CZ270597A3 - Farmaceutický prostředek pro orální podávání obsahující inhibitory monoaminoxidázy B, jeho použití a způsob jeho výroby - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro orální podávání obsahující inhibitory monoaminoxidázy B, jeho použití a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ270597A3 CZ270597A3 CZ972705A CZ270597A CZ270597A3 CZ 270597 A3 CZ270597 A3 CZ 270597A3 CZ 972705 A CZ972705 A CZ 972705A CZ 270597 A CZ270597 A CZ 270597A CZ 270597 A3 CZ270597 A3 CZ 270597A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- selegiline
- oral administration
- active ingredient
- monoamine oxidase
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229940086616 Monoamine oxidase B inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 5
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 80
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims description 69
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 29
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- UUFAJPMQSFXDFR-LLVKDONJSA-N Norselegiline Chemical compound C#CCN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 UUFAJPMQSFXDFR-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940052764 dopaminergic anti-parkinson drug mao b inhibitors Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- VXLBSYHAEKDUSU-JXMROGBWSA-N (2e)-2-(fluoromethylidene)-4-(4-fluorophenyl)butan-1-amine Chemical group NC\C(=C\F)CCC1=CC=C(F)C=C1 VXLBSYHAEKDUSU-JXMROGBWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 229950010854 mofegiline Drugs 0.000 claims description 3
- JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BSNWMBHBPLPDNI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-prop-2-ynylpentan-2-amine Chemical compound CCCC(C)N(C)CC#C BSNWMBHBPLPDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- HLNSVKSSCLHOSW-TWGQIWQCSA-N (e)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-fluoroprop-2-en-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(\CN)=C/F)C=C1OC HLNSVKSSCLHOSW-TWGQIWQCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229950005862 lazabemide Drugs 0.000 claims description 2
- CJRQAPHWCGEATR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-prop-2-ynylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)N(C)CC#C CJRQAPHWCGEATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 claims description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 29
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 29
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 21
- 101710185931 Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 21
- IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl-(1-phenylpropan-2-yl)-prop-2-ynylazanium;chloride Chemical compound Cl.C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960003678 selegiline hydrochloride Drugs 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 15
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 229940084238 eldepryl Drugs 0.000 description 11
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 11
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 11
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 11
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 10
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 10
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 10
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 10
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 10
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 description 9
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 9
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 9
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 9
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 8
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- -1 fluoromethylene Chemical group 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001001777 Citrus limetta Species 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 235000016838 Pomo dAdamo Nutrition 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020802 Hypertensive crisis Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 108010064851 Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000134552 Plantago ovata Species 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000021120 animal protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L chembl174821 Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C)C=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000451 gelidium spp. gum Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-SECBINFHSA-N levmetamfetamine Chemical compound CN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 235000011477 liquorice Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229960003476 methylparaben sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000009945 mood elevation Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 235000021118 plant-derived protein Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960005359 propylparaben sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku pro orální podáváni obsahujícího inhibitory monoaminoxidázy B, jeho použití a způsobu jeho výroby. Tento prostředek je užitečný pro léčení Parkinsonovy choroby, pro léčení depresí a pro léčení a/nebo předcházení Alzheimerovy nemoci.
Dosavadní stav techniky selegilinu ((-)-N,a-dimethyl-N-2-propinyl-fenethylamin) je známo, že je.užitečný pro léčení Parkinsonovy nemoci. Mechanismus působení selegilinu není plně objasněn. Selegilin je však silným irreversibilním inhibitorem monoaminoxidázy, s větší afinitou pro formu enzymu typu B. Je známo, že monoaminoxidáza hraje důležitou roli při rozpadu biologických aminů, jako je dopamin, noradrenalin a 5-hydroxytryptamin (serotonin) v mozku. Přepokládá se, že inhibice monoaminoxidázy typu B (MAO-B) může vést ke zvýšeni účinků dopaminu a fenylethylaminu v mozku pacientů s Parkinsonovou nemocí, což vede ke zlepšené kontrole pohybu [viz Gaál a Hermez: kapitola 4 v Inhibitors of Monoamine Oxidase B, Pharmacology and Clinical Use in Neurodegenerative Disorders, I. Szelenyi (red.), 1993, Birkháuser Verlag Basel, Švýcarsko, zde dále označováno jako Szelenyi].
Selegilin se běžně podává orálně ve formě konvenčních tablet určených pro polykání jako celé nebo ve formě odměřeného množství konvenčního sirupu určeného pro rychlé polykání. Selegilin podávaný tímto způsobem se adsorbuje z gastrointestinálního traktu, tj. žaludku, tenkého střeva a následujícího tlustého střeva (tračníku), do hepatického vstupního systému a před dosažením sytémového oběhu se dostává do jater. 0 játrech je známo, že jsou hlavním místem pro konverzi aktivního selegilinu na metabolity, některé z nich jsou nechtěné. Důsledkem toho je, *·»· *
8· · ·· • · · 8 ·«
Μ*.
že první průchod absorbovaného selegilinu játry vede k intenzivnímu metabolismu léčivé látky a významná část absorbované dávky neporušeného selegilinu nikdy nedosáhne systémového oběhu a tedy mozku. Tento jev je znám jako účinek prvního průchodu a vede ke snížení biologické dostupnosti selegilinu podáváného tímto způsobem [viz Heinonen a spol. : Clinical Pharmacology and Therapeutics 56(6) . 742 až 749 (1994).].
Navíc je známo, že selegilin je metabolizován za vzniku N-desmethylselegilinu, methamfetaminu a amfetaminu podle následující metabolické cesty:
(selegilin) (L-(-)-methamfetamin)
CH, t CH, CHC=CH u ))-CH-CH-NH i l ch3 ch3 .v,
CZ ::
(L-(-)-desmethylselegilin) (L—(-)-amfetamin)
//~x\
Ό>·
-CH-CH—NH, i 3
C-H,
I když bylo navrženo, že N-desmethylselegilin může přispívat k žádané inhibici monoaminoxidáz (viz Heinonen a spol. (1993) v kap. 10 citace Szelenyiho), methamfetamin a amfetamin nevykazují žádný užitečný účinek u Parkinsonovy nemoci. A skutečně, jelikož methamfetamin a amfetamin jsou stimulanty centrálního nervového systému a srdce, jejich přítomnost vede k nechtěným vedlejším účinkům, jako je neschopnost spát a srdeční arytmie. Pro minimalizování stimulačního účinku na centrální nervový systém musí být běžně dostupné dávkové formy podávány ne později než uprostřed dne, takže nechtěný stimulační účinek pomine před tím, než si pacient na konci dne přeje jít spát. Je jasné, že tato situace má daleko od uspokojení.
·· ····
Para-fluorselegilin je analog selegilinu, který je také inhibitorem monoaminoxidázy B a vykazuje velmi podobnou farmakologickou aktivitu jako selegilin.
Také mnohé další sloučeniny, které často nejsou příbuzné se selegilinem, mají vlastnosti inhibující monoaminoxidázu B. Bylo ukázáno, Se mnoho z těchto sloučenin je užitečných pro léčení Parkinsonovy nemoci, léčení deprese a/nebo léčení a/nebo profylaxi Alzheimerovy nemoci. Z těchto MAO-B inhibitorů lze uvést: lazabemid [hydróchloridN-(2-aminoethyl)-5-chlorpyridin-2-karboxamidu], rasagilin [2,3-dihydro-N-2-propinyl-lH-inden-1-amin], 2-BUMP [N-(2-buty1)-N-methylpropargylamin], M-2-PP [Ň-methyl-N-(2-pentyl)-propargylamin], MDL-72145 [beta-(fluormethylen)-3,4-dimethoxy-benzenethanamin] a mofegilin [hydrochlorid (E)-4-fluor-B-(fluormethylen)benzenbutaminu].
