HU228852B1 - Pharmaceutical compositions comprising monoamine oxidase b inhibitors - Google Patents
Pharmaceutical compositions comprising monoamine oxidase b inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- HU228852B1 HU228852B1 HU9801227A HUP9801227A HU228852B1 HU 228852 B1 HU228852 B1 HU 228852B1 HU 9801227 A HU9801227 A HU 9801227A HU P9801227 A HUP9801227 A HU P9801227A HU 228852 B1 HU228852 B1 HU 228852B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- composition
- selegiline
- carrier
- solid
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 229940052764 dopaminergic anti-parkinson drug mao b inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 35
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims description 31
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 29
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 23
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 claims description 20
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 18
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 11
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 11
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 10
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 10
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 10
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 10
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 10
- -1 dopamm Chemical class 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 5
- IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl-(1-phenylpropan-2-yl)-prop-2-ynylazanium;chloride Chemical compound Cl.C#CCN(C)C(C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229960003678 selegiline hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 244000003416 Asparagus officinalis Species 0.000 description 3
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 3
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 3
- 229940086616 Monoamine oxidase B inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 3
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 3
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940084238 eldepryl Drugs 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 3
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 3
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 3
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 3
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQROHCSYOGBQGJ-UHFFFAOYSA-N 5-Hydroxytryptophol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCO)=CNC2=C1 KQROHCSYOGBQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLBSYHAEKDUSU-JXMROGBWSA-N (2e)-2-(fluoromethylidene)-4-(4-fluorophenyl)butan-1-amine Chemical compound NC\C(=C\F)CCC1=CC=C(F)C=C1 VXLBSYHAEKDUSU-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102100028661 Amine oxidase [flavin-containing] A Human genes 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 101000694718 Homo sapiens Amine oxidase [flavin-containing] A Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020802 Hypertensive crisis Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000134552 Plantago ovata Species 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 1
- 235000001537 Ribes X gardonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001535 Ribes X utile Nutrition 0.000 description 1
- 235000016919 Ribes petraeum Nutrition 0.000 description 1
- 244000281247 Ribes rubrum Species 0.000 description 1
- 235000002355 Ribes spicatum Nutrition 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 241001660687 Xantho Species 0.000 description 1
- BUBBEHCXSMCYNY-CVEARBPZSA-N [3-hydroxy-5-methyl-4-[(2S,3R)-2,3,4-trihydroxybutoxy]carbonylphenyl] 2,4-dihydroxy-6-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)OC1=CC(C)=C(C(=O)OC[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=C1 BUBBEHCXSMCYNY-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical group N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUBBEHCXSMCYNY-UHFFFAOYSA-N erythrin Natural products CC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)OC1=CC(C)=C(C(=O)OCC(O)C(O)CO)C(O)=C1 BUBBEHCXSMCYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- FPVGTPBMTFTMRT-NSKUCRDLSA-L fast yellow Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FPVGTPBMTFTMRT-NSKUCRDLSA-L 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229950010854 mofegiline Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- BSNWMBHBPLPDNI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-prop-2-ynylpentan-2-amine Chemical compound CCCC(C)N(C)CC#C BSNWMBHBPLPDNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 1
- 239000002987 primer (paints) Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény, amely hordozót és a következő (1) általános képletü monoamin-oxidáz B inhibitort tartalmaz:
Y;Hí-ch“N-ch2cbck ch3 ahol a képletben X jelentése hidrogénatom vagy metilesoport és Y jelentése fluoratom vagy hidrogénatom, és a készítmény formája szilárd, gyorsan diszpergálódó dózisforma, ami a hatóanyagnak a szájüregben történő gyors kibocsátására alkalmas, miáltal elősegíti a monoamin-oxidáz B inhibitor gyomor előtti abszorpcióját. A találmány szerinti megoldás alkalmas Parkinson-kór, depresszió és Alzheimer-kór kezelésére és megelőzésére.
A Ari í H ?
; tó tó ííí!
A W A- I
II (4
W W íb&W H.Mfel WfeHi
X* V ** *« » « X » * * * * * * « ««X# * ♦ * xx** X ♦♦ *
MONOAMEWXmÁX B INHIBITOROKBÓL
A találmány tárgya orális adagolásra alkalnw gyógyszerkészítmény, amely hordósét es hatóanyagként (Ϊ) általános képtó möuo.amia~oxid.áz B inhibitort tartalmaz,
ΐ
HS“CH-~N~-CHsCeCH
CHS ín ahol a képletben X jelentése hxdrogéxsatom. vagy met-Bcsoport és Y jelentése ftaatótn vagy hidrogénatotn, és a készítmény formája szilárd, gyorsan diszperziódé dózisfortm, ami a hatóanyagnak a szájüregber· történő gyors kibocsátására alkalmas, miáltal elősegíti a monoamin-oxidáz B inhibitor gyomor előtti abszorpcióját. A találmány szerinti megoldás alkalmas Parkinson-kór, depresszió és Alzhehner-fcór kezelésére és megelőzésére.
A szefegslm [(-j-Krt-^n.etü-N-í-jm^jmiLfen.efíRa.minj ismeretes a Parkínsoa kór kezelésére alkalmas vegyüieíkéiít, A szelegilín hatámecteuzmusát eddig rsern teljeses tárták léi, A -szelegílin azonban hatásos irreverzibilis monoami-a-oxidáz Irütilníor, amely nagyobb affinitást mutat az. enzim B típusú formája· írást A monoanumoxidáz fontos szerepei játszik biológiai aminek lebontásában, mist amilyenek például a dopamm, notadrenaíitt és az S-hidroxi-íríptamín (szerotonm) az agyban. Feltételezik, hogy a B. típusú moaoatms-oxtááz (MAÖ-.B) gátlás a dopamin és fonil-eill-amls hatásának fokozásához vezethet a betegek agyában, akik Parkingen kórban szenvednek,, és Uy módon javul a mozgfezabályozottság (lásd Gaál és Hermát, 4, fejezet,Inhibitor» of Moneamme Oxidase B, Phonnacology and Cfotíeai Use In Néurodegenerasive Disorders”, 1. Szelényi, 1993, Bírkhkuser Verlag Basel, Svájc, továbbiakban csak Szelénéikéntemlítjük),
A szelegilint jelenleg orálissá adagolják szokásos tabletta formájában, amelyet egészben kell lényeim vagy szokásos szirup tóért mennyiségét kell gyorsan lenyelni. Ennek, megfelelően az ily módon adagolt szelegiha felszívódik a gyomor-bél traktusból, azaz a gyomorból, a vékonybélből és a vastagbélből a tnájkapu érrendszerbe-, és- a májba kerül a nagyvérkör elérése előtt. Á szelegiifo hatóanyag elsősorban a májban alakul áll metabolitokká, mely utóbbiak közül néhány nem kívánatos., bitnek megfelelően az: abszorbeált szelegílin első áthaladása a májon « gyógyszer túlzóit métábolizrausát eredményezi és ezért- az abszorbeált érintetlen szelegilín dózis jelentős része sóba .nem éri el a vérkeringést és ezáltal nem jut az agyba. Ez a jelenség az első áthaladási effektusként írirst pass effect) ismeri és az Ily módon adagolt szelegilín biológia! hasznosulása csökken (Isd, Hemoaen és isai, Cliaical Pharaacolőgy ót Tberapeutics, Só. kötet, ő. szám, 1994,742-749. o.).
Továbbá ismeretes, hogy a szelsgilin metabolizálódás- útján N-dezmetil-szelegiimt, mctamfetamint és amfetamint hoz létre a következő t-nelabolikus ütőn:
Akisszám; 86314-579
Bár foltételezíék, hogy az N-áezsnetil-szelegiíin hozsájársdlrat a xaoactóiu-oxiáázok kívánt gátlásához (bd. Rcmoxtea és· tó, 1 993, Szelényi 1 0, fojezcteh a mstamfetmm és amfetaínin nem gyakorol sentmllyea előnyős hatást a Parktasoa kórra. Valójában, minthogy masd a nsetan-fetaínin, mind az arufetsnrin a központi iáegrendszer és a szív sdumlánsai. jelenlétük sem kívánatos ntd^kkatást eredményez, mint pl, alvásképtelenséget és sítív-arrhytmiát, A központi idegrendszert stimuláló hatás mfoiisalizáiására jelenleg a szelegilin kapható dózísfonnáit legkésőbb délben kell adagolni, ügy, hogy· a nem-kívánatos stimuláló hatás elmúljon, mielőtt a páciens a nap-végén aludni kíván. Világos, hogy ez a szituáció nsa kielégítő.
