NO316804B1 - Farmasoytiske blandinger omfattende monoamin-oksydase B-inhibitorer, fremgangsmate for fremstilling derav og anvendelse av samme - Google Patents

Description

Denne oppfinnelsen omfatter en farmasøytisk blanding, prosessen for å fremstille en slik blanding, og bruken av en slik blanding i behandling av Parkinsons sykdom, behandlingen av depresjon og behandlingen av og/eller profylakse av Alzheimers sykdom.

Selegilin ((-) - N, a - dimetyl-N-2- propynyl-fenetylamin) er kjent for å være nyttig i behandlingen av Parkinsons sykdom. Virkningsmekanismen for selegilin er ikke blitt fullstendig belyst. Selegilin er imidlertid en potent irreversibel inhibitor av monoamin-oksydase, med større affinitet for type B formen av enzymet. Monoamin-oksydase er kjent for å spille en viktig rolle i nedbrytningen av biologiske aminer slik som dopamin, noradrenalin og 5-hydroksytryptamin (serotonin) i hjernen. Det er antatt at inhibisjonen av monoamin-oksydase type B (MAO-B) kan lede til forsterkning av effektene av dopamin og fenyletylamin i hjernen på pasientene med Parkinsons sykdom, og dermed lede til forbedret kontroll av bevegelser (se Gaal og Hermez, Kapitel 4 i "Inhibitors of Monoamine Oxidase B, Pharmacology and Clinical Use in Neurodegenerative Disorders" redigert av I. Szelenyi, (1993), Birkhauser Verlag Basel, Switzerland, heretter referert til som Szelenyi.)

Selegilin er for tiden administrert oralt i form av vanlige tabletter laget for å bli svelget hele eller en målt mengde av vanlig sirup angitt til å bli svelget raskt. Følgelig er, selegilin administrert på denne måten absorbert fra mage- og tarm kanalen, det er, magen, tynntarm og proksimale tykktarm, til leverens portale system og presentert for leveren før det når den systemiske sirkulasjon. Leveren er kjent for å være hovedsete for omdannelse av aktive selegilin til metabolitter, noen av dem er uønsket. Den første passering av absorbert selegilin gjennom leveren resulterer i en ekstensiv metabolisme av legemiddelet og en signifikant del av den absorberte dose av intakt selegilin rekker aldri den systemiske sirkulasjon og dermed hjernen. Dette fenomenet er kjent som "the first pass effect" og resulterer i en nedgang i biotilgjengligheten av selegilin administrert på denne måten ( se Heinonen et al, Clinical Pharmacology & Therapeutics, Vol. 56, No. 6

(1994), pp. 742-749).

Det er videre kjent at selegilin er metabolisert til dannelsen av N-desmetyl-selegilin, metamfetamin og amfetamin i samsvar med følgende metabolske vei:

Selv om det er blitt foreslått at N-desmetylselegilin kan bidra til den ønskete inhibisjon av monoamin-oksydase (se Heinonen et al (1993) i kapitel 10 av Szelenyi), viser metamfetamin og amfetamin ingen nyttig effekt på Parkinsons sykdom. Siden metamfetamin og amfetamin er begge stimulerende midler av sentralnervesystemet og av hjerte, produserer deres nærvær uønskete bivirkninger som søvnløshet og hjertearytmier. For å redusere den sentralnervøse stimulerende effekt, må for tiden tilgjengelige doseringsformer av selegilin bli administrert ikke senere enn midt på dagen, slik at den uønskede stimulerende effekten har sunket før pasienten ønsker å sove på slutten av dagen. Denne situasjonen er selvfølgelig langt fra tilfredsstillende.

Para-fluorselegilin er en analog av selegilin som også er en monoamin-oksydase B-inhibitor og viser meget lik farmakologisk aktivitet som selegilin.

Mange andre forbindelser, som ofte ikke er kjemisk relatert til selegilin, har også monoamin-oksydase B-inhiberende egenskaper, og flere av disse har også vist seg å være brukbare for behandling av Parkinsons sykdom, behandling av depresjon og/eller profylakse av Alzheimers sykdom. Blant slike MAO-B inhibitorer kan nevnes: lazabemid {N- (2-aminoetyl)- 5 -klorpyridin-2-karboksyamid hydrogenklorid}; rasagilin{2,3-dihydro-N-2-propynyl-1H-inden-1-amin}; 2BUMP {N-(2-butyl) - N -metylpropargylamin ; M-2-PP {N-metyl-N-(2-pentyl)-propargylamin}; MDL-72145 {beta- (fluormetylen)-3,4-dimetoksy-bezenetanamin}; og mofegilin {(E)-4-fuor-p- (fluormetylen) benzen butanamin hydrogenklorid}.

WO 9001928 omhandler behandling av schizofreni med 1-deprenyl (selegilin). Det blir her blant mulige administrasjonsformer beskrevet siruper inneholdende virkestoffet (se krav 2), med 5-20 mg som foretrukken dosering (krav 7).

EP 252290 B beskriver farmasøytiske sammensetninger, deriblant sublinguale og bukkale tabletter (se s. 2,1..47, s. 3,1.5-13), inneholdende levodopametylester i kombinasjon med MAO-B-inhibitorer, til behandling av Parkinsons sykdom.

EP 436492 beskriver fremstilling og farmasøytiske preparater av N-propargyl-1-aminoindan, en MAO-B-inhibitor. Blant annet nevnes her muligheten for fremstilling av siruper og sublinguale tabletter (se s. 5,1.11 og eksempel 15-17).