Z klinického hlediska by bylo vysoce Žádoucí nalézt takový způsob podávání těchto MAO-B inhibitorů, aby biologická dostupnost účinné složky byla zvýšena a tedy aby inhibice monoaminoxidázy B měla rychlý nástup a prodloužené trvání.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu se získává farmaceutický prostředek pro orální podávání, který obsahuje nosič a jako účinnou složku inhibitor monoaminoxidázy B, vyznačující se tím, že tento prostředek se připravuje tak, aby podporoval pre-gastrickou absorpci účinné složky.
Pojem pre-gastrická absorpce se používá jako pojem pro absorpci účinné složky z části alimentární trubice před žaludkem a zahrnuje bukální, sublingvální, orofaryngální a jícnovou absorpci.
Potenciál pre-gastrické absorpce prostředků obsahujících MAO-B inhibitory lze vyhodnocovat způsoby popsanými níže v příkladu 3 pro selegilin. Tento test podobný testu bukální absor« ···· .· ··? · : · · * ·»ϊ . ...... ..· :
pce je uveden Harrisem a Robinsonem v přehledném článku [J. Pharm. Sci. 81, 1 až 10 (1992).] jako dobře známý způsob vyhodnocení bukální absorpce léčivých látek. Testovaný přípravek obsahující klinicky účinnou dávku MAO-B'inhibitoru se tedy udržuje v ústech 1 minutu před tím, než se vykašle. Ústa se pak propláchnou 3 podíly po 25 ml vody, která se podobně vykašle. Celkové množství MAO-B inhibitoru se pak stanoví ve vykašlaných vodách vhodným analytickým způsobem, jako je HPLC. Izolované množství MAO-B inhibitoru se odečte od celkového množství léčivé látky původně umístěné do úst a stanoví se tak celkové množství léčivé látky, které bylo pre-gastricky absorbováno. Pro to, aby došlo k významné bukální absorpci, je obvykle výhodné, aby alespoň 5 % hmotn. MAÓ-B inhibitoru bylo v tomto testu absorbováno během 1 minuty, výhodněji, aby alespoň 10 % hmotn. bylo absorbováno během 1 minuty a nejvýhodněji, aby alespoň 15 % hmotn. MAO-B inhibitioru bylo absorbováno během 1 minuty.
Předpokládá se, že k takové pre-gastrické absorpci dochází primárně mukózními membránami v ústech, hltanu a jícnu. Je tedy výhodné, aby prostředek podle vynálezu byl připraven tak,, aby podporoval absorpci účinné složky bukální, sublingvální, faryngální a/nebo jícnovou mukózní membránou.
Je tedy výhodné, aby prostředek podle vynálezu byl v takové formě, která udržuje účinnou složku v kontaktu s bukální, sublingvální, faryngální a/nebo jícnovou mukózní membránou.
Prostředek podle vynálezu je s výhodou ve formě viskózní emulze, sirupu nebo elixíru, sublingvální tablety, cucavé pastilky, žvýkací tablety, měkkého gelu, pastilky, vodných nebo nevodných kapiček nebo v jiné dávkové formě určené pro uvolňování účinné složky regulovaným způsobem do slin nebo do bukální, faryngální a/nebo jícnové mukózní membrány, rychle disperguj ící dávkové formy určené pro rychlé uvolňování účinné složky v orální kavitě nebo v bioadherentním systému.
Pojem bioadherentní systém'1 se týká pevné nebo kapalné •4 ·· • »1* · • · *··· «« • · · ·
dávkové formy, která při tělesné teplotě vykazuje znaky regulovaného uvolňování a bioadherence. Tímto typem dávkové formy může být emulze, což je v přírodě voda v oleji, jejíž vnitřní fáze je větší než vnější fáze. Příklady tohoto bioadherentního systému lze nalézt v USA patentu č. 5 055 303.
Klinické studie ukázaly, že až 82 % pacientů s Parkinsonovou chorobou mají polykací potíže a mnoho těchto pacientů má tendenci k odkapávání moči. Ze shora uvedených dávkových forem jsou tedy zvláště výhodné rychle dispergující dávkové formy, protože se budou rychle dezintegrovat v ústech a tím minimalizovat shora uvedené problémy. Předpokládá se tedy, Že tyto rychle dispergující dávkové formy budou mít snažší podávání pro pacienty a budou snažší i pro toho, kdo je má podávat.
Jeden příklad rychle dispergujíci dávkové formy je popsán v USA patentu č. 4 855 326, v němž se roztavené odstřeáovatelné nosné činidlo, jako je cukr, zkombinuje s účinnou složkou a výsledná směs se ztočí na prostředek ve formě cukrové vaty. Tento produkt ve formě cukrové vaty se pak vylisuje na rychle dispergujíci vysokoporézní pevnou dávkovou formu.
USA patent č. 5 120 549 popisuje systém rychle dispergující matrice, který se připravuje tak, že se nejdříve ztuží systém tvořící matrici dispergovaný v prvním rozpouštědle a následně se zpevněná matrice uvede do kontaktu s druhým rozpouštědlem, které je v podstatě mísitelné s prvním rozpouštědlem při teplotě nižší než je teplota tuhnutí prvního rozpouštědla. Prvky matrici tvořícího systému a účinná složka jsou v podstatě nerozpustné v druhém rozpouštědle, při čemž první rozpouštědlo se v podstatě odstraní, čímž se získá rychle dispergujíci matrice.
USA patent č. 5 079 018 popisuje rychle dispergujíci dávkovou formu, která obsahuje porézní strukturu základního skeletu rozpustnou ve vodě, hydratovatelný gel nebo materiál tvořící pěnu, který je hydratován vodou, zpevněný v hydratovaném stavu • 4
I · •
···· zpevňovacím činidlem a dehydratován kapalným organickým rozpouštědlem za teploty kolem 0 °C nebo nižší tak, aby místo hydratační kapaliny zůstaly volné prostory.
Publikovaná mezinárodni přihláška č. WO 93/12769 (PCT/ /JP93/01631) popisuje rychle dispergující dávkové formy o velmi nízké hustotě vytvořené gelovatěním s agarem, vodné systémy obsahující prvky tvořící matrici a účinnou složku a následné odstranění vody sušením vzduchem nebo vakuem.
USA patent č. 5 298 261 popisuje rychle dispergující dávkové formy, které obsahují částečně zborcenou sít matrice, která byla sušena ve vakuu nad teplotou zborcení matrice. Matrice se však s výhodou alespoň částečně vysuší pod rovnovážnou teplotou tuhnuti matrice.
Publikovaná mezinárodní přihláška č. WO 91/04757 (PCT/ /US90/05206) popisuje rychle dispergující dávkové formy, které obsahují efervescentní dezintegrační činidlo určené pro efervescenci při kontaktu se slinami, k dosažení rychlé dezintegrace dávkové formy a k dispergováni účinné složky v ústní dutině.
Pojem rychle dispergující dávková forma tedy zahrnuje všechny typy dávkových forem popsaných v předcházejících odstavcích. Zvláště výhodná je však rychle dispergující dávková forma typu popsaného v britském patentu Č. l 548 022, tj. rychle dispergující dávková forma obsahující siř účinné složky a ve vodě rozpustného nebo ve vodě dispergovatelného nosiče, který je inertní vůči účinné složce, tato sít se získává sublimováním rozpouštědla z prostředku v pevném stavu, prostředku, který obsahuje účinnou složku a roztok nosiče v rozpouštědle.
Je výhodné, jestliže se prostředek podle vynálezu dezintegruje během 1 až 10 vteřin, zvláště během 2 až 8 vteřin, po umístění do ústní dutiny.
• · ·
V případě výhodného typu shora popsané rychle disperguj ící dávkové formy bude prostředek s výhodou obsahovat, vedle účinné složky, činidla tvořící matrici a sekundární složky. Mezi činidla tvořící matrici vhodná pro použití podle předloženého vynálezu patři materiály odvozené od živočišných nebo rostlinných proteinů, jako jsou želatiny, dextriny a sója, proteiny pšenice a semen Psyllium, gumy, jako je guma akacia, guarová guma, agar a xanthanová guma, polysacharidů, alginátů, karboxymethylcelulóz, karagenanů, dextranů, pektinů, syntetických polymerů, jako je polyvinylpyrrolidon, a komplexů polyšacharidu s polypeptidem/proteinem, jako jsou komplexy želatina-akacia.