A pam-Euca-szcIegilm a szelegilin analógja, ez is meauamiíooxífolz; B inhibitor és hasonló farmakológiai hatást mutat a szelegllirshez.
Sok más vegyulet, melyek a szslegilinhez kémiailag hasonlítanak, szintén rendelkeznek mönoasni»osidáz-B gátló tukjjdonságoldíal és közülük számos vegyulet alkalmazható Pariánson kór kezelésére, depresszió kezelésére és/vagy Alzbeimer kór kezelésére és/vagy megelőzésére. Az. ilyen MAO-B inhibitorok közül a következőket emlíihetiúk: lazsbemío [N-{2-aínínoenlj-5-klőr-piriásn-2-líarhoxainid-hidrokloridj; razagiíin |2,3díhidro-N-2-propinil-lPí-ÍRdén-l-amínj; 2-SUMP ^N-t2-bntil)-N-metií-propargíl-amin; M-2-PP {N-met8-N-{2pentil)-propargil-:ímin]; MBL-72145 [bto-Cfínta'-metíl&íj-S^-dttnetoxí-beazol-eíaatsem!'»] és mof&gíhn í(E)-4Suor-ií-(tiu<jr-n3.etilén)'benzxsí-botímamm.”hiároklerid'j,
Klinikai szempontból igen kívánatos lenne a MAO-B inhibitorok adagolásának olyan módját találni, melynek segítségével, a hatóanyag biológiai hasznosulása fokozható lenne, és ezáltal a tnonoamin-oxitláz B gátlás gyorsabban- beállna és hosszabb ideig hatna.
A találmány szerint olyan gyógyszerkészítményt gáláitok orális átlagolásra, amely egy hordozót és hatóanyagot -tartalmaz, amely hatóanyag mosoastía-axídáz B inhibitor és a készíteátsyt az jellemzi, hogy kiszerelése folytán a hafoímyag gyomor előtti abszorpcióját segíti elő, A „gyomor előtti abszorpció” kifejezés arra utal, hogy a hatóanyag a tápcsatorna azon részéből shszorbeáiödik, amely a gyomor előtt vsa, és ide tartozik az orális, szabi fogváli», szájgaratí és nyelöcsövi .absaatpció.
A MAO-B fohibiíorokat tartatlussző készítmények gyomor előtti abszorpciójának hatását az alábbi 3. példában a szelegüime leírt módszerrel lehet felmérni. Ez a teszt hasonló a bukkális abszötpeiős teszthez, amelyet φ >*** * * *
X»** ♦ ♦* *
Karrss és Rehmson ínak le & 3. Phatm, Sci. 1$Ü2, 81. kötet 1-10. oldalán, amely elismert módszer a gyógyszerek bukkális abszorpciójának kiértékelésére. ily módon a M.AG-B inhibitor kisutkailag hatásos dózisát tartalmazó íeszíkésziíményt 1 percig kell a szájban tartani, mislóit kiköpik. A szájai ezután 3 adag, egyenként 25' ml vízzel öblítjük, melyeket szintén kiköptefünk. Ezután tnegbatárosztík a MAO-Ö inhibitor ősszmemtyiségéí a kiköpött szájmosö vizekben, megfelelő analitikai technológia, pl. .H'FLC alkalmazáséval, és a visszanyert MAO-B inhibitor mennyiséget levonjuk a kezdetben a szájba helyezett össz-gyógyuzermensnyíségbők hogy meghatározzak a gyomor előtt abszorbeált őssz-gyógyszsrmssmyiségeí. Ahitoz, hogy jelentős mennyiségű bukkális abszorpció lépjen fel, előnyös általában, hogy legalább 5 % MÁO-B inhibitor abszorbeálödjon I perc alatt a teszi során, még előnyösebb, ha az abszorbeált mennyiség 1 perc aktit legalább 10 %, és legelőnyösebb, ha legalább IS % MAO-Fí inhibitor abszorbeálódík 1 percen belük
Feltételezhető, hogy a gyomor előtti abszorpció elsősorban a szájban, a nyelőcsőben és a garatban abszorbeálődik a nyákhártyán kérésziül., 'Ennek megfelelően előnyős, ha a találmány szerinti készítmény úgy állítjuk «10, hogy a hatóanyag. abszorpcióját elősegítse a szájban lévő, a nyelv alatti, a garatban és/vagy a nyelőcsőben levő ayákhártyán keresztül..
Ezért előnyös, ha a találmány szerinti készítmény olyan formában van, amely a hatóanyagot érintkezésben tartja a szájban lévő, a nyelv alatti, a nyelőcsőben és/'vagy a garatban levő nyákhártyáv&k
A. találmány szerinti készítményt előnyösen viszkózus emulzió, szirup vagy elixir, szublirsgváhs tabletta, lágy gél, cukorka, vizes vagy vízmentes cseppek vagy más őözisfermában állítjuk elő, amely sora alkalmas, hogy a hatóanyagot szabályozott formában szabadítsa tel a nyálban vagy a szájban levő, a nyelőcsőben ás/vagy a garatban levő nyákhártyáböz, egy gyorsait adagoló áózisferma előnyösen, gyorsan felszábadttja a hatóanyagai a szálüregben vagy egy bio-tapadó rendszerben.
A „bio-tapadó rendszer” kifejezés olyan szilárd vagy folyékony dózisformára utal, amely testhőmérsékleten szabályozott hatóanyag leadást és bio-tapadási jellemzőket mutat. Ez a dózisfonna leltet egy vfe-az-oiajbaa természetű emulzió, melynek belső fázisa nagyobb mint külső fázisa, Ilyen bio-tapadó rendszerekre példákat felálbairmk az 50553Ö3 számú US A szabadalmi leírásban. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a Parkissos kóros páciensek maximum 82 %-ának nyelést nehézsége van és sok ilyen páciens hajlamos nyáladzásrs. Ennek megfelelően a fent felsorolt dözistermák közül a gyorsast diszpergáló dózisformák különösen előnyösek, mert ezek gyorsan szétesnek a szájban és ezzel a fenti problémákat csökkentik. Ezért az ilyen gyorsan diszpergáló dözisíormák könnyebben be vehetők a páciensek által és könnyebben adagolhatok. Az ilyen gyorsait diszpergálödő dózisfbrmára példa található a 4855326 számú USA szabadalmi leírásba®, amelyben olvadt pergethető bordozősze.rt, .pl. cukrot egyesítünk a batoattyaggal és a kapott eiegyet vattacukor-szerű készítménnyé pergetjük, A pergetett vattacukrot ezután gyorsan diszpergáló, igen porózus szilárd dózísfortnává préseljük.
Az. Sí20549 számú USA szabadalmi leírásban egy gyorsan diszpergálö mátrix rendszer szerepel, melyet úgy állítanak elő, hegy először egy mátrix-képző oldószerben: diszpergál.í rendszert megszilárdítanak, majd ezt. követően a megszilárdult mátrixot egy második oldószerrel hozzák érintkezésbe, amely lényegében az első oldószerrel elegyedik az: első oldószer megszilárdulási pontjánál alacsonyabb hőmérsékleten, a mátrix-képző elemek és a hatóanyag lényegében oldhatatlanok a második oldószerben, ezáltal az első oldószert gyakorlatilag el lehet távolítani, és így egy gyorsan áíszpergálódó mátrix keletkezik.
Az 50790}8 számú USA szabadalmi. leírásban egy olyan gyorsan diszpergáló dőzisforatet írnak le.
•amely egy vízben oldódó hidratálható gélből vagy habképző anyagból álló porózus vázból áll, amelyet víszd hidratáltak, a hidratált állapotot megszilárdhották. egy merevilőszerrei, és egy folyékony szerves oldószerrel dehidrálták Q°C-on vagy ez alatti hőmérséklete®, űrt hagyva ezáltal a hidratálé folyadék helyén.
A Wö 93/12769 számú neoizeíkőzi közzétételi iratban (PCT/JP93/Ö163I) egy igen alacsony sűrűségű, gyorsan diszpergálő dózisfomáí írnak le, melyet, agarral, a mátrix-képző elemeket tartalmazó vizes rendszerrel és a hatóanyaggal géleztek, majd eltávolították a vizet huzatul vagy vákonm-sssárítással.
