CZ270597A3 - Farmaceutický prostředek pro orální podávání obsahující inhibitory monoaminoxidázy B, jeho použití a způsob jeho výroby - Google Patents

Farmaceutický prostředek pro orální podávání obsahující inhibitory monoaminoxidázy B, jeho použití a způsob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ270597A3
CZ270597A3 CZ972705A CZ270597A CZ270597A3 CZ 270597 A3 CZ270597 A3 CZ 270597A3 CZ 972705 A CZ972705 A CZ 972705A CZ 270597 A CZ270597 A CZ 270597A CZ 270597 A3 CZ270597 A3 CZ 270597A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
selegiline
oral administration
active ingredient
monoamine oxidase
Prior art date
Application number
CZ972705A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297382B6 (cs
Inventor
Francesca Mary Brewer
Edward Stewart Johnson
Anthony Clarke
Original Assignee
R.P. Scherer Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26306612&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ270597(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9504235.4A external-priority patent/GB9504235D0/en
Application filed by R.P. Scherer Limited filed Critical R.P. Scherer Limited
Publication of CZ270597A3 publication Critical patent/CZ270597A3/cs
Publication of CZ297382B6 publication Critical patent/CZ297382B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Tento vynález se týká farmaceutického prostředku pro orální podáváni obsahujícího inhibitory monoaminoxidázy B, jeho použití a způsobu jeho výroby. Tento prostředek je užitečný pro léčení Parkinsonovy choroby, pro léčení depresí a pro léčení a/nebo předcházení Alzheimerovy nemoci.
Dosavadní stav techniky selegilinu ((-)-N,a-dimethyl-N-2-propinyl-fenethylamin) je známo, že je.užitečný pro léčení Parkinsonovy nemoci. Mechanismus působení selegilinu není plně objasněn. Selegilin je však silným irreversibilním inhibitorem monoaminoxidázy, s větší afinitou pro formu enzymu typu B. Je známo, že monoaminoxidáza hraje důležitou roli při rozpadu biologických aminů, jako je dopamin, noradrenalin a 5-hydroxytryptamin (serotonin) v mozku. Přepokládá se, že inhibice monoaminoxidázy typu B (MAO-B) může vést ke zvýšeni účinků dopaminu a fenylethylaminu v mozku pacientů s Parkinsonovou nemocí, což vede ke zlepšené kontrole pohybu [viz Gaál a Hermez: kapitola 4 v Inhibitors of Monoamine Oxidase B, Pharmacology and Clinical Use in Neurodegenerative Disorders, I. Szelenyi (red.), 1993, Birkháuser Verlag Basel, Švýcarsko, zde dále označováno jako Szelenyi].
Selegilin se běžně podává orálně ve formě konvenčních tablet určených pro polykání jako celé nebo ve formě odměřeného množství konvenčního sirupu určeného pro rychlé polykání. Selegilin podávaný tímto způsobem se adsorbuje z gastrointestinálního traktu, tj. žaludku, tenkého střeva a následujícího tlustého střeva (tračníku), do hepatického vstupního systému a před dosažením sytémového oběhu se dostává do jater. 0 játrech je známo, že jsou hlavním místem pro konverzi aktivního selegilinu na metabolity, některé z nich jsou nechtěné. Důsledkem toho je, *·»· *
8· · ·· • · · 8 ·«
Μ*.
že první průchod absorbovaného selegilinu játry vede k intenzivnímu metabolismu léčivé látky a významná část absorbované dávky neporušeného selegilinu nikdy nedosáhne systémového oběhu a tedy mozku. Tento jev je znám jako účinek prvního průchodu a vede ke snížení biologické dostupnosti selegilinu podáváného tímto způsobem [viz Heinonen a spol. : Clinical Pharmacology and Therapeutics 56(6) . 742 až 749 (1994).].
Navíc je známo, že selegilin je metabolizován za vzniku N-desmethylselegilinu, methamfetaminu a amfetaminu podle následující metabolické cesty:
(selegilin) (L-(-)-methamfetamin)
CH, t CH, CHC=CH u ))-CH-CH-NH i l ch3 ch3 .v,
CZ ::
(L-(-)-desmethylselegilin) (L—(-)-amfetamin)
//~x\
Ό>·
-CH-CH—NH, i 3
C-H,
I když bylo navrženo, že N-desmethylselegilin může přispívat k žádané inhibici monoaminoxidáz (viz Heinonen a spol. (1993) v kap. 10 citace Szelenyiho), methamfetamin a amfetamin nevykazují žádný užitečný účinek u Parkinsonovy nemoci. A skutečně, jelikož methamfetamin a amfetamin jsou stimulanty centrálního nervového systému a srdce, jejich přítomnost vede k nechtěným vedlejším účinkům, jako je neschopnost spát a srdeční arytmie. Pro minimalizování stimulačního účinku na centrální nervový systém musí být běžně dostupné dávkové formy podávány ne později než uprostřed dne, takže nechtěný stimulační účinek pomine před tím, než si pacient na konci dne přeje jít spát. Je jasné, že tato situace má daleko od uspokojení.
·· ····
Para-fluorselegilin je analog selegilinu, který je také inhibitorem monoaminoxidázy B a vykazuje velmi podobnou farmakologickou aktivitu jako selegilin.
Také mnohé další sloučeniny, které často nejsou příbuzné se selegilinem, mají vlastnosti inhibující monoaminoxidázu B. Bylo ukázáno, Se mnoho z těchto sloučenin je užitečných pro léčení Parkinsonovy nemoci, léčení deprese a/nebo léčení a/nebo profylaxi Alzheimerovy nemoci. Z těchto MAO-B inhibitorů lze uvést: lazabemid [hydróchloridN-(2-aminoethyl)-5-chlorpyridin-2-karboxamidu], rasagilin [2,3-dihydro-N-2-propinyl-lH-inden-1-amin], 2-BUMP [N-(2-buty1)-N-methylpropargylamin], M-2-PP [Ň-methyl-N-(2-pentyl)-propargylamin], MDL-72145 [beta-(fluormethylen)-3,4-dimethoxy-benzenethanamin] a mofegilin [hydrochlorid (E)-4-fluor-B-(fluormethylen)benzenbutaminu].
Z klinického hlediska by bylo vysoce Žádoucí nalézt takový způsob podávání těchto MAO-B inhibitorů, aby biologická dostupnost účinné složky byla zvýšena a tedy aby inhibice monoaminoxidázy B měla rychlý nástup a prodloužené trvání.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu se získává farmaceutický prostředek pro orální podávání, který obsahuje nosič a jako účinnou složku inhibitor monoaminoxidázy B, vyznačující se tím, že tento prostředek se připravuje tak, aby podporoval pre-gastrickou absorpci účinné složky.
Pojem pre-gastrická absorpce se používá jako pojem pro absorpci účinné složky z části alimentární trubice před žaludkem a zahrnuje bukální, sublingvální, orofaryngální a jícnovou absorpci.