Mezi další vhodná činidla tvořící matrice pro použití podle předloženého vynálezu patří cukry, jako je manitol, dextrosa, laktosa, galaktosa a trehalosa, cyklické cukry, jako je cyklodextrin, anorganické soli, jako fosforečnan sodný, chlorid sodný a křemičitany hlinité, a aminokyseliny se 2 až 12 atomy uhlíku, jako je glycin, L-alanin, L-asparagová kyselina, L-glutamová kyselina, L-hydroxyprolin, L-isoleucin, L-leucin a L-fenylalanin.
Do roztoku nebo suspenze před ztuhnutím může být zahrnuto jedno nebo více činidel tvořících matrici. Činidlo tvořící matrici může být přítomno vedle povrchově aktivního činidla nebo místo povrchově aktivního činidla. Vedle tvoření matrice může činidlo tvořící matrici pomáhat při uchováváni disperze jakékoliv účinné složky v roztoku nebo v suspenzi. To je zvláště užitečné v případě účinných činidel, která nejsou dostatečně rozpustná ve vodě a musí být tedy spíše suspendována než rozpuštěna.
Do prostředku mohou být zahrnuty také sekundární složky, jako jsou ochranná činidla, antioxidační Činidla, povrchově aktivní činidla, činidla zvyšující viskozitu, barvící činidla, ochucovací činidla, činidla upravující pH, sladidla nebo činidla maskující chut. Mezi vhodná barvící činidla patří červený, černý a žlutý oxid Železa a FD & C barviva, jako je FD &
♦ » ·
C modř. č. 2 a FD & C červeň č. 40, dostupná od Ellis & Everard. Mezi vhodná ochucovací činidla patří mátová, malinová, lékořicová, pomerančová, citrónová, grapefruitová, karamelová, vanilková, třešňová a grepová příchut a jejich kombinace. Mezi vhodná činidla upravující pH patří kyselina citrónová, vinná, fosforečná, chlorovodíková a maleinová. Mezi vhodná sladidla patří aspartam, acesulfam K a thaumatin. Mezi vhodná činidla, která maskují chut, patří hydrogenuhličitan sodný, ionexové pryskyřice, sloučeniny obsahující cyklodextrin, adsorpční činidla nebo účinná Činidla ve formě mikrotobolek.
Výhodné prostředky podle vynálezu jako účinný MAO-B inhibitor obsahují sloučeninu obecného vzorce I
nebo její adiční sůl s kyselinou, v němž X znamená atom vodíku nebo, s výhodou, methylovou skupinu a;Y znamená atom fluoru,nebo, s výhodou, atom vodíku. Zvláště výhodné je, jestliže X znamená methylovou skupinu a Y znamená atom vodíku, tj. případ,: kdy MAO-B inhibitorem je selegilin,
Selegilin nebo para-f luorselegilin, které jsou absorbovány pre-gastrickou absorpcí z prostředku podle tohoto vynálezu procházejí přímo do sytémového oběhového systému a tím se vyhýbají prvnímu metabolismu při průchodu játry. Původní rychlá produkce nechtěných metabolitů se tak sníží a biologická dostupnost účinného selegilinu nebo para-fluorselegilinu se zvýší. To vede k četným výhodám. Například zvýšená biologická dostupnost účinného selegilinu nebo para-f luorselegi linu znamená, že dávka selegilinu nebo para-fluorselegilinu může být snížena a při tom stále ještě poskytuje žádoucí příznivý účinek. To vede k dalšímu snížení produkce nechtěných matebolitů a v případě selegilinu k odpovídajícímu snížení stimulačního účinku methamfetaminu a amfetaminu na cetrální nervový systém a srdce. Pro prostředky podle vynálezu tedy nejsou vyžadována Žádná omezení, pokud jde o časování dávek.
V případě selegilinu a jeho analogů shora uvedeného obecného vzorce I je účinná složka s výhodou přítomna v prostředku v množství od 1 do 30 % hmotn., výhodněji od 1 do 20 % hmotn. z hmotnosti prostředku. Je také výhodné, aby účinná složka byla v prostředku přítomna v množství od 0,25 do 30 mg, výhodněji od 0,5 do 10 mg, zvláště od 1 do 5 mg.
V případě jiných MAO-B inhibitorů budou tyto inhibitory také přítomny v koncentracích, které jsou klinicky účinné.
Podle jiného aspektu tohoto vynálezu se získává způsob výroby shora definovaného farmaceutického prostředku, který obsahuje nosič spolu s účinnou složkou inhibující MAO-B.
Tento vynález v dalším aspektu poskytuje také shora uvedený prostředek pro použití při léčení Parkinsonovy nemoci.
Jako bylo shora uvedeno, selegilin a para-fluorselegilin jsou inhibitory monoamínoxidázy B. Výhodným substrátem pro monoaminoxidázu B je fenylethylamin, chemikálie, která se přirozeně vyskytuje v mozku. Fenylethylamin je strukturně velmi blízce příbuzný s amfetaminem. Nedávné studie ukázaly, že fenylethylamin může působit jako neuromodulátor podporující zvýšení nálady. To je podpořeno skutečností, že pacienti, kteří trpí depresí, mají podnormální hladiny fenylethylaminu v mozku.
Na základě tohoto zjištění bylo navrženo, že inhibitory monoaminoxiázy B, jako je selegilin, mohou být užitečné při léčení deprese, jelikož inhibice monoamínoxidázy B povede ke zvýšeným hladinám fenylethylaminu. V praxi však bylo zjištěno, že pro zvýšení nálady pacientů s depresí jsou potřeba vysoké dávky» typicky 30 až 60 mg za den, po dlouhá období (např. 6 týdnů) selegilinu. Tyto vysoké dávky souvisejí s nespecifickou inhibici jak monoamínoxidázy A tak monoamínoxidázy B, selektiv*· ···· ní inhibice monoaminoxidázy B je znakem nízkých dávek (10 nebo méně mg) selegilinu. I když monoaminoxidáza A má velmi malý vliv na metabolismus fenylethylaminu, předpokládá se, že inhibice monoaminoxidázy A může vést k antidepresivnímu účinku inhibicí deaminace norepinefrinu a 5-hydroxytryptaminu (serotonin), jejichž nedostatek také souvisí s depresi. Inhibice monoaminoxidázy A však může vést k nežádoucím kardiovaskulárním účinkům a k hypertenzivní krizi indukované tyraminem (tak zvaný sýrový efekt). Použití těchto vysokých dávek selegilinu nebo jiných MAO-B inhibitorů pro potlačení deprese je zřetelně daleko od toho, aby šlo ideální stav.
Jako alternativa se navrhuje podávat nižší dávku selegilinu (10 mg) společně s fenylalaninem (250 mg), který je dietním prekursorem fenylethylaminu. V této kombinaci selegilin inhibuje produkci monoaminoxidázy B a tím inhibuje deaminaci fenylethylaminu a fenylalanin stimuluje syntézu fenylethylaminu. To vede ke zvýšeným hladinám fenylethylaminu v mozku a tedy průvodnímu zlepšení nálady. Musí se však podávat dvě činidla a nástup antidepresivního účinku je stále ještě pomalý.
AŽ do dnešní doby Žádné studie neukázaly důslednou antidepresivní účinnost s použitím nízkých dávek samotného selegilinu. Nyní však bylo zjištěno, že jestliže se se selegilinem nebo s jinou sloučeninou inhibující MAO-B připraví prostředek podle předloženého vynálezu, dochází ke zvýšení množství fenylethylaminu v těle a lze tedy dosáhnout dobrý antidepresivní účinek při dávkách, které souvisejí se selektivní inhibicí monoaminoxidázy B. Navíc se pravděpodobně dosáhne časnější nástup účinku než u dosud existujících prostředků. V případě selegilinu vedou nízké dávky k nižším hladinám nechtěných metabolitů a tedy ke snížení s nimi souvisejících vedlejších účinků.