Det kommer frem av Schneider, L.S. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 56, 750-6

(1994), at MAO-B-inhibitoren selegilin er kjent til behandling av depresjon, Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom (se abstract).

Selv om det vil være opplagt for en fagmann på området at en administrasjonsrute av MAO-B-inhibitorer, og da spesielt selegilin, som omgår hepatisk first-pass metabolisme, er det ikke noe som gjør det opplagt for en fagmann a velge en teknisk løsning av den typen som er beskrevet i de foreliggende patentkravene.

Fra en klinisk synsvinkel er det sterkt ønskelig å finne en måte å administrere slike MAO-B inhibitorer på, slik at biotilgjengeligheten av den aktive ingrediens blir forsterket og dermed at monoamin-oksydase inhibisjon fåren raskere inntreden og forlenget varighet.

I samsvar med den foreliggende oppfinnelse er det derfor fremskaffet en farmasøytisk blanding for oral administrasjon, omfattende en bærer og som aktiv ingrediens, en monoamin-oksydase B-inhibitorkarakterisert vedat komposisjonen er formulert til å fremme pre-gastrisk absorpsjon av den aktive ingrediens.

Betegnelsen "pre-gastrisk absorpsjon" er brukt for å referere til absorpsjonen av den aktive ingrediens fra den delen av fordøyelseskanalen før magen og inkluderer munnhule-, tunge-, strupehode- og spiserørsabsorpsjon.

Potensialet for pre-gastrisk absorpsjon av blandinger inneholdende MAO-B inhibitorer kan bli fastsatt ved å bruke metoden beskrevet for selegilin i eksempel 3 nedenfor. Denne testen er lik som "munnhule absorpsjons testen" som av Harris og Robinson i en oversiktsartikkel (J.. Pharm. Sei., 1992, vol 81, p 1-10) er sagt å være en vel anerkjent metode for evaluering av munnhuleabsorpsjon av lege-midler.

Test formuleringen inneholdende den klinisk effektive dose av MAO-B inhibitorer blir således holdt i munnen i 1 minutt før den blir spyttet ut. Munnen blir så renset med 3 alikvoter av 25 ml vann som på samme måte blir spyttet ut. Den totale mengde av MAO-B inhibitor blir bestemt i spyttet ved å bruke en passende analytisk teknikk slik som HPLC, og den gjenværende mengde av MAO-B inhibitor blir subtrahert fra den totale mengden av legemiddelet plassert initialt i munnen for dermed å bestemme den totale mengde av legemiddelet som er blitt absorbert pre-gastrisk. For at en signifikant absorpsjon har skjedd er det generelt foretrukket at minst 5% av MAO-B inhibitor er blitt absorbert i 1 minutt i denne testen, og fortrinnsvis at minst 10% er blitt absorbert i 1 minutt og aller helst at minst 15% av MAO-B inhibitor er blitt absorbert i 1 minutt.

Det er regnet med at en slik pre-gastrisk absorpsjon vil skje primært over slimhinnen i munnen, svelget og spiserøret. Det er følgelig foretrukket at den oppfunnede blanding er formulert for å fremskynde absorpsjonen av den aktive ingrediens gjennom slimhinne i munnhulen, under tungen, strupe og/eller spiserøret.

Det er derfor foretrukket at den oppfunnede blanding skal være i en form som opprettholder den aktive ingrediens i kontakt med munnhule, tunge, svelg og/eller spiserørets slimhinne.

Fortrinnsvis, at den oppfunnede blanding er i form av en viskøs emulsjon, sirup eller eliksir, en tablett under tungen, en suge eller tygge tablett, softgel, pastill, vannholdige eller ikke-vannholdige dråper eller andre doseringsformer laget for å frigjøre den aktive ingrediens på en kontrollert måte til spytt eller til munnhule, svelg og/ eller spiserørets slimhinner, en rask dispergerende doseringsform laget for raskt å frigjøre den aktive ingrediens i munnhulen, eller et bioadherent system.

Uttrykket "bioadherent system" refererer til en fast eller væskedose som ved kroppstemperatur viser kontrollert frigivelse og bioadherens karakteristikk. Denne type doseringsform kan være en emulsjon som er vann i olje, hvis innvendig fase er større enn den utvendige fase. Eksempel på et slikt bioadherent system kan finnes i U.S. Patent No. 5 055 303.

Kliniske studier har vist at opp til 82% av pasienter med Parkinsons sykdom har vanskeligheter med svelging og at mange slike pasienter har tendens til å sikle.

Følgelig, av doseringsformene listet ovenfor, er raskt dispergerende doseringsformer spesielt foretrukket fordi de vil oppløses raskt i munnen og dermed minimalisere det ovennevnte problem. Det er derfor regnet med at slike raskt dispergerende doseringsformer vil være enklere for pasientene å ta og lettere for pleiere å administrere.

Et eksempel på raskt dispergerende doseringsform er beskrevet i U.S.

Patent No. 4 855 326 hvor et hjelpestoff, slik som sukker blir kombinert med den aktive ingrediens og miksturen blir spunnet til et "sukker-spinn" preparat. Det spunnede "sukker-spinn" produkt blir deretter sammenpresset til en raskt dispergerende, sterkt porøs fast doseringsform.