Az 5298261 szánná USA szabadalmi leírásban olyan gyorsan diszpergálő dósisformákat írnak le, amelyek részben összeesett tnsttrxhálözasból állnak, amelyet a mátrix összeesésí hőmérséklete fölötti hőmérsékleten vákuumban száritobak. Azonban & mátrixot előnyösen legalább részben a mátrix, egyensúlyi fagyáspontja alatt, szárítják,
A WO 91 /0475? számú közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben CECT/US90.Ü52ÖŐ} olyan gyorsan diszpergáló áőzisíormákat írnak le, amelyek pezsgő, szétesést elősegítő szert tartalmaznak, amely a nyállal érintkezésben pezsegni kezd és így idézi elő a dőzssforma gyors szétesését és a hatóanyag diszpergálődását a száj üregben,
A „gyorsan dlszpergáló dózisiórma” kifejezés az előző bekezdésekbe® leírt valamennyi dózisíipttsra vonatkozik, azonban különösen előnyös a 1548022 számú sagy-britanniaí szabadalmi leírásban leírt gyorsan diszpergálő dózisforma, amely szilárd gyorsan diszpergálő dőzisfomsa a hatóanyagból és egy vízben oldódó vagy vízben diszpergálhaió, a hatóanyaggal szemben mert hordozóból álló hálózni, amelyet égy kapunk, hogy a szilárd: halmazállapotú készítményből az oldószert szublimáljuk, mely készítmény a hatóanyagból ős a hordozó oldószeres oldatából áll.
Előnyös, hogyha a találmány szerinti készítmény 1 - 19 ssnp alatt, különösen 2-8 mp alatt szétesik, amikor a szájüregbe kerül.
A fent leírt előnyős tipnső gyorsan, diszpergálő dózisforma esetében a készítmény előnyősén tartalmaz még a hatóanyagon kívül mátrix-képző szereket és: szekunder komponenseket. A találmány szerint mátrix-képző szürkém használhatunk állati vagy növényi proteinekből származó anyagokat, pl. zselatint, dextrint és szóját, búzát és pszüliam mag-proteineket, gumit, pl. gumíaoibikumot. guars, agarí és xantó&t, poliszaőharidoka;, algínátokat, katboxl-nuaíl-celiolózí, karragenánS, dextránokat, pektiueket, szintetikus polimereket, pl. polivisilpúrokdont, és polipepbd/protem- vagy pohszacharld komplexeket, pl. zselatm-gtmuarábikum komplexeket
A ttsíálmány szerint alkalmazhatók még mátrix -képző szerként a cukrok, pl., mannit, dexiróz, toktóz, gaiakíöz és trehalóz, elktosos cukrok, pk ciklodextrin, szervcth® sók, pl. aáúiuns-foszíát, nátrium-klerld és aíumimusn-ssdikáíök, és 2-12 szenatomos amiuosavak, pl. gliein, L-alanin, L-aszparttosav, L-giutamínsav, Lhidroxiprolin, L-izoleuem, L-leacin és L-féml-alanm.
Egy vagy több mátrix-képző szert a megszilárdulás előtt az oldatba vagy szaszpenziőba is adagolhatunk. A mátrix-képző szer jelest lehet a felületaktív anyagon kívül vagy felületaktív anyag nélkül is. A mátrix-képzésen kívül a mátrix-képző szer elősegítheti a hatóanyag diszpergálődását is az oldaton vagy szuszpenriőn belül.. Ez különösen előnyős olyan hatóanyagok esetében, melyek nem elegendő módon oldódnak: vízben és ezért inkább szuszpendálhatók mint oldhatók.
Szekunder komponensek, pl. konzerválóanyagok, auíioxidánsok, felületaktív anyagok, viszkozitást tóközök, színezöszerek, ízesítőszerek, pri-módosbók, édesítőszerek vagy ízjavítók is adagolhatok a készítménybe.
* < ♦ *«
SxÉtsezékként alkalmszhahmk piros, fekete és sárga vasoxidokat, FD & C festékeket, pl FD & C kék 2-t és ,FD & € piros áö-U, amelyek Elba & Everard termékei. Ízesítőkén; alkalmazhatunk fodontnőnhtt, ribizlít, édesgyökerét, narsxseset, ciíromo;, gr3peírni;o;, kmtméilí, vaníliát, cseresznyét és szölölzt valamint ezek kombinációit. pH módosítószerként hasznáihshmk citromsavst, borkősavat, fesafacsavst, sósavat és swaíeíns&v&k Édesítőszerként pedig aszpartámot, aceszmiam kálintnot és ttiaraabní. Megfelelő ízesítőszerként alkalmazható a nátrio;nmdrogén-kaíbofiál, iooeserélő gyanták, eíklodextrln zárványkomplexek, adszorbátok vagy mikrokapsznlázott hatóanyagok.
A találmány szerinti előnyős készítmények. hatóanyaga az (í) általános képletü hatásos MAÖ-.8 inhibitor vagy savaddtciós sója.
ΐ
CRj-CK---#--CHgC=CH (0
CK3 ahol
X jelentése hidrogénatom, vagy előnyösen {Betűcsoport és
Y jelentése Enoraiem vagy előnyösen hidrogénatom.
Különösen előnyös, ha
X jelentése metílcsoport és
Y jelentése hidrogéttaíotn, azaz az aktív MÁO-B inhibitor szelegilm.
A szeíegíhxi vagy pata-Öaor-szelegíim, amely a gyomor -előtt ábszotbeálódik- a készítményből a találmány széria;, egyenesen a szervezet n^yvétkőrébe- kerül, ezáltal elkerüli a májban az első menetű metabolizmust, Ennek megfelelően a netn-kivánt metabolhok kezdeti gyors termelése csökken és az aktív szelegíiin vagy para-fíuoo-szelegilin biológiai haszaosnlása nő. Ez számos előnnyel, jár. így például az aktív szelegíiin-vagy para-tluorszelsgiim nregnovekedsti bio-haszsosalása azt jelenti, hogy a szelegíiin vagy pm-Suat-szelegilia dózisát csökkenteni lehet a kívánt hasznos hatás elérése mellett. Ez további csökkentheti a nem-kivánatos metabolitok termelését és a szelegíiin esetében a nretantfeteai® és am&tamia központi idegrendszerre és a szívre gyakorolt stimuláló hatása is csökken. Következésképpen a találmány szerinti készítmény dózis-időzítését nem kell megkötet.
A szelegíiin (I) általános képlete analógjai esetében a hatóanyag a készítményben előnyösen 1 -30, még előnyösebben 1-20 íömegszázalék mennyiségben van jelen. Az is előnyös, ha a hatóanyag a készítményben 0,25 - 30 mg, még előnyösebben 0,5 ~ lő mg és különösen 1 - 5 mg mennyiségben van jelen.
Más Μ AO-8 iírbibítörök esetében ezek Is kíinikaiíag hatásos koncentrációban. lesznek jelen.
A találmány további vonatkozása .saersat a fent definiált gyögyszetkészftoéayeket úgy álíltjök elő, hogy hordozó; és M'AO-B gátló hatóanyagot Összekeverünk.
A találmány kiterjed a fent definiált, Parkhsos kór kezelésére alkalmas készítményre is,
Mint említettük, mind a szeiegíiis, mind a psra-Snor-szelegilin nioseamin-oxidáz .8 inhibitorok.. A monoamin-oxidáz E előnyös anyaga a lenii-edl-amín, amely az: agyban természetesen előforduló anyag. A feaiietü-axnia szerkezetileg igen hasonlít az amfeísminrs és újabb vizsgálatok: azt mutatták, hogy a fentl-etil-amis nenromöduláíörkéni működik, ás ezáltal hangulatjavító hatású. Válójában ezt a tényt igazolja, hogy a depresszióban szenvedő pácienseknél azt találtak, hogy az agyban a feml-etil-amin színt a sormális alatti.