Podle jiného aspektu vynálezu se získává použití shora uvedeného prostředku pro výrobu léčivého přípravku pro léčení a/nebo předcházení depresi.
·· ····
9 • 99
9·
9 • 9 © 9 9
9
9
9
9 9
Nedávné studie také ukázaly, že selegilin a další MAO-B inhibitory mají positivní účinek při léčení a/nebo předcházení Alzheimerovy choroby, jelikož tento stav také souvisí s významným zvýšením hladin monoaminoxidázyB v mozku, jestliže se srovnává s věkově spárovanou kontrolou. Jelikož bylo ukázáno, že prostředek selegilinu a také jiných MAO-B inhibitorů v prostředku podle předloženého vynálezu 2vyšuje biologickou dostupnost účinné složky, mohou být tyto prostředky zvláště účinné při léčení a/nebo předcházení Alzheimerovy choroby, při čemž jsou minimalizovány nechtěné metabolity a související vedlejší účinky.
Podle dalšího aspektu vynálezu se získává použiti shora uvedeného prostředku pro výrobu léčivé látky pro léčení a/nebo předcházení Alzheimerovy choroby.
Jelikož je dobře známo, že dementní pacienti s Alzheimerovou chorobou se nemohou přizpůsobit svému režimu léčení, mohou nespolupracovat a dokonce vyplivnout tablety, rychle dispergujicí dávkové formy podle vynálezu jsou zvláště výhodné, protože se v ústech nejenom rychle dezintegrují a tím se snižuje příležitost vypuzení celé dávkové formy, ale zajišĚují také to, že se významná část účinné složky z této dávkové formy absorbuje v těle, i když je část vykašlána.
Tento vynález je dále ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Příprava rychle se dispergující dávkové formy selegilinu
a) Příprava 2,0% (hmotn.) disperze hydrochloridu selegilinu
Želatina (720 g) a manitol (540 g) se dispergují v části vyčištěné vody (15,73 kg) řádným promícháním v míse vakuového mixeru. Zbývající voda (1,5 litru) se přidá ve vakuu za míchání kotvovým míchaldem. Tato směs se pak zahřívá na 40 °C ± 2 °C a 10 minut se homogenizuje. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti.' Když se ochladí, odebere se podíl 4500 g směsi do nádoby z nerezavějící oceli. Potom se postupně k tomuto podílu za homogenizování laboratorním homogenizátorern přidá glycin (360 g), aspartam (90 g), grapefruitová příchuť (54 g), opaleskující žluť (54 g), kyselina citrónová (90 g) a hydrochlorid selegilinu (360 g). Zbytek směsi se přenese do druhé nádoby z nerezavějící oceli. Tato směs se homogenizuje 10 minut laboratorním mixerem, aby se léčivá složka rozpustila. Jakmile je jednou disperze barvícího činidla úplná, homogenizovaná část směsi v první nádobě se vrátí do mísy mixeru spolu se směsí z druhé nádoby. Spojené směsi se pak míchají alespoň 20 minut. Disperze se pak homogenizuje, aby se zajistilo, že smíchání bude úplné.
b) Příprava 5mg jednotek hydrochloridu selegilinu
250 mg hydrochloridu selegilinu ve formě 2% (hmotn.) disperze vyrobené shora v odstavci a) se dávkuje do každé ze serie předem vyrobených kapsiček (o průměru 12 mm) blistrů. Laminát blistru obsahoval 90 g 200μιη PVC/30gm PE/PVDC na čtvereční metr. Produkt se nechá hned zmrazit v mrazícím tunelu s kapalným dusíkem. Zmrazený produkt se pak skladuje při -20 °C minimálně 24 h před vysušením vymrazováním ve vymrazovací sušárně se sušící teplotou + 20 °C a tlakem v komoře 67 Pa. Jednotky vysušené vymrazenim byly pak zkoumány na přítomnost kritických defektů a zbytek dávky byl zataven krycí folií sestávající z papíru/ /laminátové folie (20μιη hliník). Každý blister byl pak kódován číslem dávky a zabalen do předem vyrobeného sáčku umístěním tohoto blistru do sáčku a úplným zatavením otevřeného konce sáčku. Každý sáček byl pak označen názvem produktu, číslem dávky, datem výroby a jménem dodavatele.
Každá jednotková dávková forma měla následující složení:
• * · · • · * • 444 • 4 ···« ··
4· ·· 4 • 4 • * •·4 · • 4 ♦ · 4
| složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z |
| v v s | _ * * | prostředku |
| vyčištěná voda USP/EP* | 218,500 | 87,4 |
| hydrochlorid selegilinu | 5,000 | 2,0 |
| želatina EP/USNF | 10,000 | 4,0 |
| manitol BP/USP | 7,500 | 3,0 |
| aspartam EP/USN | 1,250 | 0,5 |
| grapefruitová příchut 502. | 106/A 0,750 | 0,3 |
| glycin USP | 5,000 | 2,0 |
| kyselina citrónová EP/USP | 1,250 | 0,5 |
| opaleskující žluř AD-22901 | 0,750 | 0,3 |
* znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
Příklad 2
Srovnávací farmakokinetická studie
Cílem tohoto pokusu bylo srovnat biologickou dostupnost prostředku s hydrochloridem selegilinu z příkladu 1 s komerčně dostupným prostředkem ve formě tablety hydrochloridu selegilinu prodávaným pod registrovanou obchodní značkou Movergan firmou Asta Medica AG, Weismullerstrasse 45, 6000 Frankfurt nad Mohanem, Německo.
Otevřeně označená, náhodně vybraná, 2-cestně zkřížená, dobrovolnická studie byla provedena následujícím způsobem. 24 subjektů obojího pohlaví ve věku od 45 do 71 let, kteří předložili písemný oficielní souhlas, bylo podrobeno celkovému lékařskému vyšetření, aby se zjistila jejich způsobilost účastnit se této studie. Subjektům bylo podáno studované ošetření podle předem stanoveného náhodného pořadí. Subjektům byl podán bučí prostředek z příkladu 1 nebo prostředek Movergan. Krevní vzorky pro stanovení farmakokinetických parametrů byly odebrány v základní hodnotě (bezprostředně před podáním léčiva) a potom ♦· ·»·» ρο 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 a 96 h. Postup studie byl zopakován o dva týdny později, kdy byly subjekty prokříženy a kdy jim byla podána jejich druhá léčivá látka. Hydrochlorid selegilinu byl podáván jako jedna lOmg dávka (připravená ze dvou 5mg tablet) prostředku z příkladu 1 nebo prostředku Movergan.
Byly provedeny analýzy a to tak, aby se stanovily koncentrace selegilinu, N-desmethylselegilinu, methamfetaminu a amfetaminu v každém vzorku krevní plasmy. Pro všechny čtyři analyzované látky byly stanoveny následující farmakokinetické parametry; biologická dostupnost (měřeno jako plocha pod křivkou (AUC) koncentrace léčivé látky/Čas), Croax (maximální dosažená koncentrace v plasmě) a Tmax (doba, při níž bylo dosaženo Cmax).
Výsledky jsou uvedeny v grafické formě na obrázcích 1 až 4, při čemž každý obrázek znamená koncentraci specifické sloučeniny ve vzorku krevní plasmy vynesené proti času, při kterém byl vzorek vzat pro prostředek z příkladu 1 (příklad 1) a pro tabletu prostředku prodávané pod registrovanou obchodní značkou Movergan (Movergan). Na obrázku 1 je specifickou sloučeninou selegilin. Na obrázku 2 je specifickou sloučeninou N-desmethylselegilin. Na obrázku 3 je specifickou sloučeninou methamfetamin. Na obrázku 4 je specifickou sloučeninou amfetamin.
