JPH10506409A

JPH10506409A - モノアミンオキシダーゼｂインヒビターからなる医薬組成物

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Publication number: JPH10506409A
Application number: JP8526108A
Authority: JP
Inventors: ブリューワー・フランセスカ・メアリー; ジョンソン・エドワード・スチュアート; クラーク・アンソニー
Original assignee: アール．ピー．シェーラーリミテッド
Priority date: 1995-03-02
Filing date: 1996-03-01
Publication date: 1998-06-23
Anticipated expiration: 2016-03-01
Also published as: DK0814789T3; CN1171586C; PT814789E; NZ329471A; EP0814789B1; SK115897A3; BG101937A; GEP20012374B; AU702161B2; BR9607057A; AU4884696A; MX9706647A; US20080187573A1; EP0814789A1; JP3273141B2; EP0814789B2; EE9700187A; TR199700878T1; NO316804B1; DE69628415T3

Abstract

(57)【要約】この発明は、キャリヤーと、活性成分としてのモノアミンオキシダーゼＢインヒビターとからなる経口投与用医薬組成物であって、該組成物がモノアミンオキシダーゼＢインヒビターの胃前の吸収を促進するように調剤されていることを特徴としている経口投与用医薬組成物に関する。かかる組成物を製造する方法とかかる組成物をパーキンソン氏病の治療、うつ病の治療ならびに/もしくは予防およびアルツハイマー病の治療ならびに/もしくは予防に使用する方法もまた提供される。

Description

【発明の詳細な説明】モノアミンオキシダーゼＢインヒビターからなる医薬組成物この発明は、医薬組成物、かかる医薬組成物を製造する製造方法およびかかる医薬組成物をパーキンソン氏病の治療、うつ病の治療ならびにアルツハイマー病の治療ならびに/もしくは予防に使用することに関する。セレジリン(selegiline)、つまり、（−）−Ｎ,α−ジメチル−Ｎ−２−プロピニルフェネチルアミンはパーキンソン氏病の治療に有用であることが知られている。セレジリンの作用機構は完全には解明されていない。しかしながら、セレジリンは、モノアミンオキシダーゼの強力な不可逆インヒビターであり、その酵素のタイプＢ型に対して高い親和性を有している。モノアミンオキシダーゼは、脳中におけるドーパミン、ノルアドレナリンおよび５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）のような生物的アミンの分解において重要な働きをしていることが知られている。モノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＡＯ−Ｂ）を阻害すればパーキンソン氏病の患者の脳中のドーパミンならびにフェニルエチルアミンの効果を増強する結果になり、それによって動作の制御を改善できると：「Inhibitors of Monoamine Oxidase B，Pharmacology and Clinical Use in Neurodegene-rative Disorders」第４章（1993）,Birkhauser Verlag、バーゼル、スイス）(以下、スジェレニという)。セレジリンは現在、全てをのみこむように工夫された通常の錠剤の形態でまたは急速にのみこむように工夫された計量した量の通常のシロップの形態で経口投与されている。したがって、このようにして投与されたセレジリンは胃腸管、つまり、胃、小腸ならびに大腸基部（結腸）から肛門系に吸収され、そして大循環に供される前に肝臓に運ばれる。肝臓は、活性セレジリンを、それらのいくつかは望ましくないものであるが、種々の代謝物質に変換するための主要な場所であることが知られている。その結果、吸収されたセレジリンが肝臓を通過するこの第一関門で、その医薬は広範な代謝を受け、そして吸収されたセレジリンのそのままの用量のかなりの割合が大循環、ひいては脳に全く到達しない。この現象は「第一関門効果」として知られ、このようにして投与されたセレジリンの生体内有効率を低下させる結果になる(参照：Heinonenら：C linical Pharmacology ＆ Therapeutics,Vol.56,No.6,(1994),pp.742-749)。更に、セレジリンは、以下の代謝経路によって代謝されてＮ−デスメチルセレジリン、メトアンフェタミンならびにアンフェタミンを生成することが知られている。Ｎ−デスメチルセレジリンは、モノアミンオキシダーゼの望ましい阻害に寄与していることが示唆されているけれども(参照： Heinonenら(1993)、スジェレニの第１０章)、メトアンフェタミンならびにアンフェタミンは、パーキンソン氏病に対して全く有用な効果を示さない。事実、メトアンフェタミンならびにアンフェタミンは中枢神経系ならびに心臓両方に対する刺激剤であり、それらが存在していると、不眠や心臓の不整脈などの望ましくない副作用を生起する。中枢神経系を刺激する効果を最少にするために、現在入手できるセレジリンの投与剤型は正午までに投与しなければならない。そうしないと、患者がその日の夜に寝ようとして、その前には欲してない刺激効果が鎮静してしまっていない場合もある。この状況は満足からほど遠いことは明らかである。パラフルオロセレジリンは、セレジリンの類似体であって、これもまたモノアミンオキシダーゼＢインヒビターであり、そしてセレジリンの薬理活性と同様の薬理活性を示す。