« «
Ennek fényében a monoamin-oxldiiz 8 itjhibiiorok, mint pl. a szelegiiin, hasznos lehet depresszió kezelésére is, minthogy & mon<wn.woxidáz B gátlása a leml-sril-ansín megnöveli szintjét eredményezi, Gyakorlatban azonban azt találtak általában, hogy magasabb dózis, rendszerint napi oö-öö mg szelegiiin szüksége» hosszabb periódusra a depressziós páciensek hangulatának javítására, Az ilyen nagy dózisok azonban mind a tncsnoaminoxirlaz A, mind a monosmm-oxidáz B aesn-speeírikus gátlásával kapcsolódnak össze, a szelektív monoamin•oxidaz B gátlás a szelegiiin alacsonyabb dózisánál, lö mg-nál vagy ennél kevesebbnél következik be, Bár a nionoamin-oxidáz A-nak. igen kicsi hatása van. a ienii-eril-nsrin metabolizmnsára, foUétefozték, hogy a ntonoamin-axidáz A gátlása atnidepresszáns hatást idézhet elő azáltal, hogy gátolja a norepmefrm és 5-hldroxitriptasnín (saetotentn) dezanrisálását, mely utóbbiak hiánya is kapcsolatos a depresszióval. .Azonban a mosoamin-oxiááz A gátlást!, nem-kívánatos szív-érrendszeri hatásokat eredményezhet, továbbá tiraminelöklézett magas vérnyomásos krízis is bekövetkezhet, un. „saiíltaiás”. A szeleguin vagy más MAO-B inhibitorok magas dózisainak alkalmazása depresszió elles tehát távol áll az ideálistól.
Egy másik lehetőségként javasolták, hogy a szelegilint alacsony dózisban, 1Θ mg-ban adagolják fenílalaninnal együtt (250 mg), atnely utóbbi a fonil-etil-amin étrend! prekmzora. Ebben a kombinációban a szelegiiin gátolja a monoamia-oxldáz B termelését, ezáltal gátolja a ienil-ehl-amin dcxaminálását és a fentinlanin fokozza a fonii-etil-amín szintézist. Ennek következménye a fenil-eiri-ttmm megnövekedőit szintje az agyban és ezzel javul a hangalat. Azonban két szert kelt adagolni és még mindig kevés az antidepresszáns hatás,
A mai napig egy tanulmány sem mutatta ki a konzisztens sntídepresszáns hatást egyedül szelegiiin alacsony dózisainak adagolásával. Azt találtok azonban, hogyha szelegilint vagy más M.AÖ-S gátló vegyüleies a találmány szerinti készítmény formájában szerelünk ki, növekszik, a foníl-etii-amín mennyisége s testben és ezzel jó antldepresszáns hatást lehet elérni a monoanrln-oxhláz 8 szelektív gátlásával kapcsolatos dózisszrníeken. Ezen túlmenően valőszluőbh, hogy hamarabb beáll ez a hatás mint a létező készítményekkel és a szelegiiin esetében az alacsony dózisszint együk jár a nent-kíváoatos meíábohtok alacsony szintjével és ezért a kapcsolódó mellékhatások csökkennek.
A találmány szerint tehát a fent dermiáh készítményt depresszió kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer gyártására, alkahnazhatjuk.
Újabb kutatások azt mutatták, hogy a szelegiiin és más MAO-B inhibitorok Ateheóner kór kezelésére érivagy megelőzésére is pozitív hatással vannak, minshogy ez az állapot is kapcsolatos a monoantin-oxidáz B szint markáns növekedésével az agyban, ha összevetjük a korban Illő kontrollal, Ennek megfelelően, minthogy a szelegiiin és más MAO-B inhibitorok találmány szerinti kiszerelt készítménye a hatóanyag megnövelt bíohasmmsulását matatja, az ilyen készítmények különösen hatásosak az Alzheimer kór kezelésére- és/vagy megelőzésére, ntiközben minimrtizálhatók a nem-kívánatos metahohtok és kapcsolatos mellékhatások.
A találmány kiterjed a font definiált készítmény alkalmazására Abcltómer kór kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer gyártására.
Minthogy jól ismert, hogy az Alzheimer kórban szenvedő deraenclás páciensek, nem tudnak megfelelni a kezelésnek és lehetitek ttem-kooperálők és még ki is köphetik a tablettákat, különösen előnyösek, a találmány szerinti gyorsan diszucrgáló dóaísformák, míntbogy nemcsak gyorsan szétesik a hatóanyag a szájban és ezzel csökken a komplett dőztsforma kilökésének alkalma, de azt is megállapítottuk, hogy a hatóanyag lényeges arányban abszorbeálódlk a testben a dózísformából akkor is, ha egy részt kiköpnek.
♦ ΧΦΦΦ Φ Φ * * κ « φ χ ♦ *»
A találmány továbbί részleteit a kővetkező példákkal ílltíszháljuk.
Ϊ, Példa
Szelegüin gyorsan: diszpergáló dózísibrrnájásak előállítása
a) . SzelegUin-hklrckterid 2,9 %-os diszperziójának eldáliításs
729 g zselatint és 540 g nsamhioi 1.5,73 fcg tisztítod víz egy részében diszpergáltink oly módon, hogy alaposan összekeverjük s komponenseket .egy vákuumkeverö üstben. A. fennmaradd 1,5 I vizet vákuum alatt adjuk hozzá, miközben horgonykeverével keverjük. Az eiegyet ezután íéhneleghjük áCVCtz^C-ra és 10 percig homogenizáljuk. Ezután lehűtjük az eiegyet szobahőmérsékletre és hűtéskor az elegy 4500 g~os részét egy rozsda-mentes acéledénybe helyezzük és egymást: kővetően ehhez hozzáadunk 360 g glieiöí, 90 g aszpartánmt, S4 g grapefmit Ízt, 54 g epatím sárgát és 90 g ciiriunsavat. valamint 360 g szelegilín-bódroklerídot, miközboo. egy asztali hortKsgeííizíViöval homogenizáljuk. Az elegy maradékát egy második rozsdamentes acéledénybe viaszok át. Az eiegyet 10 percig homogeoizáljnk asztali keverővei a gyógyszer feloldására. Amint ti színezék dtszpergálédása helbjezödlk, az elegy első edényben levő homogenizált részét visszahelyezzük a keveróüstbe a második edényből származó eleggyel együtt Áz egyesített keverékeket ezután legalább 20 percig keverjük, A diszperziós tömeget ímmegenízáljuk, hogy biztosítsuk a teljes elkevereáést.
b) 5 mg egység szelegtlia-hidroklorid előállítása
250 mg 2.0 %-os szelegiSin-hidrokiorid diszperziót amelyet az aj p»:nt szerint állítunk elő, beiölljük 12 mm átmérőjű előre kialakított fóliacsomagokba. A fölíalatnlttát 200 nm PVC/30 ,em PP3PVDC (90 g<m2)'. A termeket azonnal fagyasztjuk egy folyékony mtrogéa fagyasztó alagútba» és .a fagyaszioh termékei ezután legalább 24 éráig -20rí alatt tartjuk:, mielőtt egy liofílízálö készülékben +20*G szárítási Ifórnérsékletea és 0,5 mbar nyomáson fagyasztva szárítjuk. A fagyasztva szárított egységeket emwáa megvizsgáljuk a kritiktis hiányok jeleslétének kirostálására és a. sarzs maradékát papír és fólia Ismmátamből álló fedőfóíiával lezárjuk (20 üss alamínirnn). Ezután mindén fóiíacso-nagolást egy sarzsszámmal látunk el és egy előre kialakított zacskóba beesomagoljttk úgy, hogy a tollát behelyezzük a zacskóba és a zacskó nyitott végéi teljesen lezárjuk. Minden zacskót ezután a tennék nevét, a sarzs számát, a gyártás napját és a szállító névéi tartalmazó címkével látunk el
Minden dózisforma. összetétele a kővetkező:
| Komponens | Tömeg (mg) | A készítmény tő | |
| Tisztított víz 11SP/EP* | 218,500 | 87.4 | |
| Szelegilin-hídroklorid | 5,000 | 2,0 | |
| Zselatin EP/USNF | 10,000 | 4,0 | |
| MarmiíöP/DSP | 7,500 | 3,0 | |
| Ászparíám EPAJSN | 1,250 | 0,5 | |
| Grapefruií íz 502.106/A | 0,750 | 0,3 | |
| Glicin USP | 5,000 | 2,0 | |
| Citrosnsav EP.-USP | 1,250 | 0,5 | |
| Opatíat AD-229Ö1 sárga | 9,750 | 0,3 | |
| ................................................................. | 250,000 | 100,0 |
* azt jelzi, hogy a liofílízálás során, eltávolítva, :« « » φ φ φ* Φ > * Φ » ν««« Μ ««» Φ **
2,Pé!ds összehasonlító - fatmakoktei&ikBs vizsgálat
A kísértet célja összevet»! az 1. példa szettet! szelegílte-b-idrokteriá bkí-siozzáférbeteségéí a kereskedelemben kapható- szelegdki-ikiksrkíorkl tabletta készitménnyei, jsely utóbbit „Movergan védjeggyel ellátva árusít Ásta Medina AG„ Weismüílerstrasse 45,őOÖO Frankfurt ara Maki, Németország.
