.38。 分析結果：C，53.09 ;H，9.47。 (b) (E)-4-(二甲氧曱基>)肉袪酸甲酯 在無水N，N-二曱基甲醯胺（189毫升）中攪拌甲醯基 肉桂酸二曱基乙縮趁（Cleeland，jr 等美國專利 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳）厶4^(210父297公釐） '：--- (請先閲讀背面之注意事項 本頁) 裝_ 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 -五、發明説明（24 ) 3，969,373)(20.00克）及無水碳酸鉀（1244克）5分鐘。 加入琪化甲貌（1 2.8克）及在溫和加熱中（油浴於4 〇 τ )劇 烈攪拌所得之混合物1 8小時。在眞空中蒸發去揮發分及 遠殘留物在己烷（4 0 0毫升）與水（丨〇 〇毫升）間分開。乾燥 孩己烷層（硫酸鎂）及蒸發以得气二甲氧甲基）肉桂酸 甲醋作爲淡黃色油（18.98克，89%) ，iH-NMR (DMSO-d6)與結構一致。 C13H1604 計算：C，66.09 ; H，6.83。 分析結果·· C，6 5.9 6 ; Η，6.8 6。 -甲酿基肉桂酸十甘醇甲基醚酉旨 在高眞空下於110 X：攪拌4-(二甲氧甲基）肉桂酸曱酯 (自步驟（b)4.96克），十甘醇單甲基醚（自步驟0)， H87克’及異丙醇鈦（iv)(Aldrich，1·〇5毫升）之溶液 1 8 ')、時。然後冷卻所得之黑色油至3 5 °c，以鹽酸（i N， 24.5¾升）處理，及以甲苯（3 χΐ〇〇毫升）萃取。濃縮併合 之萃取物至一種深色油，其是在矽凝膠層析。此標題化合 物隨10 %甲醇在三氯曱烷中洗脱作爲黃色油（46〇克， 34%)，h-NMR (DMSO-d6)S : 10.54(s，1，CHO)， 7.98(m，4，4 苯基 CH)，7.76(d，J=16 Hz，1，CH = )， 6.88(d，J=16 Hz，1，CH = ), 4.31(m，2, C02CH2)， 3.70(m，2，〇CH2)，3.51(m，36，18 〇CH2)，3.25 (s，3，OCH3) 〇 ϋ 65H20計算：C，57.96 ; H，8、05。 分析結果：C，57.95 ; H，7.95。 -27- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項\^^本頁) -裝· 訂 520371 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25 ) ^^11)-_^3_三丄莖__己甲基）_123,6_四氫_2^二望 二gj! ·嘌呤-8 -基1肉桂酸十甘醇甲基酴酯 、=標題化合物是自1，3-二（環己甲基）_5,6_二胺基尿嘧 哫藉 J. Perutmattam，Syn· Commxxn. 1 989，19 : 3 3 67-3 3 70之方法製備。以例！步驟（d)之方式，將6•胺 基l，j - 一（環己甲基）-5 -亞梢基尿u密淀（自例1步隸（c)， 2.00克）轉化爲1，3-二（環己甲基）-5，。二胺基尿嘧啶， 其是然後與4-曱醯基肉桂酸十甘醇單甲基醚酯（自步驟 (c)，3.62克）在乙醇（5〇毫升）中併合。濃縮所得之黃色 混合物，及該殘留黃色半固體是藉數份無水乙醇之蒸發乾 燥。然後攪拌所得之黃色半固體（席夫驗中間物）於二甲氧 乙烷（60毫升）與碘（uo克，6 η毫莫耳）中於5〇。〇(油浴） 爲時1 8小時。加入充分量之硫代硫酸鈉飽和水溶液至該 /皿反應混合物以實現破之完全极色。濃縮該水混合物至 20毫升之容積，以水（50毫升）稀釋，及以三氯甲烷（4χ 50毫升）萃取。然後乾燥該併合有機層（硫酸鎂）及濃縮至 得一種油性固體，其是在矽凝膠層析。此標題化合物在 6%甲醇（在三氯甲烷中）中洗脱作爲黃油（3.6克），其是在 三氯甲燒（1 5 0毫升）與水（5 0毫升）間分開。濃縮該有機 層，及所得之油自二氣曱烷藉加入己烷浸澱以得標題化合 物作爲黃色粉末，其是然後以己烷洗滌及於眞空下於56 C 乾燥（2.57 克，47%)，溶點 143-145°C ; h-NMR (DMSO-d6)S : 8.16(d，J = 8.4 Hz，2，2 苯基 CH)， 7.88(d，J=8.5 Hz，2，2 苯基 CH)，7.70(d，J=16.〇 -28- 尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)"： " "一 (請先閱讀背面之注意事項 再 本Ic 裝· 、'^τ 520371 A7 B7 五、發明説明（26 )

Hz，1，CH = )，6.78(d，J=16.0 Hz，1，CH = )，6.78(d， J=16.0 Hz，1，CH = )，4.29(m，2，C02CH2)，3.92(d， Hz，2，CH2N)，3.78(d，J = 7.1 Hz，2，CH2N)， 3.69(t，J = 4.6 Hz，2，CH2〇)，3.6〇-3.35(m，36，18 CH2〇)，3.23(s，3，CH3)，2.0-1.5 及 1.3-0.9(兩者寬 m，合計22，2環己基）。 iL^_C49H76N4〇iP"t^:C，62.28;H，8.10;N，5.93。 分析結果：C，62.14 ; H，8.06 ; N，6.02。 例1 0 二（環己甲基hi，23·6_四氣-? 二氫代 8-基1肉桂酸九甘醇甲基醚酯 (a)九甘醇單甲基醚 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在氮氣下於ioo°C(油浴）攪拌六甘醇（Aldrich，1()〇克） 及字基溴（Aldrich，12克）在氫氧化鈉水溶液（5〇 %重量/ 重I ’ 8 0耄升）中之混合物2小時。然後冷卻反應混合物 至周遭溫度’以水稀釋至5 〇 〇毫升之總容積，及以乙醚 (200毫升）萃取以移除二苄化產物。加入氯化鈉（1 〇〇克） 至該水層，其是再以乙醚（6χι〇〇毫升）萃取。併合這些 乙醚萃取物，乾燥（硫酸鈉），及濃縮以得六甘醇單苄基醚 作爲一種油（25克，20%基於二醇）。W-NMR (CDC13)5 : 7.30(m，5，5 苯基 CH)，4、53(s，2，芊基 CH2)，3.69-3.54(m，22，1 1 〇 C Η 2)，3 · 0 6 (寬 s，3， OH)及 CH20) 〇 攪拌甲苯磺醯氯（Aldrich，38克）及三甘醇單甲基酸 -29-本紙張尺度適·用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公釐） 520371A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（27)(Aldrich，16.4克）在無水吡啶（150亳升）中之溶液於〇 C (冰浴）4小時’ 以1 8小時於皇溫。然後倒該溶液至冰-水（500毫升）中及以乙醚（3 X300毫升）萃取。併合該醚 萃取物，以鹽酸（3 N )及水洗滌，乾燥（硫酸鈉），及濃縮 以得三甘醇曱基甲苯磺醯基醚作爲無色油（20.0克，62% 基於二醇），h-NMR (CDC13)S : 7.75(d，J=8.0 Hz， 2，2 苯基 CH)，7.30(d，J=8.1 Hz，2，2 苯基 CH)， 4.11(t，J = 4.8 Hz，2，CH2OS)，3.65-3.41(m, 10 5 CH20)，3.32(s， 3， CH3〇）及 2.40(s， 3，字基性 CH3) 〇 加入自以上之六甘醇單芊基醚（22.3克）在無水四氫吱 喃（THF 100毫升）中之溶液至50%NaH(3.5克）在無水 THF(100毫升）中之懸浮液。攪掉該懸浮液於室溫3〇分 鐘，及然後一滴一滴加入自以上之三甘醇甲基甲苯續驢基 醚（22· 0克）在THF( 100毫升）中之溶液。於氮氣下迴流該 混合物過夜，冷卻至周遭溫度，以水（500毫升）驟冷，及 以乙醚（3 X 300毫升）萃取。併合該醚萃取物，乾燥（硫酸 鈉），及在眞空中濃縮以得九甘醇芊基曱基醚作爲一種油 (27 克，88%)，W-NMR (CDC13)5 : 7.31(m，5，5 苯 基 CH)，4.54(s，2，苄基 CH2)，3.62-3.52(m，36, 18CH20)，3.35(s? 3，CH3)。 在一個P arr裝置上於氫氣下搖振自以上之九甘醇爷基 甲基醚（38克）在甲醇（200毫升）中之溶液與1〇%把在活性 炭上（Aldrich，1.0克）過夜。濾除該催化劑（cieite)， -30- (請先閱讀背面之注意事項 本頁) 裝·