セレジリンとはしばしば化学的には関連してないその他の多くの化合物もまた、モノアミンオキシダーゼＢを阻害する性質を持っていて、これらのいくつかのものはパーキンソン氏病の治療、うつ病の治療および・またはアルツハイマー病の治療ならびに・もしくは予防のための有用性を持っていることが示されている。かかるＭＡＯ−Ｂインヒビターのうち、次ぎのものが例示できる：ラザベミド (lazabemide)［Ｎ−（２−アミノエチル）−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド塩酸塩］；ラサジリン(rasagiline)[２、３−ジヒドロ−Ｎ−２−プロピニル−１Ｈ−インデン−１−アミン]；２−ＢＵＭＰ[Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ− メチルプロパルギルアミン]；Ｍ−２−ＰＰ[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ペンチル）プロパルギルアミン]；ＭＤＬ−７２１４５[ベーター（フルオロメチレン）−３、４−ジメトキシ−ベンゼンエタンアミン]；ならびにモフェジリン(mofegiline)［(Ｅ)−４−フルオロ−β−（フルオロメチレン）ベンゼンブタンアミン塩酸塩。臨床的観点から、かかるＭＡＯ−Ｂインヒビター類を投与する方法を見出すことは非常に望ましいことであって、それによってその活性成分の生体内有効率を増強し、それでモノアミンオキシダーゼＢ阻害をより急速に開始させそしてより長期間継続させることができるであろう。したがって、この発明は、キャリヤーと、活性成分としてのモノアミンオキシダーゼＢインヒビターとからなる経口投与用の医薬組成物であって、該組成物はその活性成分が胃前で吸収されるのを促進するように調剤されていることを特徴とする経口投与用医薬組成物を提供する。「胃前吸収」という用語またはその関連用語は、胃の前の消化管部分で該活性成分が吸収されることを指称するために使用されていて、頬側、舌下、咽頭ならびに食道での吸収を含んでいる。ＭＡＯ−Ｂインヒビターを含む組成物が胃前で吸収されるかどうかの可能性は、下記実施例３で示すセレジリンのために記載した方法を用いて評価することができる。この試験は、医薬品の頬側吸収を評価するための方法として十分に認められているとハリスとロビンソンによる論評(J.Pharm.Sci.,1992,vol 81,p 1-10 )においていわれている「頬側吸収試験」に類似している。つまり、臨床的に有効な用量のＭＡＯ−Ｂインヒビターを含んだ試験調剤を喀出する前に１分間程口中に保持する。次いで、口を同様に喀出される３等分した水２５ｍｌですすいだ。その喀出した口中の洗浄液中のＭＡＯ−Ｂインヒビターの全量をＨＰＬＣなどの適切な分析技術を用いて決定し、そして回収したＭＡＯ−Ｂインヒビター量を、胃前で吸収された医薬の全量を決めるために口中に当初入れた医薬の全量から差し引いた。有意差のある頬側吸収がなされたとするためには、この試験で少なくとも５％のＭＡＯ−Ｂインヒビターが１分間に吸収されることが一般的には好ましく、少なくとも１０％のＭＡＯ−Ｂインヒビターが１分間に吸収されることがより好ましく、少なくとも１５％のＭＡＯ−Ｂインヒビターが１分間に吸収されることが特に好ましい。かかる胃前吸収は、主に口、咽頭ならびに食道の中の粘膜を通して起こると考えられる。したがって、この発明の組成物は、頬側、舌下、咽頭ならびに/もしくは食道の粘膜を通してその活性成分の吸収を促進するように調剤するのが好ましい。したがって、この発明の組成物は、その活性成分を頬側、舌下、咽頭ならびに /もしくは食道の粘膜に接触し続ける形態であるのが好ましい。この発明の組成物は、粘性のあるエマルジョン、シロップもしくはエリキシルの形態、舌下錠、なめたりもしくは噛んだりする錠剤、ソフトゼル、トローチ剤、水性もしくは非水性ドロップもしくは活性成分を唾液にまたは頬側、中咽頭ならびに・もしくは食道の粘膜に制御して放出するように工夫された投与剤型、口腔中に活性成分を急速に放出するように工夫された急速拡散投与剤型、またはバイオアドヘレントシステムの形態をしているのが好ましい。この「バイオアドヘレントシステム」という用語は、体温で、制御された放出ならびに生体密着特性を示す固体もしくは液体の投与剤型を指称する。この形式の投与剤型は、性質は油中水型であって、その内相がその外相のそれよりも大きいところのエマルジョンがある。かかるバイオアドヘレントシステムの例はアメリカ特許第５０５５３０３号に記載されている。臨床研究によれは、パーキンソン氏病患者の８２％までが嚥下が困難であり、多くのかかる患者がよだれを垂らす傾向にある。したがって、上述した投与剤型のうち、急速拡散投与剤型は、口中で急速に崩壊して上述した問題を最小限にするので特に好ましい。それ故に、かかる急速拡散投与剤型は患者にとって服用し易くかつ看護者にとって投与させ易いことは予測される。かかる急速拡散投与剤型の１つの例がアメリカ特許第４８５５３２６号に記載されていて、その投与剤型は糖などの溶かして紡ぐことが可能なキャリヤーを活性成分と一緒にして、得られた混合物を紡いでメルトスピン「綿菓子」製剤にしたものである。次いで、その紡いだ「綿菓子」生成物は圧縮して急速に拡散する多孔性の固体投与剤型に調製する。アメリカ特許第５１２０５４９号には、急速拡散マトリックスシステムが記載されていて、そのマトリックスシステムは、第１溶媒に拡散したマトリックス形成システムをまず固形化し、その後、この固形化したマトリックスを第１溶媒の固形化点よりも低い温度で該第１溶媒と実質的に混合できる第２溶媒と接触させることによって製造することができる。この方法において使用するマトリックスシステムと活性成分は実質的には第２溶媒には不溶性であって、それによって第１溶媒が実質的に除去されて、急速拡散マトリックスになる。アメリカ特許第５０７９０１８号には、水溶性で水和可能なゲルもしくは気泡体の多孔性骨格構造からなる急速拡散投与剤型が記載されている。該ゲルもしくは気泡体は、水と水和し、その水和状態で硬化剤で硬化され、そして約０℃もしくはそれ以下の温度で液状有機溶媒で水和されて、水和液の代わりに隙間が残った物質が形成される。