CZ297382B6 - Rychle se dispergující orální pevná dávková formafarmaceutického prostredku pro lécení Parkinsonovy nemoci - Google Patents
Rychle se dispergující orální pevná dávková formafarmaceutického prostredku pro lécení Parkinsonovy nemoci Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297382B6 CZ297382B6 CZ0270597A CZ270597A CZ297382B6 CZ 297382 B6 CZ297382 B6 CZ 297382B6 CZ 0270597 A CZ0270597 A CZ 0270597A CZ 270597 A CZ270597 A CZ 270597A CZ 297382 B6 CZ297382 B6 CZ 297382B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- selegiline
- dosage form
- parkinson
- usp
- disease
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 7
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims abstract description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims abstract description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 abstract description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 22
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 22
- IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl-(1-phenylpropan-2-yl)-prop-2-ynylazanium;chloride Chemical compound Cl.C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960003678 selegiline hydrochloride Drugs 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 18
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 11
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 11
- 229940084238 eldepryl Drugs 0.000 description 11
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 11
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 11
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 11
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 11
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 10
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 10
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 10
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 9
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 description 9
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 9
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 9
- 101000768078 Homo sapiens Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 9
- UUFAJPMQSFXDFR-LLVKDONJSA-N Norselegiline Chemical compound C#CCN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 UUFAJPMQSFXDFR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 9
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 9
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 8
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 8
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 8
- -1 fluoromethylene Chemical group 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001001777 Citrus limetta Species 0.000 description 3
- 235000016838 Pomo dAdamo Nutrition 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VXLBSYHAEKDUSU-JXMROGBWSA-N (2e)-2-(fluoromethylidene)-4-(4-fluorophenyl)butan-1-amine Chemical compound NC\C(=C\F)CCC1=CC=C(F)C=C1 VXLBSYHAEKDUSU-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-MRVPVSSYSA-N (R)-amphetamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- HLNSVKSSCLHOSW-TWGQIWQCSA-N (e)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-fluoroprop-2-en-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(\CN)=C/F)C=C1OC HLNSVKSSCLHOSW-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- JMFKTFLARGGXCC-UHFFFAOYSA-N Lazabemide hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 JMFKTFLARGGXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 108010064851 Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000134552 Plantago ovata Species 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000451 gelidium spp. gum Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950005862 lazabemide Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-SECBINFHSA-N levmetamfetamine Chemical compound CN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 235000011477 liquorice Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229960003476 methylparaben sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229950010854 mofegiline Drugs 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJRQAPHWCGEATR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-prop-2-ynylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)N(C)CC#C CJRQAPHWCGEATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSNWMBHBPLPDNI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-prop-2-ynylpentan-2-amine Chemical compound CCCC(C)N(C)CC#C BSNWMBHBPLPDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 235000021118 plant-derived protein Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960005359 propylparaben sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-UHFFFAOYSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Rychle se dispergující orální pevná dávková formafarmaceutického prostredku pro lécení Parkinsonovy nemoci, sestávající z nosice a selegilinu jako úcinné slozky, schopná dezintegrace behem 1 az 10 vterin po umístení do ústní dutiny a podporující pregastrickou absorpci selegilinu, která má homogenní slození a zahrnuje sít selegilinu, pripraveného vysublimováním rozpoustedla z farmaceutického prostredku v pevném stavu, v nosici rozpustném nebo dispergovatelném ve vode a inertním vuci selegilinu,pricemz farmaceutický prostredek obsahuje selegilin a roztok s nosicem v rozpoustedle.
Description
Rychle se dispergující orální pevná dávková forma farmaceutického prostředku pro léčení
Parkinsonovy nemoci
Oblast techniky
Tento vynález se týká rychle dispergující orální pevné dávkové formy farmaceutického prostředku pro léčení Parkinsonovy nemoci.
Dosavadní stav techniky
O selegilinu ((-)N,-a-dimethyl-N-2-propynyl-fenethylamin) je známo, že je užitečný pro léčení Parkinsonovy nemoci. Mechanismus působení selegilinu není plně objasněn. Selegilin je však silným ireverzibilním inhibitorem monoaminoxidázy, s větší afinitou pro formu enzymu typu B. Je známo, že monoaminoxidáza hraje důležitou roli při rozpadu biologických aminů, jako je dopamin, noradrenalin a 5-hydroxytryptamin (serotonin) v mozku. Předpokládá se, že inhibice monoaminoxidázy typu Β (MAOB) může vést ke zvýšení účinků dopaminu a fenylethylaminu v mozku pacientů s Parkinsonovou nemocí, což vede ke zlepšené kontrole pohybu [viz Gaál a Hermez: kapitola 4 v „Inhibitors of Monoamine Oxidase B, Pharmacology and Clinical Use in Neurodegenerative Disorders“, I. Szelenyi (red.), 1993, Barkháuser Verlag Basel, Švýcarsko, zde dále označováno jako Szelenyi],
Selegilin se běžně podává orálně ve formě konvenčních tablet určených pro polykání jako celé nebo ve formě odměřeného množství konvenčního sirupu určeného pro rychlé polykání. Selegilin podávaný tímto způsobem se adsorbuje z gastrointestinálního traktu, tj. žaludku, tenkého střeva a následujícího tlustého střeva (tračníku), do hepatického vstupního systému a před dosažením systémového oběhu se dostává do jater. O játrech je známo, že jsou hlavním místem pro konverzi aktivního selegilinu na metabolity, některé z nich jsou nechtěné. Důsledkem toho je, že první průchod absorbovaného selegilinu vede k intenzivnímu metabolismu léčivé látky a významná část absorbované dávky neporušeného selegilinu nikdy nedosáhne systémového oběhu a tedy mozku. Tento jev je znám jako „účinek prvního průchodu“ a vede ke snížení biologické dostupnosti selegilinu podávaného tímto způsobem [viz Heinonen a spol.: Clinical Pharmacology and Therapeutics 56(6), 742 až 749 (1994).].
Navíc je známo že selegilin je metabolizován za vzniku N-desmethylselegilinu, methamfetaminu a amfetaminu podle následující metabolické cesty:
(selegilin) (L()methamfetamin)
CH—CH—NH ' i í CHj CH3
(L-(-)desmethylselegilin) (L(-)-amfetamin)
CH—CH—NH _ 2 1 1 CH CHC=CH
-p— CHa
- 1 CZ 297382 B6
I když bylo navrženo, že N-desmethylselegilin může přispívat k žádané inhibicí monoaminoxidáz (viz Heinonen a spol. (1993) v kap. 10 citace Szelenyiho), methamfetamin a amfetamin nevykazují žádný užitečný účinek u Parkinsonovy nemoci. A skutečně, jelikož methamfetamin a amfetamin jsou stimulanty centrálního nervového systému a srdce, jejichž přítomnost vede k nechtěným vedlejším účinkům, jako je neschopnost spát a srdeční arytmie. Pro minimalizování stimulačního účinku na centrální nervový systém musí být běžně dostupné dávkové formy podávány ne později než uprostřed dne, takže nechtěný stimulační účinek pomine před tím, než si pacient na konci dne přeje jít spát. Je jasné, že tato situace má daleko od uspokojení.