1T 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 520371 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) 及在眞空中濃縮該濾液以得九甘醇單甲酸作爲一種油（2 3 克，74%)，lH-NMR (CDC13)S : 3.67-3.47(m，36, 18 OCH2)，3.32(s，3，CH3)。 計算：C，53.26 ; H，9·41。 分析結果：C5 5 3.2 5 ; Η，9.41。 (b) (Ε)-4二Jl，3-二（環己甲基）-12,3,6-沒__氫-2,6-二氣二 代- 9H-P票吟-8-基1肉桂酸九甘醇甲基醚酉旨 迴流4 -曱驢基肉桂酸（Aldrich ’ 22.0克）’九甘醇單甲 基醚（自步骤（a)，60.0克），及甲苯磺酸（Aldrich，1〇克） 在無水二甲苯（6 0 0毫升）中之溶液4小時（油浴）直至在一 個Dean Stark阱中已收集約2.0毫升（110毫莫耳）之水。 然後濃縮該反應混合物至約1 〇 〇毫升，冷卻至周遭溫度， 及送經一支石夕凝膠層析柱。4 -曱醯基肉桂酸九甘醇甲基_ 酯隨三氯甲烷：丙酮（60 : 40)洗脱作爲一種油（72克， 97%) ^ lH-NMR (CDC13)5 ： 10.01(s? 1，CHO) 7_89 (d，J=8.1 Hz，2，2 苯基 CH)，7.71(d，J-in Hz，1，CH = )，7.66(d，J = 8.0 Hz，2，2 苯基 CH)， 6.5 7 (d, J -16.1 Hz， 1， CH = )， 4.37 (m， 2 C02CH2)，3.77(m，2，CH20)，3.6 7-3.52(m，32，16 CH20)，3.35(s，3，CH3) 〇 藉 J. P erutmattam, Syn. Commun. 1989，19 ： 3 3 67-3 3 70之方法自1，3·二（環己甲基）_5，6-二胺基尿喊 啶製備此標題化合物。以例9步驟（d)之方式，l，l二（環 己甲基）-5,6 -二胺基尿喊咬（自例1步驟（d)，ι〇·4克）與 -31 - 本尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（2淑297公爱）~ ' --— (請先閱讀背面之注意事項本頁) -裝 、11 520371 A7 五、發明説明（29 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印m 以上之仁甲醯基肉桂酸九甘醇單甲基醚（18.0克）縮合 以提供此標題化合物作爲淺黃色固體（2〇 〇克，74%)，溶點 143-145°C ; Inmr (1)则〇〇§ : 8.28(d， J=8.3 Hz，2，2 苯基 CH)，7 74(d，J=16 2 Hz，l CH = )，7.67(d，J=8.4 Hz，2，2 苯基 CH)，6.55(d， J-15.9 Hz，1，CH = )，4.4〇(m，2，c〇2cH2), 4.08(d， J - 6.9 Hz，2，CH2N)，4.00(d，J = 7.3 Hz，2，CH2N)， 3.80(m? 2, CH20)5 3.72-3.52(m, 32, 16 CH20)?3.35(s，3，CH3)，2.05 - 1.03 (m，22，2 環己基）。 级 c47h72n4o13計算：c，62 65 ; H，8 〇5 ; N，6 32。 分析結果：C，62.40 ; H，7.92 ; N，6.42。 例1 1 姐-4-Π?3·二（環己！ 二嗓呤-8-基1肉桂^_^醇（η=11 7、甲莘祕酯 於1托攪掉（Ε)-4-[1，3-二（環己甲基）四氫_ 2,6-二氧代-911-嘌呤-8_基]肉桂酸（自例1步驟（(1)， 5.50克）在聚（乙二醇）單曱基醚（八1〇11^〇11，平均分子量 5 5 0 , 3 6 5克，在使用前藉甲苯之蒸發乾燥）含硫酸（〇57 克）中之泥漿狀物15分鐘。然後於19〇。(：（油浴）及1托攪拌 該反應混合物3小時’在該時期固體溶解，留下一種褐色 溶液。於冷卻至周遭溫度後，倒該深色溶液至水（^ 5 〇毫 升）。在以二氯乙烷（3 X丨20毫升）萃取之前攬拌該水性混 合物1·5小時。然後以水（150毫升）洗滌該併合萃，取物及 藉加入濃氫氧化銨調整該水層之ρΗ至6·5。於乾燥（硫酸 •32- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ί請先閱讀背面之注意事項再^^本頁) -裝

II ml 520371 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3〇 ) 鋼）後濃縮該萃取物及在C-18逆相攻凝膠（EM Separations LiChroprep RP-18)層析所得之油。以梯 度自3 0 %水/曱醇至純甲醇洗脱該層析柱；粗產物隨純甲 醇洗脱。此橙色蠟性固體再在矽凝膠層析。此標題化合物 洗脱於1-5%甲醇（在三氯曱烷中）中作爲黃色蠟性固體， 其是溶解於三氯甲烷中及經由加入己烷沉澱以得標題化合 物作爲淺黃色蠟性固體（6· 34克，56%)，熔點i 40] 4 3 °C ； 'H-NMR (DMSO-d6)5 ： 8.28(d? J=8.5 Hz, 2 2 苯基 CH)，7.88(d，J=8_5 Hz，2，2 苯基 CH)，7.7〇(d， J=16.0 Hz, 1，CH = )，6.77(d，J=16.1 Hz，1，CH = )， 4.28(m，2，C02CH2)，3.92(d，J = 7.0 Hz，2，CH2N)， 3.78(d，J=17.2 Hz，2, CH2N)，3.70(m，2，CH2〇)， 3.6-3.35(m，約 42，約 10·5 CH2CH2〇)，3.23(s，3 CH3)，2.0-1.5 及 1.3-0.9(兩者寬m，合計 22，2 環己 基）。 全析 ¢:2911361^404((:21140^.6-0.41120計算： C，61.30 ; Η，8·20 ; N，5.48 〇 分析結果：C，61.24 ; H，8.26 ; N, 5.54。 例1 2 [1，3 二（環己甲基）-1，2，3,6 -四氪-2，6 -二望代 JH -嘌呤-8-基1肉桂酸六甘醇酯 G) 4 -曱醯基肉桂酸六甘醇酯 於周遭溫度攪拌（E)-4-(二甲氧甲基）肉桂酸甲劈（自例 9步緣（b) ’ 16.1克，68.1毫莫耳）及異丙醇酉太 -33- 本纸張尺度適用巾關家標！^ ( CNS ) A4規格（210X297公楚1 ~ - (請先閱讀背面之注意事項 再 ^?本頁) 裝·

