KR100418210B1 - 모노아민산화물b억제제로구성된제약학적조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 모노아민 산화물 B 억제제의 전위 흡수를 촉진하도록 제제화되는 것을 특징으로 하는 담체 및 활성성분으로서 모노아민 산화물 B 억제제로 구성된 경구투여용 제약학적 조성물에 관한 것이다. 또한 이 조성물의 제조방법과 이 조성물을 파킨슨 병의 치료, 우울증의 치료 및/또는 예방 및 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방에 사용하는 용도를 제공한다.

Description

모노아민 산화물 B 억제제로 구성된 제약학적 조성물

본 발명은 제약학적 조성물, 이 조성물의 제조 방법 및 이 조성물을 파킨슨 병의 치료, 우울증의 치료 및 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방에 사용하는 용도에 관한 것이다.

셀레질린(Selegiline((-)-N, α-디메틸-N-2-프로피닐-페네틸아민)이 파킨슨 병의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 셀레질린의 작용 메카니즘은 완전히 명료하게 밝혀져 있는 것은 아니다. 그러나, 셀레질린은 B형 효소에 대해 더 큰 친화성을 가지는, 모노아민 산화물의 비가역적 억제제이다. 모노아민 산화물은 뇌속의 5-하이드록시트립타민(세로토닌), 노르아드레날린 및 도파민과 같은 생물학적 아민의 분해에 중요한 역할을 한다. 모노아민 산화물 B형(MAO-B)을 억제함으로써 파킨슨 병을 앓고 있는 환자 뇌 속의 도파민과 페닐에틸아민의 효과가 증대되고 이로 인해 움직임의 조절이 개선되는 것으로 여겨진다(Gaal 및 Hermez "모노아민 산화물 B의 억제제, 신경퇴행성 질환에 있어서 약물학 및 임상학적 사용" 제 4장을 참조할 것, I. Szelenyi(1993) 편집, Birkhauser Verlag Basel, 스위스 공화국. 이하 "Szelenyi"라 칭함).

셀레질린은 일반적으로, 한 번에 삼킬 수 있도록 만들어진 종래의 정제 형태 또는 신속하게 삼킬 수 있도록 만들어진 조절된 양의 종래의 시럽 형태로 경구 투여된다. 따라서, 이러한 방식으로 경구투여된 셀레질린은 조직을 순환하기 전에, 위장계, 즉, 위, 소장 및 기부(基部)의 대장(결장) 으로부터 간문(肝門 hepatic portal) 시스템으로 흡수되고, 간장으로 보내진다. 간장은 활성 셀레질린이 대사산물로 전환하는 주요부위로 알려져 있는데, 이 대사산물 중 일부는 바람직하지 않다. 그 결과로, 흡수된 셀레질린이 간을 통한 초회 통과(fiest pass)로 인해 약의 대사가 광범위하게 일어나고, 변형되지 않은(intact) 셀레질린의 흡수량의 상당 부분이 조직으로 순환되지 않으며, 따라서 두뇌에까지 도달하지 않는다. 이러한 현상은 "초회 통과 효과(first pass effect)"로 알려져 있으며 이러한 방식으로 투여된 셀레질린의 생물학적 이용가능성을 감소시킨다(Heinonen 외(外) "임상 약물학 및 치료학" Vol. 56, No. 6,(1994), pp.742-749 참조할 것).

더욱이, 셀레질린은 하기의 대사경로에 따라 대사되어 N-데스메틸셀레질린, 메스암피타민 및 암피타민을 생성하는 것이 공지되어 있다.

비록 N-데스메틸셀레질린이 모노아민 산화물의 억제에 바람직하게 기여하는 것은 암시되었다 하더라도(Heinonen 외(1993) Szelenyl의 10장을 참조할 것), 메스암피타민과 암피타민은 파킨슨 병에 유용한 어떠한 효과도 나타내지 않는다. 사실, 메스암피타민과 암피타민은 모두 심장의 중추신경 시스템의 자극제이므로 이들이 존재함으로써 심장 부정맥과 수면에 대한 장애(inability)와 같은 바람직하지 않은 부작용이 발생한다. 중추 신경 시스템의 자극 효과를 최소화하기 위해서는, 환자가 잠자리에 들기전에 바람직하지 않은 자극 효과가 가라앉도록, 현재 이용가능한 셀레질린의 제형(劑形 dosage form)은 늦어도 정오 이전에 투여되어야 한다. 명백하게, 이러한 상황은 만족스러운 상황이라고 할 수는 없다.