国際出願公開第ＷＯ９３/１２７６９号(PCT/JP93/01631)には、非常に低い密度の急速拡散投与剤型が記載されていて、この投与剤型はマトリックス形成要素と活性成分とを含む水性システムを寒天でゲル化し、次いで空気もしくは真空による強制乾燥によって水を排除することによって形成される。アメリカ特許第５２９８２６１号には、マトリックスの崩壊温度以上で真空乾燥した部分的に崩壊したマトリックス網状体が記載されている。しかしながら、このマトリックスは、そのマトリックスの平衡凍結点より低い温度で少なくとも部分的に乾燥するのが好ましい。国際出願公開第ＷＯ９１/０４７５７（ＰＣＴ/ＵＳ９０/０５２０６）には、急速拡散投与剤型が記載されていて、その投与剤型には発泡性崩壊剤が含まれていて、唾液に接触すると発泡して、その投与剤型を急速に崩壊しかつ口腔中に活性成分を迅速に拡散するようになっている。したがって、「急速拡散投与剤型」という用語は、前述した投与剤型の全ての形式を含んでいる。しかしながら、急速拡散投与剤型は、特に好ましくは、イギリス特許第１５４８０２２号に記載された形式の固体状の急速拡散投与剤型、つまり、活性成分と、水溶性もしくは水拡散性キャリヤーの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤型であって、そのキャリヤーが該活性成分に対して不活性であり、また、該網状体が固体状の組成物から溶媒を昇華することによって得られ、そして、該組成物が該活性成分と、該キャリヤーを溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の急速拡散投与剤型である。この発明に係る組成物は、口腔中に入れられて１ないし１０秒以内に、好ましくは２ないし８秒以内に崩壊するのが好ましい。前述した急速拡散投与剤型の好ましい形式の場合には、組成物は、活性成分に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。この発明に使用するのに適したマトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物タンパク類もしくは植物タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類、カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどのポリペプチド／タンパクもしくは多糖類コンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。この発明に使用するのに適したその他のマトリックス形成剤としては、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム類などの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ −アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。マトリックス形成剤は、その１種もしくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されていても存在していてもよい。かかるマトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、活性成分の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。このことは、水に満足のいく程度に溶解しないので、したがって溶解よりも懸濁されるしかない活性薬剤の場合に特に役に立つ。また、保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料もしくは食味マスキング剤などの二次成分は、組成物中に導入することができる。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組み合わせたものが含まれる。適当なｐＨ調製剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化活性物質が含まれる。この発明に係る好ましい組成物は、活性ＭＡＯ−Ｂインヒビターとして下記一般式で表される化合物：またはその酸付加塩であって、式中、Ｘは水素原子もしくは、好ましくはメチル基を表し、Ｙはフッ素原子もしくは、好ましくは水素原子を表す。Ｘがメチル基であって、Ｙが水素原子であること、つまり、その活性ＭＡＯ−Ｂインヒビターがセレジリンであることが特に好ましい。この発明に係る組成物から胃前吸収によって吸収されるセレジリンもしくはパラ−フルオロセレジリンは、大循環系中に直接導入され、それによって肝臓による最初の関門で代謝を受けることを避けることができる。したがって、望ましくない代謝物の初期の急速な生成が減少され、活性なセレジリンもしくはパラ−フルオロセレジリンの生体内有効率を増やす。これは数多くの利点になる。例えば、活性なセレジリンもしくはパラ−フルオロセレジリンの生体内有効率が増加することは、そのセレジリンもしくはパラ−フルオロセレジリンの用量を減少させることができる一方、望ましい有利な効果をなお付与している。このことは望ましくない代謝物の生成を更に減少する結果になり、そしてセレジリンの場合には、メトアンフェタミンならびにアンフェタミンの中枢神経系に対する刺激効果を相当に減少する結果になる。その結果、この発明に係る組成物に対する投与タイミングの制約が必要でなくなる。セレジリンと上記一般式(I)で表されるその類似体の場合には、その活性成分は、組成物に対して１ないし３０重量％、より好ましくは１ないし２０重量％の量でその組成物に存在するのが好ましい。また、その活性成分は、該組成物中に、０.２５ｍｇないし３０ｍｇ、より好ましくは０.５ないし１０ｍｇ、特に好ましくは１ないし５ｍｇの量で含まれているのが好ましい。他のＭＡＯ−Ｂインヒビターの場合には、これらは臨床的に有効な濃度で含まれているのがよい。