Para-fluorselegilin je analog selegilinu, který je také inhibitorem monoaminoxidázy B a vykazuje velmi podobnou farmakologickou aktivitu jako selegilin.
Také mnohé další sloučeniny, které často nejsou příbuzné se selegilinem, mají vlastnosti inhibující monoaminoxidázu B. Bylo ukázáno, že mnoho z těchto sloučenin je užitečných pro léčení Parkinsonovy nemoci, léčení deprese a/nebo léčení a/nebo profylaxi Alzheimerovy nemoci. Z těchto MAOB inhibitorů lze uvést: lazabemid [hydrochlorid N-(2-aminoethyl)-5-chlorpyridin-2-karboxamidu], rasagilin [2,3-dihydro-N-2-propynyl-lH-inden-l-amin], 2BUMP [N(2-butyl)-N-methylpropargylamin], M2PP [N-methyl-N-(2-pentyl)-propargylamin], MDL72145 [beta(fluormethylen)-3,4-dimethoxybenzenethanamin] a mofegilin [hydrochlorid (E)-4-fluor-p-(fluormethylen)benzenbutaminu].
Klinické studie ukázaly, že až 82 % pacientů s Parkinsonovou nemocí má polykací potíže a mnoho těchto pacientů má tendenci k odkapávání moči. Ze shora uvedených dávkovačích forem jsou tedy zvláště výhodné rychle se dispergující dávkové formy, protože se budou rychle dezintegrovat v ústech, a tím minimalizovat shora uvedené problémy. Předpokládá se tedy, že tyto rychle dispergující dávkové formy budou mít snazší podávání pro pacienty a budou snazší i pro toho, kdo je má podávat.
Jeden příklad rychle dispergující dávkové formy je popsán v US 4 855 326, v němž se roztavené odstřeďovatelné nosné činidlo, jako je cukr, zkombinuje s účinnou složkou a výsledná směs se ztočí na prostředek ve formě „cukrové vaty“. Tento produkt ve formě „cukrové vaty“ se pak vylisuje na rychle dispergující vysokoporézní pevnou dávkovou formu.
US 5 120 549 popisuje systém rychle se dispergující matrice, který se připravuje tak, že se nejdříve ztuží systém tvořící matrici dispergovaný v prvním rozpouštědle a následně se zpevněná matrice uvede od kontaktu s druhým rozpouštědlem, které je v podstatě mísitelné s prvním rozpouštědlem při teplotě nižší než je teplota tuhnutí prvního rozpouštědla. Prvky matrici tvořícího systému a účinná složka jsou v podstatě nerozpustné v druhém rozpouštědle, přičemž první rozpouštědlo se v podstatě odstraní, čímž se získá rychle se dispergující matrice.
US 5 079 018 popisuje rychle se dispergující dávkovou formu, která obsahuje porézní strukturu základního skeletu rozpustnou ve vodě, hydratovatelný gel nebo materiál tvořící pěnu, který je hydratován vodou, zpevněný v hydratovaném stavu zpevňovacím činidlem a dehydratován kapalným organickým rozpouštědlem za teploty kolem 0 °C nebo nižší tak, aby místo hydratační kapaliny zůstaly volné prostory.
Publikovaná mezinárodní přihláška WO 93/12 769 (PCT/JP93/01 631) popisuje rychle se dispergující dávkové formy o velmi nízké hustotě vytvořené gelovatěním s agarem, vodné systémy obsahující prvky tvořící matrici a účinnou složku a následné odstranění vody sušením vzduchem nebo vakuem.
US 5 298 261 popisuje rychle se dispergující dávkové formy, které obsahují částečně zborcenou síť matrice, která byla sušena ve vakuu nad teplotou zborcení matrice. Matrice se však s výhodou alespoň částečně vysuší pod rovnovážnou teplotou tuhnutí matrice.
-2CZ 297382 B6
Publikovaná mezinárodní přihláška WO 91/04 757 (PCT/US90/05 206) popisuje rychle se disperguj ící dávkové formy, které obsahují efervescentní dezintegrační činidlo určené pro efervescenci při kontaktu se slinami, k dosažení rychlé dezintegrace dávkové formy a k dispergování účinné složky v ústní dutině.
Pojem „rychle dispergující dávková forma“ tedy zahrnuje všechny typy dávkových forem popsaných v předcházejících odstavcích. Zvláště výhodná je však rychle dispergující dávková forma typu popsaného v GB 1 548 022, tj. rychle dispergující dávková forma obsahující síť účinné složky a ve vodě rozpustného nebo ve vodě dispergovatelného nosiče, který je inertní vůči účinné složce, tato síť se získává sublimováním rozpouštědla z prostředku v pevném stavu, prostředku, který obsahuje účinnou složku a roztok nosiče v rozpouštědle.
Z klinického hlediska by bylo vysoce žádoucí nalézt takový způsob podávání těchto MAOB inhibitorů, aby biologická dostupnost účinné složky byla zvýšena a tedy, aby inhibice monoaminoxidázy B měla rychlý nástup a prodloužené trvání.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je rychle se dispergující orální pevná dávková forma farmaceutického prostředku, sestávající z nosiče a selegilinu jako účinné složky, schopná dezintegrace během 1 až 10 vteřin po umístění do ústní dutiny a podporující pregastrickou absorpci selegilinu, která se vyznačuje tím, že má homogenní složení a zahrnuje síť selegilinu, připraveného vysublimováním rozpouštědla z farmaceutického prostředku v pevném stavu, v nosiči rozpustném nebo dispergovatelném ve vodě a inertním vůči selegilinu, přičemž farmaceutický prostředek obsahuje selegilin a roztok s nosičem v rozpouštědle.
Pojem „pregastrická absorpce“ se používá jako pojem pro absorpci účinné složky z části alimentární trubice před žaludkem a zahrnuje bukální, sublingvální, orofaryngální a jícnovou absorpci.