、'1T 520371 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32 ) 哫製備此標題化合物。以例9步驟之方式，i，3-:(環 己甲基）-5,6 -二胺基尿嘧啶（自例1步驟（d)，7.68克）與 4 -甲醯基肉桂酸六甘醇酯（自步驟（&)，ι〇·52克）縮合以 提供此標題化合物作爲淺黃色固體（8 . 〇克，4 5 % )，熔點 1 6 5 - 1 6 8 C ; ifi-NMR (DMSO-d6)5 : 8.17(d，J=8.4 Hz，2，2 苯基 CH)，7.90(d, J=8.4 Hz，2，2 苯基 CH)， 7.78(d，J=16.〇 Hz，1，CH = )，6.80(d，J=16.0 Hz， 1，CH = )，4.60(m，i，〇H)，4.3〇(m，2，C02CH2)， 3.93(d，J = 6.9 Hz，2，CH2N)，3.80(d，J = 7.2 Hz，2, CH2N)，3.71(m，2，CH20)，3.6 5 -3.40(m，20，10 CH20)，2.1-1.5 及 1.6-0.9(兩者寬 m，合計 22，2 環己 基）。 全析 C4QH58N4〇1Q.〇.9H20計算: C，62.30 ; Η，7·82 ; N，7.27。 分析結果：C，62·33 ; Η，7·80 ; N，7.26。 例1 3 - 4·[1，3 -二（環己甲基）-12,3,6 -四氫 _2,6 -二氧代 -嘌呤-8-基1肉桂酸聚乙二醇（η = 23·9)甲基醚酯 (Α) (Ε)-4-Π，3-二（環己甲基）-8-『4-{2-(1?^-呔唑-1-基 羰基）乙烯基}笨某1·9Η_黃嘌呤-2,6ΠΗ，3Η) 於氮氣下短暫加熱（E)_4_[l，3 -二（環己甲基）-1，2,3,6-四氫-2,6 -二氧代- 9Η -嘌呤-8 -基]肉桂酸（自例1步驟 (d)，2.97克）在無水Ν，Ν-二甲基甲醯胺（50毫升X中之泥 漿狀物至接近迴流。然後加入談基咪峻（L a n c a s t e r -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） . ^--批衣-- (請先閱讀背本頁) η 520371 A7 __ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（33 ) Synthesis，1.17克）至該淡黃色泥漿狀物，其被稀釋及 隨著發生氣體轉變爲橙色。在數分鐘内該泥漿狀物變爲嫩 黃色及隨著生成一種黃色固體增稠。攪拌該混合物1 8小 時’以二氯甲烷（30毫升）稀釋，及過濾。以二氯甲烷（3〇 愛升）洗滌該嫩黃色濾塞，及部分空氣乾燥。然後於〇 1托 及40°〇乾燥該濕固體以提供（£)_1，3_二（環己甲基）_8-[4-{2-(111-咪唑-1-基羰基）乙烯基}苯基]-911_黃嘌呤-2,6(1H，3H)作爲黃色粉末（3.25克，96%)，熔點310°C (分解）；h-NMR (DMSO-d6)S : 8.74，（s，1，咪唑 CH)，8,20(d，J=8.9 Hz，2，2 苯基 CH)，8.06(d， J = 7.7 Hz，2，2 苯基 CH)，8.03(d，J=14.8 Hz，1， CH=)，7.93(S，1，咪唑 CH)，7.72(d，J=15.7Hz，1， CH = )，7.14(s，1，咪唑 CH)，3.92(d，J = 7.0 Hz，2, CH2N)，3.77(d，J=7.4 Hz，2，CH2N)，2.00- 1.5 0 及 1.25-0.90(兩者寬m，合計22，2環己基）。全柝 C31H36N6O3.0.35C3H7NO計算:C，67.98;H，6.84;N，15.71〇 分析結果：C，67.93 ; H，6.67 ; N，15.92。 (b) (E)-4-『l，3_ 二（環己甲基）-1,2,3,6 -四氫- 2·6 -二 1基1肉桂酸聚乙二醇（n = 23.9>^其鰣舷 於氮氣下加溫（油浴）（E)-1，3 -二（環己甲基）-8^(4-2-(1H-咪唑-1-基-羰基）乙烯基}苯基]_9Η-黃嘌呤 -2,6(1Η，3Η)(自步驟（a)，2.25克）在無水ν，Ν%二甲基 甲醯胺（50毫升）中之泥漿狀物至60 °C。加入聚（乙二醇） -36- C諳先閱讀背面之注意事唄再本頁；> 1 - 1 - I —1 --. -裴

II 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520371 A7 ___ B7 五、發明説明（34 ) 單甲基醚（Shearwater Polymers，平均分子量， 4.80克，使用前藉甲苯之蒸發乾燥）至該嫩黃色泥漿狀 物’繼以 1，8 -重氮二環[5· 4.0]十一 -7-烯（Aldrich， 6 5 8毫升）。添加該鹼產生一種深紅色反應混合物及造成 该醯基咪峻之幾乎完全溶解。攪拌該紅色混合物於6〇。〇 2.5小時，在此期間全部固體溶解。然後藉加入硫酸調節 該淺紅色溶液之p Η至5。於〇 · 2 4托及4 7 °C自所得之淺黃 色溶液移除揮發分以提供一種黃色油（11 37克），其是在 C-18 逆相矽凝膠（EM Separations LiChropi*ep RP、 1 8 )層析。以梯度自4 0 %水/甲醇至淨甲醇洗脱該層析 柱；粗產物洗脱在淨甲醇中以得一種黃色固體（1〇25 克）.’其是再在硬凝膠層析。此標題化合物隨4 _ 1 〇 %甲醇 (在二氯甲烷中）洗脱作爲一種淡黃色玻璃（573克， 9 2 % )，其是以己虎研製以提供一種壤性黃色固體，这點 97-98〇C ; 'H-NMR (DMSO-d6)5 ： 8.18(d? J=8.2 Hz 2，2 苯基 CH)，7.91(d，J=8.6 Hz，2, 2 苯基 CH)， 7.72(d，J=15.8 Hz, 1，CH)，6.79(d, J=15.9 Hz，1， CH = )，4.30 (m5 2, C〇2CH2)，3.94(d，J = 7.0 Hz，2, CH2N)，3.80 (d，J = 7.8 Hz，2，CH2N)，3.70(m，2, CH20), 3.5 7-3.4 1 (m，約 8 8，約 4 4 C H 2 0)，3.2 5 (s， 3，CH3)，2.0-1.5 及 1.3-0.9(兩者寬 m，合計 22，2 環己 基）。 全ϋ C29H36N4O4(C2H4O)23.4.0.3 0H2O計算：f C，59.05 ; H，8·53 ; N，3.58 ο -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） ： —»1裴！ (請先閎讀背面之注意事項再本頁) -訂 520371 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（35 ) 分析結果：C，59.05 ; H，8.57 ; N，3.62。 例1 411>4-『1，_1^二（環己甲基）_1,2,3,6-四氫-2,6-二主」^ 土-H•嗓呤基1肉桂酸聚乙二醇（n = 41.5)甲基醚酯 以例13之方法，（E)-13 -二（環己甲基）-8·[4_{2一 (1Η-咪峻-1-基羰基）乙烯基}苯基]_9Η-黃嗓呤_2,6 (1Η，3Η)(自例13步驟（a)，2.16克）與聚（乙二醇）單甲基 醚（Aldrich，平均分子量2000，9.60克）偶合以提供此 標題化合物作爲黃色粉末（6.80克，76%)，熔點56-64 °C ； ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 8.18(d, J = 8.2 Hz? 2? 2 苯基 CH)，7.91(d，J=8.2 Hz，2，2 苯基 CH), 7.72(d， J=16.0 Hz，1，CH)，6.80(d，J=16.1 Hz，1，CH = )， 4.3〇 (m，2，C02CH2)，3.70-4.00(m，6，2CH2N 及 CH2〇），3.70-3.40(m，約 160，約 8 0 C Η 2 O )，3 · 2 5 ( s， 3，CH3)，2.0-1.5 及 1.3-0.9(兩者寬 m，合計 22，2 環己 基）。 全析 C29H36N404(C2H4〇）41.5計算: C，57.67 ; H，8.73 ; N，2.40 〇 分析結果：C，57.51 ; H，8.51 ; N，2.31。 例1 5 ^]£)-4-『1，3-二（瑗己甲基）-1，2,3,6-四氫-2,6-二氧代 嘌呤-8-某1肉桂酸聚乙二醇（n=15)甲基醚酯 以例13之方法，（E)-1，3 -二（環己甲基）-8'[4·{2-(111-咪唑-1-基羰基）乙烯基}苯基]-911-黃嘌呤-2,6 -38- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱：^背vg之S拳項再本頁j •裴‘