파라-플루오로셀레질린은 셀레질린의 유사체로서 역시 모노아민 산화물 B 억제제이고 셀레질린과 매우 유사한 약물학적 활성을 나타낸다.

종종 셀레질린과 화학적으로 아무 관련이 없는 다른 많은 화합물들이 또한 모노아민 산화물 B 억제 특성을 가지며, 이들 중 다수는 파킨슨 병의 치료, 우울증의 치료 및/또는 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 입증되었다. 이와 같은 MAO-B 억제제에는 다음과 같은 것들이 있다: 라자베마이드[N-(2-아미노에틸)-5-크로로피리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드];라사질린[2,3-디하이드로-N-프로피닐-1H-인덴-1-아민]; 2-BUMP [N-(2-부틸)-N-메틸프로파질아민]; MDL-72145 [베타-(플루오로메틸렌)-3,4-디메톡시-벤젠에탄아민]; 및 모페질린[(E)-4-플루오로-β-(플루오로메틸렌) 벤젠 부탄아민 하이드로클로라이드]

활성 구성성분의 생물학적 이용가능성을 증대시키고 이로 인해 모노아민 산화물 B의 억제가 더욱 신속하게 개시되고, 오래 지속될 수 있도록, 이와 같은 MAO-B 억제제를 투여하는 방식을 개발하는 것은 임상학적 관점에서 대단히 바람직하다.

본발명에 따르면, 조성물이 제제화되어 활성성분의 전(前)-위(胃) 흡수를 촉진하는 것을 특징으로하는, 활성성분인 모노아민 산화물 B 억제제와 담체로 구성된 경구투여용 제약학적 조성물이 제공된다.

"전(前)-위(胃) 흡수(pre-gastric absorption)" 란 구강, 설하선(sublingual) 및 구강인두(oropharyngeal) 흡수를 포함하여 위에서의 흡수 이전에 소화관 부분에서 활성성분이 흡수되는 것을 의미한다.

하기 실시예 3에서 셀레질린에 대해 기재된 방법을 이용하여 MAO-B 억제제를 함유하는 조성물의 전위 흡수에 대한 잠재성을 평가할 수 있다. 이 테스트는 Harris와 Robinson의 비평 논문(J. Pharm. Sci., 1992, vol 81, p 1-10)에서 언급되어 약의 구강 흡수를 평가하는 방법으로 널리 알려진 "구강 흡수 테스트"와 유사하다. 따라서, 임상학적으로 유효한 량의 MAO-B 억제제를 함유하는 테스트 제제는, 뱉어내기 전에 1분간 입에 넣고 있어야 한다. 이후 25ml의 물을 3회에 나누어 입을 세척하고 유사하게 뱉는다. 이후, HPLC와 같은 적절한 분석 기술을 사용하여 뱉어낸 입의 세척물에서 MAO-B 억제제의 총량을 결정하고, MAO-B 억제제의 회수량을 초기에 입에 넣었던 약의 총량으로부터 감산하여 전위적으로 흡수되는 약의 총량을 결정한다. 구강흡수가 현저하게 발생하도록 하기 위해서, 일반적으로 이 테스트에서 1분에 최소한 5%, 바람직하게는 10%, 더욱 바람직하게는 15%의 MAO-B 억제제가흡수되는 것이 바람직하다.

이와 같은 전위 흡수는 주로 입, 인두(pharynx) 및 식도의 점막을 가로질러 흡수되는 것으로 여겨진다. 따라서, 구강, 설하선, 인두 및/또는 식도의 점막을 통해 활성성분의 흡수를 촉진하도록 본발명의 조성물을 제제화하는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명의 조성물은 구강, 설하선, 인두 및/또는 식도의 점막과 접촉할 때 활성성분을 유지(sustain)할 수 있는 형태여야 바람직하다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물은, 타액 또는 구강, 인두 및/또는 식도 점막으로 제어되는 방식으로 활성 구성성분을 방출하도록 고안된 점성의 에멀젼, 시럽 또는 정기(丁機 elixir), 설하 정제, 빨거나 씹을 수 있는 정제, 소프트겔, 마름모꼴 정제(lozenge), 수성 또는 비수성 적제(滴濟), 또는 다른 제형이며, 구강내 활성 성분을 신속하게 방출하도록 고안된 급속히 분산되는 제형, 또는 생물 점착 시스템이다.