この発明の別の態様によれば、この発明は、キャリヤーをＭＡＯ−Ｂを阻害する活性成分に連合させることからなる、上記医薬組成物の製造方法を提供している。この発明はまた、更なる態様において、パーキンソン氏病を治療するために使用する上記組成物を提供している。前述したように、セレジリンとパラ−フルオロセレジリンは共にモノアミンオキシダーゼＢのインヒビターである。モノアミンオキシダーゼＢの好ましい基質はフェニルエチルアミンであり、これは脳内に自然に発生する化学物質である。フェニルエチルアミンは構造的にはアンフェタミンに非常に類似していて、最近の研究でフェニルエチルアミンは気分を高揚させる神経変調因子として作用できることが示された。実際、このことは、うつ病の患者の脳中のフェニルエチルアミンが亜正常レベルであることが判明した事実によって証拠付けられている。このことから、セレジリンなどのモノアミンオキシダーゼＢインヒビターは、モノアミンオキシダーゼＢを阻害すればフェニルエチルアミンのレベルが増加するので、うつ病の治療に有用であることが示唆された。したがって、実際には、うつ状態の患者の気分を高揚するためには、セレジリンを高用量、典型的には１日当たり３０ないし６０ｍｇを長期間（例えば、６週間）投与することが必要であることが判明した。かかる高用量はモノアミンオキシダーゼＡとモノアミンオキシダーゼＢとの両方の非特異的阻害に関連していて、モノアミンオキシダーゼＢの選択的阻害はセレジリンの低用量（１０ｍｇもしくはそれ以下）の特長である。モノアミンオキシダーゼＡはフェニルエチルアミンの代謝に対しては非常に僅かな効果しか有していないけれども、モノアミンオキシダーゼＡを阻害すると、その欠乏がうつ病とも関連している、ノルエピネフィリンならびに５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の脱アミノを阻害することによって抗うつ効果が生じることが示唆されている。しかしながら、モノアミンオキシダーゼＡを阻害すると、望ましくない心臓血管への効果とチラミン誘発高血圧発症（いわゆる「チーズ効果」）が生じることがある。したがって、セレジリンもしくはその他のモノアミンオキシダーゼＢインヒビターをうつ病を治すために高用量で使用することは明らかに理想からかけ離れている。別の手段として、低用量（１０ｍｇ）のセレジリンを、フェニルエチルアミンの食事による前駆体であるフェニルアラニン（２５０ｍｇ）と組み合わせて投与することが提案されている。この組み合わせにおいては、セレジリンはモノアミンオキシダーゼＢの生成を阻害し、それによってフェニルエチルアミンの脱アミノを阻害し、そしてフェニルアラニンはフェニルエチルアミン合成を刺激する。これは脳中のフェニルエチルアミンのレベルを増加し、したがって、相伴って気分を高揚させる結果になる。したがって、しかしながら、２種類の薬剤を服用しなければならず、抗うつ効果の発現もなお遅い。今日では、いかなる研究でも、セレジリンだけを低用量で用いて一貫した抗うつ活性は示されていない。しかしながら、セレジリンを、もしくは、推論からするとその他のＭＡＯ−Ｂ阻害化合物を、この発明に係る組成物に調剤すると、体内のフェニルエチルアミン量が増加し、それによってモノアミンオキシダーゼＢが選択的に阻害される用量レベルで良好な抗うつ効果が達成されることが判明した。その上、既存の調剤よりも、効果がより早く開始し易くなり、セレジリンの場合には、低用量れべるで望ましくない代謝物のレベルを低下し、それによってそれらに関連した副作用も減少する。したがって、この発明の別の態様として、この発明は、うつ病の治療および/ または予防のための薬剤の製造のために上記組成物を使用することを提供している。最近の研究はまた、セレジリンとその他のモノアミンオキシダーゼＢインヒビターは、アルツハイマー病の治療および/または予防に肯定的な効果があることを示している。というのは、この状態がまた、年令が合った対照に比べて、脳中のモノアミンオキシダーゼＢのレベルの著しい増加と関連しているからである。したがって、この発明に係る組成物中のセレジリンならびに推論ではその他のＭＡＯ−Ｂインヒビターの調剤はその活性成分の生体内有効率を増加させることを示しているので、かかる組成物は、アルツハイマー病の治療ならびに/もしくは予防に特に有効であり、他方望ましくない代謝物ならびに関連する副作用を最少にする。したがって、この発明の更なる態様として、この発明は、アルツハイマー病の治療および/または予防のための薬剤の製造のために上記組成物を使用することを提供している。アルツハイマー病の発症した患者は、治療法に対処することができなく、協力することもできず、また錠剤を吐き出してしまうことはよく知られているので、この発明に係る急速拡散投与剤型は、それが口中で急速に崩壊して、投与剤型の全部を吐き出す機会を少なくできるばかりではなく、その活性成分のかなりの部分が、たとえその１部が吐き出されても、この投与剤型から体内に吸収されることもまた確立しているので、特に好ましい。この発明を以下の実施例によって更に説明する。実施例１セレジリンの急速拡散投与剤型の製造（ａ）セレジリン塩酸塩２.０％拡散物の製造ゼラチン（７２０ｇ）ならびにマンニトール（５４０ｇ）を純水（１５.７３ｋｇ）中に拡散させて、真空ミキサーの容器中で完全に混合した。残りの水（１．５Ｌ）を、アンカースターラーを用いて混合しながら、真空下で添加した。混合物は次いで４０℃±２℃に加熱し、１０分間ホモゲナイズした。得られた混合物は室温に冷やした後、そのうちの１部４５００ｇをステンレススチール製容器に取って、ベンチ・トップ・ホモゲナイザーを用いてホモゲナイズしながら、グリシン(３６０ｇ)、アスパルテーム (９０ｇ)、グレープフルーツフレーバー(５４ｇ)、オパチント・イエロー(Opati nt yellow)(５４ｇ)、クエン酸（９０ｇ）およびセレジリン塩酸塩（３６０ｇ）を連続して添加した。その混合物の残りを第２のステンレススチール製容器に移した。混合物をベンチ・トップ・ホモゲナイザーを用いて１０分間ホモゲナイズしてその薬剤を溶解した。