;1T 丨叙· 520371 A7 B7 五、發明説明（36 ) (1H，3H)(自例13步驟（a)，2·16克，3 84毫莫耳）與聚 (乙二醇）單甲基醚（Aldrich，平均分子量75〇，3 3〇 克，· 4 · 4 0毫莫耳）偶合以提供此標題化合物作爲黃色蠟性 固體（3.30 克，74%)，熔點 124-125 t ; 1h_NMr (DMSO-d6)5 : 8.18(d，J=8 2 HZ，2，2 苯基 CH)， 7.91(d，J=8.4 Hz，2，2 苯基 CH)，7 72(d，J==16 〇

Hz，1，CH = )，6.80(d，J=i6 〇 HZ，1，CH = )，4·3ΐ (m，2，C02CH2)，3.94(m，2，CH2N)，3.80(m，2, CH2N)，3.70(m, 2, CH2〇)，3 6-3.4(m，約 58，約 29 CH20)，3.25(s，3，CH3)，isuKi 3_0 9(兩者寬 111，合計22，2環己基）。 C29H36N4〇4(C2H4〇)15.〇 5h2〇計算： C，57.67 ; H，8.73 ; N，2.40。 分析結果：C，57.51 ; H，8.51 ; N，2.31。 例1 6 (E)-4-[I上七（環己甲基」6-四氫-2.6-二氣代 -9Η -嗓呤-8-基1肉桂故聚乙二醇（η = 32 2)酉旨 於氮氣下加入（E)-l，3-二（環己甲基）-8-[4-{2-(1Η-咪 峻-1-基談基）乙晞基}本·基]-9Η-黃嗓吟-2,6(1Π 3Η)(自 例13步驟（a)，1.69克）至熔融聚乙二醇（Aldrich，平均 分子量1500，90.0克，60.0毫莫耳，使用藉甲苯之蒸發 乾燥）。以無水N，N -二曱基曱醯胺（4〇毫升）稀釋該泥漿狀 物，及加熱至6 0 °C (油浴）。然後加入丨，8 _重|二環 [5.4.0]十一-7-烯（Aldrich，494毫升），產生一種深紅 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） . 1»>餐-- (請先閔讀背面之_事項再本夏)

Tfr 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 7 3 20 5

五、發明説明（37 色反應混合物及造成該醯基咪唑之幾乎完全溶解。於⑼ C攪掉该混合物1 6 · 5小時，在此期間全部固體溶解。然 後經由添加硫酸調節該橙色溶液之pH至5。於〇. 7托及5 〇 °C自所得之黃色溶液移除揮發分，及在C-18逆相矽凝膠 (EM Separations LiChroprep RP_18)層析該殘留橙 色油。以梯度自40 %水/甲醇至淨甲醇洗脱該層析柱；粗 產物在淨甲醇中洗脱以得一種黃色膜（8·5〇克），其是再 在碎凝膠層析。此標題化合物隨6 -1 5 %甲醇（在二氯甲烷 中）洗脱作爲一種淡黃色玻璃（5.83克），其是以己烷硏製 以提供一種蠟性黃色固體（4.7 73克，83%)，溶點83-8 4 〇C ; 1h-NMR (DMSO-d6)5 ： 13.92(8, 1 KB), 8.14(d，J=8.4 Hz，2, 2 苯基 CH)，7.87(d，J=8.5 Hi 2，2 苯基 CH)，7.68(d，J=15.7 Hz，1，CH)，6.76(d， J=16.1 Hz，1，CH = )，4.56 (t，J=5.5，Hz，1，〇H)， 4.26(m，2，C02CH2)，3.90(d，J = 7.3 Hz，2，CH2N)， 3.76(d， J = 6.9 Hz, 2， CH20)， 3.66(m， 2, CH20)3.6-3.2(m，約 120，約 60CH2〇)，2.0-1.5 及 1·3-0·8(兩者寬m，合計22，2環己基）。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 全析 C28H34N4O4(C2H4O)32 2.0.2H2O計算： C，58.02 ; Η，8·60 ; N，2.93 〇 分析結果：C，58.01 ; Η，·8.59 ; N，2.92。 例1 7 (E)-4-『l，3-二（環己甲基）-1，2,3,6-—四氫-2,6_二氧」^ -9Η-嘌呤-8-基1肉桂酸聚乙二醇（η二18.9)酉旨_ -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520371 A7 _ B7__ 五、發明説明（38 ) 以例16之方式，將（E)-l，3-二（環己甲基）-8-[4-{2-(1H -咪峻-1-基羰基）乙婦基}苯基]-9H -黃口票吟_2,6 (1H，3 H)(自例1 3步驟（a)，1 · 69克）偶合至聚（乙二醇） (Aldrich，平均分子量1000，60克）以提供此標題化合 物作爲黃色蠟性固體（2.747克，85%)，熔點< 4〇 ; iH-NMR (DMSO-d6)S : 13.88(s，1 NH)，8.1l(d， J=8.0 Hz，2，2 苯基 CH)，7.83(d，J=8.4 Hz，2，2 苯 基 CH)，7.66(d，J=16.1 Hz，1，CH = )，6.73(d， J=16.1 Hz，1，CH = )，4.55(t，J=5.5 Hz，〇H)， 4.26(m，2，C02CH2)，3.87(d, J = 6.9 Hz，2，CH2N)， 3.74(d，J=7.0 Hz，2，CH2N)，3.66(m，2，CH20)， 3.6-3.3(m，約 88，約 40CH2O 重疊 H20)，2.1-1.5 及 1.3-0.9(兩者寬m，合計22，2環己基）。 分析 C28H34N404(C2H40)18.9-1.2H20計算： C，58.77 ; H，8.39 ; N, 4.17 〇 分析結果：C, 58.77 ; H，8.28 ; N，4.10。 例1 8 )-4-『1，3 -二（環己甲基）-1,2,3,6 -四氫-2· 6二二氧代 -9H-嘌呤-8-基1肉桂酸聚乙二醇（n=13)酯 以例16之方式，將（E)-l，3 -二（環己甲基）_8-[4-{2-(1H -咪唑-1-基羰基）乙烯基}苯基]-9H-黃嘌呤-26 (1H，3H)(自例13步驟（a)，5.553克）偶合至聚（乙二 醇）（Dow ’平均分子量600，及121.0克）以提供^此標題 化合物作爲黃色蠟性固體（6.94克，64%)，熔點142- -41 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祕（2淑297公爱) ：' - _ —».1裝-- (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 520371 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（42 單甲基醚（8 5 7毫克）至該懸浮液及於氮氣下攪拌該混合 物。一滴一滴加入1，8 _重氮二環[5 · 4 · 0 ]十一 -7 -晞（3 〇 〇 微升）及於室溫攪拌該紅色溶液1小時，然後於4 〇檀掉 另1小時。冷卻該溶液至2 0 °C，加入1 〇 〇毫升之二氯甲 烷，及以1 Μ硫酸氫鉀調整p Η至5。相分離及以2 X 2 0毫 升二氯甲烷洗滌水相。以無水硫酸鎂乾燥該併合有機相， 然後過濾。於減壓下濃縮該濾液，及藉矽凝膠層析法純化 該殘留物，使用乙酸乙酯/乙醇（9 ·· 1 )作爲洗脱劑，以獲 得105毫克（9%)標題化合物；iH-NMR (CDC13)3 : 8.27(d，J=8.3 Hz，苯基 CH，2H)，7.71(d，J=8.3 Hz， 苯基 CH，2H)，4.41(t，J = 4.6 Hz，C02CH2，2H)， 4.06(d，J = 7.3 Hz，CH2N，2H)，3.97(d，J = 7.2 Hz， CH2N，2H)，3.78(t，J = 4.8Hz，CH20，2H)，3.6-3.7(m，15CH2，30H)，3.52(m，CH20，2H)，3.34(s， OCH 3 5 3 H)，2.04(m，環己基 CH，1H)，1.85(m，環己 基 CH，1H)，1.6-1.8(m，環己基 CH，CH2，10H)，1.0_ 1.2(m，環己基 CH2，10H) ; MS (FAB+) : 899 (M+l)， 921(M + Na)。 例2 1 (Ε)-3-Γ1 ,3 -二（環己甲基）-1，2,3,6 -四氫- 2,6_ 二氧代 -9H-嘌呤-8-基1肉桂酸九甘醇曱基醚酯 (a) (E)-3-「1,3-二（環己曱基M ,2,3,6-四氫-2,6-二氧 代-9Η-嘌呤-8-基1肉桂酸 今 如例1之（d)部分，還原6-胺基-1，3-二（環己甲基）-5- -45 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印t 520371 Α7 --------- B7 五、發明説明（43 ) 亞硝基尿嘧啶（自例1步驟（c)，2.79克，8.00毫莫耳）成 爲1，3-二（環己曱基）-5,6 -二胺基尿嘧啶，及與3 -甲醯基 肉桂酸（T· Higa，A.J. Krubsack，J. Org. Chem· 1975，40 ·· 3037-3045，1.424 克）縮合以得（E)-3_ [1，3 - 一（3衣己甲基）-1，2,3,6-四氯-2,6-> —氧代- 9H-嗓呤 -8 -基]肉桂酸作爲暗白色固體（1947克，49%)熔點〉 3 5 0X： ; iH-NMR (DMS0-d6)與結構一致。 ^ΐϋ〇28Η34Ν4Ο4·0.10Η2Ο 計算： C，6 8.3 0 ; Η，7·00 ; Ν，11.38。 分析結果：C，68.33 ;Η，6.93 ;Ν，11.34。 {_^11^>3-[1，3-二（環己甲基）-1，2,3,6-四氫-2,6-二生 嘌呤-8-基1肉桂酸九甘醇甲基醚酯 在氮氣下短暫加熱（E)-3-[l，3-二（環己甲基）-1，2,3,6_ 四氫-2,6-二氧代-911-嘌呤-8_基]肉桂酸（自步驟（3)， 〇·50克）在無水N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）中之泥漿狀 物至接近迴流。然後加入N，N'-羰基二咪嗓（a 1 d r i c h， 0.202克’ 1.22毫莫耳）至該淡黃色泥漿狀物，其是稀釋 及隨著發生氣體轉爲燈色。在數分鐘内該泥漿狀物轉爲嫩 黃色及隨著一種黃色固體之生成增稠。攪拌該混合物18 小時，以二氯甲烷（3 〇毫升）稀釋，及過濾。以二氣甲烷 (30毫升）洗滌該嫩黃色固體，及於4(rc乾燥以提供（Ε)_ 1，3-二（環己甲基咪唑基羰基）乙烯 基卜苯基卜⑽-黃嘌呤+以^^⑴作爲黃息粉末 (0.403克）。對此化合物（〇4〇克，〇74毫莫耳）與九甘醇 _ -46- 本紙張尺度適用中國國家標f[CNS) Α^^γ^·〇χ 297公羡） (請先閏讀背面之注意事項再本頁) —裝 本