Potenciál pre-gastrické absorpce prostředků obsahujících MAO-B inhibitory lze vyhodnocovat způsoby popsanými níže v příkladu 3 pro selegilin. Tento test podobný testu bukální absor« ···· .· ··? · : · · * ·»ϊ . ...... ..· :
pce je uveden Harrisem a Robinsonem v přehledném článku [J. Pharm. Sci. 81, 1 až 10 (1992).] jako dobře známý způsob vyhodnocení bukální absorpce léčivých látek. Testovaný přípravek obsahující klinicky účinnou dávku MAO-B'inhibitoru se tedy udržuje v ústech 1 minutu před tím, než se vykašle. Ústa se pak propláchnou 3 podíly po 25 ml vody, která se podobně vykašle. Celkové množství MAO-B inhibitoru se pak stanoví ve vykašlaných vodách vhodným analytickým způsobem, jako je HPLC. Izolované množství MAO-B inhibitoru se odečte od celkového množství léčivé látky původně umístěné do úst a stanoví se tak celkové množství léčivé látky, které bylo pre-gastricky absorbováno. Pro to, aby došlo k významné bukální absorpci, je obvykle výhodné, aby alespoň 5 % hmotn. MAÓ-B inhibitoru bylo v tomto testu absorbováno během 1 minuty, výhodněji, aby alespoň 10 % hmotn. bylo absorbováno během 1 minuty a nejvýhodněji, aby alespoň 15 % hmotn. MAO-B inhibitioru bylo absorbováno během 1 minuty.
Předpokládá se, že k takové pre-gastrické absorpci dochází primárně mukózními membránami v ústech, hltanu a jícnu. Je tedy výhodné, aby prostředek podle vynálezu byl připraven tak,, aby podporoval absorpci účinné složky bukální, sublingvální, faryngální a/nebo jícnovou mukózní membránou.
Je tedy výhodné, aby prostředek podle vynálezu byl v takové formě, která udržuje účinnou složku v kontaktu s bukální, sublingvální, faryngální a/nebo jícnovou mukózní membránou.
Prostředek podle vynálezu je s výhodou ve formě viskózní emulze, sirupu nebo elixíru, sublingvální tablety, cucavé pastilky, žvýkací tablety, měkkého gelu, pastilky, vodných nebo nevodných kapiček nebo v jiné dávkové formě určené pro uvolňování účinné složky regulovaným způsobem do slin nebo do bukální, faryngální a/nebo jícnové mukózní membrány, rychle disperguj ící dávkové formy určené pro rychlé uvolňování účinné složky v orální kavitě nebo v bioadherentním systému.
Pojem bioadherentní systém'1 se týká pevné nebo kapalné •4 ·· • »1* · • · *··· «« • · · ·
dávkové formy, která při tělesné teplotě vykazuje znaky regulovaného uvolňování a bioadherence. Tímto typem dávkové formy může být emulze, což je v přírodě voda v oleji, jejíž vnitřní fáze je větší než vnější fáze. Příklady tohoto bioadherentního systému lze nalézt v USA patentu č. 5 055 303.
Klinické studie ukázaly, že až 82 % pacientů s Parkinsonovou chorobou mají polykací potíže a mnoho těchto pacientů má tendenci k odkapávání moči. Ze shora uvedených dávkových forem jsou tedy zvláště výhodné rychle dispergující dávkové formy, protože se budou rychle dezintegrovat v ústech a tím minimalizovat shora uvedené problémy. Předpokládá se tedy, Že tyto rychle dispergující dávkové formy budou mít snažší podávání pro pacienty a budou snažší i pro toho, kdo je má podávat.
Jeden příklad rychle dispergujíci dávkové formy je popsán v USA patentu č. 4 855 326, v němž se roztavené odstřeáovatelné nosné činidlo, jako je cukr, zkombinuje s účinnou složkou a výsledná směs se ztočí na prostředek ve formě cukrové vaty. Tento produkt ve formě cukrové vaty se pak vylisuje na rychle dispergujíci vysokoporézní pevnou dávkovou formu.
USA patent č. 5 120 549 popisuje systém rychle dispergující matrice, který se připravuje tak, že se nejdříve ztuží systém tvořící matrici dispergovaný v prvním rozpouštědle a následně se zpevněná matrice uvede do kontaktu s druhým rozpouštědlem, které je v podstatě mísitelné s prvním rozpouštědlem při teplotě nižší než je teplota tuhnutí prvního rozpouštědla. Prvky matrici tvořícího systému a účinná složka jsou v podstatě nerozpustné v druhém rozpouštědle, při čemž první rozpouštědlo se v podstatě odstraní, čímž se získá rychle dispergujíci matrice.
USA patent č. 5 079 018 popisuje rychle dispergujíci dávkovou formu, která obsahuje porézní strukturu základního skeletu rozpustnou ve vodě, hydratovatelný gel nebo materiál tvořící pěnu, který je hydratován vodou, zpevněný v hydratovaném stavu • 4
I · •
···· zpevňovacím činidlem a dehydratován kapalným organickým rozpouštědlem za teploty kolem 0 °C nebo nižší tak, aby místo hydratační kapaliny zůstaly volné prostory.
Publikovaná mezinárodni přihláška č. WO 93/12769 (PCT/ /JP93/01631) popisuje rychle dispergující dávkové formy o velmi nízké hustotě vytvořené gelovatěním s agarem, vodné systémy obsahující prvky tvořící matrici a účinnou složku a následné odstranění vody sušením vzduchem nebo vakuem.
USA patent č. 5 298 261 popisuje rychle dispergující dávkové formy, které obsahují částečně zborcenou sít matrice, která byla sušena ve vakuu nad teplotou zborcení matrice. Matrice se však s výhodou alespoň částečně vysuší pod rovnovážnou teplotou tuhnuti matrice.
Publikovaná mezinárodní přihláška č. WO 91/04757 (PCT/ /US90/05206) popisuje rychle dispergující dávkové formy, které obsahují efervescentní dezintegrační činidlo určené pro efervescenci při kontaktu se slinami, k dosažení rychlé dezintegrace dávkové formy a k dispergováni účinné složky v ústní dutině.
Pojem rychle dispergující dávková forma tedy zahrnuje všechny typy dávkových forem popsaných v předcházejících odstavcích. Zvláště výhodná je však rychle dispergující dávková forma typu popsaného v britském patentu Č. l 548 022, tj. rychle dispergující dávková forma obsahující siř účinné složky a ve vodě rozpustného nebo ve vodě dispergovatelného nosiče, který je inertní vůči účinné složce, tato sít se získává sublimováním rozpouštědla z prostředku v pevném stavu, prostředku, který obsahuje účinnou složku a roztok nosiče v rozpouštědle.
Je výhodné, jestliže se prostředek podle vynálezu dezintegruje během 1 až 10 vteřin, zvláště během 2 až 8 vteřin, po umístění do ústní dutiny.
• · ·
V případě výhodného typu shora popsané rychle disperguj ící dávkové formy bude prostředek s výhodou obsahovat, vedle účinné složky, činidla tvořící matrici a sekundární složky. Mezi činidla tvořící matrici vhodná pro použití podle předloženého vynálezu patři materiály odvozené od živočišných nebo rostlinných proteinů, jako jsou želatiny, dextriny a sója, proteiny pšenice a semen Psyllium, gumy, jako je guma akacia, guarová guma, agar a xanthanová guma, polysacharidů, alginátů, karboxymethylcelulóz, karagenanů, dextranů, pektinů, syntetických polymerů, jako je polyvinylpyrrolidon, a komplexů polyšacharidu s polypeptidem/proteinem, jako jsou komplexy želatina-akacia.
Mezi další vhodná činidla tvořící matrice pro použití podle předloženého vynálezu patří cukry, jako je manitol, dextrosa, laktosa, galaktosa a trehalosa, cyklické cukry, jako je cyklodextrin, anorganické soli, jako fosforečnan sodný, chlorid sodný a křemičitany hlinité, a aminokyseliny se 2 až 12 atomy uhlíku, jako je glycin, L-alanin, L-asparagová kyselina, L-glutamová kyselina, L-hydroxyprolin, L-isoleucin, L-leucin a L-fenylalanin.