Potenciál pregastrické absorpce farmaceutických prostředků obsahujících MAOB inhibitory lze vyhodnocovat způsoby popsanými níže v příkladu 3. Tento test podobný „testu bukální absorpce“ je uveden Harrisem a Robinsonem v přehledném článku [J. Pharm. Sci. 81, 1 až 10 (1982).] jako dobře známý způsob vyhodnocení bukální absorpce léčivých látek. Testovaný přípravek obsahující klinicky účinnou látku MAOB inhibitoru se tedy udržuje v ústech 1 minutu předtím, než se vykašle. Ústa se pak propláchnou 3 podíly po 25 ml vody, která se podobně vykašle. Celkové množství MAOB inhibitoru se pak stanoví ve vykašlaných vodách vhodných analytickým způsobem, jako je HPLC. Izolované množství MAOB inhibitoru se odečte od celkového množství léčivé látky původně umístěné do ústí a stanoví se tak celkové množství léčivé látky, které bylo pregastricky absorbováno. Pro to, aby došlo k významné bukální absorpci, je obvykle výhodné, aby alespoň 5 % hmotn. MAOB inhibitoru bylo v tomto testu absorbováno během 1 minuty, výhodněji, aby alespoň 10 % hmotn. bylo absorbováno během 1 minuty a nejvýhodněji, aby alespoň 15 % hmot. MAOB inhibitoru bylo absorbováno během 1 minuty.
Předpokládá se, že k takové pregastrické absorpci dochází primárně mukózními membránami v ústech, hltanu a jícnu. Je tedy výhodné, aby prostředek podle vynálezu byl připraven tak, aby podporoval absorpci účinné složky bukální, sublingvální, faryngální a/nebo jícnovou mukózní membránou.
Rychle dispergující orální pevná dávková forma farmaceutického prostředku je v lyofílizované formě, která udržovala selegilin v kontaktu s bukální, sublingvální, faryngální a/nebo jícnovou mukózní membránou.
Je výhodné, že se farmaceutický prostředek dezintegruje během 1 až 10 vteřin, zvláště během 2 až 8 vteřin, po umístění do ústní dutiny.
-3CZ 297382 B6
V případě výhodného typu shora popsaného rychle disperguj ící dávkové formy bude farmaceutický prostředek s výhodou obsahovat, vedle selegilinu, činidla tvořící matrici a sekundární složky. Mezi činidla tvořící matrici vhodná pro použití podle předloženého vynálezu patří materiály odvozené od živočišných nebo rostlinných proteinů, jako jsou želatiny, dextriny a sója, proteiny pšenice a semen Psyllium, gumy, jako je guma akacia, guarová guma, agar a xanthanová guma, polysacharidů, alginátů, karboxymethylcelulóz, karagenanů, dextranů, pektinů, syntetických polymerů, jako je polyvinylpyrrolidon, a komplexů polysacharidů s polypeptidem/proteinem, jako jsou komplexy želatina-akacia.
Mezi další vhodná činidla tvořící matrice pro použití podle předloženého vynálezu patří cukry, jako je mannitol, dextróza, laktóza, galaktóza a trehalóza, cyklické cukry, jako je cyklodextrin, anorganické soli, jako fosforečnan sodný, chlorid sodný a křemičitany hlinité, a aminokyseliny se 2 až 12 atomy uhlíku, jak je glycin, L-alanin, L-asparagová kyselina, L-glutamová kyselina, Lhydroxyprolin, L-izoleucin, L-leucin a L-fenylalanin.
Do roztoku nebo suspenze před ztuhnutím může být zahrnuto jedno nebo více činidel tvořících matrici. Činidlo tvořící matrici může být přítomno vedle povrchově aktivního činidla. Vedle tvoření matrice může činidlo tvořící matrici pomáhat při uchovávání disperze jakékoliv účinné složky v roztoku nebo v suspenzi. To je zvláště užitečné v případě účinných činidel, která nejsou dostatečně rozpustná ve vodě a musí být tedy spíše suspendována než rozpuštěna.
Do farmaceutického prostředku mohou být zahrnuty také sekundární složky, jako jsou ochranná činidla, antioxidační činidla, povrchově aktivní činidla, činidla zvyšující viskozitu, barvicí činidla, ochucovací činidla, činidla upravující pH, sladidla nebo činidla maskující chuť. Mezi vhodná barvicí činidla patří červený, černý a žlutý oxid železa a FD & C barviva, jako je FD & C modř, č. 2 a FD & C červeň č. 40, dostupná od Ellis & Everard, Mezi vhodná ochucovací činidla patří mátová, malinová, lékořicová, pomerančová, citrónová, grapefruitová, karamelová, vanilková, třešňová a grepová příchuť a jejich kombinace. Mezi vhodná činidla upravující pH patří kyselina citrónová, vinná, fosforečná, chlorovodíková a maleinová. Mezi vhodná sladidla paří aspartam, acesulfam K a thaumatin. Mezi vhodná činidla, která maskují chuť, patří hydrogenuhličitan sodný, ionexové pryskyřice, sloučeniny obsahující cyklodextrin, absorpční činidla nebo účinná činidla ve formě mikrotobolek.
Selegilin, který je absorbován pregastrickou absorpční z farmaceutického prostředku, prochází přímo do systémové oběhové soustavy, a tím se vyhýbá prvnímu metabolismu při průchodu játry. Původní rychlá produkce nechtěných metabolitů se tak sníží a biologická dostupnost účinného selegilinu se zvýší. To vede k četným výhodám. Například zvýšená biologická dostupnost účinného selegilinu znamená, že dávka selegilinu může být snížena a přitom stále ještě poskytuje žádoucí příznivý účinek. To vede k dalšímu snížení produkce nechtěných matebolitů a v případě selegilinu k odpovídajícímu snížení stimulačního účinku methamfetaminu a amfetaminu na centrální nervový systém a srdce. Pro prostředky podle vynálezu tedy nejsou požadována žádná omezení, pokud jde o časování dávek.
Selegilin je s výhodou přítomen ve farmaceutickém prostředku v množství od 1 do 30 % hmotn., výhodněji od 1 do 20 % hmotn., vztaženo k hmotnosti prostředku. Je také výhodné, aby byl selegilin v prostředku přítomen v množství od 0,25 do 30 mg, výhodněji od 0,5 do 10 mg, zvláště od 1 do 5 mg.
Tento vynález je dále ilustrován následujícími příklady.