II 520371 A7 __ B7 五、發明説明（44 ) 單甲基醚（例10之（a)部分，0.3 5 0克）在N，N-二曱基甲酿 胺（10毫升）中之混合物，加入1，8_重氮二環[5.4.0]十一 -7-烯（Aldrich，0.112克）。於55°C攪拌該所得之溶液 -20小時。冷卻該溶液至室溫及藉添加iN JJC1調整pH至 7。加入三氯甲烷（50毫升）至該溶液及以水（2x2〇毫升） 洗滌。以鹽水洗滌該併合有機層，乾燥（硫酸鎂）及在減壓 下濃縮。在矽凝膠層析該殘留蠟性固體，以H 〇 %甲醇/三 氣甲燒洗脱以付（E)-3-[l，3 -二（環己甲基）-i，2,3,6 -四氫 -2,6 -二氧代- 9H -嘌呤-8-基]肉桂酸九甘醇甲基醚酯作爲 白色壎性固體（0.421 *，63%);1H-NMR(DMSO-d6)5 : 8.53(s，1，芳基 CH)，8.13(d，J = 7.7，1，芳基 CH)，及 7.80(d，J=8.5，1，芳基 CH)，7.71(d，J=16.1， 1，CH = )，7.58(m，1，方基CH)，6.78(d，J=15.9，1， CH = )，4.28(m，2，CH2〇)，3.91(d，J = 7.2，2, CH2N)，3.77(d，J=7.2，CH2N)，3.68(m，2，CH20)， 3.70-3.40(m，32，16CH2)，3.21(s，3，CH3)，2.1-1.6 及 1.4-1.0(m，22，環己基 CH2 及 CH)。 分析 C47H72N4013計算：C，62.65 ; H，8.05 ; N，6.22。 分析結果：C，62.57 ; H，7.83 ; N，6.50。 例2 2 (五）-4-『1，3_二（環己甲基）-1，2,3,6-四氫-2,6-二氧代 -9H-嘌呤-8-基1肉桂酸九甘醇甲基醚醯胺 [a ) (2，5,8 , 1 1，1 4,1 7，2 0，2 3 , 2 6 -九氧代-二十八烷基-28胺 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再热馬本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520371 A7 B7 五 發明説明（45 經濟部中央榡準局員工消費合作社印^ 加入氫化鈉（8.6克，344毫莫耳，純度95%)至六甘醇 (Aldrich，1〇〇克）在無水四氫吱喃（1〇〇〇毫升）中於 t落液。攪摔所得之混合物在其升至室溫之〗小時期間。 在1小時期間一滴一滴加入苄基溴（Aldrich，59·9克）及 於室溫攪拌所得之混合物16小時。以水（200毫升）稀釋該 冷卻之混合物及以乙醇（3 χ 3 5〇毫升）萃取。以水（2 X 1 〇 〇笔升）洗滌該併合乙醚萃取物。以氯化鈉飽和該併合 水層及以二氯甲烷（4 Χ 400毫升）萃取。以飽和氯化鈉溶 液（2 0 0耄升）洗滌該併合二氯曱烷層及乾燥（硫酸鎂）。於 減壓下移除揮發分餘留六甘醇單芊基醚（8〇· 5克，' 64%) ; i-NMR與描述於例1〇之（a)部分者相同。加入 穴甘醇單苄基醚（80·〇克）在無水THF(750毫升）中之溶液 至氫化鈉（95 %，5.4克）在四氫呋喃（THF)中之懸浮液。 於室溫攪拌所得之混合物3 〇分鐘，及然後一滴一滴加入 二甘醇曱基甲苯磺醯基醚（如描述於例1之部分製備， 6 8.4克）在THF (100毫升）中溶液。於氮氣下迴流該混合 物過夜。加入另外的氫化鈉（2.5克）及繼續迴流另24小 時，冷卻該混合物（冰浴），以水（2升）驟冷，及以乙醚（2 X200毫升）萃取。以二氯甲烷（2χ25〇毫升）洗滌該水 層。乾燥（硫酸鎂）併合有機層及濃縮至一種褐色油，將其 濾經一個經二氯甲烷洗滌之矽凝膠墊。蒸發除去二氯甲烷 以餘留九甘醇苄基甲基醚作爲一種油（631克，57%); H-NMR (DMSO-d6)5 : 7.23(m，5，5 苯基 CH)，4.38 (s，2，芊基 CH2)，3·5 0-3.3 0(ιη，36，18CH20)，3.13 -48- (請先閱讀背面之注意事項再句本頁) vm nn mu emmmamMemw maai 訂 . 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公爱） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 520371 A7 -------B7 五、發明説明（46 ) ' (S，3，CH3) 0 在一個Parr裝置於氫氣下搖振九甘醇芊基甲基醚（1〇 克，19.3毫莫耳）在乙醇（200亳升）中之溶液與1〇%鈀在 活性炭上（Aldrich，1.0克）3小時。濾除（CeUte)該催化 劑及在眞空中濃縮該濾液及藉甲苯之蒸發乾燥以提供九甘 醇單甲基醚作爲一種油（8·17克，99%) ; 1H-NMR (DMSO-d6)5 ： 4.56(t? l〇H)? 3.6〇.3.35(m? 36, 18〇CH2)，3.22(s，3，CH3)。 對九甘醇單甲基醚（2.0克，4·7毫莫耳）在0比淀（15毫 升）之溶液於o°c加入甲苯磺醯氯（135克）。於室溫揽摔 過夜後，冷卻該混合物至〇°C及藉添加12N HC1調整pH 至2。加入水（200¾升）及以二氯甲烷（3χ5〇毫升）洗滌該 溶液。以鹽水洗條併合有機層，乾燥（疏酸鎂）及蒸發以提 供九甘醇甲基甲苯磺醯基醚作爲一種無色油（27克）； H-NMR (DMSO-d6)5 : 7.85 及 7.55(2d，4，C6H4)， 4..18(m，2，CH2OTos)，3.7-3.45(m，34，17CH2)， 3.2(s，3，OCH3)，2.40(s，3，CH3) 〇 對九甘醇甲基甲苯續醯基醚（2.6克，4.42毫莫耳）在 N，N-二甲基甲醯胺（1〇毫升）中之溶液加入疊氮化鈉 (Aldrich，0.35克）及碘化鈉（Aldrich，20毫克）。迴流 該溶液1 8小時，冷卻至室溫，及以三氣甲烷（5 〇毫升）稀 釋。以水（2 X 1 0毫升）洗滌此溶液及乾燥（硫酸鎂）該有機 層及將其濃縮至一種無色油（2 ..2 5克）。溶解該油*於乙醇 (100毫升）中，及在一個Buchi氫化裝置在氫氣下（15 -49- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α^Γ( 2丨0x297公楚）~---- (請先閱讀背面之注意事項再_^·Γ本頁) ||,裝. 本 訂 520371 A7 B7 五、發明説明（47 )