Egy nyitott cérikéjü, tetszőleges elrendezésű (mtáoBtízák) kétféleképpen keresztezett önkéntes vizsgálatot végezttek a következőképpen. Bármilyen nemű, 45 -71 év közötti 24. egyént, akik írásbeli beleegyező nyilatkozatot adtak, alapos gyógyászati vizsgálatnak vetettünk alá, hogy megállapítsak., hogy alkídmasak-e a kísérteiben való részvételre, A. páciensek az előre meghatározóit randomizáoíós terv szerint kapták a kezelést és vagy az I. példa szerinti készítményt vagy a „Movergau” készítményt kapták. A farmakokkietíkai paraméterek raeghatározására véna-teákat vettünk az alapvonalon, azaz közvetlenül a győgyszersdagolás előtt, maid 0,25» ¢1,5, 0,75, 1, 1,5, 2,2,5, 3, 4, 5, ó, S, 10, 12,24, 48, 72 és 96 óra máivá, Az eljárást lépéseket 2 héttel később megismételtük, amikor a páciensek keresztezve voltak, hogy megkapják a második győgyszeraöagoí. A. szelegilinhidroklorkksr egyszeri 10 mg-os dózisban adagoltuk, melyet 2,5 sng-os tablettákból állítottak. össze az 1. példa szerinti készítményből vagy a „Movergan” készítményből.
Kísérleteket végeztünk, hogy meghatározzuk minden vérplazma mintában a szelegílm, az N-dezmeíib szetegslin, a msiamféíamm és az amtét&mia koneenimeibí. Mind a négy analizált anyag esetében a kővetkező ternrakokmsdkni paraniétereket határoztuk meg: biológiai hasznosulás (a gyógyszerkoueentráeíé/idö függvény görbe alatti területként mérve), Cmax (az elért maximális plazmakoncetitráoló) és Ttnax (az az időpont, amelynél a Csaax-ot figyeltük meg)
Az 1-4. ábrákban grafikus formában ábrázoljak az eredményeket, minden ábra a használt vegyidet koncentrációiul matatja a vétpiazutáhari az: idő függvényében, amely időben a mintát vettük az 1. példa szerinti készítményből és a „Movergan néven védjegyzett tabletta készítményből, Az 1. ábrán a vegyidet a szelegilin, a 2, ábrán a vegyiket az N-dezmesii-szelegilin, a 3. ábrán a vegyüieí a meiam&tamín, a 4, ábrán pedig az amíetamin.
A számszerű eredményeket az 1. táblázat mutatju. Ebben a táblázatban az N-dezraedi-szeiegiik·,. a metsmíetam.in ás az amreíarnin. ezen .vegyöletek: L-i-)-izomerjeire «tat.
1, T AB ΚΑΚΆ T
| Szelegilin | N-deztnedi-sselegilin | Meiandetandts. | Amiéi amin | |
| AUC | ||||
| 1. Példa | 6,93 | 36,53 | 215,43 | 104,85 |
| Movergan | 0,83 | 35,60 | 234,91 | 108,01 |
| Cmax | ||||
| 1,Példa | 5,17 j 14,47 | 8,90 | 3,01 | |
| Movergan | 0,86 | 17,36 | 10.59 ________________________________________ | 3,54 ____________________________ | |
| Tkjuk | ||||
| 1. Példa | 0,33 | 0,71 | 2,40 | 5,40 |
| Moverg&n | 0,5-8 | 0,72 | 2,16 | 4,16 |
| Kulcs | AUC | .A plazmakoncentráció idő görbe alatti terület (ng.h/ml) |
Az 1-4. ábrából és az Ϊ, táblázatból kitűnik, hogy a szeiegshn bio-bozzáférbetőséae az 1. példa szerinti késritményből nyolcszorosa a szeiegiíin bio-hozzáíérhetőségenek a „Movergan” készibnénybök ásnák ellenére, hogy mindkét készítmény azonos mennyiségű hatóanyagot tartalmazott Az N-dezmstd-szeh!gshn biohozzáfor·· hetősége igen hasonló mindkét készítmény esetében, A metemfetamín és amfoíamin bio-h©zzáférbetősége, mely vegyületeteól ismeretes, hogy nett? járulnak: hozzá a gyógybatásboz, igen hasonló az 1, példa és a „Movergaa” készítmény esetében,Azonban, annak tükrében, hogy az L példa szerinél készítményből származó szelegílío biohozzáférhetősége sokkal jobb, feltételezbetö, hogy a szeíegilín dózisát lényegesen lehet csökkentem, és ezáltal lényegesen csökkenthető a neöX’khtáraatos központi idegrendszeri és szivstimnláiő metsbolitok mennyisége és csökkenthetők az ezek áltsd okozott nem-kivánatos mellékhatások, miközben megőrizhető a plazmában a kiváni szeiegifin színt, és ezáltal megőrizhető a monoamin-oxidáz 8 gátlással kapcsolatos gyógyászati hatás.
Az 1. táblázatban a szelegílin plazmakoncentráció időgörbe (AÜC) alatti terület és az N-dezrneüI-szelegilm AüC-jének aránya a „Movergan” készítmény esetébe». 0,9233, világosan mutatván a szelegtlin túlzott rtetabohzrnusát bs ebben a dózisíhrmában adagoljuk. A megfolelő AUC arány az í. példa, szerinti készítmény esetében az 1. táblázat szerint 0,1894. Ez azt mutatja, hogy a szeleghis gyomor előtti abszorpciója azt eredményezi, hagy az adagolt dózis nagyobb arányban ábszorbeálddik sem-nsetabohzált fanodban, Azt matatja továbbá, hogy a szeiegdintN-dezmeiil-szeiegílm ÁVC arányt a gyomor előtti abszorpció fókának másik indikátoraként lehet használni szefegitm tartalmú készítményekben a találmány szerint Általában előnyős, ha a szelegiitn AD'C és az N-áezínedl-szelegihn AüC aránya nagyobb mist 0,05, még előnyösebbe» nagyobb mint 0,075: és legelőnyösebben nagyobb mint 0,10.
3, Példa
Előgyomor abszorpciós vizsgálat
A találmány célja, hogy megállapítsak az 1. példa szériát előállított szeiegilin-hídrokforíd készítmények szablísgvális abszorpcióját, A szelegílín gyomor-bélrendszeri abszorpciós fokának kontrolijaként a kereskedelemben kapható szclegimt-hsőrokierid iermakokinetikai profilját használtok, mely készítmény „Eldepryl” védjegyzett néven Somerset Fharmseeutieals íac, 77? South fíarbour Isl&nd Soulevard, Sülte 880, Tsnrpa, Florida 33602 terméke. Ezerskíval a kísérlet arra .szolgáit, hogy összevessük .24 órán. keresztül a fonil-etit-amin és az: 5-hidröxi-indo-eceísav (5-HIAA) vizelet-kiválasztását azon páciensek esetében, akiknek ezeket a készitményeketbeadtuk.
Ez a kísérlet egy nyitott címkéjű, randotnlzált háromféleképpen keresztezett önkéntes vizsgálat volt és a kővetkezőképpen végezföfc bármilyen nemű, 45 és 62 év közötti 11. pácienst, akik írásbeli beleegyezést adtak, alapos orvosi vizsgálatnak vetettünk alá, hogy megállapítsak, hogy alkalmasak-e a kísérletben való részvételre. A páciensek mindegyike sorrendben a kővetkező kezelést kapta sgy előre meghatározod rasdomizáeiós terv szerint í} 2 x 5 mg Ehlepryl tabletta 150 ml vízzel (lő mg Eldepryi)
2) Az 1. példa szerint előállított 2x5 mg szelegllin tablettát 1 percig kellett a szájban tartani, majd kiköpni és s. szájat 3 x 25 ml vízzel öblíteni, majd ismét köpni (1. példa, 2,§ö mg) j Az I. példa szerint előállított 2 x 5 mg szétégd® tabiette, melyeket, a szájban 1 percig. kellett tarte- ÍOni. majd lenyelni (I, példa, 1G mg)
A vérmintát a tármakekineíiktti. paraméterek meghatározására az atapvonalon vettük, azaz a gyógyszeradagolás elést közvetlenül, majd Ö,ÖS, 0,16, @,25, ö,S, 0,75, 1, 15, 2, 3, 4,6 és 12 óra múlva. A vizeleimintákat azonnal vettük a gyögyszeradago.lás elölt és 0-2 óra, 2.-4 óra, 4-6 óra, 6-12 óra és 12-24 órás periódusok alatt.