Do roztoku nebo suspenze před ztuhnutím může být zahrnuto jedno nebo více činidel tvořících matrici. Činidlo tvořící matrici může být přítomno vedle povrchově aktivního činidla nebo místo povrchově aktivního činidla. Vedle tvoření matrice může činidlo tvořící matrici pomáhat při uchováváni disperze jakékoliv účinné složky v roztoku nebo v suspenzi. To je zvláště užitečné v případě účinných činidel, která nejsou dostatečně rozpustná ve vodě a musí být tedy spíše suspendována než rozpuštěna.
Do prostředku mohou být zahrnuty také sekundární složky, jako jsou ochranná činidla, antioxidační Činidla, povrchově aktivní činidla, činidla zvyšující viskozitu, barvící činidla, ochucovací činidla, činidla upravující pH, sladidla nebo činidla maskující chut. Mezi vhodná barvící činidla patří červený, černý a žlutý oxid Železa a FD & C barviva, jako je FD &
♦ » ·
C modř. č. 2 a FD & C červeň č. 40, dostupná od Ellis & Everard. Mezi vhodná ochucovací činidla patří mátová, malinová, lékořicová, pomerančová, citrónová, grapefruitová, karamelová, vanilková, třešňová a grepová příchut a jejich kombinace. Mezi vhodná činidla upravující pH patří kyselina citrónová, vinná, fosforečná, chlorovodíková a maleinová. Mezi vhodná sladidla patří aspartam, acesulfam K a thaumatin. Mezi vhodná činidla, která maskují chut, patří hydrogenuhličitan sodný, ionexové pryskyřice, sloučeniny obsahující cyklodextrin, adsorpční činidla nebo účinná Činidla ve formě mikrotobolek.
Výhodné prostředky podle vynálezu jako účinný MAO-B inhibitor obsahují sloučeninu obecného vzorce I
nebo její adiční sůl s kyselinou, v němž X znamená atom vodíku nebo, s výhodou, methylovou skupinu a;Y znamená atom fluoru,nebo, s výhodou, atom vodíku. Zvláště výhodné je, jestliže X znamená methylovou skupinu a Y znamená atom vodíku, tj. případ,: kdy MAO-B inhibitorem je selegilin,
Selegilin nebo para-f luorselegilin, které jsou absorbovány pre-gastrickou absorpcí z prostředku podle tohoto vynálezu procházejí přímo do sytémového oběhového systému a tím se vyhýbají prvnímu metabolismu při průchodu játry. Původní rychlá produkce nechtěných metabolitů se tak sníží a biologická dostupnost účinného selegilinu nebo para-fluorselegilinu se zvýší. To vede k četným výhodám. Například zvýšená biologická dostupnost účinného selegilinu nebo para-f luorselegi linu znamená, že dávka selegilinu nebo para-fluorselegilinu může být snížena a při tom stále ještě poskytuje žádoucí příznivý účinek. To vede k dalšímu snížení produkce nechtěných matebolitů a v případě selegilinu k odpovídajícímu snížení stimulačního účinku methamfetaminu a amfetaminu na cetrální nervový systém a srdce. Pro prostředky podle vynálezu tedy nejsou vyžadována Žádná omezení, pokud jde o časování dávek.
V případě selegilinu a jeho analogů shora uvedeného obecného vzorce I je účinná složka s výhodou přítomna v prostředku v množství od 1 do 30 % hmotn., výhodněji od 1 do 20 % hmotn. z hmotnosti prostředku. Je také výhodné, aby účinná složka byla v prostředku přítomna v množství od 0,25 do 30 mg, výhodněji od 0,5 do 10 mg, zvláště od 1 do 5 mg.
V případě jiných MAO-B inhibitorů budou tyto inhibitory také přítomny v koncentracích, které jsou klinicky účinné.
Podle jiného aspektu tohoto vynálezu se získává způsob výroby shora definovaného farmaceutického prostředku, který obsahuje nosič spolu s účinnou složkou inhibující MAO-B.
Tento vynález v dalším aspektu poskytuje také shora uvedený prostředek pro použití při léčení Parkinsonovy nemoci.
Jako bylo shora uvedeno, selegilin a para-fluorselegilin jsou inhibitory monoamínoxidázy B. Výhodným substrátem pro monoaminoxidázu B je fenylethylamin, chemikálie, která se přirozeně vyskytuje v mozku. Fenylethylamin je strukturně velmi blízce příbuzný s amfetaminem. Nedávné studie ukázaly, že fenylethylamin může působit jako neuromodulátor podporující zvýšení nálady. To je podpořeno skutečností, že pacienti, kteří trpí depresí, mají podnormální hladiny fenylethylaminu v mozku.
Na základě tohoto zjištění bylo navrženo, že inhibitory monoaminoxiázy B, jako je selegilin, mohou být užitečné při léčení deprese, jelikož inhibice monoamínoxidázy B povede ke zvýšeným hladinám fenylethylaminu. V praxi však bylo zjištěno, že pro zvýšení nálady pacientů s depresí jsou potřeba vysoké dávky» typicky 30 až 60 mg za den, po dlouhá období (např. 6 týdnů) selegilinu. Tyto vysoké dávky souvisejí s nespecifickou inhibici jak monoamínoxidázy A tak monoamínoxidázy B, selektiv*· ···· ní inhibice monoaminoxidázy B je znakem nízkých dávek (10 nebo méně mg) selegilinu. I když monoaminoxidáza A má velmi malý vliv na metabolismus fenylethylaminu, předpokládá se, že inhibice monoaminoxidázy A může vést k antidepresivnímu účinku inhibicí deaminace norepinefrinu a 5-hydroxytryptaminu (serotonin), jejichž nedostatek také souvisí s depresi. Inhibice monoaminoxidázy A však může vést k nežádoucím kardiovaskulárním účinkům a k hypertenzivní krizi indukované tyraminem (tak zvaný sýrový efekt). Použití těchto vysokých dávek selegilinu nebo jiných MAO-B inhibitorů pro potlačení deprese je zřetelně daleko od toho, aby šlo ideální stav.
Jako alternativa se navrhuje podávat nižší dávku selegilinu (10 mg) společně s fenylalaninem (250 mg), který je dietním prekursorem fenylethylaminu. V této kombinaci selegilin inhibuje produkci monoaminoxidázy B a tím inhibuje deaminaci fenylethylaminu a fenylalanin stimuluje syntézu fenylethylaminu. To vede ke zvýšeným hladinám fenylethylaminu v mozku a tedy průvodnímu zlepšení nálady. Musí se však podávat dvě činidla a nástup antidepresivního účinku je stále ještě pomalý.
AŽ do dnešní doby Žádné studie neukázaly důslednou antidepresivní účinnost s použitím nízkých dávek samotného selegilinu. Nyní však bylo zjištěno, že jestliže se se selegilinem nebo s jinou sloučeninou inhibující MAO-B připraví prostředek podle předloženého vynálezu, dochází ke zvýšení množství fenylethylaminu v těle a lze tedy dosáhnout dobrý antidepresivní účinek při dávkách, které souvisejí se selektivní inhibicí monoaminoxidázy B. Navíc se pravděpodobně dosáhne časnější nástup účinku než u dosud existujících prostředků. V případě selegilinu vedou nízké dávky k nižším hladinám nechtěných metabolitů a tedy ke snížení s nimi souvisejících vedlejších účinků.
Podle jiného aspektu vynálezu se získává použití shora uvedeného prostředku pro výrobu léčivého přípravku pro léčení a/nebo předcházení depresi.