Psi.)與10%鈀在炭上（Aldrich，200毫克）攪拌48小時。 藉過濾（Celite)移除該催化劑及蒸發溶劑以餘留 2,5，8,11，14,17,20,23,26 -九氧代-二十八基- 28 -胺作 爲—種無色油（1.59 克，77%) ; iH-NMR (DMSO-dO§ : 3.60_3.40(m，36，18CH2 及 ΝΗ2)，3.20(3, CH3) ; MS(CI)42 8 ( 1 00%M+1)。 (^1^£)-4-『1,3-二（環己甲基）-1,2,3,6-四氫-2,6-二氣 -嘌呤-8 -基1肉桂酸九甘醇甲基醚醯胺 對（E)-l，3-二（環己甲基）-8-{4-[2-(1Η-咪唑-1-基羧 基）·乙烯基]-苯基卜9H-黃嘌呤（例13之（a)部分，0.5克， 0.92毫莫耳）及該2,5,8，11，14，17,20,23,26-九氧代-二 十八基-2 8胺（此例之（d)部分，〇· 43克，1 · 〇毫莫耳）在 N，N-二甲基甲酿胺（1〇毫升）中之混合物加入丨，8 -重氮二 環[5 · 4· 0]十一-7-烯（Aldrich，0 . 1 6 8 克）。於5 5。(：攪拌 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 所4于之紅色溶液1 8小時。加入另外量的胺（〇 · 4 3克）及續 加熱另20小時。冷卻所得之溶液至室溫及藉添加ιΝ鹽酸 調整pH至7。加入水（25毫升）及以乙酸乙酯（5〇毫升）洗 務4 ;谷液。以鹽水洗條该有機層’乾燥（硫酸鎂）及於減壓 下濃縮。在矽凝膠層析以10%甲醇/三氯甲烷洗脱標題化 合物。蒸發溶劑餘留標題化合物作爲黃色固體（64毫克， 8%) ; ； ^-NMR (DMSO-d6)6 ： 8.24(t, 1, NH) 8.15(d，J=8.4, 2，芳基 CH)，7.69(d，J=8.3, 2，芳基 CH)，7.47(d，J=15.5，1，CH = )，6.75(d，J=l§.8，i CH-)，3.92(d，J-7.1，2，CH2N)，3.78(d，j=7 2 2 -50- 520371 A7

五、發明説明（48) CH2N)，3.6-3.3(m，36，18CH2)，3.23(s，3，CH3)， 2·〇-1·5 及 1.25-0.95 (兩者 m，22，環己基 CH2 及 CH)。 ^^C47H73N5O12,0.85H2O 計算： C， 61·67 ; H， 8·22 ; N， 7,65 。 分析結果：C，61.66 ;H，8.07 ;N，7.67。 ^123^ (Ι1-3-『1,3-二（環己甲基）-l，2,3,6-四獻 _2 ή二氣代· gjj：嘌呤-8-基1苯甲酸九甘醇甲基醚酯 ί^(Ε)-3-Π，3-二（環己甲基）-1，2,3,6·四 i._2-6-二氣 嘌呤-8-基1苯甲酸 如例1 ( d )部分藉還原1，6 -胺基-1，3 -二（環己曱基）-5 -亞硝基-尿嘧啶（2.00克）製備1，3 -二（環己曱基）_5,6 -二胺 基尿嘧啶及其藉 J. Perumattam (Synthetic Commun. 1989，19 : 3367-3370)之方法立即與3 -甲醯基苯甲酸 (Aldrich，1·424克）縮合以得標題化合物作爲暗白色固 體（2.27克，85%)，熔點> 25 0。(：；111以]^11(〇1^〇-d6)與結構一致。 分析C26H32N404計算： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C， 67.22 ;H， 6.94 ;N， 12.06。 分析結果：C，67.10 ;H，6.97 ;N，12.04。 1^1_1^111_11^3-二（環己甲基）-1,2,3,6-四氫-2,6-二氧 ϋ： 9 Η-嗓呤-j二基1苯甲酸九甘醇甲基醚酯 於氮氣下短暫加熱（E)-3-^，3-二（環己甲基VU，3,6-四氫-2,6·二氧代-9H -嘌呤-8-基]苯甲酸（自此例之（a)部 ______ -51- ΐ紙張尺度適财國國規格（2lOX297公釐)- 520371 Α7 Β7 五、發明説明（49) 分，0.500克）在無水二甲基甲醯胺（1〇毫升）中之泥漿狀 物至接近迴流。加入N，N'-羰基二咪唑（Aldrich，0.213 克）至該淡黃色泥漿狀物，其稀釋及隨著發生氣體轉變爲 燈色。在數分鐘内轉爲嫩黃色及產生黃色固體沉澱。攪摔 該混合物1 8小時，以二氯曱燒（3 0毫升）稀釋，及過濾。 以二氯甲烷（30毫升）洗滌該固體及於4〇°C乾燥以提供 (£)-1，3_二（環己甲基）-8-{3-[2-(111-咪唑-1-基羰基）乙 烯基]苯基}-911-黃嘌呤-2,6(111，311)作爲黃色粉末 (0.46克）。於迴流攪摔此固體（0.45克），九甘醇單甲基 醚（自例10之（a)部分，0.3 93克）及無水碳酸鉀（0.24 2克） 在乙腈（10毫升）中之混合物20小時。加入三氯甲燒（5〇毫 升）及以1 N H C1 (2 0毫升）洗滌該溶液。以鹽水洗滌該有 機層，乾燥（硫酸鎂），及在矽凝膠層析。以1 〇 %曱醇/三 氯甲烷洗脱，蒸發溶劑得（E)-3-[l，3_二（環己甲基）_ 1，2,3,6-四氫_2,6-二氧代-911-嘌呤-8-基]苯甲酸九甘醇 甲基醚酯作爲蠟性白色固體（〇.262克，38%)，；1!^ NMR (DMSO-d6)5 ·· 8.79(s)及 8.43(d，J = 7.9)，8.11 (d，J = 8.0)及 7.57(m，各 1， C6H4)，4.50(m，2, CH20)，3.99(d，J = 7.1，2，CH2N)，3.83(m，4, CH2N 及 CH20)，3.70-3.40(m，32，16CH2)，3.28(s， 3，CH3)，2.1-1.6 及 1.4-1.0(兩者 m，22，環己基 CH2 及 CH) 0 C45H7〇N4013.〇.52H20 計算： 、 C， 61,05 ; H， 8·1〇 ; N， 6·33 〇 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再働馬本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 520371 A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（51 !色及隨奢生成固體增稠。攪;掉該混合物1 8小時，以二 氯甲烷（30毫升）稀釋，及過濾。以二氯甲烷（30毫升）洗 滌該嫩黃色固體，及於40°C乾燥以提供（e)-1，3 -二（環己 甲基）-8-{3-[2-(1Η -咪唑-1-基羰基）乙烯基]苯基卜9H-黃嘌呤-2,6(1H，3H)作爲黃色粉末（0.32克）。迴流此試 樣（〇·3 2克），九甘醇單甲基醚（自例1 〇之（a)部分，0.277 克）及無水碳酸鉀（0.170克）在乙腈（1〇毫升）中之混合物 20小時。加入三氯甲烷（50毫升）及以in HC1(20毫升） 洗鲦該溶液。以鹽水洗滌該有機層，乾燥（硫酸鎂），及以 1 0 %甲醇/三氯甲烷自矽凝膠柱洗脱，蒸發溶劑餘留黃色 蝶性固體其是自乙酸乙酯/己烷再沉澱。過濾該黃色蠟性 固體沉澱及乾燥至（E)-4-[l，3-二（環己甲基）_i，2,3,6 -四 氫-2,6_二氧代- 9H -嘌呤-8 -基]苯曱酸九甘醇甲基醚酯 ( 0.3 5 5 克，65%) ; ; iH-NMR (DMSO-d6)S : 8.24(d， J=8.4，2，2CH)，8.06(d，J=8.6，2，2CH)，4.40(m， 2，CH2O)，3.90(d，J=7.3，2，CH2N)，3.75(m，4, CH2N 及 CH2〇），3.70-3.40(m，32，16CH2)，3.19(s， 3，七113)，2.1-1.6及1.4-1.0(111，22，環己基（：112及 CH)。 分析C45H7〇N4013計算： C， 61·77 ; H， 8·06 ; N， 6.40 〇 分析結果：C，61.55 ;H，7.99 ;N，6.52。 例2 5 ★ (E )-2-『1,3 -二（環己甲基W, 2,3,6_四氫_2,6 -二氧代 -54- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（公釐） 请 先 閱 讀 | 背I 面 I ί Ί I ! 項-