"생물 점착성 시스템(bioadherent system)"이란 용어는, 체온에서 제어되는 방출 및 생물 점착 특성을 나타내는 고체 또는 액체 제형을 말한다. 이러한 종류의 제형은 성질상 오일 내부의 물이며, 내부 상이 외부 상보다 더 큰 에멀젼이다. 이와 같은 생물 점착 시스템의 예는 미합중국 특허 제 5055303 호에서 찾아 볼 수 있다.

임상 연구에 의하면 파킨슨 병을 앓고 있는 환자의 82%이하가 삼키는데 어려움이 있고 그러한 환자중의 다수는 침을 흘린다. 따라서, 상기에 나열된 제형중 급속히 분산되는 제형은 상기의 문제를 최소화함으로써 입에서 급속하게 분해되기 때문에 특히 바람직하다. 따라서, 이와 같이 급속히 분산되는 제형은 환자가 복용하고 간호인이 투여하기에 용이하다.

급속히 분산되는 제형의 한 예는 미합중국 특허 제 4,855,326호에 기재되어 있는데, 당과 같은 용융되어 감을 수 있는(melt spinnable) 담체 약제(agent)가 활성 성분과 결합되어 그 결과의 혼합물은 "솜사탕(candy floss)" 제제로 잡아 늘려진다(spun). 이렇게 잡아 늘려진 "솜사탕" 생성물은 이후 급속하게 분산되고 매우 다공성인 고체 제형으로 압축된다.

미합중국 특허 제 5,120,549호에는 급속히 분산되는 매트릭스 시스템이 공개되어 있는데, 이 시스템은 제 1 용매내에 분산된 매트릭스 형성 시스템을 우선 응결하고, 이어서 제 1 용매의 응결점보다 더 낮은 온도에서 제 1 용매와 사실상 혼화가능한 제 2 용매에 응결된 매트릭스를 접촉시킴으로써 제조되며, 매트릭스 형성 요소 및 활성 구성 성분은 사실상 제 2 용매에 용해되지 않음으로써, 제 1용매가 사실상 제거되어 급속히 분산되는 매트릭스가 된다.

미합중국 특허 제 5,079,019호에는 급속히 분산되는 제형이 공개되어 있는데, 이 제형은 수용성의 수화 겔 또는 물과 수화된 기포 형성 물질의 다공성 골격으로 구성되고, 이 다공성 골격은 수화된 상태에서 응고화제로 응고되며 약 0℃ 또는 그 이하의 온도에서 액상 유기 용매로 탈수되어 수화 액체의 위치가 공간으로 남게된다.

공개된 국제출원 제 WO 93/12769(PCT/JP93/01631)에는 매트릭스 형성 요소 및 활성 성분을 함유한 수성 시스템을 세균 배양기(agar)에서 겔화하고 이후 강제통풍(forced air) 또는 진공 건조에 의해 제거함으로써 제조되는 대단히 저밀도의 급격하게 분산되는 제형이 기재되어 있다.

미합중국 특허 제 5,298,261호에는 매트릭스의 붕괴 온도 이상에서 진공 건조되어 부분적으로 붕괴된 매트릭스 네트워크로 구성된 급속히 분산되는 제형이 공개되어 있다.

공개된 국제 출원 제 WO 91/04757(PCT/US90?05206)호에는 거품 발생 분해제를 함유하여, 타액과 접촉시에 거품을 발생함으로써 구강내에서 제형의 신속한 분해 및 활성성분의 분산을 제공하도록 고안된 급속히 분산되는 제형이 공개되어 있다.