U.S. Patent No. 5 120 549 angir et raskt dispergerende matrikssystem som er laget ved først å stivne et matriksdannende system dispergert i det første løsningsmidlet og deretter i kontakt med en stivnet matriks i det andre løsnings-midlet, som er betydelig blandbart med det første løsningsmidlet ved en temperatur lavere enn størkningspunktet av det første løsningsmidlet. Matriks dannede stoffer og aktiv ingrediens blir betydelig uløselig i det andre løsningsmidlet, hvorved det første løsningsmidlet er betydelig fjernet og resulterer i en raskt dispergerende matriks.

U.S. Patent No. 5 079 018 angir en raskt dispergerende doseringsform som innbefatter en porøs skjelettstruktur av en vannløslig hydratisert gel eller skum dannende materiale som er blitt hydratisert med vann, rigidifisert i den hydrerte tilstand med et rigidifiseringsmiddel og dehydrert med et organisk løsningsmiddel ved en temperatur rundt 0 °C eller lavere for å holde av plass til hydrerings-væsken.

Publisert internasjonal søknad nr. WO 93/12769 (PCT/JP93/01631) beskriver raskt dispergerende doseringsformer med veldig lav tetthet dannet ved gelering med agar, vannholdige systemer inneholdende matriks dannende elementer og aktive ingredienser og deretter fjerning av vann ved trykkluft eller vakuum tørking.

U.S. Patent No. 5 298 261 beskriver raskt dispergerende doseringsformer som innbefatter et delvis nedbrutt matriks nettverk som er blitt vakuumtørket over nedbrytningstemperaturen av matriksen. Matriksen er fortrinnsvis minst delvis tørket under likevektsfrysepunktet for matriksen.

Publisert internasjonal søknad nr. WO 91/04757 (PCT/US90/05206) beskriver raskt dispergerende doseringsformer som inneholder et brusende nedbrytningsmiddel laget for å bruse i nærvær av spytt for å sørge for rask nedbryting av doseringsformen og dispergering av den aktive ingrediens i munnhulen.

Uttrykket "rask dispergerende doseringsform" omfatter derfor alle typer av doseringsformer beskrevet i foranstående avsnitt. Det er spesielt foretrukket at den raskt dispergerende doseringsformen er av typen beskrevet i UK patent nr. 1548022, det er, fast rask dispergerings doseringsform innebefattende et nettverk av aktive ingredienser og et vannløslig eller vann dispergerende hjelpestoff som er inerte i forhold til den aktive ingrediens. Nettverket er blitt oppnådd ved å sublimere løsningsmiddelet fra blandingen i fast form, den blandingen inneholdende den aktive ingrediensen og en løsning av hjelpestoffet i et løsningsmiddel.

Det er foretrukket at den oppfunnede blanding nedbrytes innen 1 til 10 sekunder, fortrinnsvis 2 til 8 sekunder etter å ha blitt plassert i munnhulen.

I tilfellet av den foretrukkede type av raskt dispergerende doseringsform beskrevet ovenfor, vil blandingen fortrinnsvis inneholde i tillegg til den aktive ingrediens, matriks dannende midler og sekundære komponenter. Matriks dannende midler passende til bruk i den foreliggende oppfinnelse inkluderer materialer som stammer fra dyr eller planteproteiner ,slik som gelatin, dekstrin og soya, hvete og psyllium frø proteiner; gummi slik som akasie, guar, agar og xantan; polysakkarider; alginater; karboksymetylcelluloser; karragenaner; dekstraner; pektiner; syntetiske polymerer slik som polyvinylpyrrolidon; og polypeptid/proteiner eller polysakkarid komplekser som gelatin-akasie komplekser.

Andre matriksdannende substanser til anvendelse i foreliggende oppfinnelse inkluderer sukkerformer som mannitol, dekstrose, laktose, galaktose og trehalose; syklisk sukker slik som syklodekstrin; uorganiske salter slik som natriumfosfat, natriumklorid og aluminiumsilikater; og aminosyrer som har 2 til 12 karbonatomer slik som glycin, L-alanin, L-asparaginsyre, L-glutaminsyre, L-hydroksyprolin, L-isoleucin, L-leucin og L-fenylalanin.

En eller flere matriksdannende midler kan inkorporeres i løsningen eller suspensjonen før størkning. Det matriksdannende middel kan bli presentert i tillegg til et overflateaktivt middel eller med utelukkelse av et overflateaktivt middel. Foruten å danne matriks, kan det matriksdannende middel hjelpe i opprett-holdelsen av dispergering av hvilken som helst aktiv ingrediens inne i løsningen eller suspensjonen. Dette er spesielt nyttig i tilfelle av aktive midler som ikke er tilstrekkelig løselig i vann og som derfor må bli suspendert snarere enn oppløst.

Sekundære komponenter slik som konserveringsmidler, antioksydanter, overflateaktive midler, viskoseforhøyere, fargestoffer, smaksstoffer, søtningsstoffer eller smaksdekkende midler kan også bli inkorporert i blandingen. Passende fargestoffer inkluderer rød, sort og gul jernoksider og FD & C farger som FD & C blå No. 2 og FD & C rød No. 40 tilgjengelig fra Bilis & Everad. Passende smaksstoffer inkluderer mint, bringebær, lakris, appelsin, sitron, grapefrukt, karamell, vanilje, sherry og drue- smaksstoffer og kombinasjoner av disse. Passende pH forandrere inkluderer sitronsyre, vinsyre, fosforsyre, saltsyre og eplesyre. Passende søtningsstoffer inkluderer aspartam, acesulfam K og taumatin. Passende smaksdekkende midler inkluderer natriumbikarbonat, ionebytteharpikser, cyklodekstranforbindelser, adsorbater eller mikroinnkapsulerte virkestoffer.