A kísérleteket azért végeztük, hogy meghatározzuk .minden vérplazmában és vizcietuírníában a szelegíhn koaceatmciót, valamint a feul-etil-astni-a és az 5-hiílroxí-in<iöl-«cotsav (5HIAA) koncentrációját máidén vizeletmintáhan mértük. A. szelegiliut mértük a nyálban és a szájntosóvízben is,
A. fenil-ehl-ítmht az előnyös anyag a monoamín-oxsdáz B-re és esnek megfeíelfet esnek kiválasztása is növekszik,. ha a MAO-B gátlás bekövetkezik, Az 5H.1AA. egy bomlástermék, -amely akkor keletkezik, ha a MAO-A hat az S-h-ídrosá-triptamíro (sÍierotonin). Ha a.MAÖ-A gátolva van, akkor csökken a kiválasztott 5HI.AÁ szint is.
A kmuteásy eredményeit grafikus formában az 5., 6, és 7. ábra mutatja. Ha az 1, példa szerint előállítóit tablettákat 1 percig tartják a szájban és a nyálat kiköpik, akkor a szájmosó folyadékban átlagosan 7,Ö4 mg szelegiliniriárokferiá koncentrációt mértünk, Eszerint átlagosan 2,96 mg szelegilin-hidroktóriá abszorbeáfódik. a gyomor előtt ezzel a kezeléssel. Ezért a páciensek 2,9é mg vagy 1Ö mg szefegiíin-biároidoridoi kaptak az l. példa szerint előállított 10 mg-os készteiénybői és 10 rag szelegiiiní kaptak az Eldepryl készíhnésyböi. Az 5, ábra a vérplazma minta szeiegiltn koncentrációját ábrázolja az idő függvényében, amelyben a mintát vettük, mind az 1. példa szerint előállított kiköpött és tenyelt készíímáayre (I. példa, 2,96 mg, és 1. példa, 10 mg), mind az „Eldepryl” néven áraritott 10 tng-os tabletta készítményre. A 6, ábra az Összesített S-hidroxí-mdoí-ecetsav kiválasztást mutatja a vizeletben.24 óra slatt. A 7. ábra a knaulariv ikrái-etii-asdn kiválasztást mutatja a vizeletben 24 óra abtt.
Az $, ábrából kitörik, hogy a szelegtliu bio-hozzáférietösége mind a kát 1. példa szerint előállított 2,96 mg-os kiköpött ekvivalensből és a 10 mg-os lenyelt dózisból nagyobb, mint az „EldepryF’ készítményből származó szeleghiné, annak ellenére, hogy az 1. példa szerinti 10 mg-os lenyelt készítmény ugyanolyan mennyiségű hatóanyagot tartalmazott mint az „Eldepryi” készítmény, és a kiköpött esetében a hatóanyag mennyisége kevesebb volt mint egyhartnada az ,,Elöepryr készítménynek. Ezen túlmenően a 7, ábra azt is mutatja, hogy ez a fokozott bto-hozzáíérhetőség ik&pcsolédífe egy dózistüggö feil-etii-anun vizelet-kiválasztás növekedéssel. Ez nem várt eredmény volt, minthogy a megnövelt fenii-etiS-aznin kiválasztást a monoamín-oxídáz B gátlás okozza, és ezért azt. lehetet· hinni, hogy a 10 mg-os szslegihn a standard tóbleftafortnában, azaz az „Eldepn-'l” elegendő áhhoz, hogy az első '24 órában maximálisan gátolja a nionoartón-oxídáz B-t. Ezenkívül« nagyobb íerií-etil-amin kiválasztási sebesség a 7. ábrában az 1. példa szériád 10 mg lenyelt anyagra és az 1. példa szerinti 2,96 mg kiköpött anyagra az „Eldepryl” kéms'tm&myel összevetve azt mutatja, hogy a monoamin-oxidáz B gátlás nagyobb sebességű mint &z előző készítmények, esetében és következésképpen korábban enyhülnek ?. Parkinson kór, az Alzheimer kór és a depressziós hangulat tünotei mint az „Eldepryl” készhménayel.
Az. 1. példa szerinti 10 mg-os lenyelt és I, példa szerinti 2,96 tng-os kiköpöd hatóanyaggal elért monoaminoxidáz A gátlás hiányát a vizeleúrirnák ő-bidrori-indot-eceísav koaeeHtráeióyának: analizálásával igazoltuk, az 5hidrori-mdol-eceíxav az ö-hidroxi-íriplamln, azaz: a szerolonin raetabolitja, amely a monoanáa-oxidáz A fö szubsztrátja (lásd a 6, ábrát). .Az 5-hidfőxi-indoheeetsav koncentrációi a vizeletben hasonlóak voltak az I. példánál (10 mg-os lenyelt hatóanyag), és az 1. példánál (2,96 tng-os kiköpött hatóanyag), valamint & standard „Eklepryf’ tóbletlakészítménynél, azt matatván, hogy az I. példa szerint előállítóit szetegílin készítmények nem okoztak MAOA. gátlást mint a standard tabletták, annak eüenére, hogy a szelegdin bio-hozzáférfeetösége nagyban nőtt.
φ *
-11Az 1. példa szerinti 10 mg-os lenyelt és 1. példa szerinti 2,96 mg-os kiköpött készítmények szetegiliojének nagyobb bio-hozzálerhetősége szemszögéből az látszik, hegy a szelsgilin dózisát lényegesen lehet csökkenteni, ezáltal lényegesen csökken a tnellékhstásekkal kapcsolatos nem-kívánatös metabohtek mennyisége, miközben elérhető .a monenmin-osidáz B gátlásával kapcsolatos kívánt gyógyászati hatás.
A következő példák tovább ilissztráliák azokat a gyógyszerkészlönéttyeket, amelyeket. az 1. példa szerinti eljárással tehet előállítani és amely készítmények elősegítik a sxelegtíin ás más MAÖ-8 inhibitorok gyomor előtti abszorpcióját.
4. Példa
| Komponens | Tömeg (mg) | A készítmény 10s»eg%~a |
| Tisztított víz EP/ÖSP* | 221,625 | 88.65 |
| Szelegilin-bidrokforid | 5,000 | 2,00 |
| Zselatin EMJSMF | 11,250 | 4,50 |
| M&oníí EP/USP | 8,125 | 3,25 |
| Aszpariárn BP/USNE | 1,250 | 0,50 |
| Grapefrtnt íz 5O2.1O6/A | 0,750 | 0,30 |
| Chrotnsnv EP/LÍBP | 1,250 | 0,50 |
| öpatint AD-22901 sárga | 0,750 | 0,30 |
| Összesen | 250,000 | 100,00 |
*a iloítlizálási ehárás során eltávolított 5. Példa
| Komponens | Tömeg (mg) | A készítmény töm.eg%~s |
| Tisztított víz EP/USP* | 224,125 | 89,65 |
| Szelegílin-hidrökloríd | 5,000 | 2,00 |
| Zselatin EP/USNF | 9,375 | 3,75 |
| Marcsit EP/USP | 7,500 | 3,00 |
| Grapefruií íz 502 106/A | 0,750 | 0,30 |
| Cilrntnsav EP/USP | 1,250 | 0,50 |
| Opatínt AÖ-229ÖI sárga | 0,750 | 0,30 |
| Aceszutfám K. | 1,250 | 0,50 |
| összesen | 250,000 | 100,90 |
*azt jelzi, hogy s lioSlizálási eljárás során eltávolitva. 6. Példa
| Komponens | Tömeg (mg) | A készítmény fóaaeg%-& |
| Tisztítóit vlzEP/GSP* | 219,500 | 87,80 |
| Szetegilm-kíárokiefid | 5,000 | 2,00 |
| Zselatin EP/ÜSNE | 10,000 | AÖ0 |
| Mamiit EP/ÜSP | 7,500 | 3,00 |
| Aszpartám EP/USNE | 1,000 | | 0,40 i |
| Glicín USP | 2,500 | 1,00 |
| Ciíronisav EP/USP | 1,250 | 0,50 : |
| Opatsnt AD-229ÖI sárga | 0,750 | 0,20 | |
| Citmtníé 50.15/ÁP | 2,500 | 1,00 |
| összesen | 250,000 | 100,00 |
* azt jelzi, hogy a ítöthizálásí eljárás során ehávolítva,
?. Példa
| Komponens | Tömeg (mg) | A készítmény tö»reg%-a |
| Tisztítóit víz EPrUSP* | 223,625 | 30,45 |
| Szeíegílin-tíiároldertd | 5,000 | 2,00 |
| Zselatin EP/VSNP | 10,000 | 4,00 |
| Mamut EP/liSP | 7,500 | 3,00 |
| Asrpartám EP/ÜShE | 0,750 | 0,30 |
| Orapefnrit íz 502. i GőA | 0,750 | 0,30 |
| Cstío-nsav EP/1JSP | L25Ö | 0,50 |
| Opaíim AD~22901 sárga | 0,750 | 0,30 |
| Nstríum-raUsl-parabéíiefc EP/ÜSMF | 0,250 | 0,10 |
| Nátrium-prepil-pamfeánek EP/llSNF | 0,125 | 0,05 |
| Összesen | 250,000 | 100,00 |
*azt jelzi, ímgy a lioSiizálási eljárás során elíávoíitva.