-4CZ 297382 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava rychle se dispergující dávkové formy selegilinu
a) Příprava 2,0% (hmotn.) disperze hydrochloridu selegilinu
Želatina (720 g) a mannitol (540 g) se dispergují v části vyčištěné vody (15,73 kg) řádným promícháním v míse vakuového mixéru. Zbývající voda (1,5 litru) se přidá ve vakuu za míchání kotvovým míchadlem. Tato směs se pak zahřívá na 40 °C ± 2 °C a 10 minut se homogenizuje. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Když se ochladí, odebere se podíl 4500 g směsi do nádoby z nerezavějící oceli. Potom se postupně k tomuto podílu za homogenizování laboratorním homogenizátorem přidá glycin (360 g), aspartam (90 g), grapefruitová příchuť (54 g), opaleskující žluť (54 g), kyselina citrónová (90 g) a hydrochlorid selegilinu (360 g). Zbytek směsi se přenese do druhé nádoby z nerezavějící oceli. Tato směs se homogenizuje 10 minut laboratorním mixérem, aby se léčivá složka rozpustila. Jakmile je jedno disperze barvicího činidla úplná, homogenizovaná část směsi v první nádobě se vrátí do mísy mixéru spolu se směsí z druhé nádoby. Spojené směsi e pak míchají alespoň 20 minut. Disperze se pak homogenizuje, aby se zajistilo, že smíchání bude úplné.
b) Příprava 5mg jednotek hydrochloridu selegilinu
250 mg hydrochlorid selegilinu ve formě 2% (hmotn.) disperze vyrobené shora v odstavci a) se dávkuje do každé ze série předem vyrobených kapsiček (o průměru 12 mm) blistrů. Laminát blistru obsahoval 90 g 200μιη PVC/30pm PE/PVDC na čtvereční metr. Produkt se nechá hned zmrazit v mrazicím tunelu s kapalným dusíkem. Zmrazený produkt se pak skladuje při -20 °C minimálně 24 h před vysušením vymrazováním ve vymrazovací sušárně se sušicí teplotu + 20 °C a tlakem v komoře 67 Pa. Jednotky vysušené vymrazením byly pak zkoumány na přítomnost kritických defektů a zbytek dávky byl zataven krycí fólií sestávající z papíru/laminátové fólie (20pm hliník). Každý blister byl pak kódován číslem dávky a zabalen do předem vyrobeného sáčku umístěním tohoto blistru do sáčku a úplným zatavením otevřeného konce sáčku. Každý sáček byl pak označen názvem produktu, číslem dávky, datem výroby a jménem dodavatele.
Každá jednotková dávková forma měla následující složení:
| složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z prostředku |
| vyčištěná voda USP/EP* | 218,500 | 87,4 |
| hydrochlorid selegilinu | 5,000 | 2,0 |
| želatina EP/USNF | 10,000 | 4,0 |
| mannitol BP/USP | 7,500 | 3,0 |
| aspartam EP/USN | 1,250 | 0,5 |
| grapefruitová příchuť 502.106/A | 0,750 | 0,3 |
| glycin USP | 5,000 | 2,0 |
| kyselina citrónová EP/USP | 1,250 | 0,5 |
| opaleskující žluť AD-22901 | 0,750 | 0,3 |
znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
-5CZ 297382 B6
Příklad 2
Srovnávací farmakokinetická studie
Cílem tohoto pokusu bylo srovnat biologickou dostupnost prostředku s hydrochloridem selegilinu z příkladu 1 s komerčně dostupným prostředkem ve formě tablety hydrochloridu selegilinu prodávaným pod registrovanou obchodní značkou „Movergan“ firmou Asta Medica AG, Weismiillerstrasse 45, 6000 Frankfurt nad Mohanem, Německo.
Otevřeně označená, náhodně vybraná, 2cestně zkřížená dobrovolnická studie byla provedena následujícím způsobem. 24 subjektů obojího pohlaví ve věku od 45 do 71 let, kteří předložili písemný oficiální souhlas, bylo podrobeno celkovému lékařskému vyšetření, aby se zjistila jejich způsobilost účastnit se této studie. Subjektům bylo podáno studované ošetření podle předem stanoveného náhodného pořadí. Subjektům byl podán buď prostředek z příkladu 1 nebo prostředek „Movergan“. Krevní vzorky pro stanovení farmakokinetických parametrů byly odebrány v základní hodnotě (bezprostředně před podáním léčiva) a potom po 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 a 96 h. Postup studie byl zopakován o dva týdny později, kdy byly subjekty prokříženy a kdy jim byla podána jejich druhá léčivá látka. Hydrochlorid selegilinu byl podáván jako jedna lOmg dávka (připravená ze dvou 5mg tablet) prostředku z příkladu 1 nebo prostředku „Movergan“.
Byly provedeny analýzy, a to tak, aby se stanovily koncentrace selegilinu, N-desmethylselegilinu, methamfetaminu a amfetaminu v každém vzorku krevní plazmy. Pro všechny čtyři analyzované látky byly stanoveny následující farmakokinetické parametry: biologická dostupnost (měřeno jako plocha pod křivkou (AUC) koncentrace léčivé látky/čas), Cmax (maximální dosažená koncentrace v plazmě) a Tmax (doba, při níž bylo dosaženo Cmax).
Výsledky jsou vedeny v grafické formě na obrázcích 1 až 4, přičemž každý obrázek znamená koncentraci specifické sloučeniny ve vzorku krevní plazmy vynesené proti času, při kterém byl vzorek vzat pro prostředek z příkladu 1 (příklad 1) a pro tabletu prostředku prodávané pod registrovanou obchodní značkou „Movergan“ (Movergan). Na obrázku 1 je specifickou sloučeninou selegilin. Na obrázku 2 je specifickou sloučeninou N-desmethylselegilin. Na obrázku 3 je specifickou sloučeninou methamfetamin. Na obrázku 4 je specifickou sloučeninou amfetamin.
Výsledky jsou v číselné formě uvedeny níže v tabulce 1. V této tabulce odkazy na N-desmethylselegilin, methamfetamin a amfetamin znamená odkazy na L-(-)izomery těchto sloučenin.