Ifølge et første aspekt av foreliggende oppfinnelse dekkes en farmasøytisk blanding til oral administrasjon inneholdende et hjelpestoff og som aktiv ingrediens, en monoamin-oksydase B-inhibitor valgt fra gruppen bestående av mofegilin, lazabemid og forbindelser med den generelle formel:

hvor X representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe og Y representerer et fluor eller hydrogenatom, og farmasøytisk akseptable salter av nevnte monoamin-oksydase B-inhibitor, kjennetegnet ved at blandingen er i en form av fast raskt-dispergerende doseringsform inneholdende et nettverk av aktive ingredienser og en vannløslig eller et vann-dispergerende hjelpestoff som er inert i forhold tii den aktive ingrediens, nettverket har blitt dannet ved sublimering av løsningsmiddelet fra blandingen i fast form, blandingen inneholdende den aktive ingrediens og en løsning av hjelpestoffet i et løsningsmiddel.

Foretrukne blandinger i samsvar med denne oppfinnelse inkluderer som det aktive MAO-B inhibitor en forbindelse av generell formel.:

eller en syretilsetning av salt, hvor X representerer et hydrogenatom eller, helst en metylgruppe og Y representerer fluor eller, helst, et hydrogenatom. Det er spesielt foretrukket at X er metyl og Y er hydrogen dvs. at den aktive MAO-B inhibitor er selegilin.

Selegilin eller para-fluorselegilin som er absorbert ved pre-gastrisk absorpsjon fra en blanding i overensstemmelse med denne oppfinnelse, passerer rett inn i systemisk sirkulasjon dermed unngås første gangs metabolisme i leveren.

Følgelig, den initiale raske produksjon av uønskede metabolitter er redusert og biotilgjengeligheten av aktiv selegilin eller para-fluorselegilin er øket. Dette

resulterer i en rekke fordeler. For eksempel, den økende biotilgjengelighet av aktiv selegilin eller para-fluorselegilin betyr at dosen av selegilin eller para-fluorselegilin kan være redusert men likevel produsere den ønskede fordelaktige effekt. Dette vil resultere i en ytterligere reduksjon i produksjonen av uønskede metabolitter og i tilfelle av selegilin en tilsvarende reduksjon i stimulerende effekt av metamfetamin og amfetamin på sentralnervesystemet og hjerte. Følgelig er, ingen restriksjoner på doseringstidspunkt påkrevet for den oppfunnede blanding.

I tilfelle av selegilin og dets analoger i formel I ovenfor, er den aktive ingrediens fortrinnsvis tilstede i blandingen i en mengde på 1 til 30%, og helst 1 til 20% etter vekt av blandingen. Det er også foretrukket at den aktive ingrediens er tilstede i blandingen i en mengde fra 0,25 til 30 mg, helst 0,5 til 10 mg og aller helst 1 til 5 mg.

I tilfelle av andre MAO-B inhibitorer vil disse også være tilstede i konsentrasjoner som er klinisk effektive.

I samsvar med et annet aspekt av oppfinnelsen er det fremskaffet en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk blanding som definert ovenfor som består av å bringe et hjelpestoff i assosiasjon med MAO-B inhiberende aktive ingrediens.

Oppfinnelsen fremskaffer også, sett i et videre perspektiv, en blanding som definert ovenfor til anvendelse i behandlingen av Parkinsons sykdom.

Som nevnt ovenfor, er selegilin og para-fluorselegilin begge inhibitorer av monoamin-oksydase B. Det foretrukne substrat for monoamin-oksydase B er fenetyletylamin, et kjemikalie som forekommer i naturlig form i hjernen. Fenetyletylamin er strukturelt veldig nært beslektet med amfetamin og nye studier indikerer at fenyletylamin kan opptre som en nevromodulator og fremme økt stemningsleie. Dette er et resultat av det faktum at pasienter som lider av depresjon har vist seg å ha sub-normale nivåer av fenyletylamin i hjernen.

I lys av dette er det blitt foreslått at monoamin-oksydase B-inhibitorer, slik som selegilin kan være nyttige i behandlingen av depresjoner fordi inhibering av monoamin-oksydase B vil resultere i økte nivåer av fenyletylamin. Men, i praksis er det generelt blitt funnet at høye doser, karakteristisk 30-60 mg per dag i lange perioder (f.eks. 6 uker) av selegilin er nødvendig for å øke sinnsstemninger hos deprimerte pasienter. Slike høye doser er assosiert med ikke-spesifikk hemning av både monoamin-oksydase A og monoamin-oksydase B. Selektiv inhibisjon av monoamin-oksydase B er et særtrekk for lave doser (10 mg eller mindre) av selegilin. Selv om monoamin-oksydase A har veldig liten effekt på metabolismen av fenyletylamin er det blitt foreslått at inhibisjon av monoamin-oksydase A kan danne en anti-depressiv effekt ved å inhibere deaminering av norepinefrin og 5-hydroksytryptamin (serotonin), hvis underskudd også er assosiert med depresjon. Men inhibisjon av monoamin-oksydase A kan produsere uønskede kardiovaskulære effekter og tyramin indusert hypertensiv krise (det såkalte "ost-effekt") Følgelig er bruken av slike høye doser selegilin eller andre MAO-B inhibitorer for å bekjempe depresjon klart langt fra ideelt.