Výsledky jsou v číselné formě uvedeny níže v tabulce li V této tabulce odkazy na N-desmethylselegilin, methamfetamin a amfetamin znamenají odkazy na L-(-)-isomery těchto sloučenin.
.·· *·«· * · · · • * · • · »· • · ·*»· ··
Tabulka 1
| - | selegilin | N-desmethyl- selegiiin | methamfetamin | amfetamin |
| AUC | ||||
| příklad 1 | 6,93 | 36,58 | 215,43 | 104,85 |
| Movergan | 0,83 | 35,60 | 234,91 | 108,01 |
| Cmax | ||||
| příklad 1 | 5,17 | 14,47 | 8,90 | 3,01 |
| Movergan | 0,86 | 17,36 | 10,59 | 3,54 |
| Tmax | ||||
| příklad 1 | 0,33 | 0,71 | 2,40 | 5,40 |
| Movergan | 0,58 | 0,72 | 2,16 | 4,16 |
klíč: AUC znamená plochu pod křivkou koncentrace plasmy/čas (ng.h/ml)
Cmax znamená maximální koncentraci plasmy (ng/ml)
Tmax znamená dobu maximální koncentrace plasmy (h)
Z obrázku 1 a 4 a tabulky 1 je zřejmé, že biologická dostupnost selegilinu z prostředku příkladu 1 je více než osminásobná než selegilinu z prostředku Movergan” přes to, že oba prostředky obsahovaly stejné množství účinné složky. Biologická dostupnost N-desmethylselegilinu je u obou prostředků také velmi podobná. Biologické dostupnosti methamfetaminu a amfetaminu, o nichž není známo, že přispívají k léčivému účinku, jsou velmi podobné pro příklad 1 a prostředek Movergan. Avšak vzhledem k mnohem větší biologické dostupnosti selegilinu z prostředku přikladu 1 se předpokládá, že tato dávka selegilinu by mohla být významně snížena, při čemž se významně snižuje množství nechtěných metabolitů, které mají vliv na centrální nervový systém a na srdeční stimulaci, a vedlejších nežádoucích účinků způsobených těmito metabolity, při čemž se stále ještě dosahují žádoucí hladiny selegilinu v plasmě a tedy žádoucí terapeutický účinek související s inhibici monoaminoxidázy B.
«9 ·· ♦··· • ♦ 9
9φ · * 999 9 • 9
V tabulce 1 poměr plochy pod křivkou koncentrace plasmy/ /čas (AUC) pro selegilin a AUC pro N-desmethylselegilin 0,0233 pro prostředek Movergan, což zřetelně ukazuje rozsáhlý metabolismus selegilinu, jestliže se podává v existující dávkové formě. Odpovídající AUC poměr pro příklad 1 v tabulce 1 byl 0,1894. To ukazuje, že pre-gastrická absorpce selegilinu vede k většímu podílu podávaného léčiva, které je absorbováno v nemetabolizované formě. To dále ukazuje, že AUC poměr selegilin/ /N-desmethylsélegilin může být použit jako jiný indikátor stupně pre-gastrické absorpce u prostředků obsahujících selegilin podle tohoto vynálezu. Obecně je výhodné, když poměr selegilinového AUC k N-desmethylselegilinovému AUC je větší než 0,05, výhodněji větší než 0,075 a nejvýhodněji větší než 0,10.
Příklad 3
Studie pre-gastrické absorpce
Cílem této studie bylo vyhodnotit sublingvální absorpci prostředků hydrochloroidu selegilinu vyrobených podle příkladu 1. Farmakokinetický profil hydrochloridu selegilinu z komerčně dostupného USA prostředku ve formě tablet prodávaného pod registrovanou obchodní značkou Eldepryl” firmou Somerset Pharmaceuticals lne., 777 South Harbour Island Boulevard, Suitě 880, Tampa, Florida 33602, USA, sloužil jako kontrola stupně gastro-intestinální absorpce selegilinu. Navíc byla tato studie určena pro srovnání 24h urinárního exkretu feňylethylaminu a 5-hydroxyindoloctové kyseliny (5-HIAA) od subjektů, kterým byly tyto prostředky podány.
Tato studie byla otevřená, náhodně označená, 3-óestně zkřížená, dobrovolnická studie, která byla provedena následujícím způsobem.
subjektů obojího pohlaví ve věku od 45 do 62 let, kteří předložili písemný oficielní souhlas, bylo podrobeno celkovému lékařskému vyšetření, aby se zjistila jejich způsobilost účast·· ·· · ·* «····· ···· ···* . · .
• · · . * . . .
• ... · * * ., ... · • · * · · . , ···· ·· ... *, .. .
nit se této studie. Subjektům bylo podáno každé z následujících ošetření v takovém pořadí, které bylo dáno předem stanoveným náhodným pořadím:
1) 2 x 5 mg Eldeprylových tablet podaných se 150 ml vody (Elde- pryl (10 mg)),
2) 2 x 5 mg selegilinových tablet vyrobených podle přikladu 1, které byly ponechány v ústech 1 minutu, potom byly vykašlány, ústa byla vypláchnuta 3 x 25 ml vody a voda byl pak vykašlána (příklad 1 (2,96 mg)), a
3) 2 x 5 mg selegilinových tablet vyrobených podle příkladu 1, které byly ponechány 1 minutu v ústech a potom byly spolknuty (příklad 1 (10 mg)).
Krevní vzorky pro stanovení farmakokinetických parametrů byly odebrány v základní hodnotě (bezprostředně před podáním léčiva) a potom po 0,08, 0,16, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 a 12 h. Vzorky moče byly odebírány před podáním léčiva a během období 0 až 2 h, 2 až 4 h, 4 až 6 h, 6 až 12 h a 12 až 24 h.
Byly provedeny analýzy, kterými se stanoví koncentrace selegilinu v každém vzorku krevní plasmy a ve vzorcích moče. Ve vzorcích moče byl měřen fenylethylamin a 5-hydroxyindoloctová kyselina (5HIAA). Selegilin byl měřen také ve slinách a ve vodě získané promytím úst.
Fenylethylamin je výhodným substrátem pro monoaminoxidázu Β (MAO-B). Bylo ukázáno, že jeho vylučování stoupá, když je MAO-B inhibována. 5HIAA je produkt rozpadu vytvořený působením MAO-A na 5-hydroxytryptamin (serotonin). Jestliže je MAO-A inhibována, bylo ukázáno, že hladina exkretované 5HIAA klesá.
Výsledky této studie jsou uvedeny v grafické formě na obrázcích 5, 6 a 7. Když byly tablety vyrobené podle příkladu 1 drženy v ústech 1 minutu a sliny vykašlány, byla změřena průměrná koncentrace ekvivaletní 7,04 mg hydrochloridu selegilinu ve vodě, kterou byla proplachována ústa. Průměrně bylo tedy při φ Φ·· β · · φ · φφφφ • · φφφ φ φ ···· φφ φφφφφ φφ φ tomto ošetření pregastricky absorbováno 2,69 mg hydrochloridu selegilinu. Subjekty tedy obdržely 2,69 mg nebo 10 mg hydrochloridu selegilinu z lOmg prostředku vyrobeného podle nároku 1 a 10 mg selegilinu z prostředku Eldepryl. Obrázek 5 znázorňuje koncentraci selegilinu ve vzorku krevní plasmy v závislosti na čase, při čemž tento vzorek byl vzat jak pro vykašlaný tak polknutý prostředek vyrobený podle příkladu 1 (příklad 1 (ekvivalent 2,69 mg) a příklad 1 (10 mg)) tak i pro prostředek ve formě lOmg tablety prodávané pod obchodní značkou Eldepryl'’. Obrázek 6 ukazuje souhrnné vylučování 5-hydroxyindoloctové kyseliny v moči během 24 h. Obrázek 7 ukazuje souhrnné vylučování fenylethylaminu v moči během 24 h.