| Komponens | Tömeg (mg) | A készítmény íöj»eg%~& |
| Tisztított víz EF/USP* | 210,125 | 37,65 |
| Szelegílis-Eiárnkloríd | 5,000 | 2,00 |
| Zselatin EPAJSNF | 10,625 | 4,25 |
| Mamiit EPOJSP | 6,575 | 2,75 |
| Aszpadám BP/USNF | 1,250 | 0,50 |
| OUcia VSP | 5,000 | 2,00 |
| Grapefhiít íz 302,106/A | 0,750 | 0,30 |
| Clíroms&v EP/USF | 0,625 | 0,25 |
| Opatínt AD-2290Í sárga | 0,750 | 0,30 |
| Összesen | 250,000 | 100,00 |
*azt jelzi, hogy a liotíhzálási eljárás során eltávolítva. 0. Példa ., ,. Λ * · * ’ ’ ' _ 1 „ *»♦«·*♦♦* Λ··· * * * * * * ·♦»* » *« ** «♦*
| íKOJíVipO'SöSJS | Tömeg (mg) | A készítmény tömeg%-a 1 | |
| Tísztitod víz .B7USP* | 216,750 | 86,70 | |
| Szelegilis-himOkbriá | 5,000 | 2,00 | |
| Zselatin EP/USNT | 16,000 | 4,00 | |
| Mamit EP/IJSP | 7,500 | 3.00 | |
| Aszpariátn EP/'ÜSNF | 1,250 | 0,50 | |
| GlicinÜSP | 3,750 | 1,50 | |
| Ctíxotasav EÍ7USP | 1,250 | Ö,50 | |
| Opatiat ÁD-22961 -sárga | 0,750 | 0,30 | |
| Aeeszulfám K. | 1,250 | 0,50 | |
| Citromlé 59.15/AP | 2,500 | i,00 | |
| Összesen | 250,000 | 100,00 |
*azt jelzi, hsQgy a liötiiizálásí eljárás során eltávolítva,
10. Példa
| Komponens | Téiseg (mg) | A készítmény tömeg%-a |
| Tisztított víz EMiSP* | 215,875 | §6,35 |
| Mofegilin | 12,000 | 4,30 |
| Zselatin EP/USNF | 10,000 | 4,00 |
| Masnit EP/WP | §,125 | 3,25 |
| Ászpattásn EP/USNP | 1,250 | 0,50 |
| örape fm i £ íz 502.106/A | 0,750 | 0,36 |
| Gfei-s USP | 1,256 | 0,50 |
| Opatint AD-2290I sárga | 0,7.50 | 0,30 |
| Összeses | 250,000 | 100,06 |
*azt jelzi, hogy a liohhzáiási eljárás során eMwiöva·. 11. Példa
| Komponens | Tömeg (mg) | A készítmény íe-meg%-a |
| Tisztított víz EPAJSP* | 797,500 | 79,75 |
| Lazabemiíl | 160,000 | 10,00 |
| Zselatin EP/USW | 45,000 | 4,50 |
| Masnit EP/USP | 35,000 | 2,50 |
| Citromlé 59.157ÁP | 5,006 | 6.50 |
| GlicinUSP | 10,000 | 1,00 |
| Aszpartám FP/öSNF | 7,500 | 0,75 |
| Összesen | 1000,000 | 106,00 |
Mzt jelzi, hogy & liofíhzálási eljárás során eltávolítva.
Claims (12)
- * * * ·..SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. tYálls adagolásra atkateas gyógyszerkészítmény, amely .hordozót és hatóanyagként a következő (í) £i táláaos képietű möKöarót-oxidáz B inhibitort tartalmast:Μ^Η^Η-“ΟΗ2ΟΞΟΗx. jOH, (0 ahol a képletben X jelentése hídregénaioín vagy nretiíesopori és Y jelentése: flaoratom vagy hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a készítmény formája szilárd, gyorsan diszpergáiódó dózisiórcna, ami a hatóanyagnak a szájüregben történő gyors kibocsátására alkalmas, miáltal elősegíti a monoamin-oxidáz B inhibitor gyomor elérti absxotpeióját.
- 2. ztz 1. igénypont szermtí készítmény, amelynek (íj általános képletében X jelentése metilesoporí és Y jelentése hidrogénatom.
- 3, Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben: a hatóanyag a készítmény tömegére vonatkoztatva 1 -3.0 tómeg%~baa van jelen.•
- 4. Az 1 -3, igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a hatóanyag 0,23-30 mg· mennyiségben van jelen,
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készitmé&y, amelyben a szilárd, gyorsan diszpergálódó dózisforma a hatóanyag és a hatóanyaggal szentben iáért, vfeokiékoay vagy vízben diszpergáiható hordozó hálózatát tartalmazza, és a hálózat: ágy leit előállítva, hogy a szilárd halmazállapoté, a hatóanyagot és a hordozó oldószeres oldatét tartalmazó készítményből az oldószer szobhmálva led.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a készítmény a szájütegbe helyezés stárt: i-l!) mp-en belül szétesik.
- 7. Orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény, amely hordozót és hatóanyagként szelegilisrt tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a készítmény szilárd, gyorsan diszpergáiődó dózisíórmaban van jelen, amely szelegilín és szeteglihmel szemben inért, vizoldékony vagy vízben diszpergáiható hordozó hálózatát tartalmazza^ és a hálózat ágy ietí előállítva, hogy a szilárd feateazállapoté, a hatóanyagot és· a hordozó oldószeres oldatát tartalmazó: készítményből az oldószer szabi Imáivá lett.
- 8. Orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény, amely szelegüint. tartalmaz szilárd, gyorsan díszpergálódó dózis&nnábaa, és amely a szájüregibe helyezés «tán 1- I 0 mp-en belül szétesik.
- 9. Áz 1-8.. igénypontok bármelyike szerinti készítmény Patkmson-kór kezelésében való alkalmazásra.
- 10. .Az 1-8.. igénypontok bártaelytke szerint meghaiározott készítmény alkalmazása depresszió kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállítására.