·· ····
9 • 99
9 • 9 © 9 9
9
9
9
9 9
Nedávné studie také ukázaly, že selegilin a další MAO-B inhibitory mají positivní účinek při léčení a/nebo předcházení Alzheimerovy choroby, jelikož tento stav také souvisí s významným zvýšením hladin monoaminoxidázyB v mozku, jestliže se srovnává s věkově spárovanou kontrolou. Jelikož bylo ukázáno, že prostředek selegilinu a také jiných MAO-B inhibitorů v prostředku podle předloženého vynálezu 2vyšuje biologickou dostupnost účinné složky, mohou být tyto prostředky zvláště účinné při léčení a/nebo předcházení Alzheimerovy choroby, při čemž jsou minimalizovány nechtěné metabolity a související vedlejší účinky.
Podle dalšího aspektu vynálezu se získává použiti shora uvedeného prostředku pro výrobu léčivé látky pro léčení a/nebo předcházení Alzheimerovy choroby.
Jelikož je dobře známo, že dementní pacienti s Alzheimerovou chorobou se nemohou přizpůsobit svému režimu léčení, mohou nespolupracovat a dokonce vyplivnout tablety, rychle dispergujicí dávkové formy podle vynálezu jsou zvláště výhodné, protože se v ústech nejenom rychle dezintegrují a tím se snižuje příležitost vypuzení celé dávkové formy, ale zajišĚují také to, že se významná část účinné složky z této dávkové formy absorbuje v těle, i když je část vykašlána.
Tento vynález je dále ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Příprava rychle se dispergující dávkové formy selegilinu
a) Příprava 2,0% (hmotn.) disperze hydrochloridu selegilinu
Želatina (720 g) a manitol (540 g) se dispergují v části vyčištěné vody (15,73 kg) řádným promícháním v míse vakuového mixeru. Zbývající voda (1,5 litru) se přidá ve vakuu za míchání kotvovým míchaldem. Tato směs se pak zahřívá na 40 °C ± 2 °C a 10 minut se homogenizuje. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti.' Když se ochladí, odebere se podíl 4500 g směsi do nádoby z nerezavějící oceli. Potom se postupně k tomuto podílu za homogenizování laboratorním homogenizátorern přidá glycin (360 g), aspartam (90 g), grapefruitová příchuť (54 g), opaleskující žluť (54 g), kyselina citrónová (90 g) a hydrochlorid selegilinu (360 g). Zbytek směsi se přenese do druhé nádoby z nerezavějící oceli. Tato směs se homogenizuje 10 minut laboratorním mixerem, aby se léčivá složka rozpustila. Jakmile je jednou disperze barvícího činidla úplná, homogenizovaná část směsi v první nádobě se vrátí do mísy mixeru spolu se směsí z druhé nádoby. Spojené směsi se pak míchají alespoň 20 minut. Disperze se pak homogenizuje, aby se zajistilo, že smíchání bude úplné.
b) Příprava 5mg jednotek hydrochloridu selegilinu
250 mg hydrochloridu selegilinu ve formě 2% (hmotn.) disperze vyrobené shora v odstavci a) se dávkuje do každé ze serie předem vyrobených kapsiček (o průměru 12 mm) blistrů. Laminát blistru obsahoval 90 g 200μιη PVC/30gm PE/PVDC na čtvereční metr. Produkt se nechá hned zmrazit v mrazícím tunelu s kapalným dusíkem. Zmrazený produkt se pak skladuje při -20 °C minimálně 24 h před vysušením vymrazováním ve vymrazovací sušárně se sušící teplotou + 20 °C a tlakem v komoře 67 Pa. Jednotky vysušené vymrazenim byly pak zkoumány na přítomnost kritických defektů a zbytek dávky byl zataven krycí folií sestávající z papíru/ /laminátové folie (20μιη hliník). Každý blister byl pak kódován číslem dávky a zabalen do předem vyrobeného sáčku umístěním tohoto blistru do sáčku a úplným zatavením otevřeného konce sáčku. Každý sáček byl pak označen názvem produktu, číslem dávky, datem výroby a jménem dodavatele.
Každá jednotková dávková forma měla následující složení:
• * · · • · * • 444 • 4 ···« ··
4· ·· 4 • 4 • * •·4 · • 4 ♦ · 4
složka hmotnost (mg) % hmotn. z
v v s _ * * prostředku
vyčištěná voda USP/EP* 218,500 87,4
hydrochlorid selegilinu 5,000 2,0
želatina EP/USNF 10,000 4,0
manitol BP/USP 7,500 3,0
aspartam EP/USN 1,250 0,5
grapefruitová příchut 502. 106/A 0,750 0,3
glycin USP 5,000 2,0
kyselina citrónová EP/USP 1,250 0,5
opaleskující žluř AD-22901 0,750 0,3
* znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
Příklad 2
Srovnávací farmakokinetická studie
Cílem tohoto pokusu bylo srovnat biologickou dostupnost prostředku s hydrochloridem selegilinu z příkladu 1 s komerčně dostupným prostředkem ve formě tablety hydrochloridu selegilinu prodávaným pod registrovanou obchodní značkou Movergan firmou Asta Medica AG, Weismullerstrasse 45, 6000 Frankfurt nad Mohanem, Německo.
Otevřeně označená, náhodně vybraná, 2-cestně zkřížená, dobrovolnická studie byla provedena následujícím způsobem. 24 subjektů obojího pohlaví ve věku od 45 do 71 let, kteří předložili písemný oficielní souhlas, bylo podrobeno celkovému lékařskému vyšetření, aby se zjistila jejich způsobilost účastnit se této studie. Subjektům bylo podáno studované ošetření podle předem stanoveného náhodného pořadí. Subjektům byl podán bučí prostředek z příkladu 1 nebo prostředek Movergan. Krevní vzorky pro stanovení farmakokinetických parametrů byly odebrány v základní hodnotě (bezprostředně před podáním léčiva) a potom ♦· ·»·» ρο 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 a 96 h. Postup studie byl zopakován o dva týdny později, kdy byly subjekty prokříženy a kdy jim byla podána jejich druhá léčivá látka. Hydrochlorid selegilinu byl podáván jako jedna lOmg dávka (připravená ze dvou 5mg tablet) prostředku z příkladu 1 nebo prostředku Movergan.
Byly provedeny analýzy a to tak, aby se stanovily koncentrace selegilinu, N-desmethylselegilinu, methamfetaminu a amfetaminu v každém vzorku krevní plasmy. Pro všechny čtyři analyzované látky byly stanoveny následující farmakokinetické parametry; biologická dostupnost (měřeno jako plocha pod křivkou (AUC) koncentrace léčivé látky/Čas), Croax (maximální dosažená koncentrace v plasmě) a Tmax (doba, při níž bylo dosaženo Cmax).
Výsledky jsou uvedeny v grafické formě na obrázcích 1 až 4, při čemž každý obrázek znamená koncentraci specifické sloučeniny ve vzorku krevní plasmy vynesené proti času, při kterém byl vzorek vzat pro prostředek z příkladu 1 (příklad 1) a pro tabletu prostředku prodávané pod registrovanou obchodní značkou Movergan (Movergan). Na obrázku 1 je specifickou sloučeninou selegilin. Na obrázku 2 je specifickou sloučeninou N-desmethylselegilin. Na obrázku 3 je specifickou sloučeninou methamfetamin. Na obrázku 4 je specifickou sloučeninou amfetamin.
Výsledky jsou v číselné formě uvedeny níže v tabulce li V této tabulce odkazy na N-desmethylselegilin, methamfetamin a amfetamin znamenají odkazy na L-(-)-isomery těchto sloučenin.