Z obrázku 5 je zřejmé, že biologická dostupnost selegilinu jak z 2,96mg (vykašlaného) ekvivalentu tak lOmg (polknuté) dávky vyrobené podle příkladu 1 je mnohem větší než u selegilinu z prostředku Eldepryl přes to, že jeden prostředek (příklad 1 (lOmg polknutý)) obsahoval stejné množství účinné složky jako prostředek Eldepryl a vykašlané ošetření obsahovalo méně než jednu třetinu množství účinné složky při srovnání s prostředkem Eldepryl. Navíc je z obrázku 7 zřejmé, že tato zvýšená biologická dostupnost souvisí se zvýšením (v závislosti na dávce) vylučování fenylethylaminu močí. To byl neočekávaný výsledek, jelikož zvýšeni vylučování fenylethylaminu je způsobeno inhibicí monoaminoxidázy B a až dosud se předpokládalo, že 10 mg selegilinu ve standardní formě tablety (tj. Eldepryl) by měl být dostatečný pro způsobení maximální inhibice monoaminoxidázy B během prvních 24 h. Navíc, vyšší rychlost vylučování fenylethylaminu na obrázku 7 pro přiklad 1 (10 mg polknutých) a příklad 1 (2,96 mg vykašlaných) než u prostředku Eldepryl znamená vyšší rychlost inhibice monoaminoxidázy B než u předcházejících prostředků a tedy možné dřívější zmírnění příznaků Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy choroby a depresivní nálady než u prostředku Eldepryl.
Chybějící inhibice monoaminoxidázy A ošetřením z příkladu 1 (10 mg polknutých) a příkladu 1 (2,96 mg vykašlaných) by·· 1141 ·· ·
I · · 4 • · 4 lo potvrzeno analýzou vzorků moče na koncentraci 5-hydroxyindoloctové kyseliny, která je metabolitem 5-hydroxytryptaminu (serotoninu), který je základním substrátem pro monoaminoxidázu A (viz obrázek 6). Koncentrace 5-hydroxyindoloctové kyseliny v moči byly podobné pro příklad 1 (10 mg polknutých1·), příklad 1 (2,96 mg vykašlaných”) a standardní prostředek ve formě tablet Eldepryl, což ukazuje, že prostředky selegilinu vyrobené podle přikladu 1 nezpůsobily větší MAO-A inhibici než standardní tablety přes mnohem zvýšenější biologickou dostupnost selegilinu.
A opět - vzhledem k větší biologické dostupnosti prostředků selegilinu z příkladu 1 (10 mg polknutých) a příkladu 1 (2,96 mg vykašlaných) - se předpokládá, že dávka selegilinu by mohla být významně snížena a tím významně sníženo množství nežádoucích metabolitů s jejich souvisejícími vedlejšími účinky, zatímco se stále ještě dosahuji Žádané terapeutické účinky související s inhibici monoaminoxidázy B.
Následující příklady uvádějí příklady prostředků, které se mohou vyrobit použitím postupu popsaného v příkladu 1, které budou podporovat pre-gastrickou absorpci selegilinu a dalších MAO-B inhibitorů.
• · · · φ φ φ φ • * · φ φ ·· φ φ •φφφ φφ φ φφ φφ φφφφ • · · · φ φ φ • · φ φ · · φ φ φφ φφφ φ φφφ φ φ φφφ φφ φφ φ
Příklad 4
| složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z |
| .......... - ' -- | - . » » | prostředku |
| vyčištěná voda USP/EP* | 221,625 | 88,65 |
| hydrochlorid selegilinu | 5,000 | 2,00 |
| želatina EP/USNF | 11,250 | 4,50 |
| manitol EP/USP | 8,125 | 3,25 |
| aspartam EP/USNF | 1,250 | 0,50 |
| grapefruitová příchuť 502. | 106/A 0,750 | 0,30 |
| kyselina citrónová EP/USP | 1,250 | 0,50 |
| opaleskující žluť AD-22901 | 0,750 | 0,30 |
| celkem | 250,000 | 100,00 |
* znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
Příklad 5
| složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z prostředku |
| vyčištěná voda USP/EP* | 224,125 | 89,65 |
| hydrochlorid selegilinu | 5,000 | 2,00 |
| želatina EP/USNF | 9,375 | 3,75 |
| manitol EP/USP | 7,500 | 3,00 |
| grapefruitová příchuť 502. | 106/A 0,750 | 0,30 |
| kyselina citrónová EP/USP | 1,250 | 0,50 |
| opaleskující žluť AD-22901 | 0,750 | 0,30 |
| acesulfam K | 1,250 | 0,50 |
| celkem | 250,000 | 100,00 |
znamená odstraněno během lyofilizačního procesu • I 4 44 4 · 44 • 44 4 4 4 « » •4 4 · 4 4 44 4φ· 4 • 4 4 4 4 4 ·· 44444 44 *
Příklad 6
| složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z |
| - · | - * ' ' | -prostředku - |
| vyčištěná voda USP/EP* | 219,500 | 87,80 |
| hydrochlorid selegilinu | 5,000 | 2,00 |
| želatina EP/USNF | 10,000 | 4,00 |
| manitol EP/USP | 7,500 | 3,00 |
| aspartam EP/USNF | 1,000 | 0,40 |
| glycin USP | 2,250 | 1,00 |
| kyselina citrónová EP/USP | 1,250 | 0,50 |
| opaleskující žluř AD-2.2901 | 0,750 | 0,30 |
| citrus limetta 59.15/AP | 2,500 | 1,00 |
| celkem | 250,000 | 100,00 |
znamená odstraněno během lyofilizadního procesu
| Příklad 7 | ||
| složka hmotnost (mg) | % hmotn. z prostředku | |
| vyčištěná voda USP/EP* | 223,625 | 89,45 |
| hydrochlorid selegilinu | 5,000 | 2,00 |
| želatina EP/USNF | 10,000 | 4,00 |
| manitol EP/USP | 7,500 | 3,00 |
| aspartam EP/USNF | 0,750 | 0,30 |
| grapefruitová příchuř 502.106/A | 0,750 | 0,30 |
| kyselina citrónová EP/USP | 1,250 | 0,50 |
| opaleskující Žluř AD-22901 | 0,750 | 0,30 |
| sodná sůl methylparabenů EP/USNF | 0,250 | 0,10 |
| sodná sůl propylparabenů EP/USNF | 0,125 | 0,05 |
| celkem | 250,000 | 100,00 |
4444 »4 «4 • 4 * 4 • · 4 • 4 4« 9 ·
4949 99
4 * znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
Příklad 8
| složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z prostředku |
| vyčištěná voda USP/EP* | 219,125 | 87,65 |
| hydrochlorid selegilinu | 5,000 | 2,00 |
| želatina EP/USNF | 10,625 | 4,25 |
| manitol EP/USP | 6,875 | 2,75 |
| aspartam EP/USNF | 1,250 | 0,50 |
| glycin USP- | 5,000 | 2,00 |
| grapefruitová příchut 502. | 106/A 0,750 | 0,30 |
| kyselina citrónová EP/USP | 0,625 | 0,25 |
| opaleskující žlut AD-22901 | 0,750 | 0,30 |
| celkem | 250,000 | 100,00 |
znamená odstraněno během lyofilizačního procesu • 9 Μ«·
9 9 9
I 9 9 9
9 9
99 9 * • 9 »999 9*
9 9
9 9
9 9
9
9
Příklad 9
| složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z |
| - - - | - - · | prostředku |
| vyčištěná voda USP/EP* | 216,750 | 86,7 |
| hydrochlorid selegilinu | 5,000 | 2,0 |
| želatina EP/USNF | 10,000 | 4,0 |
| manitol ep/usp | 7,500 | 3,0 |
| aspartam EP/USNF | 1,250 | 0,5 |
| glycin USP | 3,750 | 1,5 |
| kyselina citrónová EP/USP | i,250 | 0,5 |
| opaleskující žluť. AD-22901 | 0,750 | 0,3 |
| acesulfam K | 1,250 | 0,5 |
| citrus limetta 59.15/AP | 2,500 | 1,0 |
| celkem | 250,000 | 100,00 |
* znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
Příklad 10
| složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z prostředku |
| vyčištěná voda USP/EP* | 215,875 | 86,35 |
| mofegilin | 12,000 | 4,80 |
| želatina EP/USNF | 10,000 | 4,00 |
| manitol EP/USP | 8,125 | 3,25 |
| aspartam EP/USNF | 1,250 | 0,50 |
| grapefruitová příchuť 502. | 106/A 0,750 | 0,30 |
| glycin USP | 1,250 | 0,50 |
| opaleskující žluť AD-22901 | 0,750 | 0,30 |
| celkem | 250,000 | 100,00 |
9999 • * · · · 9 9 • 9 9 9 9 9 • · · · 9 9 999
9 9 9 « •·· 99 99 * znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
Příklad 11
| složka | hmotnost (mg) | % hmotn. z prostředku | |
| vyčištěná voda USP/EP* | 797,500 | 79,75 | |
| lazabemid | 100,000 | 10,00 | |
| želatina EP/USNF | 45,000 | 4,50 | |
| m 4 1b « Ί - T7ITS /TTZ^TS ιιιαιιχ lux ar/ uor | 35,000 | ||
| J,DU | |||
| citrus limetta 59.15/AP | 5,000 | 0,50 | |
| glycin USP | 10,000 | 1,00 | |
| aspartam EP/USNF | 7,500 | 0,75 | |
| celkem | 1000,000 | 100,00 |
* znamená odstraněno během lyofilizačního procesu
Claims (20)
1. Farmaceutický prostředek pro oráiní podávání, obsahující nosič a'jako účinnou složku inhibitor monoaminoxidázy B, vyznačující se tím, že se připravuje tak, aby podporoval pre-gastrickou absorpci uvedeného inhibitoru monoaminoxidázy B.
2. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 1, vyznačující se tím, že se připravuje tak, aby podporoval absorpci inhibitoru“ monoaminoxidázy B bukózní, sublingvální, faryngální a nebo jícnovou mukózní membránou.
3. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se připravuje tak, aby se alespoň 5 %, s výhodou alespoň 10 % a nejvýhodněji alespoň 15 % hmotn;· inhibitoru monoaminoxidázy B absorbovalo během ,íl..minuty;K· ve shora zde popsaném testu bukální.absorpce.
4. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že inhibitor monoaminoxidázy B je vybrán z mofegilinu, rasagilinu, lazabemidu, 2-BUMP, M-2-PP, MDL-72145, sloučenin obecného Vzorce I (I), v němž X znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a Y znamená atom fluoru nebo vodíku, a farmaceuticky přijatelných solí uvedených inhibitorů monoaminoxidázy B.
5. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 4, vyznačujíc,! se tím, že inhibitor monoaminoxidázy B znamená sloučeninu obecného vzorce I
99 ··»* *· ·· · 99 ·«»» ♦ ♦ · 9 99
9 9 9 999 99 « • *·· 9 *9 99 99* · · 9 9 9 9 9 ···· ·· 999 9« 99 9 v němž X a Y znamenají jak shora uvedeno v nároku 4.
6. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 5, vyznačující se tí m, že X znamená methylovou skupinu a Y znamená atom vodíku.
7. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku
5 nebo 6, vyznačující se tím, Že účinná složka je přítomna v množství od 1 do 30 % hmotn. z hmotnosti prostředku.
8. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle které- hokoliv z nároků 5 až 7, vyznačující se tím, že účinná složka, je přítomna v množství od 0,25 do 30 mg.
9. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku
6 nebo 7 nebo podle nároku 8 s připojeným nárokem 6, vyznačující se tím, že se připravuje tak, aby poměr plochy pod křivkou závislosti koncentrace plasmy na času pro selegilin k této závislosti pro N-desmethylselegilin byl větší než 0,05, s výhodou větší než 0,075 a nejvýhodněji větší než 0,10.
10. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 9, vyznačující se t í m, že je ve formě viskózní emulze, sirupu nebo elixíru, sublingvální tablety, cucavé pastilky nebo žvýkací tablety, měkkého gelu, pastilky, vodných nebo · nevodných kapek nebo jiné dávkové formě určené pro uvolňování účinné složky regulovatelným způsobem do slin nebo do bukální, faryngálni ,a/nebo jícnové mukózní membrány, rychle dispergující dávková forma je určena k rychlému u »·4
4··· »4*4 44 4
444 444 44 ·
4 4444 44 4« 4444
4 4 4 4 4 4 * »·· 44 44» 44 44 4 volnění účinné složky v ústní dutině nebo v bioadherentním systému.
11. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 10, vyznačující se t i m, že je ve formě pevné rychle se dispergující dávkové formy, která obsahuje síť účinné složky a ve vodě rozpustný nebo ve vodě dispergovatelný nosič, který je inertní vůči účinné složce, při čemž tato síť se získá sublimováním rozpuštědla z prostředku v pevném stavu a tento prostředek obsahuje účinnou složku a roztok nosiče v ředidle.
12. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle nároku 10, vyznačující se tím, že se dezintegruje během 1 až 10 vteřin po umístění do ústní dutiny.
13. Farmaceutický prostředek pro orální podávání, který obsahuje nosič a jako účinnou složku selegilin, vyznačující se tím, že je ve formě pevné rychle se dispergující dávkové formy, která obsahuje síť selegilinu a ve vodě rozpustný nebo ve vodě dispergovatelný nosič, který je inertní vůči selegilinu, při čemž tato síť se získá vy subl linování nm rozpuštědla z prostředku v pevném stavu a tento prostředek obsahuje selegilin a roztok nosiče v ředidle.
14. Farmaceutický prostředek pro orální podávání obsahující selegilin, vyznačující se tím, že je ve formě pevné rychle se dispergující dávkové formy, která se dezintegruje během 1 až 10 vteřin po umístěni do ústní dutiny.
15. Farmaceutický prostředek pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 14, vyznáčujícise tím, že je určen pro použití při léčení Parkinsonovy choroby.
·» φφφφ « φ • ♦· • Φ «· » · · · • · φ • ·*· « • · φφφφ ·Φ φφ* · φ · * ·
16. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi deprese.
17. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi Alzheimerovy choroby.
18. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva pro zvýšení hladin fenylethylaminu v těle.
19. Použití farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro výrobu léčiva pro léčení onemocnění souvisejícího se subnormálními hladinami fenylethylaminu.
20. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že zahrnuje vnesení nosiče do asociace s účinnou složkou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9504235.4A GB9504235D0 (en) | 1995-03-02 | 1995-03-02 | Pharmaceutical compositon |
| GBGB9517063.5A GB9517063D0 (en) | 1995-03-02 | 1995-08-18 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ270597A3 true CZ270597A3 (cs) | 1998-01-14 |
| CZ297382B6 CZ297382B6 (cs) | 2006-11-15 |
Family
ID=26306612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0270597A CZ297382B6 (cs) | 1995-03-02 | 1996-03-01 | Rychle se dispergující orální pevná dávková formafarmaceutického prostredku pro lécení Parkinsonovy nemoci |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20010021722A1 (cs) |
| EP (1) | EP0814789B2 (cs) |
| JP (1) | JP3273141B2 (cs) |
| CN (1) | CN1171586C (cs) |
| AT (1) | ATE241346T1 (cs) |
| AU (1) | AU702161B2 (cs) |
| BG (1) | BG63862B1 (cs) |
| BR (1) | BR9607057A (cs) |
| CA (1) | CA2214026C (cs) |
| CZ (1) | CZ297382B6 (cs) |
| DE (1) | DE69628415T3 (cs) |
| DK (1) | DK0814789T4 (cs) |
| EE (1) | EE04039B1 (cs) |
| ES (1) | ES2199283T5 (cs) |
| GE (1) | GEP20012374B (cs) |
| HU (1) | HU228852B1 (cs) |
| IS (1) | IS2789B (cs) |
| MX (1) | MX9706647A (cs) |
| NO (1) | NO316804B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ302723A (cs) |
| PL (1) | PL183266B1 (cs) |
| PT (1) | PT814789E (cs) |
| SI (1) | SI0814789T2 (cs) |
| SK (1) | SK284383B6 (cs) |
| TR (1) | TR199700878T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996026720A1 (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5744500A (en) | 1990-01-03 | 1998-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof |
| US5844003A (en) * | 1991-04-04 | 1998-12-01 | Innovations Foundation | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function |
| JPH10513455A (ja) * | 1995-02-10 | 1998-12-22 | ザ ユニバーシティ オブ トロント イノベーションズ ファウンデーション | 緑内障治療用のデプレニル化合物 |
| IL115357A (en) * | 1995-09-20 | 2000-01-31 | Teva Pharma | Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols |
| EP0866691B2 (en) * | 1995-11-06 | 2005-01-26 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Sublingual and buccal administration of selegiline |
| GB9715082D0 (en) * | 1997-07-17 | 1997-09-24 | Scherer Ltd R P | Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy |
| GB9717770D0 (en) * | 1997-08-21 | 1997-10-29 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| GB9802088D0 (en) * | 1998-01-30 | 1998-03-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical products |
| CN1251695C (zh) * | 1999-04-21 | 2006-04-19 | 株式会社柳柳 | 用于治疗痴呆的含有司来吉兰和银杏提取物的药物组合物 |
| WO2005021056A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-03-10 | Cns, Inc. | Effervescent delivery system |
| ATE521343T1 (de) * | 2004-11-24 | 2011-09-15 | Teva Pharma | Im mund zerfallende zusammensetzungen von rasagilin |
| US20090111892A1 (en) * | 2004-11-24 | 2009-04-30 | Shulamit Patashnik | Rasagiline Orally Disintegrating Compositions |
| AU2006265639A1 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
| CN1911211B (zh) * | 2006-08-25 | 2010-04-14 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 雷沙吉兰口服固体制剂 |
| EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
| US20070190187A1 (en) * | 2006-09-07 | 2007-08-16 | Kneller Bruce W | Formulation for enhanced delivery of phenethylamine |
| EP2053033A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
| CA2761538A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-12-23 | Lingual Consegna Pty Ltd | Buccal and/or sublingual therapeutic formulation |
| US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
| CN102048717B (zh) * | 2009-10-29 | 2014-02-19 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种稳定的雷沙吉兰组合物 |
| EP2450332A1 (en) * | 2010-10-22 | 2012-05-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Compounds for use in Imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system (F-D2-Deprenyl) |
| WO2013175493A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-11-28 | Cadila Healthcare Limited | Stable oral pharmaceutical compositions |
| RU2018137590A (ru) | 2016-03-26 | 2020-04-27 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Фармацевтические композиции для производного n-пропаргиламина |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
| GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| CA1097233A (en) * | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
| US4454158A (en) * | 1981-06-01 | 1984-06-12 | Merrell Toraude Et Compagnie | Allyl amine MAO inhibitors |
| IE53696B1 (en) * | 1981-12-02 | 1989-01-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Solid shaped articles |
| EP0252290B1 (en) * | 1986-06-10 | 1992-06-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pharmaceutical compositions containing levodopa methyl ester, preparation and therapeutic applications thereof |
| HU197510B (en) * | 1986-12-19 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing phenyl-alkyl-amine derivatives, against motion-sick |
| JP2660419B2 (ja) * | 1988-04-02 | 1997-10-08 | 旭電化工業株式会社 | 安定化された合成樹脂組成物 |
| US4866046A (en) * | 1988-05-31 | 1989-09-12 | Top Laboratories, Inc. | Low-dosage sublingual aspirin |
| HU208484B (en) * | 1988-08-17 | 1993-11-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia |
| US5055303A (en) * | 1989-01-31 | 1991-10-08 | Kv Pharmaceutical Company | Solid controlled release bioadherent emulsions |
| US5079018A (en) * | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
| IL92952A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-24 | Teva Pharma | R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5192550A (en) † | 1990-05-07 | 1993-03-09 | Alza Corporation | Dosage form for treating central nervous system disorders |
| GB9017610D0 (en) * | 1990-08-10 | 1990-09-26 | Erba Carlo Spa | Antiparkinson mao reversible inhibitor |
| WO1993012769A1 (en) † | 1991-12-24 | 1993-07-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof |
| US5298261A (en) * | 1992-04-20 | 1994-03-29 | Oregon Freeze Dry, Inc. | Rapidly distintegrating tablet |
| AU4534593A (en) † | 1992-06-12 | 1994-01-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| US5607691A (en) * | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| IL111240A (en) * | 1993-10-18 | 2001-10-31 | Teva Pharma | Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them |
| EP0866691B2 (en) * | 1995-11-06 | 2005-01-26 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Sublingual and buccal administration of selegiline |
-
1996
- 1996-03-01 DK DK96904929T patent/DK0814789T4/da active
- 1996-03-01 ES ES96904929T patent/ES2199283T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 DE DE69628415T patent/DE69628415T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 GE GEAP19963934A patent/GEP20012374B/en unknown
- 1996-03-01 CN CNB961923032A patent/CN1171586C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 SI SI9630617T patent/SI0814789T2/sl unknown
- 1996-03-01 SK SK1158-97A patent/SK284383B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 NZ NZ302723A patent/NZ302723A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 CA CA002214026A patent/CA2214026C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 AU AU48846/96A patent/AU702161B2/en not_active Expired
- 1996-03-01 TR TR97/00878T patent/TR199700878T1/xx unknown
- 1996-03-01 US US08/894,764 patent/US20010021722A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-01 HU HU9801227A patent/HU228852B1/hu unknown
- 1996-03-01 NZ NZ329471A patent/NZ329471A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 BR BR9607057A patent/BR9607057A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-01 EE EE9700187A patent/EE04039B1/xx unknown
- 1996-03-01 AT AT96904929T patent/ATE241346T1/de active
- 1996-03-01 PT PT96904929T patent/PT814789E/pt unknown
- 1996-03-01 JP JP52610896A patent/JP3273141B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 PL PL96322046A patent/PL183266B1/pl unknown
- 1996-03-01 WO PCT/GB1996/000484 patent/WO1996026720A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-01 CZ CZ0270597A patent/CZ297382B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 EP EP96904929A patent/EP0814789B2/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-27 IS IS4553A patent/IS2789B/is unknown
- 1997-09-01 NO NO19974010A patent/NO316804B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 MX MX9706647A patent/MX9706647A/es unknown
- 1997-10-01 BG BG101937A patent/BG63862B1/bg unknown
-
2003
- 2003-07-01 US US10/610,613 patent/US20040091525A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-05 US US11/850,141 patent/US20080187573A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ270597A3 (cs) | Farmaceutický prostředek pro orální podávání obsahující inhibitory monoaminoxidázy B, jeho použití a způsob jeho výroby | |
| US20230113351A1 (en) | Compositions and methods for managing disorders | |
| US6316027B1 (en) | Fast-dissolving dosage forms for dopamine agonists | |
| SK97299A3 (en) | The use of a pharmaceutical composition for oral administration | |
| US9480661B2 (en) | Solid dosage formulations containing weight-loss drugs | |
| US9820937B2 (en) | Pharmaceutical composition formulated for pre-gastric absorption of monoamine oxidase B inhibitors | |
| KR100418210B1 (ko) | 모노아민산화물b억제제로구성된제약학적조성물 | |
| EP1028719A1 (en) | Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy | |
| CA2639285A1 (en) | Solid dosage formulations containing weight-loss drugs | |
| CZ247299A3 (cs) | Použití farmaceutické směsi pro ústní podání |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160301 |