着色剤の拡散が完了したら、第１容器に取り出した部分の混合物を、第２容器から取り出したホモゲナイズした混合物と一緒にミキサーの容器に戻した。次いで、一緒にした混合物を少なくとも２０分間混合した後、この得られたバルク拡散物をホモゲナイズして、混合を完了した。（ｂ）セレジリン塩酸塩５ｍｇユニットの製造上記（a）で製造したセレジリン塩酸塩２.０％拡散物２５０ｍｇを、ポケット内径１２ｍｍの、一連の予備形成したポケットブリスターのそれぞれのポケットに分包した。ブリスターラミネートは２００μｍ PVC/３０μｍ PE/PVDCからなり、その重量は１平方メートル当たり９０ｇであった。その生成物は液体窒素フリーズ・トンネル中で直ちに凍結し、そしてその凍結した生成物は次いで、＋２０℃の乾燥温度で０.５ｍｂａｒのチェンバー圧力を用いて凍結乾燥機中で凍結乾燥する前に、−２０℃以下で最低２４時間保存した。次いで、凍結乾燥したユニットは重大な欠陥があるかどうか検査をし、そのバッチの残りには紙/ホイルラミネート（２０μｍアルミニウム）からなる蓋用ホイルでシールした。各ブリスターにはバッチ番号を付けて、そのブリスターを予備形成した袋に入れ、その袋の開放端を完全にシールすることによって、そのブリスターをその予備形成した袋中に包み込んだ。その後、各袋には製品名、バッチ番号、製造日ならびに製造社名のラベルを付した。各ユニットの投与剤型は次ぎの組成物からなっていた。実施例２比較薬物動態研究この実験の目的は、実施例１のセレジリン塩酸塩の調剤の生体内有効率を、ドイツ、６０００フランクフルト・アム・マイン、バイスミューラーシュトラッセ４５所在のアスタ・メデイア・アーゲーから商標「モヴェルゲン」として市販されているセレジリン塩酸塩の錠剤の調剤のそれとを比較することである。ラベルを開いた、ランダムな、２方向クロスオーバーでのボランテイアによる研究を次ぎのようにして行った。年令が４５才から７１才の男女２４人に書面によるインフォームド・コンセントを得て、本研究に参加するのに適していることを確定するために完全な医学試験を行った。被治験者は、所定のランダムな予定によって指示された順序で研究治療を受けた。被治験者には実施例１の調剤か「モヴェルゲン」調剤のいずれかを投与した。薬物動態のパラメーターを決定するための血液サンプルを、基線として薬物投与の直前に採取し、その後、０.２５時間、０.５時間、０.７５時間、１時間、１.５時間、２時間、２.５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間および９６時間がそれぞれ経過した時点で採取した。この研究試験を２週間後に繰り返して、被治験者には第２の薬品を投与してクロスオーバーさせた。セレジリン塩酸塩は、実施例１の調剤もしくは「モヴェルゲン」調剤の単独１０ｍｇ用量（２ｘ５ｍｇ錠剤からなる）として投与した。アッセイによって、血漿サンプルのそれぞれのセレジリン、Ｎ−デスメチルセレジリン、メトアンフェタミンならびにアンフェタミンの濃度を測定した。４種類の分析物質の全てについて、下記の薬物動態パラメーターを定めた：生体内有効率(薬品濃度/時間プロットの曲線下の領域（ＡＵＣ）として測定した)、Ｃｍａｘ（達成された最大血漿濃度）ならびにＴｍａｘ(Ｃｍａｘが観察された時点) 。結果は、図１ないし図４にグラフとして示した。各図においては、血漿中の特定の化合物の濃度を、実施例１の錠剤の調剤（実施例１）と「モヴェルゲン」という商標で市販されている錠剤の調剤（モヴェルゲン）とのサンプルを採取した時点に対してプロットした。図１では該特定化合物はセレジリンであり、図２では該特定化合物はＮ−デスメチルセレジリンであり、図３では該特定化合物はメトアンフェタミンであり、そして図４では該特定化合物はアンフェタミンである。結果は下記表１に数値で示している。この表において、Ｎ−デスメチルセレジリン、メトアンフェタミンならびにアンフェタミンはそれらのＬ−（−）異性体を意味している。図１ないし図４および表１から、両調剤が同量の活性成分を含んでいるにも拘わらず、実施例１の調剤からのセレジリンの生体内有効率が「モヴェルゲン」調剤からのセレジリンのそれよりも８倍以上多いことは明らかである。また、Ｎ− デスメチルセレジリンの生体内有効率は両調剤にとって非常に類似している。治療効果に寄与しないことが知られているメトアンフェタミンとアンフェタミンとの生体内有効率は、実施例１と「モヴェルゲン」の調剤のそれと非常に類似している。しかしながら、実施例１の調剤からのセレジリンの生体内有効率がずっと大きいことから、セレジリンの用量はかなり減少させることができ、それによって好ましくない中枢神経系ならびに心臓を刺激する代謝物質の量ならびにそれらによって惹起される望ましくない副作用を相当減少させることができる一方で、血漿中におけるセレジリンの望ましいレベルを達成し、それによってモノアミンオキシダーゼＢ阻害に関連した望ましい治療効果を達成すると考えられる。表１において、セレジリンの血漿濃度−時間曲線下の領域（ＡＵＣ）の、Ｎ− デスメチルセレジリンセレジリンのＡＵＣに対する割合は、「モヴェルゲン」調剤においては０.０２３３であって、このことから既存の投与剤型で投与したときにはセレジリンが広範に代謝されていることが示されている。表１における実施例１についての対応するＡＵＣの割合は０.１８９４であった。これは、セレジリンが胃前吸収によって代謝されなかった形態で投与された用量の割合が多くなっていることを示している。更に、セレジリン：Ｎ−デスメチルセレジリンのＡＵＣ割合は、この発明に係るセレジリン含有組成物の胃前吸収の程度を示す別のインデイケーターとして使用できることを示している。セレジリンのＡＵＣの、Ｎ−デスメチルセレジリンのＡＵＣに対する割合は、０.０５より大きいことが一般的に好ましく、０.０７５より大きいのがより好ましく、そして、０.１０より大きいのが特に好ましい。実施例３胃前吸収研究この研究の目的は、実施例１によって調製されたセレジリン塩酸塩調剤の舌下吸収を評価するためである。