- 11. Az 1-8. igényponíok. bármelyike szerint meghatározott készítmény alkalmazása Alzheimer-kót kezelésére és/v&gy snegelözésére szolgáló gyógyszer előállítására,
- 12. Eljárás szí-8. igénypontok bármelyike szerint meghatározott készítmény előállítására, amely során hordozót érístkeztetünk a hatóanyaggal.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9504235.4A GB9504235D0 (en) | 1995-03-02 | 1995-03-02 | Pharmaceutical compositon |
| GBGB9517063.5A GB9517063D0 (en) | 1995-03-02 | 1995-08-18 | Pharmaceutical composition |
| PCT/GB1996/000484 WO1996026720A1 (en) | 1995-03-02 | 1996-03-01 | Pharmaceutical compositions comprising monoamine oxidase b inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9801227A2 HUP9801227A2 (hu) | 1999-06-28 |
| HUP9801227A3 HUP9801227A3 (en) | 2000-02-28 |
| HU228852B1 true HU228852B1 (en) | 2013-06-28 |
Family
ID=26306612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9801227A HU228852B1 (en) | 1995-03-02 | 1996-03-01 | Pharmaceutical compositions comprising monoamine oxidase b inhibitors |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20010021722A1 (hu) |
| EP (1) | EP0814789B2 (hu) |
| JP (1) | JP3273141B2 (hu) |
| CN (1) | CN1171586C (hu) |
| AT (1) | ATE241346T1 (hu) |
| AU (1) | AU702161B2 (hu) |
| BG (1) | BG63862B1 (hu) |
| BR (1) | BR9607057A (hu) |
| CA (1) | CA2214026C (hu) |
| CZ (1) | CZ297382B6 (hu) |
| DE (1) | DE69628415T3 (hu) |
| DK (1) | DK0814789T4 (hu) |
| EE (1) | EE04039B1 (hu) |
| ES (1) | ES2199283T5 (hu) |
| GE (1) | GEP20012374B (hu) |
| HU (1) | HU228852B1 (hu) |
| IS (1) | IS2789B (hu) |
| MX (1) | MX9706647A (hu) |
| NO (1) | NO316804B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ302723A (hu) |
| PL (1) | PL183266B1 (hu) |
| PT (1) | PT814789E (hu) |
| SI (1) | SI0814789T2 (hu) |
| SK (1) | SK284383B6 (hu) |
| TR (1) | TR199700878T1 (hu) |
| WO (1) | WO1996026720A1 (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5744500A (en) | 1990-01-03 | 1998-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof |
| US5844003A (en) * | 1991-04-04 | 1998-12-01 | Innovations Foundation | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function |
| AU723047B2 (en) | 1995-02-10 | 2000-08-17 | University Of Toronto Innovations Foundation, The | Deprenyl compounds for treatment of glaucoma |
| IL115357A (en) * | 1995-09-20 | 2000-01-31 | Teva Pharma | Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols |
| WO1997017067A1 (en) * | 1995-11-06 | 1997-05-15 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Sublingual and buccal administration of selegiline |
| GB9715082D0 (en) * | 1997-07-17 | 1997-09-24 | Scherer Ltd R P | Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy |
| GB9717770D0 (en) * | 1997-08-21 | 1997-10-29 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| GB9802088D0 (en) * | 1998-01-30 | 1998-03-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical products |
| CN1251695C (zh) * | 1999-04-21 | 2006-04-19 | 株式会社柳柳 | 用于治疗痴呆的含有司来吉兰和银杏提取物的药物组合物 |
| US20050089502A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-04-28 | Todd Schansberg | Effervescent delivery system |
| CN101098685A (zh) * | 2004-11-24 | 2008-01-02 | 特瓦制药工业有限公司 | 雷沙吉兰经口崩解组合物 |
| AU2005309817B2 (en) * | 2004-11-24 | 2011-08-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline orally disintegrating compositions |
| CA2616918A1 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Jenrin Discovery | Mao-b inhibitors useful for treating obesity |
| CN1911211B (zh) * | 2006-08-25 | 2010-04-14 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 雷沙吉兰口服固体制剂 |
| EP1897543A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy |
| US20070190187A1 (en) * | 2006-09-07 | 2007-08-16 | Kneller Bruce W | Formulation for enhanced delivery of phenethylamine |
| EP2053033A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
| CA2761538A1 (en) * | 2009-05-20 | 2010-12-23 | Lingual Consegna Pty Ltd | Buccal and/or sublingual therapeutic formulation |
| US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
| CN102048717B (zh) † | 2009-10-29 | 2014-02-19 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种稳定的雷沙吉兰组合物 |
| EP2450332A1 (en) * | 2010-10-22 | 2012-05-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Compounds for use in Imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system (F-D2-Deprenyl) |
| WO2013175493A1 (en) | 2012-04-09 | 2013-11-28 | Cadila Healthcare Limited | Stable oral pharmaceutical compositions |
| EP3432931A1 (en) | 2016-03-26 | 2019-01-30 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositons for n-propargylamine derivative |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
| GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| CA1097233A (en) * | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
| US4454158A (en) * | 1981-06-01 | 1984-06-12 | Merrell Toraude Et Compagnie | Allyl amine MAO inhibitors |
| IE53696B1 (en) * | 1981-12-02 | 1989-01-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Solid shaped articles |
| EP0252290B1 (en) * | 1986-06-10 | 1992-06-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pharmaceutical compositions containing levodopa methyl ester, preparation and therapeutic applications thereof |
| HU197510B (en) * | 1986-12-19 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing phenyl-alkyl-amine derivatives, against motion-sick |
| JP2660419B2 (ja) * | 1988-04-02 | 1997-10-08 | 旭電化工業株式会社 | 安定化された合成樹脂組成物 |
| US4866046A (en) * | 1988-05-31 | 1989-09-12 | Top Laboratories, Inc. | Low-dosage sublingual aspirin |
| HU208484B (en) * | 1988-08-17 | 1993-11-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing pharmaceutical composition containing acid additional salt of selegilin as active component for treating schisofrenia |
| US5055303A (en) * | 1989-01-31 | 1991-10-08 | Kv Pharmaceutical Company | Solid controlled release bioadherent emulsions |
| US5079018A (en) * | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
| IL92952A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-24 | Teva Pharma | R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5192550A (en) † | 1990-05-07 | 1993-03-09 | Alza Corporation | Dosage form for treating central nervous system disorders |
| GB9017610D0 (en) * | 1990-08-10 | 1990-09-26 | Erba Carlo Spa | Antiparkinson mao reversible inhibitor |
| AU666509B2 (en) † | 1991-12-24 | 1996-02-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof |
| US5298261A (en) * | 1992-04-20 | 1994-03-29 | Oregon Freeze Dry, Inc. | Rapidly distintegrating tablet |
| AU4534593A (en) † | 1992-06-12 | 1994-01-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| US5607691A (en) * | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
| IL111240A (en) * | 1993-10-18 | 2001-10-31 | Teva Pharma | Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them |
| WO1997017067A1 (en) * | 1995-11-06 | 1997-05-15 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Sublingual and buccal administration of selegiline |
-
1996
- 1996-03-01 JP JP52610896A patent/JP3273141B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 US US08/894,764 patent/US20010021722A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-01 AU AU48846/96A patent/AU702161B2/en not_active Expired
- 1996-03-01 CZ CZ0270597A patent/CZ297382B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 PL PL96322046A patent/PL183266B1/pl unknown
- 1996-03-01 ES ES96904929T patent/ES2199283T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 HU HU9801227A patent/HU228852B1/hu unknown
- 1996-03-01 PT PT96904929T patent/PT814789E/pt unknown
- 1996-03-01 SI SI9630617T patent/SI0814789T2/sl unknown
- 1996-03-01 EP EP96904929A patent/EP0814789B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 BR BR9607057A patent/BR9607057A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-01 GE GEAP19963934A patent/GEP20012374B/en unknown
- 1996-03-01 TR TR97/00878T patent/TR199700878T1/xx unknown
- 1996-03-01 EE EE9700187A patent/EE04039B1/xx unknown
- 1996-03-01 CA CA002214026A patent/CA2214026C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 DE DE69628415T patent/DE69628415T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 SK SK1158-97A patent/SK284383B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 AT AT96904929T patent/ATE241346T1/de active
- 1996-03-01 DK DK96904929T patent/DK0814789T4/da active
- 1996-03-01 NZ NZ302723A patent/NZ302723A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 CN CNB961923032A patent/CN1171586C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 NZ NZ329471A patent/NZ329471A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 WO PCT/GB1996/000484 patent/WO1996026720A1/en active IP Right Grant
-
1997
- 1997-08-27 IS IS4553A patent/IS2789B/is unknown
- 1997-09-01 NO NO19974010A patent/NO316804B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 MX MX9706647A patent/MX9706647A/es unknown
- 1997-10-01 BG BG101937A patent/BG63862B1/bg unknown
-
2003
- 2003-07-01 US US10/610,613 patent/US20040091525A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-05 US US11/850,141 patent/US20080187573A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228852B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising monoamine oxidase b inhibitors | |
| US20070196472A1 (en) | Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions | |
| KR101490721B1 (ko) | 감칠맛을 가진 디페리프론용 액상 제제 | |
| JP5474033B2 (ja) | 置換イミダゾール誘導体を含む改良された製剤 | |
| WO2009123626A1 (en) | Orodispersable formulations of phosphodiesterase-5 (pde-5) inhibitors | |
| US9820937B2 (en) | Pharmaceutical composition formulated for pre-gastric absorption of monoamine oxidase B inhibitors | |
| EP1028719A1 (en) | Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy | |
| KR100418210B1 (ko) | 모노아민산화물b억제제로구성된제약학적조성물 | |
| JP2000095701A (ja) | 皮膚賦活剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: CATALENT U.K. SWINDON ENCAPS LIMITED, GB Free format text: FORMER OWNER(S): CARDINAL HEALTH U.K. 414 LIMITED, GB; R.P. SCHERER LIMITED, GB |