따라서, "급속히 분산되는 제형"이란 용어는 상술한 모든 종류의 제형을 포함한다. 그러나, 급속히 분산되는 제형은 영국 특허 제 1,548,022 호에 기재된 종류가 특히 바람직하다. 즉, 이 고형의 급속히 분산되는 제형은 활성 구성성분 및 활성 구성성분에 대해 불활성인 수불용성 또는 수용성 담체의 네트워크로 구성되고, 이 네트워크는 고체 상태에서, 활성성분과 용매내 담체의 용액으로 구성된 조성물로부터 용매를 승화시킴으로써 얻어진다.

본 발명의 조성물은 구강내 존재하여 1 내지 10초, 특히 2 내지 8초내에 분해하는 것이 바람직하다.

상술한 바람직한 종류의 급속히 분산되는 제형의 경우에는, 조성물은 활성성분에 부가하여 매트릭스 형성 약제 및 이차성분을 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 매트릭스 형성 약제에는 젤라틴, 덱스트린 및 콩, 밀,차전초(psyllium seed) 단백질과 같은 동물성 또는 식물성 단백질; 아카시아, 구아(guar), 우무(agar) 및 크산(xanthan)와 같은 고무(gums); 다당류; 알기네이트(alginate); 카복시메틸셀룰로즈; 카라기난; 덱스트란; 펙틴; 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 중합체; 및 폴리펩티드/단백질 또는 겔라틴-아카시아 복합체와 같은 다당류 복합체가 포함된다.

본 발명에 사용하기에 적절한 다른 매트릭스 형성 약제에는 만니톨 덱스트로즈, 락토즈, 갈락토즈 및 트레할로즈와 같은 당; 싸이클로덱스트린과 같은 환상(cyclic) 당; 소듐 포스페이트, 소듐 클로라이드 및 알루미늄 실리케이트와 같은 무기염; 및 글리신, L-알라닌, L-아스파라긴 산, L-글루타민 산, L-하이드록시프롤린, L-이소류신, L-류신 및 L-페닐알라닌과 같은 2 내지 12개의 탄소 원자를 가진 아미노 산이 포함된다.

응결되기 전에 하나 이상의 매트릭스 형성 약제가 용액 또는 서스펜션내로 혼입될 수 있다. 매트릭스 형성 약제는 계면 활성제에 부가하여 또는 계면 활성제를 제외하고 존재할 수 있다. 매트릭스 형성에 부가하여, 매트릭스 형성 약제는 용액 또는 서스펜션 내에서 어떤 활성 성분의 분산을 유지하는데 있어 도움이 될 수 있다. 이는, 활성 성분이 물에 충분히 용해되지 않아 용해보다는 현탁되어야만 하는 경우에 특히 도움이 된다.

방부제, 산화방지제, 계면활성제, 점성 증가제, 착색제, 풍미제, pH 조절제(modifier), 감미제, 맛-제거제와 같은 이차 성분이 또한 조성물내에 함유될 수 있다. 적절한 착색제에는 적, 흑 및 황 철 산화물과 Ellis ＆ Everard 사(社)로부터 구입가능한 FD ＆ C 청색 No.2 와 FD ＆ C 적색 No.40 과 같은 FD ＆ C 염료가 포함된다. 적절한 풍미제에는 민트, 나무딸기(raspberry), 감초(liquorice), 오렌지, 레몬, 그레이프프루트, 카라멜, 바닐라, 체리 및 포도 향 및 이들의 조합이 포함된다. 적절한 pH 조절제에는 구연산, 주석산, 인산, 염 및 말레인산이 포함된다. 적절한 감미제에는 아스파탐, 애세설팜(acesulfame) K 및 타우마틴(thaumatin)이 포함된다. 적절한 맛-제거제에는 소듐 바이카보네이트, 이온 교환 수지, 싸이클로덱스트린 함유 화합물, 흡착질(adsorbates), 또는 마이크로캡슐화된 활동분자들이 있다.

본 발명에 따르는 적절한 조성물에는 활성 MAO-B 억제제로서 하기 일반식의 화합물 또는 이들의 산부가염이 포함된다:

위 식에서, X는 수소원자 또는 바람직하게는 메틸그룹을 나타내고, Y는 불소 또는 바람직하게는 수소원자를 나타낸다. X는 메틸, Y는 수소이고 활성 MAO-B억제제는 셀레질린인 것이 특히 바람직하다.