アメリカ、フロリダ３３６０２、タモア、スイート８８０、７７７サウス・ハーバー・アイランド・ブールバールに所在するサマーセット・ファーマシューテイカル・インクから商標「エルデプリル」で市販されているアメリカ製錠剤の調剤からのセレジリン塩酸塩の薬物動態プロフィールは、セレジリンの胃腸管での吸収の程度のためのコントロールとして用いた。加えて、この研究は、かかる調剤を投与した被治験者からのフェニルエチルアミンと５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）の２４時間に亘る尿中排泄を比較するために工夫された。この研究は、ラベルを開放した、ランダムな、３方向クロスオーバーでのボランテイアによる研究を次ぎのようにして行った。年令が４５才から６２才までの男女１１人に書面によるインフォームド・コンセントを得て、本研究に参加するのに適していることを確定するために完全な医学試験を行った。被治験者には、所定のランダムな予定によって指示された順序で下記の処置を施した。１）２ｘ５ｍｇエルデプリル錠剤を１５０ｍｌの水と共に内服（エルデプリル (１０ｍｇ)）２）実施例１によって調製した２ｘ５ｍｇセレジリン錠剤を１分間口中に含み、次いでつばを吐いた後口を２５ｍｌの水で３回洗浄して吐き出した（実施例１(２．９６ｍｇ)）３）実施例１によって調製した２ｘ５ｍｇセレジリン錠剤を１分間口中に含み、次いで呑み込んだ（実施例１(１０ｍｇ)）薬物動態のパラメーターを決定するための血液サンプルを、基線として薬物投与の直前に採取し、その後、０.０８時間、０.１６時間、０.２５時間、０.５時間、０.７５時間、１時間、１.５時間、２時間、３時間、４時間、６時間および１２時間がそれぞれ経過した時点で採取した。尿サンプルは、薬物投与の直前と、０−２時間、２−４時間、４−７時間、６−１２時間と１２−２４時間の間に採取した。アッセイによって、血漿サンプルと尿サンプル中のセレジリンの濃度を測定し、そして尿サンプル中のフェニルエチルアミンと５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）の濃度をそれぞれ測定した。セレジリンはまた唾液中と口をうがいした洗浄液中でも測定した。フェニルエチルアミンはモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）の好ましい基質であり、その結果ＭＡＯ−Ｂが阻害されたときにその排泄が上昇することが示された。５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）は、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）に対するＭＡＯ−Ａの作用によって生成された分解生成物である。ＭＡＯ−Ａが阻害されたときに、排泄された５−ＨＩＡＡのレベルが低下することが示された。研究結果は、図５、図６ならびに図７にグラフとして示した。実施例１によって調製された錠剤を口中に１分間含み、唾液を吐き出したときには、セレジリン塩酸塩７.０４ｍｇに等しい平均濃度が口洗浄液中で測定された。したがって、この処理では、平均２.９６ｍｇのセレジリン塩酸塩が胃前で吸収された。したがって、被治験者には、実施例１によって調製した１０ｍｇ調剤からセレジリン２.９６ｍｇまたは１０ｍｇと、エルデプリル調剤からセレジリン１０ｍｇを投与した。図５は、血漿サンプル中のセレジリン濃度を、実施例１によって調製した調剤(それぞれ実施例１（２．９６ｍｇに等しい）と実施例１(１０ｍｇ))とを吐き出したサンプルとのみこんだ（嚥下）場合のサンプルと、商標「エルデプリル」として市販されている１０ｍｇ錠剤の調剤を内服した場合のサンプルとを採取した時点でプロットしたものである。図６は２４時間に亘る尿中への５−ヒドロキシインドール酢酸の累積排出量を示す。図７は２４時間に亘る尿中へのフェニルエチルアミンの累積排出量を示す。図５から、実施例１によって調製された２.９６ｍｇ（吐出）等量用量と１０ｍｇ（嚥下）用量の両方からのセレジリンの生体内有効率は、その１つの調剤（実施例（１０ｍｇ嚥下）が「エルデプリル」調剤と同量の活性成分を含有し、また、吐出処置は「エルデプリル」調剤の１/３以下の量の活性成分しか含有していなかったにも拘わらず、「エルデプリル」調剤からのセレジリンの生体内有効率よりもずっと高いことは明白である。その上、図７から、この生体内有効率が増強されたことはフェニルエチルアミンの尿中排泄が用量に関連して増加することに関係があることが明白である。このことは、フェニルエチルアミンの排泄がモノアミンオキシダーゼＢの阻害によって増加するので、予想外の結果であった。また、標準の錠剤の剤型（つまり、「エルデプリル」）を用いて１０ｍｇのセレジリンを投与すれば、最初の２４時間中でモノアミンオキシダーゼＢを最大に阻害すれば十分であろうとこれまで信じられていた。加えて、実施例１（１０ｍｇ「嚥下」）ならびに実施例１（２．９６ｍｇ「吐出」）に対する図７におけるフェニルエチルアミン排泄の割合が「エルデプリル」調剤のそれよりも大きくなることは、その前者の組成物がその後者よりもモノアミンオキシダーゼＢ阻害がより早い割合で起こっていることを示していて、その結果、「エルデプリル］調剤よりもパーキンソン氏病、アルツハイマー病ならびにうつの気分の症状をより早期に軽減させる可能性を示している。実施例１（１０ｍｇ「嚥下」）ならびに実施例１（２．９６ｍｇ「吐出」）を用いた処置にはＭＡＯ−Ａ阻害が欠如していることは、モノアミンオキシダーゼＡの主要基質である５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の代謝産物である５ −ヒドロキシインドール酢酸の濃度に対する尿サンプルの分析によって確認されている。５−ヒドロキシインドール酢酸の尿中濃度は、実施例１（１０ｍｇ「嚥下」）ならびに実施例１（２．９６ｍｇ「吐出」）と、標準の「エルデプリル」錠剤の調剤とは類似しているが、実施例１で調製したセレジリン調剤は、セレジリンの生体内有効率がずっと増加したにも拘わらず、その標準の錠剤よりも高いＭＡＯ−Ａ阻害を引き起こさなかった。。再度、実施例１（１０ｍｇ「嚥下」）ならびに実施例１（２.９６ｍｇ「吐出」）からセレジリンがより高い生体内有効率を示すことから、セレジリンの用量はかなり減少させることができ、それによって望ましくない代謝産物の量と関連する副作用を減少させる一方、モノアミンオキシダーゼＢの阻害に関連する望ましい治療効果をなお達成できるものと考えられる。以下の例は実施例１に記載した方法を用いて製造することができる調剤を更に例示するものであって、それらはセレジリンとその他のＭＡＯ−Ｂインヒビターの胃前での吸収を促進する。実施例４実施例５実施例６実施例７実施例８実施例９実施例１０実施例１１