Tabulka 1
| selegilin | N-desmethylselegilin | methamfetamin | amfetamin | |
| AUC | ||||
| příklad 1 | 6,93 | 36,58 | 215,43 | 104,85 |
| Movergan | 0,83 | 35,60 | 234,91 | 108,01 |
| Cmax | ||||
| příklad 1 | 5,17 | 14,47 | 8,90 | 3,01 |
| Movergan | 0,86 | 17,36 | 10,59 | 3,54 |
| Tmax | ||||
| příklad 1 | 0,33 | 0,71 | 2,40 | 5,40 |
| Movergan | 0,58 | 0,72 | 2,16 | 4,16 |
klíč: AUC znamená plochu pod křivkou koncentrace plazmy/čas (ng.h/ml)
Cmax znamená maximální koncentraci plazmy (ng/ml)
Tmax znamená dubu maximální koncentrace plazmy (h)
-6CZ 297382 B6
Z obrázků 1 a 4 a tabulky 1 je zřejmé, že biologická dostupnost selegilinu z prostředku příkladu 1 je více než osminásobná než selegilinu z prostředku „Movergan“ před to, že oba prostředky obsahovaly stejné množství účinné složky. Biologická dostupnost N-desmethylselegilinu je u obou prostředků také velmi podobná. Biologické dostupnosti methametaminu a amfetaminu, o nichž není známo, že přispívají k léčivému účinku, jsou velmi podobné pro příklad 1 a prostředek „Movergan“. Avšak vzhledem k mnohem větší biologické dostupnosti selegilinu z prostředku příkladu 1 se předpokládá, že tato dávka selegilinu by mohla být významně snížena, přičemž se významně snižuje množství nechtěných metabolitů, které mají vliv na centrální nervový systém a na srdeční stimulaci, a vedlejších nežádoucích účinků způsobených těmito metabolity, přičemž se stále ještě dosahují žádoucí hladiny selegilinu v plazmě a tedy žádoucí terapeutický účinek související s inhibici monoaminoxidázy B.
V tabulce 1 je poměr plochy pod křivkou koncentrace plazmy/čas (AUC) pro selegilin a AUC pro N-desmethylselegilin 0,0233 pro prostředek „Movergan“, což zřetelně ukazuje rozsáhlý metabolismus selegilinu, jestliže se podává v existující dávkové formě. Odpovídající AUC poměr pro příklad 1 v tabulce 1 byl 0,1894. Odpovídající AUC poměr pro příklad 1 v tabulce 1 byl 0,189. To znamená, že pre-gastrická absorpce selegilinu vede k většímu podílu podávaného léčiva, které je absorbováno v metabolizované formě. To dále ukazuje, že AUC poměr selegilin/Ndesmethylselegilin může být použit jako jiný indikátor stupně pre-gastrické absorpce u prostředků obsahujících selegilin podle tohoto vynálezu.Obecně je výhodné, když poměr selegilinového AUC k N-desmethylselegilinovému AUC je větší než 0,05, výhodněji větší než 0,075 a nejvýhodněji větší než 0,10.
Příklad 3
Studie pre-gastrické absorpce
Cílem této studie bylo vyhodnotit sublingvální absorpci prostředků hydrochloridu selegilinu vyrobených podle příkladu 1. Farmakokinetický profil hydrochloridu selegilinu z komerčně dostupného USA prostředku ve formě tablet prodávaného pod registrovanou obchodní značkou „Eldepryl“ firmou Somerset Pharmaceuticals lne., 777 South Harbour Island Boulevard, Suitě 880, Tampa, Florida 33602, USA, sloužil jako kontrola stupně gastro-intestinální absorpce selegilinu. Navíc byla tato studie určena pro srovnání 24h urinámího exkretu fenylethylaminu a 5hydroxyindoloctové kyseliny (5-HIAA) od subjektů, kterým byly tyto prostředky podány.
Tato studie byla otevřená, náhodně označená, 3 čestně zkřížená dobrovolnická studie, která byla provedena následujícím způsobem.
subjektů obojího pohlaví ve věku od 45 do 62 let, kteří předložili písemný oficiální souhlas, bylo podrobeno celkovému lékařskému vyšetření, aby se zjistila jejich způsobilost účastnit se této studie. Subjektům bylo podáno každé z následujících ošetření v takovém pořadí, které bylo dáno předem stanoveným náhodným pořadím.:
1) 2 x 5 mg Eldeprylovaných tablet podaných se 150 ml vody (Eldepryl (10 mg)),
2) 2 x 5 mg selegilinových tablet vyrobených podle příkladu 1, které byly ponechány v ústech 1 minutu, potom byly vykašlány, ústa byla vypláchnuta 3 x 25 ml vody a voda byla pak vykašlána (příklad 1 (2,96 mg)), a
3) 2 x 5 mg selegilinových tablet vyrobených podle příkladu 1, které byly ponechány 1 minutu v ústech a potom byly spolknuty (příklad 1(10 mg)).
-7CZ 297382 B6
Krevní vzorky pro stanovení farmakokinetických parametrů byly odebrány v základní hodnotě (bezprostředně před podáním léčiva) a potom po 0,08, 0,16, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, a 12 h. Vzorky moče byly odebírány před podáním léčiva a během období 0 až 2 h, 2 až 4 h, až 6 h, 6 až 12 h a 12 až 24 h.
Byly provedeny analýzy, kterými se stanoví koncentrace selegilinu v každém vzorku krevní plazmy a ve vzorcích moče. Ve vzorcích moče byl měřen fenylethylamin a 5-hydroxyindoloctová kyselina (5HIAA). Selegilin byl měřen také ve slinách a ve vodě získané promytím úst.
Fenylethylamin je výhodným substrátem pro monoaminoxidázu Β (MAO-B). Bylo ukázán, že jeho vylučování stoupá, když je MAO-B inhibována. 5HIAA je produkt rozpadu vytvořený působením MAO-A a 5-hydroxytryptamin (serotonin). Jestliže je MAO-A inhibována, bylo ukázáno, že hladina exkretované 5HIAA klesá.
Výsledky této studie jsou uvedeny v grafické formě na obrázcích 5, 6 a 7. Když byly tablety vyrobené podle příkladu 1 drženy v ústech 1 minutu a sliny vykašlány, byla změřeny průměrná koncentrace ekvivalentní 7,04 mg hydrochloridu selegilinu ve vodě, kterou byla proplachována ústa. Průměrně bylo tedy při tomto ošetření pregastricky absorbováno 2,69 mg hydrochloridu selegilinu. Subjekty tedy obdržely 2,69 mg nebo 10 mg hydrochloridu selegilinu z lOmg prostředku vyrobeného podle nároku 1 a 10 mg selegilinu z prostředku Eldepryl. Obrázek 5 znázorňuje koncentraci selegilinu ve vzorku krevní plazmy v závislosti na čase, přičemž tento vzorek byl vzat jak pro vykašlaný tak polknutý prostředek vyrobený podle příkladu 1 (příklad 1 (ekvivalent 2,69 mg) a příklad 1 (10 mg)) tak i pro prostředek ve formě lOmg tablety prodávané pod obchodní značkou „Eldepryl“. Obrázek 6 ukazuje souhrnné vylučování 5-hydroxyindoloctové kyseliny v moči během 24 h. Obrázek 7 ukazuje souhrnné vylučování fenylethylaminu v moči během 24 h.