520371 A7 B7 五、發明説明（53 全析 C45H7〇N4013-〇,85EtOAc’0.64H20 計算·· C，60.5 0，· Η，8·18 ; N，5.83 〇 分析結果：C5 60.50 ;H，8.19 ;N, 5.83。 例2 6 二（環己甲基 νΐ·2·3·6-^ 氫-6-氫代-2-硫 嘌呤-8-基1肉桂酸九甘醇甲基醚酯 藉例2 4之（b )部分之方法，以九甘醇甲基醚酯化（e) - 4 -[1,3-二（環己甲基）-i，2,3,6-四氫-6-氧代-2-硫代-9H-嘌 呤-8-基]肉桂酸（W/0 96/04280，500毫克，0.99毫莫 耳）。分離標題化合物作爲黃色蠟性固體（〇. i 45克， 20%) ; ^-NMR (DMSO-d6)5 ： 8.17(d? J=8.4? 2? 2 芳基 CH)，7.90(d，J = 8.4，2，2 芳基 CH)，7.69(d， J=15.9， 1， CH = )， 6.77(d， J=16.1， 1， CH = )? 4.53(d， J = 7.0， 2， CH2N), 4.40(d, J = 7.0, 2, CH2N)，4.25(m，2，CH20)，3.70(m，2，CH20)， 3.6-3.3(m，32，16CH2)，3.23(s，3，CH3)，2.4-2.0(2m，2，環己基之 2CH)，1.80-1.60 及 1.20-1.0(兩 者m，20，環己基CH2)。 ^JlC47H73N4O12S.0.89H2O 計算： C， 60.49 ; H， 7.97 ; N， 6.00 ; S， 3.44。 分析結果：C，60.49 ; H，7.70 ; N，6.3 1 ; S，3.55。 例27

Lg)-4-『13 -二（環己甲基）-1,2,3,6 -四氫-2,6、二氧代 嘌呤-8-基1肉桂酸九甘醇甲基醚酯 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 背 τέ 之 . 注 意 事 項 -

經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 520371 A7 ---—_______ B7 五、發明説明（54 ) 對（E)-l，3-二（環己甲基咪唑]-基談 基）乙烯基]苯基}-9H -黃嘌呤- 2,6(1Η，3Η)(60·75克， 0.112毫莫耳）及碳酸鉀（31〇克，〇225莫耳）在乙腈 (650毫升）中之混合物加入九甘醇單甲基醚（例1〇之（心部 分’ 5 7 · 8克’ 1 3 5毫莫耳）。迴流該混合物1 8小時，冷卻 至室溫，及以三氣甲烷（12〇〇毫升）稀釋。以IN Hcl (800毫升），水（5 〇〇毫升），及鹽水（2 X 200毫升）洗滌該 三氯甲烷溶液及乾燥（硫酸鎂）。蒸發三氯甲烷餘留粗標題 化合物作爲黃色蠟性固體。在矽凝膠層析此固體兩次，首 先使用1 0 %曱醇/三氯甲烷及然後使用i 〇 %曱醇/乙酸乙酯 作洗脱劑，以得標題化合物作爲黃色蠟性固體。自三氯甲 燒/己烷再沉澱及在眞空乾燥作爲黃色蠟性固體之標題化 合物（64.5克，65%) ; iH-NMR與描述於例10之（b)部分 之試樣相同。 分析C47H72N4013計算： C， 62.85 ;Η， 8·05 ;Ν，6·220 分析結果：C，62.33;Η，7.94;Ν，6.25。 藥物配方例 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 在以次之例中，“有效成分，，可以是式（I)之任例化合 物，宜是例2至26之化合物，或其一種藥學上可接受的鹽 或溶合物。 (1 )片劑配方 ⑴口服 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χπ7公釐） 520371 A7 B7 五、發明説明（55) 毫克/片 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A B_ C. 有效成分 25 25 25 微晶纖維素 13 - 7 乳糖 78 47 函 殿粉（玉米） - 9 - 澱粉（預膠凝化，NF 15) - - 32 澱粉羥基乙酸鈉 5 - - 普維酮 3 3 _ 硬脂酸鎂 L 1_ L 125 85 65 0舌下 D. 毫克/片 E 有效成分 25 25 微晶纖維素 10 - 乳糖 - 3 6 甘露醇 5 1 57 蔗糖 - 3 阿拉伯樹膠 - 3 普維酮 3 一 硬脂酸鎂 L L 90 .12 5 製備配方A至E，可以藉首6種成分與普維酮之成粒作用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -58- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 有效成分 羥丙基甲基纖維素（HPMC) 聚卡巴非（商品名） 硬脂酸鎂 520371 A7 B7 五、發明説明（56 ) 繼以添加硬脂酸鎂及壓縮。 (iii)頰部 毫克/片 25 25 39 1 90 可以藉直接壓縮混合之成分製備此配方。 (2)膠囊配方 (Π粉末 毫克/膠囊 請 先 閱 讀 背 δ 之 注 意 事 項