Som et alternativ er det blitt foreslått å gi en lav dose av selegilin (10mg) i forbindelse med fenylalanin (250 mg), som er forløper avfenyletylenamin. I denne kombinasjonen, hemmer selegilin produksjonen av monoamin-oksydase B og derved inhiberes deaminering av fenyletylamin og fenylalanin stimulerer fenyletylamin syntesen. Dette resulterer i øket nivå av fenyletylamin i hjernen som derfor medvirker til øket sinnsstemning. Men to midler trengs og gis og inntreden av den antidepressive effekten er fortsatt sakte.

Til dags dato, har ingen studier vist sammenhengende antidepressiv effekt ved bruk av lave doser av selegilin alene. Men det er nå blitt oppdaget at hvis selegilin eller, ved innblanding av andre MAO-B inhiberende forbindelser formulert i overensstemmelse til foreliggende oppfinnelse, kan en økning i mengde av fenyletylamin forekommer i kroppen og dermed kan en god antidepressiv effekt oppnås ved dosenivåer assosiert med selektiv inhibering av mono-oksydase B. Videre, er det sannsynlig at det oppnås en tidligere inntreden av effekt enn med eksisterende formuleringer og i tilfelle med selegilin, resulterer det lave dosenivå i lave nivåer av uønskede metabolitter og derfor en reduksjon i deres assosierte bivirkninger.

I samsvar med andre aspekter av oppfinnelsen er det derfor stilt til rådighet anvendelse av en blanding som definert ovenfor til fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av depresjon.

Nyere studier har også vist at selegilin og andre MAO-B inhibitorer har positiv effekt i behandlingen og/eller profylakse av Alzheimers sykdom fordi denne tilstanden også er assosiert med en markert økning i nivåene av monoamin-oksydase B i hjernen når sammenlignet med alder-svarende kontroller. Fordi formuleringen av selegilin og andre MAO-B inhibitorer i en blanding i samsvar med nåværende oppfinnelse har vist å øke biotilgjengeligheten av aktive ingredienser, kan en slik blanding være spesielt effektiv i behandlingen og/eller profylakse av Alzheimers sykdom og samtidig minimalisere uønskede metabolitter og assosierte bivirkninger.

I samsvar med andre aspekter av oppfinnelsen er blandingen som definert ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av Alzheimers sykdom stilt til rådighet.

Siden det er velkjent at demente pasienter med Alzheimers sykdom muligens ikke retter seg etter behandlingsregimet, og kan være lite samarbeids-villige og til og med spytter ut tablettene, blir de raskt dispergerende doseringsformene av oppfinnelsen spesielt foretrukket, ikke bare vil de desintegrere raskt i munnen og dermed redusere muligheten forejeksjon av hele doseringsformen, men det er blitt vist at en signifikant del av den aktive ingrediens er absorbert i kroppen fra denne doseringsformen selv om en del er spyttet ut.

Oppfinnelsen er ytterligere illustrert med følgende eksempel.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av en rask dispergerende doseringsform av selegilin

(a) Fremstilling av selegilin hydrogenklorid 2.0% dispersjon

Gelatin (720 g) og mannitol (540 g) ble dispergert i en porsjon av renset vann (15.73 kg) ved grundig miksing i en bolle av en vakuum-mikser. Resten av vannet (1.5 liter) ble tilsatt under vakuum mens man mikset med en ankerrører. Blandingen ble så varmet til 40°C ± 2°C og homogenisert i ti minutter. Blandingen ble avkjølt ned til romtemperatur. Når den var avkjølt, ble en 4500 g del av blandingen flyttet til en rustfri beholder og glycin (360 g), aspartam (90 g) grapfruktaroma (54 g), opatint gul (54 g), sitronsyre (90 g) og selegilinhydroklorid (360 g) ble tilsatt til denne delen mens den ble homogenisert ved bruk av en benkhomogenisator. Den gjenværende delen av blandingen ble flyttet over i en annen rustfri beholder. Blandingen ble homogenisert i 10 minutter ved bruk av en benkmikser for å oppløse legemiddelet. Når dispergeringen av fargestoffet var avsluttet, ble den homogeniserte delen i den første beholderen blandet sammen med blandingen fra den andre beholderen. Blandingen ble så blandet i minst 20 minutter. Hoved-dispersjonen ble så homogenisert for å forsikre at miksingen var fullstendig.

(b) Fremstilling av 5 mg enheter selegilin hydrogenklorid

250 mg av selegilin hydrogenklorid 2.0% dispersjon dannet i (a) ovenfor ble dosert til en serie av ferdig lagde blærelommer med en lommediameter på 12 mm. Blære laminat bestående av PVC/30 nm PE/PVDC 90 g pr. kvadratmeter. Produktet ble frosset umiddelbart i en flytende nitrogen frysetank. Det frosne produktet ble så lagret under -20°C i minimum 24 timer før frysetørking i en frysetørker med tørketemperatur på +20°C og et kammertrykk på 0,5 mbar. De frysetørkete enhetene ble så inspisert for kritiske defekter og den gjenværende pakning forseglet med folie bestående av et papir/folie laminat (20 um aluminium). Hver blære ble så kodet med et porsjonsnummer og innpakket i en ferdig laget pose ved å plassere blæren i posen og forsegle den åpne enden av posen fullstendig. Hver pose ble så kodet med produktnavn, porsjonsnummer, dato for fremstilling og leverandørens navn.