Z obrázku 5 je zřejmé, že biologická dostupnost selegilinu jak z 2,96mg (vykašlaného) ekvivalentu tak lOmg (polknuté) dávky vyrobené podle příkladu 1 je mnohem větší než u selegilinu z prostředku „Eldepryl“ přesto, že jeden prostředek (příklad 1 (lOmg „polknutý“)) obsahoval stejné množství účinné složky jako prostředek „Eldepryl“ a vykašlané ošetření obsahovalo méně než jednu třetinu množství účinné složky při srovnání s prostředkem „Eldepryl“. Navíc je z obrázku 7 zřejmé, že tato zvýšená biologická dostupnost souvisí se zvýšením (v závislosti na dávce) vylučování fenylethylaminu m oči. To byl neočekávaný výsledek, jelikož zvýšení vylučování fenylethylaminu je způsobeno inhibicí monoaminoxidázy B a až dosud se předpokládalo, že 10 mg selegilinu ve standardní formě tablety (tj. „Eldepryl“) by mělo být dostatečné pro způsobení maximální inhibice monoaminoxidázy B během prvních 24 h. Navíc, vyšší rychlost vylučování fenylethylaminu na obrázku 7 pro příklad 1 (10 mg „polknutých“) a příklad 1 (2,96 mg „vykašlaných“) než u prostředku „Eldepryl“ znamená vyšší rychlost inhibice monoaminoxidázy B než u předcházejících prostředků a tedy možné dřívější zmírnění příznaků Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy choroby a depresivní nálady než u prostředku „Eldepryl“.
Chybějící inhibice monoaminoxidázy A ošetřením z příkladu 1 (10 mg „polknutých“) a příkladu 1 (2,96 mg „vykašlaných“) bylo potvrzeno analýzou vzorků moče na koncentraci 5-hydroxyindoloctové kyseliny, která je metabolitem 5-hydroxytryptaminu (serotonin), který je základním substrátem pro monoaminoxidázu A (viz obrázek 6). Koncentrace 5-hydroxyindoloctové kyselin v moči byly podrobené pro příklad 1 (10 mg „polknutých“), příklad 1 (2,96 mg „vykašlaných“) a standardní prostředek ve formě tablet „Eldepryl“, což ukazuje, že prostředky selegilinu vyrobené podle příkladu 1 nezpůsobily větší MAO-A inhibicí než standardní tablety přes mnohem zvýšenější biologickou dostupnost selegilinu.
A opět - vzhledem k větší biologické dostupnosti prostředků selegilinu z příkladu 1 (10 mg „polknutých“) a příkladu 1 (2,96 mg „vykašlaných“) - se předpokládá, že dávka selegilinu by mohla být významně snížena a tím významně sníženo množství nežádoucích metabolitů s jejich
-8CZ 297382 B6 souvisejícími vedlejšími účinky, zatímco se stále ještě dosahují žádané terapeutické účinky související s inhibici monoaminoxidázy B.
Následující příklady uvádějí příklady prostředků, které se mohou vyrobit použitím postupu popsaného v příkladu 1, které budou podporovat pre-gastrickou absorpci selegilinu a dalších MAO-B inhibitorů.
Příklad 4
| složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z prostředku |
| vyčištěná voda USP/EP* | 211,625 | 88,65 |
| hydrochlorid selegilinu | 5,000 | 2,00 |
| Želatina EP/USNF | 11,250 | 4,50 |
| mannitol EP/USP | 8,125 | 3,25 |
| aspartam EP/USNF | 1,250 | 0,50 |
| grapefruitová příchuť 502,106/A | 0,750 | 0,30 |
| kyselina citrónová EP/USP | 1,250 | 0,50 |
| opaleskující žluť AD-22901 | 0,750 | 0,30 |
| celkem | 250,000 | 100,00 |
znamená odstranění během lyofilizačního procesu
Příklad 5
| Složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z prostředku |
| vyčištěná voda USP/EP* | 224,125 | 89,65 |
| hydrochlorid selegilinu | 5,000 | 2,00 |
| želatina EP/USNF | 9,375 | 3,75 |
| mannitol EP/USP | 7,500 | 3,00 |
| grapefruitová příchuť 502,106/A | 0,750 | 0,30 |
| kyselina citrónová EP/USP | 1,250 | 0,50 |
| opaleskující žluť AD-22901 | 0,750 | 0,30 |
| acesulfam K | 1,250 | 0,50 |
| celkem | 250,000 | 100,00 |
znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
Příklad 6
| Složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z prostředku |
| vyčištěná voda USP/EP* | 219,500 | 87,80 |
| hydrochlorid selegilinu | 5,000 | 2,00 |
| želatina EP/USNF | 10,000 | 4,00 |
| mannitol EP/USP | 7,500 | 3,00 |
| aspartam EP/USNF | 1,000 | 0,40 |
| glycin USP | 2,250 | 1,00 |
| kyselina citrónová EP/USP | 1,250 | 0,50 |
| opaleskující žluť AD-22901 | 0,750 | 0,30 |
| citrus limetta 59.15/AP | 2,500 | 1,00 |
| celkem | 250,00 | 100,00 |
znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
-9CZ 297382 B6
Příklad 7
| Složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z prostředku |
| vyčištěná voda USP/EP* | 223,625 | 89,45 |
| hydrochlorid selegilinu | 5,000 | 2,00 |
| želatina EP/USNF | 10,000 | 4,00 |
| mannitol EP/USP | 7,500 | 3,00 |
| aspartam EP/USNF | 0,750 | 0,30 |
| grapefruitová příchuť 502.106/A | 0,750 | 0,30 |
| kyselina citrónová EP/USP | 1,250 | 0,50 |
| opaleskující žluť AD-22901 | 0,750 | 0,30 |
| sodná sůl methylparabenů EP/USNF | 0,250 | 0,10 |
| sodná sůl propylparabenů EP/USNF | 0,125 | 0,05 |
| celkem | 250,000 | 100,00 |
* znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
Příklad 8
| Složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z prostředku |
| vyčištěná voda USP/EP* | 219,125 | 87,65 |
| hydrochlorid selegilinu | 5,000 | 2,00 |
| želatina EP/USNF | 10,625 | 4,25 |
| mannitol EP/USP | 6,875 | 2,75 |
| aspartam EP/USNF | 1,250 | 0,50 |
| glycin USP | 5,000 | 2,00 |
| grapefruitová příchuť 502.106/A | 0,750 | 0,30 |
| kyselina citrónová EP/USP | 0,625 | 0,25 |
| opaleskující žluť AD-22901 | 0,750 | 0,30 |
| celkem | 250,000 | 100,00 |
znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
Příklad 9
| Složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z prostředku |
| vyčištěná voda USP/EP* | 216,750 | 86,7 |
| hydrochlorid selegilinu | 5,000 | 2,0 |
| želatina EP/USNF | 10,00 | 4,0 |
| mannitol EP/USP | 7,500 | 3,0 |
| aspartam EP/USNF | 1,250 | 0,5 |
| glycin USP | 3,750 | 1,5 |
| kyselina citrónová EP/USP | 1,250 | 0,5 |
| opaleskující žluť AD-22901 | 0,750 | 0,3 |
| acesulfam K | 1,250 | 0,5 |
| citrus limetta 59.15/ep | 2,500 | 1,0 |
| celkem | 250,000 | 100,00 |
znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
-10CZ 297382 B6
Příklad 10
| Složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z prostředku |
| vyčištěná voda USP/EP* | 215,875 | 86,35 |
| morfolin | 12,000 | 4,80 |
| želatina EP/USNF | 10,000 | 4,00 |
| mannitol EP/USP | 8,125 | 3,25 |
| aspartam EP/USNF | 1,250 | 0,50 |
| grapefruitová příchuť 502.106/A | 0,750 | 0,30 |