.·· *·«· * · · · • * · • · »· • · ·*»· ··
Tabulka 1
- selegilin N-desmethyl- selegiiin methamfetamin amfetamin
AUC
příklad 1 6,93 36,58 215,43 104,85
Movergan 0,83 35,60 234,91 108,01
Cmax
příklad 1 5,17 14,47 8,90 3,01
Movergan 0,86 17,36 10,59 3,54
Tmax
příklad 1 0,33 0,71 2,40 5,40
Movergan 0,58 0,72 2,16 4,16
klíč: AUC znamená plochu pod křivkou koncentrace plasmy/čas (ng.h/ml)
Cmax znamená maximální koncentraci plasmy (ng/ml)
Tmax znamená dobu maximální koncentrace plasmy (h)
Z obrázku 1 a 4 a tabulky 1 je zřejmé, že biologická dostupnost selegilinu z prostředku příkladu 1 je více než osminásobná než selegilinu z prostředku Movergan” přes to, že oba prostředky obsahovaly stejné množství účinné složky. Biologická dostupnost N-desmethylselegilinu je u obou prostředků také velmi podobná. Biologické dostupnosti methamfetaminu a amfetaminu, o nichž není známo, že přispívají k léčivému účinku, jsou velmi podobné pro příklad 1 a prostředek Movergan. Avšak vzhledem k mnohem větší biologické dostupnosti selegilinu z prostředku přikladu 1 se předpokládá, že tato dávka selegilinu by mohla být významně snížena, při čemž se významně snižuje množství nechtěných metabolitů, které mají vliv na centrální nervový systém a na srdeční stimulaci, a vedlejších nežádoucích účinků způsobených těmito metabolity, při čemž se stále ještě dosahují žádoucí hladiny selegilinu v plasmě a tedy žádoucí terapeutický účinek související s inhibici monoaminoxidázy B.
«9 ·· ♦··· • ♦ 9
9φ · * 999 9 • 9
V tabulce 1 poměr plochy pod křivkou koncentrace plasmy/ /čas (AUC) pro selegilin a AUC pro N-desmethylselegilin 0,0233 pro prostředek Movergan, což zřetelně ukazuje rozsáhlý metabolismus selegilinu, jestliže se podává v existující dávkové formě. Odpovídající AUC poměr pro příklad 1 v tabulce 1 byl 0,1894. To ukazuje, že pre-gastrická absorpce selegilinu vede k většímu podílu podávaného léčiva, které je absorbováno v nemetabolizované formě. To dále ukazuje, že AUC poměr selegilin/ /N-desmethylsélegilin může být použit jako jiný indikátor stupně pre-gastrické absorpce u prostředků obsahujících selegilin podle tohoto vynálezu. Obecně je výhodné, když poměr selegilinového AUC k N-desmethylselegilinovému AUC je větší než 0,05, výhodněji větší než 0,075 a nejvýhodněji větší než 0,10.
Příklad 3
Studie pre-gastrické absorpce
Cílem této studie bylo vyhodnotit sublingvální absorpci prostředků hydrochloroidu selegilinu vyrobených podle příkladu 1. Farmakokinetický profil hydrochloridu selegilinu z komerčně dostupného USA prostředku ve formě tablet prodávaného pod registrovanou obchodní značkou Eldepryl” firmou Somerset Pharmaceuticals lne., 777 South Harbour Island Boulevard, Suitě 880, Tampa, Florida 33602, USA, sloužil jako kontrola stupně gastro-intestinální absorpce selegilinu. Navíc byla tato studie určena pro srovnání 24h urinárního exkretu feňylethylaminu a 5-hydroxyindoloctové kyseliny (5-HIAA) od subjektů, kterým byly tyto prostředky podány.
Tato studie byla otevřená, náhodně označená, 3-óestně zkřížená, dobrovolnická studie, která byla provedena následujícím způsobem.
subjektů obojího pohlaví ve věku od 45 do 62 let, kteří předložili písemný oficielní souhlas, bylo podrobeno celkovému lékařskému vyšetření, aby se zjistila jejich způsobilost účast·· ·· · ·* «····· ···· ···* . · .
• · · . * . . .
• ... · * * ., ... · • · * · · . , ···· ·· ... *, .. .
nit se této studie. Subjektům bylo podáno každé z následujících ošetření v takovém pořadí, které bylo dáno předem stanoveným náhodným pořadím:
1) 2 x 5 mg Eldeprylových tablet podaných se 150 ml vody (Elde- pryl (10 mg)),
2) 2 x 5 mg selegilinových tablet vyrobených podle přikladu 1, které byly ponechány v ústech 1 minutu, potom byly vykašlány, ústa byla vypláchnuta 3 x 25 ml vody a voda byl pak vykašlána (příklad 1 (2,96 mg)), a
3) 2 x 5 mg selegilinových tablet vyrobených podle příkladu 1, které byly ponechány 1 minutu v ústech a potom byly spolknuty (příklad 1 (10 mg)).
Krevní vzorky pro stanovení farmakokinetických parametrů byly odebrány v základní hodnotě (bezprostředně před podáním léčiva) a potom po 0,08, 0,16, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 a 12 h. Vzorky moče byly odebírány před podáním léčiva a během období 0 až 2 h, 2 až 4 h, 4 až 6 h, 6 až 12 h a 12 až 24 h.
Byly provedeny analýzy, kterými se stanoví koncentrace selegilinu v každém vzorku krevní plasmy a ve vzorcích moče. Ve vzorcích moče byl měřen fenylethylamin a 5-hydroxyindoloctová kyselina (5HIAA). Selegilin byl měřen také ve slinách a ve vodě získané promytím úst.
Fenylethylamin je výhodným substrátem pro monoaminoxidázu Β (MAO-B). Bylo ukázáno, že jeho vylučování stoupá, když je MAO-B inhibována. 5HIAA je produkt rozpadu vytvořený působením MAO-A na 5-hydroxytryptamin (serotonin). Jestliže je MAO-A inhibována, bylo ukázáno, že hladina exkretované 5HIAA klesá.
Výsledky této studie jsou uvedeny v grafické formě na obrázcích 5, 6 a 7. Když byly tablety vyrobené podle příkladu 1 drženy v ústech 1 minutu a sliny vykašlány, byla změřena průměrná koncentrace ekvivaletní 7,04 mg hydrochloridu selegilinu ve vodě, kterou byla proplachována ústa. Průměrně bylo tedy při φ Φ·· β · · φ · φφφφ • · φφφ φ φ ···· φφ φφφφφ φφ φ tomto ošetření pregastricky absorbováno 2,69 mg hydrochloridu selegilinu. Subjekty tedy obdržely 2,69 mg nebo 10 mg hydrochloridu selegilinu z lOmg prostředku vyrobeného podle nároku 1 a 10 mg selegilinu z prostředku Eldepryl. Obrázek 5 znázorňuje koncentraci selegilinu ve vzorku krevní plasmy v závislosti na čase, při čemž tento vzorek byl vzat jak pro vykašlaný tak polknutý prostředek vyrobený podle příkladu 1 (příklad 1 (ekvivalent 2,69 mg) a příklad 1 (10 mg)) tak i pro prostředek ve formě lOmg tablety prodávané pod obchodní značkou Eldepryl'’. Obrázek 6 ukazuje souhrnné vylučování 5-hydroxyindoloctové kyseliny v moči během 24 h. Obrázek 7 ukazuje souhrnné vylučování fenylethylaminu v moči během 24 h.