Hver doseenhet hadde følgende blanding:

EKSEMPEL 2

Komparativt farmakokinetikk studie

Hensikten med dette eksperimentet var å sammenligne biotilgjengeligheten av selegilinhydroklorid-formulering i eksempel 1 med den kommersielle tilgjengelige tablettformuleringen av selegilinhydroklorid solgt under registrerte varemerke "Movergan" av Astra Medica AG, Weismullerstrasse 45, 600 Frankfurt am Main, Tyskland.

En umerket ("open label"), randomisert, 2-veis overkrysning, frivillig studie ble utført som følger. Tjuefire individer av begge kjønn i alder mellom 45 og 71 år, gav skriftlig informert samtykke og gjennomgikk en grundig medisinsk undersøkelse for å fastslå deres skikkethet til å delta i studiet. Individene mottok studiebehandlingen i rekkefølgen diktert av en forutbestemt randomisert liste. Individene ble enten gitt formuleringen i eksempel 1 eller "Movergan" formuleringen. Blodprøver til bestemmelse av farmakokinetikk parametere ble tatt ved basislinje (rett før administrasjon av legemidlet), deretter 0,25, 0,5, 0,75,1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8,10,12, 24,48, 72 og 96 timer. Studieprosedyrene ble gjentatt to uker senere, når individene ble krysset for å motta deres andre legemiddeltildeling. Selegilinhydroklorid ble tildelt som en enkel 10mg dose (laget fra 2 x 5 mg tabletter) av formuleringen i eksempel 1 eller av "Movergan" formuleringen.

Analyser ble utført for å bestemme konsentrasjonen av selegilin, N-desmetyl-selegilin, metamfetamin og amfetamin i hver av blodplasma prøvene. Følgende farmakokinetikk parametere ble bestemt for alle fire analyserte substanser: bioilgjengelighet (målt som areal under kurve (AUK) av legemiddel konsentrasjoner/ tid) Cmax (maksimum plasma konsentrasjon oppnådd og Tmax (tidspunktet når Cmax ble observert).

Resultatene er vist grafisk i figur 1 til 4 hvor hver figur er en gjengivelse av konsentrasjonen av en spesifikk komponent i en blodplasma prøve mot tiden når prøven ble tatt for formuleringen i eksempel 1 (eksempel 1) og tablettformuleringen solgt under det registrerte varemerke "Movergan" (Movergan). I figur 1, er den spesifikke komponent selegilin. I figur 2, er den spesifikke komponent N-desmetyl-selegilin. I figur 3, er den spesifikke komponent metamfetamin. I figur 4, er den spesifikke komponent amfetamin.

Resultatene er vist i numerisk form i tabell 1 nedenfor. I denne tabell, er referansene til N-desmetylselegilin, metamfetamin og amfetamin L-(-)- isomerer av disse komponentene.

Fra figur 1 til 4 og tabell 1, er det tydelig at biotilgjengeligheten av selegilin fra formuleringen i eksempel 1 er mer enn 8 ganger høyere enn selegilin fra "Movergan" formuleringen til tross for det faktum at begge formuleringer inneholder den samme mengde av aktiv ingrediens. Biotilgjengeligheten av N-desmetylselegilin er også meget lik for begge formuleringene. Biotilgjengeligheten av metamfetamin og amfetamin, som er kjent for ikke å bidra til den terapeutiske effekt, er veldig like for eksempel 1 og "Movergan" formuleringen. I lys av mye større biotilgjengelighet av selegilin fra formuleringen i eksempel 1, er det ønskelig at dosen av selegilin kunne bli signifikant redusert gjennom signifikant å redusere mengden av uønsket sentralnervøs- og hjertestimulerende metabolitter og uønskede bivirkninger forårsaket av disse, mens man fortsatt oppnår ønskede nivåer av selegilin i plasma og dermed ønsket terapeutisk effekt assosiert med mono-oksydase B-inhibisjon.

I tabell 1, ratio av arealet under plasmakonsentrasjonstidskurve (AUK) for

selegilin og AUK for N-desmetylselegilin var 0.0233 for "Movergan" formuleringen, indikerer det klart den utstrakte metabolisme av selegilin når den blir administrert i eksisterende doseringsform. Korresponderende AUK ratio for eksempel 1 i tabell 1 var 0.1894. Det demonstrerer at pre-gastrisk absorpsjon av selegilin resulterer i at en større del av den gitte dose blir absorbert i umetabolisert form. Det

demonstrerer videre at selegilin : N-desmetylselegilin AUK ratio kan bli brukt som en annen indikator på graden av pre-gastrisk absorpsjon i selegilin-inneholdende blandinger i samsvar med oppfinnelsen. Det er generelt foretrukket at ratio av selegilin AUK til N-desmetyl-selegilin AUK skal være større enn 0.05 og helst større enn 0.075 og aller helst større enn 0.10.

EKSEMPEL 3

Pre-gastrisk absorpsjons-studie

Hensikten med denne studien var å fastsette sublingval absorpsjon av selegilinhydroklorid formuleringene produsert i forhold til eksempel 1. Farmakokinetisk profil av selegilinhydroklorid fra den kommersielle tilgjengelige US tablettformulering solgt under registrert varemerke "Eldepryl" av Somerset Pharmaceuticals Inc. 777 South Harbour Island Boulevard, Suit 880, Tamp, Florida 33602, virket som kontroll for graden av gastro-intestinal absorpsjon av selegilin. I tillegg ble studie konstruert for å sammenligne urin ekskresjon over 24 timer av penyletylamin og 5-hydroksyindol-eddiksyre (5-HIAA) fra individer hvor slike formuleringer er blitt gitt.