| glycin USP | 1,250 | 0,50 |
| opaleskující žluť AD-22901 | 0,750 | 0,30 |
| celkem | 250,000 | 100,00 |
znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
Příklad 11
| Složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z prostředku |
| vyčištěná voda USP/EP* | 797,500 | 79,75 |
| lazabemid | 100,000 | 10,00 |
| želatina EP/USNF | 45,000 | 4,50 |
| mannitol EP/USP | 35,000 | 3,50 |
| citrus limetta 59.15/AP | 5,000 | 0,50 |
| glycin USP | 10,000 | 1,00 |
| aspartam EP/USNF | 7,500 | 0,75 |
| celkem | 1000,000 | 100,00 |
znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Rychle se dispergující orální pevná dávková forma farmaceutického prostředku pro léčení Parkinsonovy nemoci, sestávající z nosiče a selegilinu jako účinné složky, schopná dezintegrace během 1 až 10 vteřin po umístění do ústní dutiny a podporující pregastrickou absorpci selegilinu, vyznačující se tím, že má homogenní složení a zahrnuje síť selegilinu, připraveného vysublimováním rozpouštědla z farmaceutického prostředku v pevném stavu, v nosiči rozpustném nebo dispergovatelném ve vodě a inertním vůči selegilinu, přičemž farmaceutický prostředek obsahuje selegilin a roztok s nosičem v rozpouštědle.7 výkresů- 11 CZ 297382 B6Křivka koncentrace selegilinu v plasmě proti času
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9504235.4A GB9504235D0 (en) | 1995-03-02 | 1995-03-02 | Pharmaceutical compositon |
| GBGB9517063.5A GB9517063D0 (en) | 1995-03-02 | 1995-08-18 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ270597A3 CZ270597A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ297382B6 true CZ297382B6 (cs) | 2006-11-15 |
Family
ID=26306612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0270597A CZ297382B6 (cs) | 1995-03-02 | 1996-03-01 | Rychle se dispergující orální pevná dávková formafarmaceutického prostredku pro lécení Parkinsonovy nemoci |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20010021722A1 (cs) |
| EP (1) | EP0814789B2 (cs) |
| JP (1) | JP3273141B2 (cs) |
| CN (1) | CN1171586C (cs) |
| AT (1) | ATE241346T1 (cs) |
| AU (1) | AU702161B2 (cs) |
| BG (1) | BG63862B1 (cs) |
| BR (1) | BR9607057A (cs) |
| CA (1) | CA2214026C (cs) |
| CZ (1) | CZ297382B6 (cs) |
| DE (1) | DE69628415T3 (cs) |
| DK (1) | DK0814789T4 (cs) |
| EE (1) | EE04039B1 (cs) |
| ES (1) | ES2199283T5 (cs) |
| GE (1) | GEP20012374B (cs) |
| HU (1) | HU228852B1 (cs) |
| IS (1) | IS2789B (cs) |
| MX (1) | MX9706647A (cs) |
| NO (1) | NO316804B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ302723A (cs) |
| PL (1) | PL183266B1 (cs) |
| PT (1) | PT814789E (cs) |
| SI (1) | SI0814789T2 (cs) |
| SK (1) | SK284383B6 (cs) |
| TR (1) | TR199700878T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996026720A1 (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5744500A (en) | 1990-01-03 | 1998-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof |
| US5844003A (en) * | 1991-04-04 | 1998-12-01 | Innovations Foundation | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function |
| JPH10513455A (ja) * | 1995-02-10 | 1998-12-22 | ザ ユニバーシティ オブ トロント イノベーションズ ファウンデーション | 緑内障治療用のデプレニル化合物 |
| IL115357A (en) * | 1995-09-20 | 2000-01-31 | Teva Pharma | Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols |
| EP0866691B2 (en) * | 1995-11-06 | 2005-01-26 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Sublingual and buccal administration of selegiline |
| GB9715082D0 (en) * | 1997-07-17 | 1997-09-24 | Scherer Ltd R P | Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy |
| GB9717770D0 (en) * | 1997-08-21 | 1997-10-29 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| GB9802088D0 (en) * | 1998-01-30 | 1998-03-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical products |
| CN1251695C (zh) * | 1999-04-21 | 2006-04-19 | 株式会社柳柳 | 用于治疗痴呆的含有司来吉兰和银杏提取物的药物组合物 |
| WO2005021056A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-03-10 | Cns, Inc. | Effervescent delivery system |
| ATE521343T1 (de) * | 2004-11-24 | 2011-09-15 | Teva Pharma | Im mund zerfallende zusammensetzungen von rasagilin |
| US20090111892A1 (en) * | 2004-11-24 | 2009-04-30 | Shulamit Patashnik | Rasagiline Orally Disintegrating Compositions |
| AU2006265639A1 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
| CN1911211B (zh) * | 2006-08-25 | 2010-04-14 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 雷沙吉兰口服固体制剂 |
| EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
| US20070190187A1 (en) * | 2006-09-07 | 2007-08-16 | Kneller Bruce W | Formulation for enhanced delivery of phenethylamine |
| EP2053033A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
| CA2761538A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-12-23 | Lingual Consegna Pty Ltd | Buccal and/or sublingual therapeutic formulation |
| US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
| CN102048717B (zh) * | 2009-10-29 | 2014-02-19 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种稳定的雷沙吉兰组合物 |
| EP2450332A1 (en) * | 2010-10-22 | 2012-05-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Compounds for use in Imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system (F-D2-Deprenyl) |
| WO2013175493A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-11-28 | Cadila Healthcare Limited | Stable oral pharmaceutical compositions |
| RU2018137590A (ru) | 2016-03-26 | 2020-04-27 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Фармацевтические композиции для производного n-пропаргиламина |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1153578A (en) * | 1962-03-30 | 1969-05-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Phenyl-Isopropylamine Derivatives |
| EP0067105A2 (en) * | 1981-06-01 | 1982-12-15 | Merrell Dow France Et Cie | Allyl amine MAO inhibitors |
| EP0252290A2 (en) * | 1986-06-10 | 1988-01-13 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pharmaceutical compositions containing levodopa methyl ester, preparation and therapeutic applications thereof |
| WO1988004552A1 (en) * | 1986-12-19 | 1988-06-30 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Composition to prevent seasickness |
| WO1990001928A1 (en) * | 1988-08-17 | 1990-03-08 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Composition for the treatment of schizophrenia |