본 발명의 조성물로부터 전위 흡수에 의해 흡수되는 셀레질린 또는 파라-플루오로 셀레질린은 간에서 초회 통과(first pass) 대사를 피함으로써 구조적 순환 시스템으로 직접 통과한다. 따라서, 바람직하지 않은 대사산물이 초기에 급속히 형성되는 것이 감소되고 활성 셀레질린 또는 파라-셀레질린의 생물학적 이용가능성이증가된다. 예를 들면, 활성 셀레질린 또는 파라-플루오로셀레질린의 생물학적 이용가능성이 증대되었다는 것은 바람직한 유익한 효과가 발생하는 동안 셀레질린 또는 파라-플루오로셀레질린의 복용량이 감소될 수 있다는 것을 의미한다. 이로 인해 바람직하지 않은 대사 산물의 생성이 더욱 감소되며, 셀레질린의 경우에는 대응하는 중추신경계 또는 심장에 대한 메스암피타민 및 암피타민의 자극효과가 감소된다. 결론적으로, 본 발명의 조성물의 경우에는 복용 시간의 제한이 필요치 않다.

상기 식(I)의 셀레질린 및 이의 유사체의 경우에는 활성 구성성분은 조성물내에 조성물 중량의 1 내지 30%의 양으로 존재하는 것이 바람직하고 1 내지 20%의 양으로 존재하는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 활성 구성성분은 조성물내에 조성물 중량의 0.25 내지 30mg의 양으로 존재하는 것이 바람직하고 0.5 내지 10mg의 양으로 존재하는 것이 더욱 바람직하며, 1 내지 5mg 의 양으로 존재하는 것이 특히 바람직하다.

다른 MAO-B 억제제의 경우에 활성 성분은 임상학적으로 유효한 농도로 존재할 것이다.

본 발명의 또 다른 양상에 따르면, MAO-B 억제 활성 성분과 담체를 결합하는 것으로 구성된 상술한 바와 같은 제약학적 조성물의 제조방법이 제공된다.

본 발명은 또한 상술한 조성물을 파킨슨 병의 치료에 사용하는 용도를 제공한다.

상술한 바와 같이, 셀레질린 및 파라-플루오로 셀레질린은 모두 모노아민 산화물 B의 억제제이다. 모노아민 산화물 B의 바람직한 기질은 두뇌에서 자연적으로생성될 수 있는 화학약품인 페닐에틸아민이다. 페닐에틸아민은 구조적으로 암피타민과 매우 밀접하게 연관되어 있고, 최근의 연구에 따르면, 페닐에틸아민이 감정의 상승을 촉진시키는 신경조절제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 사실, 우울증을 앓고 있는 환자의 뇌 속에는 페닐에틸아민이 정상 이하의 레벨로 존재한다는 사실이 입증되었다.

이와 같은 관점에서, 모노아민 산화물 B가 억제됨으로서-페닐에틸아민의 레벨이 증가되므로, 셀레질린과 같은 모노아미 산화물 B 억제제가 우울증의 치료에 이용될 수 있다는 것이 암시되었다. 그러나, 사실상, 우울한 환자의 감정을 고조시키기 위해서는 셀레질린은 많이 복용하는 것, 전형적으로는 장기간(예를 들면 6주)동안 하루에 30-60mg을 복용하는 것이 필요하다. 그와 같이 많은 복용량은 모노아민 산화물 A와 모노아민 산화물 B 모두를 비특이적으로 억제하는 것과 관련이 있으며, 모노아민 산화물 B를 선택적으로 억제하면 셀레질린의 복용량이 낮아지는(10mg 이하) 특성을 가질 것이다. 비록 모노아민 산화물 A가 페닐에틸아민의 대사에는 거의 영향을 미치지 않는다 하더라도, 모노아민 산화물 A의 억제가 결손되면 이로 인해 우울증과 관련되는 노르에피네프린 및 5-하이드록시트립타민(세로토닌)의 탈아미노화가 억제되어 항우울효과가 발생하는 것으로 암시되었다. 그러나, 모노아민 산화물 A가 억제됨으로써 심장혈관에 바람직하지 않은 영향을 미칠 수 있으며 트리아민 유도된 고혈압 위기(crisis)를 발생시킬 수 있다(소위 "치즈 효과(cheese effect)). 따라서, 고혈압을 치료하기 위해 셀레질린 또는 다른 MAO-B 억제제의 복용량을 그와 같이 많이 사용하는 것은 명백하게 이상적이지 못하다.