有效成分 微晶纖維素 乳糖 澱粉（1 5 00NF) 澱粉羥基乙酸鈉 硬脂酸鎂 F 25 45 153 G 25 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 2_ 225 117 6 2. 150 製備配方F及G，可以藉將成分混合及裝填所得之混合 物至兩截硬明膠膠囊。 (i i ) 液裝注 吟 -59- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 520371 A7 ------B7 五、發明説明（57 ) 毫克/膠囊 有效成分 Η L 25 25 Macrogol 4〇〇〇 BP(商品名二聚乙二醇 4〇〇〇) 200 卵磷脂 100 花生油 二 100. 製備配方Η，可以藉熔化MacrogM 225 225 4000 BP及分散有 效成刀於a U，及將其裝注於兩·截硬明膠膠囊中。 製備配方I可以藉分散有效成分於⑯磷脂及花生油中及 將分散體裝注於軟、有彈性明膠膠囊中。 (iii)受控釋出 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 毫克/片 有效成分 25 微晶纖維素 123 乳糖 62 樗1樣酸三乙酉旨 3 乙基纖維素 1 2 225 製備此配方，可以藉混合及擠壓首四種成分及球化及乾 燥該擠出物。以乙基纖維素塗覆該經乾燥之小柱粒作爲釋 出控制膜，及裝填至兩-截硬明膠膠囊中。 (3) 注射配方 - ⑴ 复量％ -60- 本紙張尺度適用中國^^準（CNS ) A4規格（210、乂297公釐了 520371 2% 充分量至pH 7 酉己至1 0 0 % 50.0毫克 100.0毫克 5.0毫克 2.0毫克 4.2克 配至1 0.0毫升 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（58 有效成分 氫氧化鋼 用供注射之水 溶解有效成分於檸檬酸鹽緩衝中及加入充分量的鹽酸以 影響溶解，及調整pH至7。所得之溶液配至所需之容積及 〉慮經微乳滤為進入消毒玻璃小管中並是封閉及罩封門 例G :用於吸入之粉末膠囊 有效成分（0.5至7.0微米粉末） 1 〇毫克 乳糖（30-90微米粉末） 490毫克 混合這些粉末至均勻私度及裳填於尺寸適當的硬明膠膠 囊中（每膠囊50毫克）。 例Η :吸入氣霧劑 有效成分（0 · 5 - 7 · 0微米粉末） 脱水山梨醇三油酸酯 糖精鈉（0.5-7.0微米粉末） 薄荷腦 三氯氟·甲燒 二氯氟甲貌 溶解脱水山梨醇三油酸酯及薄荷腦於三氯氟甲烷中，及 將糖精鈉及有效成分分散於其中，其是然後移置於適當的 氣霧劑金屬器中及經由閥系統注入二氯氟甲烷。此組合物 之每一 100微升劑量提供〇· 5毫克之有效成分。 生物活性 一- - 芩 I)角叉菜膠胸膜炎試驗 -61 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4g ( 210Χ297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 A7

•五、發明説明（6〇 )

i c ==結腸内給藥 P 〇 = 口服給藥 該母酸，是即參照例丨之化合物，在兩種試驗均無活性。 (3)·在适敢毒性休克範型：小棒样菌/LPS休克 雄性 CD-1 鼠，25-30 克（Charles River ·· Raleigh， N C)，血管内注射以！ 〇 〇微微}克殺死之小棒桿菌 (Coparvax ; Burroughs Wellcome，RTP，NC) 〇 十 天後這些鼠血管内注射以20微微}克大腸桿菌026 ·· B6脂 多糖（LPS ; Difco Labs，Detroit，MI)在痛環丁 赛嗎喃 之存在下（150微微}克/鼠）。 受試驗之化合物溶解於二甲亞颯及稀釋至0 · 5 %曱基纖 維素中，及在該OPS之2小時前及在LPS之同時口服給藥。 -63- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐) 一 - '~~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 520371 A7

7 B 五、發明説明（61) 結果 化合物' / (口服劑量） #活/總數 存活％ 對照 • 0/8 0 ^ 9 (75毫克/公斤） 4/8 50 參照· 例 1 (75毫克/公斤） 2/8 25 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -64-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 520371 A8 B8 C8 D8 第087102632號專利中請案 中文申請專利範圍修正本(91年1〇月丨 六、申請專利範圍Γ 1· 一種式（I)之化合物 iV j 公告本^ //

   〇 II R3 ,s r2^n^n

   (Q) —c

   R (I) 其中 X 是-O-或-NH-; Q 是（-CH2-)p，（_CH = CH-) 自零至4 ; R1是氫或甲基： R2及R3獨立代表〇或S ; η是一個整數自1至5〇 ;及 R是氫或甲基。 2·根據申請專利範圍第1項之 •ΝΗ-及Ri是Η。 化合物，其中X是-0-或 3·根據申請專利範圍第1或2項 數自8至20。 …匕合物，其中η是一個整 8至15 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中個整數自 其中R3代表Ο及 5·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物， R2代表Ο或S。 及R3代表Ο。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中r: O:\51\51864-911017DOC\ 5 520371 8 8 8 8 A BCD 、申請專利範圍 •，據中請專利㈣第…項之化合物，其中p代表零或 8·根據申請專利範圍第丨或2項之化合物，並中q代表（一 ch = ch_)p。 /、 9·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該 〇

   R .II (Q) — C — X 取代基連接至該苯環之對位置。 10·根據申請專利範圍第i項之化合物，其具式（Ia) 〇

   〇 II (Q) — C ——X

   R X是-0-或-NH-; Q 是（-CH2-)p，（-CH = CH-)p，（-CeC-)p ,其中 P 是餐 數自1至4 ; R1是氫或甲基： η是整數自1至50 ;及 R是氫或甲基。 -2 - O:\51\51864.911017DOa 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 520371 A8 B8 C8 D8 中請專利範圍 U·根據申請專利範圍第1項之化合物，其是： (丘）-4-[1，3-二（環己甲基）-1，2,3,6-四氫-2,6-二氧代-9H -嘌呤-8-基]肉桂酸十甘醇甲基醚酯；及 (E)-4-[l，3-二（環己甲基）-1，2,3,6-四氫-2,6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九甘醇甲基醚酯； (£)-3-[1，3-二（環己甲基）-1，2,3,6-四氫-2,6_二氧代-9H -嘌呤-8-基]肉桂酸九甘醇甲基醚酯； (£)_4-[1，3-二（環己甲基）-1，2,3,6-四氫-2,6-二氧代-9H-嘌呤-8-基]肉桂酸九甘醇甲基醚醯胺； ^)-4-[1，3-二（環己甲基）-1，2,3,6-四氫-2,6-二氧代- 9H-嘌呤-8-基]苯甲酸九甘醇甲基醚酯。 12·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於治療炎 性情況及免疫障礙。 13· —種用於治療炎性情況及免疫障礙之藥學組成物，其含 根據申請專利範圍第1或2項之化合物或其一種藥學上可 接受的溶合物，連同一種藥學上可接受的稀釋劑 體。 秋 14·根據申請專利範圍第項之化合物，其係用於製造— 種用於治療炎性情況及免疫障礙之藥物。 15· —種製備根據申請專利範圍第1或2項之化合物之方去 其包括一種式（II)

   • Θ O:\51\51864-9ll017DOa

   〇Μ)』 OH (Π) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐） A8 B8

   之化合物或其一種激活衍生物與式（〗工工）

   化S物，其中Q，X，R 1，R及n是如申請專利範圍第 1項中所界定，（i)當又為〇時，用酸性催化劑；（ϋ)當X 為〇或-NH-時，於一鈍性溶劑中，轉化式化合物之γ〆 激活衍生物，且選擇性轉化如此生成之式（1)之化合物成 為一種不同於式（I)之化合物。 16·種製備式（I)之化合物之方法，其中r2及R3為〇，其 包括一種式（IV) CHO

   之化合物或其一種縮醛衍生物，其中Q，X，Rl，11及汉 係如申請專利範圍第1項所界定，於非極性溶劑中與 1，3 -二（環己甲基）-5，6 -二胺基尿嘧啶縮合。 -4 - O:\51\51864-911017 DOC\

   本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 520371 第87102632號專利申 中文補充說明書（90车-6-月） 細胞黏著試驗：黏著HUVEC之抑制 實例 IC5〇(nm) 2 >1000 3 525±160 4 >1000 5 >1000 6 >1000 7 67 土 40 8 210±88 9 62±7 10/27 29±3 12 >1000 16 >1000 17 >1000 18 >1000 19 110±45 20 220±48 21 26土13 22 62±27 23 390±190 24 48±19 25 95±11 U:\TYPE\SU\89\HHTAB\B-l DOC 1