Z obrázku 5 je zřejmé, že biologická dostupnost selegilinu jak z 2,96mg (vykašlaného) ekvivalentu tak lOmg (polknuté) dávky vyrobené podle příkladu 1 je mnohem větší než u selegilinu z prostředku Eldepryl přes to, že jeden prostředek (příklad 1 (lOmg polknutý)) obsahoval stejné množství účinné složky jako prostředek Eldepryl a vykašlané ošetření obsahovalo méně než jednu třetinu množství účinné složky při srovnání s prostředkem Eldepryl. Navíc je z obrázku 7 zřejmé, že tato zvýšená biologická dostupnost souvisí se zvýšením (v závislosti na dávce) vylučování fenylethylaminu močí. To byl neočekávaný výsledek, jelikož zvýšeni vylučování fenylethylaminu je způsobeno inhibicí monoaminoxidázy B a až dosud se předpokládalo, že 10 mg selegilinu ve standardní formě tablety (tj. Eldepryl) by měl být dostatečný pro způsobení maximální inhibice monoaminoxidázy B během prvních 24 h. Navíc, vyšší rychlost vylučování fenylethylaminu na obrázku 7 pro přiklad 1 (10 mg polknutých) a příklad 1 (2,96 mg vykašlaných) než u prostředku Eldepryl znamená vyšší rychlost inhibice monoaminoxidázy B než u předcházejících prostředků a tedy možné dřívější zmírnění příznaků Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy choroby a depresivní nálady než u prostředku Eldepryl.
Chybějící inhibice monoaminoxidázy A ošetřením z příkladu 1 (10 mg polknutých) a příkladu 1 (2,96 mg vykašlaných) by·· 1141 ·· ·
I · · 4 • · 4 lo potvrzeno analýzou vzorků moče na koncentraci 5-hydroxyindoloctové kyseliny, která je metabolitem 5-hydroxytryptaminu (serotoninu), který je základním substrátem pro monoaminoxidázu A (viz obrázek 6). Koncentrace 5-hydroxyindoloctové kyseliny v moči byly podobné pro příklad 1 (10 mg polknutých1·), příklad 1 (2,96 mg vykašlaných”) a standardní prostředek ve formě tablet Eldepryl, což ukazuje, že prostředky selegilinu vyrobené podle přikladu 1 nezpůsobily větší MAO-A inhibici než standardní tablety přes mnohem zvýšenější biologickou dostupnost selegilinu.
A opět - vzhledem k větší biologické dostupnosti prostředků selegilinu z příkladu 1 (10 mg polknutých) a příkladu 1 (2,96 mg vykašlaných) - se předpokládá, že dávka selegilinu by mohla být významně snížena a tím významně sníženo množství nežádoucích metabolitů s jejich souvisejícími vedlejšími účinky, zatímco se stále ještě dosahuji Žádané terapeutické účinky související s inhibici monoaminoxidázy B.
Následující příklady uvádějí příklady prostředků, které se mohou vyrobit použitím postupu popsaného v příkladu 1, které budou podporovat pre-gastrickou absorpci selegilinu a dalších MAO-B inhibitorů.
• · · · φ φ φ φ • * · φ φ ·· φ φ •φφφ φφ φ φφ φφ φφφφ • · · · φ φ φ • · φ φ · · φ φ φφ φφφ φ φφφ φ φ φφφ φφ φφ φ
Příklad 4
složka hmotnost (mg) % hmotn. z
.......... - ' -- - . » » prostředku
vyčištěná voda USP/EP* 221,625 88,65
hydrochlorid selegilinu 5,000 2,00
želatina EP/USNF 11,250 4,50
manitol EP/USP 8,125 3,25
aspartam EP/USNF 1,250 0,50
grapefruitová příchuť 502. 106/A 0,750 0,30
kyselina citrónová EP/USP 1,250 0,50
opaleskující žluť AD-22901 0,750 0,30
celkem 250,000 100,00
* znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
Příklad 5
složka hmotnost (mg) % hmotn. z prostředku
vyčištěná voda USP/EP* 224,125 89,65
hydrochlorid selegilinu 5,000 2,00
želatina EP/USNF 9,375 3,75
manitol EP/USP 7,500 3,00
grapefruitová příchuť 502. 106/A 0,750 0,30
kyselina citrónová EP/USP 1,250 0,50
opaleskující žluť AD-22901 0,750 0,30
acesulfam K 1,250 0,50
celkem 250,000 100,00
znamená odstraněno během lyofilizačního procesu • I 4 44 4 · 44 • 44 4 4 4 « » •4 4 · 4 4 44 4φ· 4 • 4 4 4 4 4 ·· 44444 44 *
Příklad 6
složka hmotnost (mg) % hmotn. z
- · - * ' ' -prostředku -
vyčištěná voda USP/EP* 219,500 87,80
hydrochlorid selegilinu 5,000 2,00
želatina EP/USNF 10,000 4,00
manitol EP/USP 7,500 3,00
aspartam EP/USNF 1,000 0,40
glycin USP 2,250 1,00
kyselina citrónová EP/USP 1,250 0,50
opaleskující žluř AD-2.2901 0,750 0,30
citrus limetta 59.15/AP 2,500 1,00
celkem 250,000 100,00
znamená odstraněno během lyofilizadního procesu
Příklad 7
složka hmotnost (mg) % hmotn. z prostředku
vyčištěná voda USP/EP* 223,625 89,45
hydrochlorid selegilinu 5,000 2,00
želatina EP/USNF 10,000 4,00
manitol EP/USP 7,500 3,00
aspartam EP/USNF 0,750 0,30
grapefruitová příchuř 502.106/A 0,750 0,30
kyselina citrónová EP/USP 1,250 0,50
opaleskující Žluř AD-22901 0,750 0,30
sodná sůl methylparabenů EP/USNF 0,250 0,10
sodná sůl propylparabenů EP/USNF 0,125 0,05
celkem 250,000 100,00
4444 »4 «4 • 4 * 4 • · 4 • 4 4« 9 ·
4949 99
4 * znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
Příklad 8
složka hmotnost (mg) % hmotn. z prostředku
vyčištěná voda USP/EP* 219,125 87,65
hydrochlorid selegilinu 5,000 2,00
želatina EP/USNF 10,625 4,25
manitol EP/USP 6,875 2,75
aspartam EP/USNF 1,250 0,50
glycin USP- 5,000 2,00
grapefruitová příchut 502. 106/A 0,750 0,30
kyselina citrónová EP/USP 0,625 0,25
opaleskující žlut AD-22901 0,750 0,30
celkem 250,000 100,00
znamená odstraněno během lyofilizačního procesu • 9 Μ«·
9 9 9
I 9 9 9
9 9
99 9 * • 9 »999 9*
9 9
9 9
9 9
9
9
Příklad 9
složka hmotnost (mg) % hmotn. z
- - - - - · prostředku
vyčištěná voda USP/EP* 216,750 86,7
hydrochlorid selegilinu 5,000 2,0
želatina EP/USNF 10,000 4,0
manitol ep/usp 7,500 3,0
aspartam EP/USNF 1,250 0,5
glycin USP 3,750 1,5
kyselina citrónová EP/USP i,250 0,5
opaleskující žluť. AD-22901 0,750 0,3
acesulfam K 1,250 0,5
citrus limetta 59.15/AP 2,500 1,0
celkem 250,000 100,00
* znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
Příklad 10
složka hmotnost (mg) % hmotn. z prostředku
vyčištěná voda USP/EP* 215,875 86,35
mofegilin 12,000 4,80
želatina EP/USNF 10,000 4,00
manitol EP/USP 8,125 3,25
aspartam EP/USNF 1,250 0,50
grapefruitová příchuť 502. 106/A 0,750 0,30
glycin USP 1,250 0,50
opaleskující žluť AD-22901 0,750 0,30
celkem 250,000 100,00
9999 • * · · · 9 9 • 9 9 9 9 9 • · · · 9 9 999
9 9 9 « •·· 99 99 * znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
Příklad 11
složka hmotnost (mg) % hmotn. z prostředku
vyčištěná voda USP/EP* 797,500 79,75
lazabemid 100,000 10,00
želatina EP/USNF 45,000 4,50
m 4 1b « Ί - T7ITS /TTZ^TS ιιιαιιχ lux ar/ uor 35,000
J,DU
citrus limetta 59.15/AP 5,000 0,50
glycin USP 10,000 1,00
aspartam EP/USNF 7,500 0,75
celkem 1000,000 100,00
* znamená odstraněno během lyofilizačního procesu

Claims (20)

1. Farmaceutický prostředek pro oráiní podávání, obsahující nosič a'jako účinnou složku inhibitor monoaminoxidázy B, vyznačující se tím, že se připravuje tak, aby podporoval pre-gastrickou absorpci uvedeného inhibitoru monoaminoxidázy B.
2. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 1, vyznačující se tím, že se připravuje tak, aby podporoval absorpci inhibitoru“ monoaminoxidázy B bukózní, sublingvální, faryngální a nebo jícnovou mukózní membránou.
3. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se připravuje tak, aby se alespoň 5 %, s výhodou alespoň 10 % a nejvýhodněji alespoň 15 % hmotn;· inhibitoru monoaminoxidázy B absorbovalo během ,íl..minuty;K· ve shora zde popsaném testu bukální.absorpce.
4. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že inhibitor monoaminoxidázy B je vybrán z mofegilinu, rasagilinu, lazabemidu, 2-BUMP, M-2-PP, MDL-72145, sloučenin obecného Vzorce I (I), v němž X znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a Y znamená atom fluoru nebo vodíku, a farmaceuticky přijatelných solí uvedených inhibitorů monoaminoxidázy B.
5. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 4, vyznačujíc,! se tím, že inhibitor monoaminoxidázy B znamená sloučeninu obecného vzorce I
99 ··»* *· ·· · 99 ·«»» ♦ ♦ · 9 99
9 9 9 999 99 « • *·· 9 *9 99 99* · · 9 9 9 9 9 ···· ·· 999 9« 99 9 v němž X a Y znamenají jak shora uvedeno v nároku 4.
6. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 5, vyznačující se tí m, že X znamená methylovou skupinu a Y znamená atom vodíku.
7. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku
5 nebo 6, vyznačující se tím, Že účinná složka je přítomna v množství od 1 do 30 % hmotn. z hmotnosti prostředku.
8. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle které- hokoliv z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že účinná složka, je přítomna v množství od 0,25 do 30 mg.
9. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku
6 nebo 7 nebo podle nároku 8 s připojeným nárokem 6, vyznačující se tím, že se připravuje tak, aby poměr plochy pod křivkou závislosti koncentrace plasmy na času pro selegilin k této závislosti pro N-desmethylselegilin byl větší než 0,05, s výhodou větší než 0,075 a nejvýhodněji větší než 0,10.
10. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 9, vyznačující se t í m, že je ve formě viskózní emulze, sirupu nebo elixíru, sublingvální tablety, cucavé pastilky nebo žvýkací tablety, měkkého gelu, pastilky, vodných nebo · nevodných kapek nebo jiné dávkové formě určené pro uvolňování účinné složky regulovatelným způsobem do slin nebo do bukální, faryngálni ,a/nebo jícnové mukózní membrány, rychle dispergující dávková forma je určena k rychlému u »·4
4··· »4*4 44 4
444 444 44 ·
4 4444 44 4« 4444
4 4 4 4 4 4 * »·· 44 44» 44 44 4 volnění účinné složky v ústní dutině nebo v bioadherentním systému.
11. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 10, vyznačující se t i m, že je ve formě pevné rychle se dispergující dávkové formy, která obsahuje síť účinné složky a ve vodě rozpustný nebo ve vodě dispergovatelný nosič, který je inertní vůči účinné složce, při čemž tato síť se získá sublimováním rozpuštědla z prostředku v pevném stavu a tento prostředek obsahuje účinnou složku a roztok nosiče v ředidle.
12. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 10, vyznačující se tím, že se dezintegruje během 1 až 10 vteřin po umístění do ústní dutiny.
13. Farmaceutický prostředek pro orální podávání, který obsahuje nosič a jako účinnou složku selegilin, vyznačující se tím, že je ve formě pevné rychle se dispergující dávkové formy, která obsahuje síť selegilinu a ve vodě rozpustný nebo ve vodě dispergovatelný nosič, který je inertní vůči selegilinu, při čemž tato síť se získá vy subl linování nm rozpuštědla z prostředku v pevném stavu a tento prostředek obsahuje selegilin a roztok nosiče v ředidle.
14. Farmaceutický prostředek pro orální podávání obsahující selegilin, vyznačující se tím, že je ve formě pevné rychle se dispergující dávkové formy, která se dezintegruje během 1 až 10 vteřin po umístěni do ústní dutiny.
15. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 14, vyznáčujícise tím, že je určen pro použití při léčení Parkinsonovy choroby.
·» φφφφ « φ • ♦· • Φ «· » · · · • · φ • ·*· « • · φφφφ ·Φ φφ* · φ · * ·
16. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi deprese.
17. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi Alzheimerovy choroby.
18. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva pro zvýšení hladin fenylethylaminu v těle.
19. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění souvisejícího se subnormálními hladinami fenylethylaminu.
20. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že zahrnuje vnesení nosiče do asociace s účinnou složkou.