대안으로써, 페닐에티아민의 식이(dietary)전구체인 페닐알라닌(250mg)과 결합하여 셀레질린을 소량의 복용량(10mg)으로 투여하는 것이 제안되었다. 이러한 결합에서 셀레질린은 페닐에틸아민과 페닌에틸알라닌이 탈아미노화하여 페닐에틸아민 합성을 자극하는 것을 억제함으로써 모노아민 산화물 B의 생성을 억제한다. 이로 인해 두뇌에서 페닐에틸아민의 레벨이 증가되고 감정의 상승이 수반된다. 그러나, 두 약제가 필요하고 항 우울 효과의 개시가 여전히 느리다.

현재까지, 셀레젤렌만의 적은 복용량을 사용하여 일관된(consistent) 항우울 활성을 나타낸 연구는 없었다. 그러나, 셀레질린 또는 함축적으로 다른 MAO-B 억제 화합물이 본 발명에 따른 조성물로 제제화되면, 체내에서 페닐에틸아민의 양이 증가함으로써, 모노아민 산화물 B의 선택적인 억제와 연관된 레벨의 복용량에서 양호한 항우울 효과가 달성된다. 더욱이 효과의 초기 개시가 현존하는 제제의 경우보다 쉽게 이루어지고, 셀레질린의 경우에는 복용량 레벨이 낮아짐으로 인해 바람직하지 않은 대사산물의 레벨이 낮아지고 따라서 관련 부작용이 감소된다.

본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 우울증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조물로서 상술한 바와 같은 조성물의 용도가 제공된다.

최근의 연구는 셀레질린 및 다른 MAO-B 억제제가 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방에 긍정적인 효과를 갖는다는 것을 밝혀냈는데 이는 동일한 조건의 동년배 대조구와 비교했을 때, 두뇌에서 모노아민 산화물 B 레벨의 현저한 증가와 관련되어 있기 때문이다. 따라서, 본발명에 따른 조성물내에서 셀레질린 및, 함축적으로, 다른 MAO-B 억제제의 제제화 활성 성분의 생물학적 이용가능성을 증가시키기때문에, 이와같은 조성물은 바람직하지 않은 대사산물과 이와 관련된 부작용을 최소화하면서 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다.

본 발명의 또 다른 양상에 따르면, 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제품으로써 상술한 조성물의 용도가 기재되어 있다.

알츠하이머 병으로 실성한 환자는 치료 양생법에 따를 수 없고, 비협조적이며 정제를 토해내기도 하는 것으로 잘 알려져 있기 때문에, 본 발명의 급속히 분산되는 제형은, 제형 전부가 배출되는 기회를 감소시킴으로써, 제형이 입안에서 급속하게 분산될 뿐만 아니라, 일부를 뱉아내더라도 활성 성분의 상당 부분이 제형으로부터 인체로 흡수되기 때문에, 본발명의 급속히 분산되는 제형은 특히 바람직하다.

본 발명은 하기의 실시예에 의해 더 예시된다.

실시예 1

셀레질린의 급속히 분산되는 제형의 제조

(a)셀레질린 하이드로클로라이드 2.0% 분산물(dispersion)의 제조

진공 혼합기의 용기내에서 완전하게 혼합함으로써 젤라틴(720g)과 만니톨(540g) 을 소량의 정제수(15.73kg)내에 분산시켰다. 앵커(anchor)교반기를 사용하여 혼합하면서 진공하에서 잔존하는 물(1.5 litres)을 부가하였다. 이후 혼합물을 40℃±2℃까지 가열하고 10분간 균질화시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각되었을 때 혼합물의 4500g 부분을 스테인레스 스틸 용기로 옮기고 이어서 벤치 탑(bench top) 균질기를 이용하여 글리신(360g), 아스파탐(90g), 그레이프프루트향(54g), Opatint 황색(54g), 구연산(90g) 및 셀레질린 하이드로클로라이드(360g)를 부가하였다. 혼합물의 잔여분을 제 2의 스테인레스 스틸 용기로 옮겼다. 그 혼합물을 벤치 탑(bench top) 균질기를 이용하여 10분간 균질화하여 약을 용해시켰다. 일단 착색제의 분산이 완결되면 제 1 용기내 혼합물의 균질화된 부분을 제 2 용기로부터의 혼합물과 함께 혼합기 용기로 가져왔다. 이렇게 합한 혼합물을 최소한 20분간 혼합한 후, 이 벌크 분산물을 균질화하여 혼합을 완결시켰다.