Denne studie var en umerket, randomisert 3-veis-overkrysning frivillig studie og ble utført som følgende: Elleve individer av begge kjønn i alder mellom 45 og 62 år gav skriftlig velinformert samtykke og undergikk en grundig medisinsk undersøkelse for å fastslå deres egnethet til å delta i studiet. Individene mottok hver følgende behandlinger i en rekkefølge diktert av en forutbestemt randomisert liste.

1) 2 x 5 mg Eldepryl-tabletter tatt med 150 ml vann

(Eldepryl (10 mg))

2) 2 x 5 mg selegilin-tabletter laget i samsvar med eksempel 1 holdt i munnen i 1 minutt og deretter spyttet ut og munnen renset med 3 x 25 ml vann og så spyttet ut (eksempel 1 (2.96 mg)) 3) 2 x 5 mg selegilin tabletter laget i samsvar med eksempel 1 holdt i munnen i

1 minutt og så svelget ( eksempel 1 (10 mg)).

Blodprøver for bestemmelse av farmakokinetikk parametere ble tatt ved basislinje (rett før legemiddelet bie gitt) og deretter 0,08, 0,16, 0,25, 0,5, 0,75,1, 1,5, 2, 3, 4, 6 og 12 timer. Urinprøver ble tatt rett før legemiddelet ble gitt og under periodene 0-2 timer, 2-4 timer, 4-6 timer, 6-8 timer og 12-24 timer.

Analyser ble utført for å bestemme konsentrasjonen av selegilin i hver av blodplasma- og urinprøvene og konsentrasjonen av fenyletylamin og 5-hydroksyindol-eddiksyre (5HIAA) ble målt i hver av urinprøvene. Selegilin ble også målt i spytt og i munnrensevannet.

Fenyletylamin er det foretrukne substrat for monoamin-oksydase B (MAO-B) og følgelig har dets ekskresjon vist seg å øke når MAO-B er inhibert. 5HIAA er et nedbrytningsprodukt dannet ved innvirkningen av MAO-A på 5-hydroksytryptamin seretonin). Når MAO-A er inhibert, har det utskilte nivået av 5HIAA vist seg å synke.

Resultatene fra studien er vist grafisk i figurene 5, 6, og 7. Når tablettene er laget i samsvar med eksempel 1 og ble holdt i munnen i 1 minutt og spyttet ut, ble en gjennomsnittlig konsentrasjon ekvivalent til 7,04 mg selegilinhydroklorid målt i munn-skyllevannet. Et gjennomsnitt på 2,96 mg selegilin hydroklorid ble følgelig absorbert pre-gastrisk med denne behandlingen. Individer mottok derfor 2,96 mg eller 10 mg av selegilinhydroklorid fra 10 mg formuleringen laget i samsvar med krav 1 og 10 mg selegilin fra Eldepryl-formuleringen. Figur 5 er et plot av konsentrasjoner av selegilin i bfodplasmaprøver mot tiden når prøven ble tatt for både spyttet ut og svelgde formuleringer laget i samsvar med eksempel 1 (henholdsvis eksempel 1 (ekvivalent til 2.96 mg) og eksempel 1 (10 mg)) og 10 mg tablettformulering solgt under registrert varemerke "Eldepryl". Figur 6 viser kumulativ 5-hydroksyindotedikksyre-ekskresjon i urin over 24 timer. Figur 7 viser kumulativ fenyletylamin-ekskresjon i urin over 24 timer.

Fra figur 5, er det klart at biotilgjengeligheten av selegilin fra både 2,96 mg (spyttet ut) er ekvivalent og 10 mg (svelget) doser laget i samsvar med eksempel 1 er mye større enn det selegilin fra "Eldepryl"-formuleringen til tross for det faktum en formulering (eksempel 1 (10 mg "svelget")) inneholder den samme mengde av aktiv ingrediens som "Eldepryr-formuleringen og spyttet ut behandling inneholder mindre enn en tredjedel av mengden av aktiv ingrediens som "Eldepryr-formuleringen. Videre er det klart fra figur 7 at denne økning i biotilgjengelighet er assosiert med en dose relatert til økning i urin ekskresjon av fenyletylamin. Dette var et uventet resultat siden øket fenyletylamin-eskresjon er forårsaket av inhibisjon av monoamin-oksydase B og det hittil er trodd at 10 mg av selegilin i standard-tablettform (f.eks. "Eldepryl") ville være tilstrekkelig til å forårsake maksimal inhibisjon av monoamin-oksydase B gjennom de først 24 timer. I tillegg den høyere grad av ekskresjon av fenyletylamin i figur 7 for eksempel 1 (10 mg "svelget") og eksempel 1 (2,96 mg "spyttet ut") enn for "Eldepryr-formuleringen indikerer det en raskere grad av monoamin-oksydase B inhibisjon enn med tidligere blandinger, og dermed en mulig tidligere lindring av symptomer av Parkinsons sykdom, Alzheimer sykdom og depresjon enn for "Eldepryr-formuleringen.

Mangel på inhibisjon av monoamin-oksydase A ved eksempel 1(10 mg "svelget") og eksempel 1 (2,96 mg "spyttet ut") behandlinger ble styrket ved analyse av urinprøver for konsentrasjon av 5-hydroksyindoleddiksyre, som er metabolitten av 5-hydroksytryptamin (serotonin) som er hovedsubstratet for monoamin-oksydase A (se figur 6). Urinkonsentrasjoner av 5-hydroksyindo-edikksyre var lik for eksempel 1 (10 mg "svelget"), eksempel 1 (2,96 mg "spyttet ut") og standard "Eldepryf-tablett formuleringer, viser at selegilin formuleringene laget i samsvar med eksempel 1 ikke forårsaket større MAO-A inhibisjon enn standard-tabletter til tross for mye øket selegilin biotilgjengelighet.