CZ0270597A 1995-03-02 1996-03-01 Rychle se dispergující orální pevná dávková formafarmaceutického prostredku pro lécení Parkinsonovy nemoci CZ297382B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9504235.4A GB9504235D0 (en) 1995-03-02 1995-03-02 Pharmaceutical compositon
GBGB9517063.5A GB9517063D0 (en) 1995-03-02 1995-08-18 Pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ270597A3 true CZ270597A3 (cs) 1998-01-14
CZ297382B6 CZ297382B6 (cs) 2006-11-15

Family

ID=26306612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0270597A CZ297382B6 (cs) 1995-03-02 1996-03-01 Rychle se dispergující orální pevná dávková formafarmaceutického prostredku pro lécení Parkinsonovy nemoci

Country Status (26)

Country Link
US (3) US20010021722A1 (cs)
EP (1) EP0814789B2 (cs)
JP (1) JP3273141B2 (cs)
CN (1) CN1171586C (cs)
AT (1) ATE241346T1 (cs)
AU (1) AU702161B2 (cs)
BG (1) BG63862B1 (cs)
BR (1) BR9607057A (cs)
CA (1) CA2214026C (cs)
CZ (1) CZ297382B6 (cs)
DE (1) DE69628415T3 (cs)
DK (1) DK0814789T4 (cs)
EE (1) EE04039B1 (cs)
ES (1) ES2199283T5 (cs)
GE (1) GEP20012374B (cs)
HU (1) HU228852B1 (cs)
IS (1) IS2789B (cs)
MX (1) MX9706647A (cs)
NO (1) NO316804B1 (cs)
NZ (2) NZ302723A (cs)
PL (1) PL183266B1 (cs)
PT (1) PT814789E (cs)
SI (1) SI0814789T2 (cs)
SK (1) SK284383B6 (cs)
TR (1) TR199700878T1 (cs)
WO (1) WO1996026720A1 (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5744500A (en) 1990-01-03 1998-04-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof
US5844003A (en) * 1991-04-04 1998-12-01 Innovations Foundation Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function
AU723047B2 (en) 1995-02-10 2000-08-17 University Of Toronto Innovations Foundation, The Deprenyl compounds for treatment of glaucoma
IL115357A (en) * 1995-09-20 2000-01-31 Teva Pharma Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols
WO1997017067A1 (en) * 1995-11-06 1997-05-15 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Sublingual and buccal administration of selegiline
GB9715082D0 (en) * 1997-07-17 1997-09-24 Scherer Ltd R P Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy
GB9717770D0 (en) * 1997-08-21 1997-10-29 Scherer Ltd R P Pharmaceutical composition
GB9802088D0 (en) * 1998-01-30 1998-03-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical products
CN1251695C (zh) * 1999-04-21 2006-04-19 株式会社柳柳 用于治疗痴呆的含有司来吉兰和银杏提取物的药物组合物
US20050089502A1 (en) * 2003-08-21 2005-04-28 Todd Schansberg Effervescent delivery system
CN101098685A (zh) * 2004-11-24 2008-01-02 特瓦制药工业有限公司 雷沙吉兰经口崩解组合物
AU2005309817B2 (en) * 2004-11-24 2011-08-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rasagiline orally disintegrating compositions
CA2616918A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
CN1911211B (zh) * 2006-08-25 2010-04-14 重庆医药工业研究院有限责任公司 雷沙吉兰口服固体制剂
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
US20070190187A1 (en) * 2006-09-07 2007-08-16 Kneller Bruce W Formulation for enhanced delivery of phenethylamine
EP2053033A1 (en) 2007-10-26 2009-04-29 Bayer Schering Pharma AG Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors
CA2761538A1 (en) * 2009-05-20 2010-12-23 Lingual Consegna Pty Ltd Buccal and/or sublingual therapeutic formulation
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
CN102048717B (zh) 2009-10-29 2014-02-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种稳定的雷沙吉兰组合物
EP2450332A1 (en) * 2010-10-22 2012-05-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Compounds for use in Imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system (F-D2-Deprenyl)
WO2013175493A1 (en) 2012-04-09 2013-11-28 Cadila Healthcare Limited Stable oral pharmaceutical compositions
EP3432931A1 (en) 2016-03-26 2019-01-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositons for n-propargylamine derivative

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1227447B (de) * 1962-03-30 1966-10-27 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
CA1097233A (en) * 1977-07-20 1981-03-10 George K. E. Gregory Packages
US4454158A (en) * 1981-06-01 1984-06-12 Merrell Toraude Et Compagnie Allyl amine MAO inhibitors
IE53696B1 (en) * 1981-12-02 1989-01-18 Wyeth John & Brother Ltd Solid shaped articles
EP0252290B1 (en) * 1986-06-10 1992-06-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Pharmaceutical compositions containing levodopa methyl ester, preparation and therapeutic applications thereof
HU197510B (en) * 1986-12-19 1989-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition containing phenyl-alkyl-amine derivatives, against motion-sick
JP2660419B2 (ja) * 1988-04-02 1997-10-08 旭電化工業株式会社 安定化された合成樹脂組成物
US4866046A (en) * 1988-05-31 1989-09-12 Top Laboratories, Inc. Low-dosage sublingual aspirin
HU208484B (en) * 1988-08-17 1993-11-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia
US5055303A (en) * 1989-01-31 1991-10-08 Kv Pharmaceutical Company Solid controlled release bioadherent emulsions
US5079018A (en) * 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
IL92952A (en) * 1990-01-03 1994-06-24 Teva Pharma R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5192550A (en) 1990-05-07 1993-03-09 Alza Corporation Dosage form for treating central nervous system disorders
GB9017610D0 (en) * 1990-08-10 1990-09-26 Erba Carlo Spa Antiparkinson mao reversible inhibitor
AU666509B2 (en) 1991-12-24 1996-02-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof
US5298261A (en) * 1992-04-20 1994-03-29 Oregon Freeze Dry, Inc. Rapidly distintegrating tablet
AU4534593A (en) 1992-06-12 1994-01-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
US5607691A (en) * 1992-06-12 1997-03-04 Affymax Technologies N.V. Compositions and methods for enhanced drug delivery
IL111240A (en) * 1993-10-18 2001-10-31 Teva Pharma Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them
WO1997017067A1 (en) * 1995-11-06 1997-05-15 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Sublingual and buccal administration of selegiline

Also Published As

Publication number Publication date
BR9607057A (pt) 1998-06-09
CA2214026A1 (en) 1996-09-06
IS4553A (is) 1997-08-27
HU228852B1 (en) 2013-06-28
HUP9801227A3 (en) 2000-02-28
SK115897A3 (en) 1998-03-04
CZ297382B6 (cs) 2006-11-15
CN1171586C (zh) 2004-10-20
DE69628415D1 (de) 2003-07-03
US20040091525A1 (en) 2004-05-13
PT814789E (pt) 2003-09-30
NO974010D0 (no) 1997-09-01
NZ329471A (en) 1999-10-28
CN1178461A (zh) 1998-04-08
GEP20012374B (en) 2001-03-25
AU4884696A (en) 1996-09-18
EE04039B1 (et) 2003-06-16
EP0814789B2 (en) 2008-01-09
DK0814789T3 (da) 2003-09-01
SI0814789T1 (en) 2003-12-31
BG101937A (en) 1998-07-31
PL322046A1 (en) 1998-01-05
NO316804B1 (no) 2004-05-18
CA2214026C (en) 2007-10-16
AU702161B2 (en) 1999-02-18
TR199700878T1 (xx) 1998-01-21
SI0814789T2 (sl) 2008-04-30
DE69628415T3 (de) 2008-06-26
JPH10506409A (ja) 1998-06-23
WO1996026720A1 (en) 1996-09-06
US20010021722A1 (en) 2001-09-13
ES2199283T3 (es) 2004-02-16
MX9706647A (es) 1998-06-30
DK0814789T4 (da) 2008-05-19
HUP9801227A2 (hu) 1999-06-28
EP0814789A1 (en) 1998-01-07
ES2199283T5 (es) 2008-05-16
IS2789B (is) 2012-06-15
EP0814789B1 (en) 2003-05-28
US20080187573A1 (en) 2008-08-07
EE9700187A (et) 1998-02-16
ATE241346T1 (de) 2003-06-15
PL183266B1 (pl) 2002-06-28
BG63862B1 (bg) 2003-04-30
NZ302723A (en) 1998-04-27
DE69628415T2 (de) 2004-03-11
JP3273141B2 (ja) 2002-04-08
SK284383B6 (sk) 2005-02-04
NO974010L (no) 1997-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ270597A3 (cs) Farmaceutický prostředek pro orální podávání obsahující inhibitory monoaminoxidázy B, jeho použití a způsob jeho výroby
US20230113351A1 (en) Compositions and methods for managing disorders
US6316027B1 (en) Fast-dissolving dosage forms for dopamine agonists
SK97299A3 (en) The use of a pharmaceutical composition for oral administration
US9480661B2 (en) Solid dosage formulations containing weight-loss drugs
US9820937B2 (en) Pharmaceutical composition formulated for pre-gastric absorption of monoamine oxidase B inhibitors
KR100418210B1 (ko) 모노아민산화물b억제제로구성된제약학적조성물
WO1999003458A1 (en) Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy
CA2639285A1 (en) Solid dosage formulations containing weight-loss drugs
CZ247299A3 (cs) Použití farmaceutické směsi pro ústní podání

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160301