【手続補正書】【提出日】１９９７年９月２日【補正内容】請求の範囲１キャリヤーと、活性成分としてのモノアミンオキシダーゼＢインヒビターとからなる経口投与用医薬組成物であって、該組成物が前記モノアミンオキシダーゼＢインヒビターの胃前での吸収を促進するように調剤されていることを特徴としている経口投与用医薬組成物。２前記組成物が頬側、舌下、咽頭および/または食道の粘膜を通しての前記モノアミンオキシダーゼＢインヒビターの吸収を促進するように調剤されていることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の組成物。３前記組成物が、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、特に好ましくは１５％の前記モノアミンオキシダーゼＢインヒビターが上記した頬側吸収試験によって１分間に吸収されるように調剤されていることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載の組成物。４前記モノアミンオキシダーゼＢインヒビターがモフェジリン、ラサジリン、ラザベミド、２−ＢＵＭＰ、Ｍ−２−ＰＰ、ＭＤＬ−７２１４５、下記一般式：で表される化合物であって、式中、Ｘが水素原子またはメチル基を表し、Ｙがフッ素原子または水素原子を表す化合物、ならびに前記モノアミンオキシダーゼＢインヒビターの医薬的に許容される塩から選択されていることを特徴とする請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の組成物。５前記モノアミンオキシダーゼＢインヒビターが下記一般式：で表される化合物であって、式中、ＸおよびＹが請求の範囲第４項に定められている化合物であることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の組成物。６Ｘがメチル基を表し、Ｙが水素原子を表すことを特徴とする請求の範囲第５項に記載の組成物。７前記活性成分が該組成物の１ないし３０重量％で存在することを特徴とする請求の範囲第５項または第６項に記載の組成物。８前記活性成分が０.２５ｍｇないし３０ｍｇの量で含まれていることを特徴とする請求の範囲第５項〜第７項のいずれかに記載の組成物。９前記組成物が、セレジリンに対する血漿濃度−時間曲線下の領域の、Ｎ−デスメチルセレジリンに対する血漿濃度−時間曲線下の領域に対する割合が０.０５より大きく、好ましくは０.０７５より大きく、特に好ましくは０.１０より大きくなるように調剤されていることを特徴とする請求の範囲第６項〜第８項のいずれかに記載の組成物。１０前記組成物が、粘性のあるエマルジョン、シロップもしくはエリキシルの形態、舌下錠、なめたりもしくは噛んだりする錠剤、ソフトゼル、トローチ剤、水性もしくは非水性ドロップもしくは活性成分が唾液にまたは頬側、咽頭ならびに/もしくは食道の粘膜に制御して放出されるように工夫された投与剤型、口腔中に活性成分が急速に放出されるように工夫された急速拡散投与剤型、またはバイオアドヘレントシステムの形態をしていることを特徴とする請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載の組成物。１１前記組成物が、該活性成分と、水溶性もしくは水拡散性キャリヤーの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤型の形状であって、該キャリヤーが該活性成分に対して不活性であり、また、該網状体が固体状の組成物から溶媒を昇華することによって得られ、そして、該組成物が該活性成分と、該キャリヤーを溶媒に溶解した溶液とから構成されていることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の組成物。１２前記組成物が、口腔中に入れて１ないし１０秒以内に崩壊することを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の組成物。１３キャリヤーと、活性成分としてのセレジリンとからなる経口投与用医薬組成物であって、前記組成物が、該セレジリンと、水溶性もしくは水拡散性キャリヤーの網状体からなる固体の急速拡散投与剤型の形状であって、該キャリヤーが該セレジリンに対して不活性であり、また、該網状体が固体状の組成物から溶媒を昇華することによって得られ、そして、該組成物が該セレジリンと、該キャリヤーを溶媒に溶解した溶液とから構成されていることを特徴とする経口投与用医薬組成物。１４固体の急速拡散投与剤型であって、口腔中に入れて１ないし１０秒以内に崩壊する、セレジリンからなる経口投与用医薬組成物。１５パーキンソン氏病の治療に使用するための前記請求の範囲のいずれか１項に記載した組成物。１６請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれかに記載した組成物をうつ病の治療および/または予防用医薬の製造に使用すること。１７請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれかに記載した組成物をアルツハイマー病の治療および/または予防用医薬の製造に使用すること。１８体内におけるフェニルエチルアミンのレベルを高めるための医薬の製造のために請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれかに記載した組成物を使用する方法。