En gang til, i lys av større biotilgjengelighet av selegilin fra eksempel 1 (2,96 mg "spyttet ut") formuleringer er det forutsatt at dosen av selegilin kan bli signifikant redusert dg dermed signifikant reduserer mengden av uønskede metabolitter med assosierte bivirkninger mens man fortsatt oppnår de ønskelige terapeutiske effekter assosiert med inhibisjon av monoamin-oksydase B.

Følgende eksempler eksemplifiserer videre formuleringene som kan bli laget ved anvendelse av prosessen beskrevet i eksempel 1 som vil fremme pre-gastrisk absorpsjon av selegilin og andre MAO-B inhibitorer:

EKSEMPEL 4

EKSEMPEL 5

EKSEMPEL 6 EKSEMPEL 7

EKSEMPEL 8 EKSEMPEL 9

EKSEMPEL 10

EKSEMPEL 11

Claims (17)

1. Farmasøytisk blanding til oral administrasjon inneholdende et hjelpestoff og som aktiv ingrediens, en monoamin-oksydase B-inhibitor valgt fra gruppen bestående av mofegilin, lazabemid og forbindelser med den generelle formel:

hvor X representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe og Y representerer et fluor eller hydrogenatom, og farmasøytisk akseptable salter av nevnte monoamin-oksydase B-inhibitor,karakterisert vedat blandingen er i en form av fast raskt-dispergerende doseringsform inneholdende et nettverk av aktive ingredienser og en vannløslig eller et vann-dispergerende hjelpestoff som er inert i forhold til den aktive ingrediens, nettverket har blitt dannet ved sublimering av løsningsmiddelet fra blandingen i fast form, blandingen inneholdende den aktive ingrediens og en løsning av hjelpestoffet i et løsningsmiddel.

2. Blanding ifølge krav 1,karakterisert vedat blandingen er formulert for å fremme absorpsjon av ovennevnte monoamin-oksidase B-inhibitor gjennom munnhulen, sublingual, spiserør og/eller spiserørslimhinne.

3. Banding ifølge krav 1 og 2,karakterisert vedat blandingen er formulert slik at minst 5%, helst minst 10%, og aller helst minst 15% av nevnte monoamin-oksydase B-inhibitor er absorbert i ett minutt i munnhule-absorpsjon.

4. Blanding ifølge krav 1,karakterisert vedat X representerer en metylgruppe og Y representerer et hydrogenatom.

5. Blanding ifølge krav 4,karakterisert vedat den aktive ingrediens er tilstede i en mengde fra 1 til 30% av vekten av blandingen

6. Blanding ifølge krav 4,karakterisert vedat den aktive ingrediens er tilstede i en mengde fra 0.25 til 30 mg.

7. Blanding ifølge krav 4,karakterisert vedat blandingen er formulert slik at ratio av arealet under plasmakonsentrasjonstidskurven for selegilin til den for N-desmetylselegilin er større enn 0.05, helst større enn 0.075 og aller helst større enn 0.10.

8. Farmasøytisk blanding til oral administrasjon inneholdende et hjelpestoff og som aktiv ingrediens, en monoamin-oksydase B-inhibitor ifølge ethvert av de forutgående krav,karakterisert vedat blandingen er i en form av viskøs emulsjon, sirup eller eliksir, sublingual tabletter, en suge- eller tyggetablett, mylgel, drops, vannholdig eller ikke vannholdige dråper eller andre doseringsformer laget for å frigi den aktive ingrediens på en kontrollert måte til spytt eller til munnhulen, strupe og/eller spiserørslimhinnene, en raskt dispergerende doseringsform laget for raskt å frigi den aktive ingrediens i munnhulen, eller et bioadherent system, formulert for å fremme pre-gastrisk absorpsjon av ovennevnte monoamin-oksydase B-inhibitor.

9. Blanding ifølge krav 8,karakterisert vedat blandingen desintegrerer innen 1 til 10 sekunder etter å ha blitt plassert i munnhulen.

10. Farmasøytisk blanding for oral administrasjon ifølge krav 1,karakterisert vedat monoamin-oksydase B-inhibitor er selegilin.

11. Farmasøytisk blanding for oral administrasjon ifølge krav 10,karakterisert vedat den omfatter selegilin i en doseringsform som desintegrerer innen 1 til 10 sekunder etter å ha blitt plassert i munnhulen.

12. Blanding som definert i ethvert av de forutgående krav,karakterisert vedbruk i behandlingen av Parkinson's sykdom.

13. Anvendelse av blandingen som definert i ethvert av kravene 1 til 11, for fremstilling av et medikament til behandling og eller profylakse av depresjon.

14. Anvendelse av en blanding som definert i ethvert av kravene 1 til 11, for fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av Alzheimers sykdom.

15. Anvendelse av en blanding som definert i ethvert av kravene 1 til 11, for fremstilling av et medikament for å heve nivåene av fenyletylamin i kroppen.

16. Anvendelse av en blanding som definert i ethvert av kravene 1 til 11, for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer assosiert med sub-normale nivåer av fenyletylamin.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk blanding i samsvar med hvert av de forutgående krav,karakterisert vedat den innbefatter å bringe en bærer i kontakt med ovennevnte aktive ingrediens.