| EP0436492A2 (en) * | 1990-01-03 | 1991-07-10 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | R-Enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| WO1992002224A1 (en) * | 1990-08-10 | 1992-02-20 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Antiparkinson mao reversible inhibitor |
| WO1995011016A1 (en) * | 1993-10-18 | 1995-04-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | R-enantiomer of n-propargyl-1-aminoindan, salts, compositions and uses thereof |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| CA1097233A (en) * | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
| IE53696B1 (en) * | 1981-12-02 | 1989-01-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Solid shaped articles |
| JP2660419B2 (ja) * | 1988-04-02 | 1997-10-08 | 旭電化工業株式会社 | 安定化された合成樹脂組成物 |
| US4866046A (en) * | 1988-05-31 | 1989-09-12 | Top Laboratories, Inc. | Low-dosage sublingual aspirin |
| US5055303A (en) * | 1989-01-31 | 1991-10-08 | Kv Pharmaceutical Company | Solid controlled release bioadherent emulsions |
| US5079018A (en) * | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
| US5192550A (en) † | 1990-05-07 | 1993-03-09 | Alza Corporation | Dosage form for treating central nervous system disorders |
| WO1993012769A1 (en) † | 1991-12-24 | 1993-07-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof |
| US5298261A (en) * | 1992-04-20 | 1994-03-29 | Oregon Freeze Dry, Inc. | Rapidly distintegrating tablet |
| AU4534593A (en) † | 1992-06-12 | 1994-01-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| US5607691A (en) * | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| EP0866691B2 (en) * | 1995-11-06 | 2005-01-26 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Sublingual and buccal administration of selegiline |
-
1996
- 1996-03-01 DK DK96904929T patent/DK0814789T4/da active
- 1996-03-01 ES ES96904929T patent/ES2199283T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 DE DE69628415T patent/DE69628415T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 GE GEAP19963934A patent/GEP20012374B/en unknown
- 1996-03-01 CN CNB961923032A patent/CN1171586C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 SI SI9630617T patent/SI0814789T2/sl unknown
- 1996-03-01 SK SK1158-97A patent/SK284383B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 NZ NZ302723A patent/NZ302723A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 CA CA002214026A patent/CA2214026C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 AU AU48846/96A patent/AU702161B2/en not_active Expired
- 1996-03-01 TR TR97/00878T patent/TR199700878T1/xx unknown
- 1996-03-01 US US08/894,764 patent/US20010021722A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-01 HU HU9801227A patent/HU228852B1/hu unknown
- 1996-03-01 NZ NZ329471A patent/NZ329471A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 BR BR9607057A patent/BR9607057A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-01 EE EE9700187A patent/EE04039B1/xx unknown
- 1996-03-01 AT AT96904929T patent/ATE241346T1/de active
- 1996-03-01 PT PT96904929T patent/PT814789E/pt unknown
- 1996-03-01 JP JP52610896A patent/JP3273141B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 PL PL96322046A patent/PL183266B1/pl unknown
- 1996-03-01 WO PCT/GB1996/000484 patent/WO1996026720A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-01 CZ CZ0270597A patent/CZ297382B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 EP EP96904929A patent/EP0814789B2/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-27 IS IS4553A patent/IS2789B/is unknown
- 1997-09-01 NO NO19974010A patent/NO316804B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 MX MX9706647A patent/MX9706647A/es unknown
- 1997-10-01 BG BG101937A patent/BG63862B1/bg unknown
-
2003
- 2003-07-01 US US10/610,613 patent/US20040091525A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-05 US US11/850,141 patent/US20080187573A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1153578A (en) * | 1962-03-30 | 1969-05-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Phenyl-Isopropylamine Derivatives |
| EP0067105A2 (en) * | 1981-06-01 | 1982-12-15 | Merrell Dow France Et Cie | Allyl amine MAO inhibitors |
| EP0252290A2 (en) * | 1986-06-10 | 1988-01-13 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pharmaceutical compositions containing levodopa methyl ester, preparation and therapeutic applications thereof |
| WO1988004552A1 (en) * | 1986-12-19 | 1988-06-30 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Composition to prevent seasickness |
| WO1990001928A1 (en) * | 1988-08-17 | 1990-03-08 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Composition for the treatment of schizophrenia |
| EP0436492A2 (en) * | 1990-01-03 | 1991-07-10 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | R-Enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| WO1992002224A1 (en) * | 1990-08-10 | 1992-02-20 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Antiparkinson mao reversible inhibitor |
| WO1995011016A1 (en) * | 1993-10-18 | 1995-04-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | R-enantiomer of n-propargyl-1-aminoindan, salts, compositions and uses thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080187573A1 (en) | Pharmaceutical composition formulated for pre-gastric absorption of monoamine oxidase b inhibitor component | |
| DE69610323T2 (de) | Sich schnell im munde auflösende zusammensetzungen für dopaminagonisten | |
| DE69803360T2 (de) | Anwendungsformen zur behandlung der männlichen erektilen dysfunktion | |
| JP5474033B2 (ja) | 置換イミダゾール誘導体を含む改良された製剤 | |
| US9480661B2 (en) | Solid dosage formulations containing weight-loss drugs | |
| US9820937B2 (en) | Pharmaceutical composition formulated for pre-gastric absorption of monoamine oxidase B inhibitors | |
| CN100548281C (zh) | 用于递送催眠药穿过口腔粘膜的组合物及其用法 | |
| AU2012241189A1 (en) | Fast Dissolving Solid Dosage Form | |
| KR100418210B1 (ko) | 모노아민산화물b억제제로구성된제약학적조성물 | |
| EP1028719A1 (en) | Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy | |
| CZ247299A3 (cs) | Použití farmaceutické směsi pro ústní podání |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160301 |