１９フェニルエチルアミンの亜正常レベルに関連した疾病を治療するための医薬の製造のために請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれかに記載した組成物を使用する方法。２０キャリヤーを前記活性成分に連合させることからなる前記請求の範囲のいずれかに記載した医薬組成物を製造する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 ＡＥＤＡ６１Ｋ 31/44 ＡＥＤ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ジョンソン・エドワード・スチュアートイギリス国、バークシャーアールジー10 ９エックスジー、ラスクーム、キャッスルエンドロード、ウィロウベイル（番地なし) (72)発明者クラーク・アンソニーイギリス国、オックスフォードシャーアールジー９５エイエフ、ヘンリー−オン −テームズ、ネトルベッド、ピアシーズメドウ４

Claims

【特許請求の範囲】１キャリヤーと、活性成分としてのモノアミンオキシダーゼＢインヒビターとからなる経口投与用医薬組成物であって、該組成物が前記モノアミンオキシダーゼＢインヒビターの胃前での吸収を促進するように調剤されていることを特徴としている経口投与用医薬組成物。２前記組成物が頬側、舌下、咽頭および/または食道の粘膜を通しての前記モノアミンオキシダーゼＢインヒビターの吸収を促進するように調剤されていることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の組成物。３前記組成物が、少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、特に好ましくは１５％の前記モノアミンオキシダーゼＢインヒビターが上記した頬側吸収試験によって１分間に吸収されるように調剤されていることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載の組成物。４前記モノアミンオキシダーゼＢインヒビターがモフェジリン、ラサジリン、ラザベミド、２−ＢＵＭＰ、Ｍ−２−ＰＰ、ＭＤＬ−７２１４５、下記一般式：で表される化合物であって、式中、Ｘが水素原子またはメチル基を表し、Ｙがフッ素原子または水素原子を表す化合物、ならびに前記モノアミンオキシダーゼＢインヒビターの医薬的に許容される塩から選択されていることを特徴とする請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の組成物。５前記モノアミンオキシダーゼＢインヒビターが下記一般式：で表される化合物であって、式中、ＸおよびＹが請求の範囲第４項に定められている化合物であることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の組成物。６Ｘがメチル基を表し、Ｙが水素原子を表すことを特徴とする請求の範囲第５項に記載の組成物。７前記活性成分が該組成物の１ないし３０重量％で存在することを特徴とする請求の範囲第５項または第６項に記載の組成物。８前記活性成分が０.２５ｍｇないし３０ｍｇの量で含まれていることを特徴とする請求の範囲第５項〜第７項のいずれかに記載の組成物。９前記組成物が、セレジリンに対する血漿濃度−時間曲線下の領域の、Ｎ−デスメチルセレジリンに対する血漿濃度−時間曲線下の領域に対する割合が０.０５より大きく、好ましくは０.０７５より大きく、特に好ましくは０.１０より大きくなるように調剤されていることを特徴とする請求の範囲第６項〜第８項のいずれかに記載の組成物。１０前記組成物が、粘性のあるエマルジョン、シロップもしくはエリキシルの形態、舌下錠、なめたりもしくは噛んだりする錠剤、ソフトゼル、トローチ剤、水性もしくは非水性ドロップもしくは活性成分が唾液にまたは頬側、咽頭ならびに・もしくは食道の粘膜に制御して放出されるように工夫された投与剤型、口腔中に活性成分が急速に放出されるように工夫された急速拡散投与剤型、またはバイオアドヘレントシステムの形態をしていることを特徴とする請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載の組成物。１１前記組成物が、該活性成分と、水溶性もしくは水拡散性キャリヤーの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤型の形状であって、該キャリヤーが該活性成分に対して不活性であり、また、該網状体が固体状の組成物から溶媒を昇華することによって得られ、そして、該組成物が該活性成分と、該キャリヤーを溶媒に溶解した溶液とから構成されていることを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の組成物。１２前記組成物が、口腔中に入れて１ないし１０秒以内に崩壊することを特徴とする請求の範囲第１０項に記載の組成物。１３キャリヤーと、活性成分としてのセレジリンとからなる経口投与用医薬組成物であって、前記組成物が、該セレジリンと、水溶性もしくは水拡散性キャリヤーの網状体からなる固体の急速拡散投与剤型の形状であって、該キャリヤーが該セレジリンに対して不活性であり、また、該網状体が固体状の組成物から溶媒を昇華することによって得られ、そして、該組成物が該セレジリンと、該キャリヤーを溶媒に溶解した溶液とから構成されていることを特徴とする経口投与用医薬組成物。１４固体の、急速拡散投与剤型であって、口腔中に入れて１ないし１０秒以内に崩壊する、セレジリンからなる経口投与用医薬組成物。１５パーキンソン氏病の治療に使用するための前記請求の範囲のいずれか１項に記載した組成物。１６請求の範囲第１項〜第１４項のいずれかに記載した組成物をうつ病の治療および/または予防用医薬の製造に使用すること。１７請求の範囲第１項〜第１４項のいずれかに記載した組成物をアルツハイマー病の治療および/または予防用医薬の製造に使用すること。１８キャリヤーを前記活性成分に連合することからなる前記請求の範囲のいずれかに記載した医薬組成物を製造する方法。