(b) 셀레질린 하이드로클로라이드 5mg 유니트의 제조

상기(a)에서 제조된 셀레질린 하이드로클로라이드 2.0% 분산물 250mg을 포켓 직경 12mm의 일련의 미리 형성된 블리스터(blister) 포켓의 각각 하나씩에 적량으로 나누었다. 이 블리스터 박층은 평방 미터당 200㎛ PVC/30㎛ PE/PVCD 90g으로 구성되어 있다. 이 생성물을 액체 질소 동결 터널(tuunel)에서 즉시 동결시켰다. 이 동결된 생성물을 +20℃의 건조 온도 및 0.5 mbar의 챔버 압력을 이용하여 동결 건조기내에서 동결 건조하기 전에 최소한 24시간동안 -20℃이하에서 저장하였다. 이후 상기 동결 건조 유니트를 결정적인 결점이 존재하는지 검사하고 배치(batch)의 잔류물을 종이/호일 박층(20℃ 알루미늄)으로 구성된 덮개 호일(lidding foil)로 봉인하였다. 이후 각 블리스터를 배치 번호로 부호화하고 작은 봉지(sachet) 내에 블리스터를 위치시킴으로써 미리 형성된 작은 봉지로 포장학 이 작은 봉지의 개방부를 완전히 밀봉하였다. 이후 각각의 작은 봉지에 생성물 명칭, 배치 번호, 제조일자 및 공급자 명칭 등을 써서 라벨을 붙였다.

각각의 유니트 제형은 하기의 구성을 갖는다.

실시예2

비교 약물 속도론적 연구

이 실험의 목적은 실시예 1의 셀레질린 하이드로클로라이드 제제와 상업적으로 이용가능한, 독일 프랑크프루트 암 마인 6000, 붸이스뮐러스트라세 45 소재의 Asta Medica AG 사(社)에 의해 "Movergan"이란 등록 상표로 시판되고 있는 셀레질린 하이드로클로라이드 정제 제제의 생물학적 이용가능성을 비교하는 것이다.

라벨을 떼어내고, 무작위, 이 방향 교차(2-way crossover), 지원자 연구가 하기와 같이 수행되었다. 서면으로 통지된 동의를 얻은, 24명의 45 내지 71세 연령의 여성 또는 남성을 대상으로 하여 의료 시험을 실시하여 이 연구의 참여에 있어서 그들의 적격여부를 확인하였다. 대상자들은 예정된 무작위 스케쥴에 의해 규정된 지시에 대로 연구 치료를 받았다. 대상자들에게 실시예 1 의 제제 또는 "Movergan" 제제 중의 하나를 투여하였다. 약물속도론적 파라미터를 결정하기 위해서 기준선(baseline, 약의 투여 직전), 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 및 96 시간후에 혈액 샘플을 채취하였다. 연구과정을 2주일 후에 반복하였는데 이때, 대상자들은 교차하여 제 2의 약을 투여받았다. 셀레질린 하이드로클로라이드는 실시예 1의 제제 또는 "Movergan" 제제의 단일 10mg 복용량(2x5mg 정제로 만들어짐) 으로 투여되었다.

시험을 수행하여 각각의 혈액 플라즈마 샘플에서 셀레질린, N-데스메틸셀레질린, 메스암피타민 및 암피타민의 농도를 결정하였다. 하기의 약물 속도론적 파라미터를 네가지 분석물질 모두에 대해 결정하였다: 생물학적 이용가능성(약의 농도/시간 플롯(plot)의 곡선 아래의 영역으로 측정됨), Cmax(달성된 최대 플라즈마 농도) 및 Tmax(Cmax가 관측된 지점에서 시간-포인트).

그 결과가, 혈액 플라즈마 샘플내 특정 화합물 대 실시예 1의 제제 및 등록상표 "Movergan"으로 시판되고 있는 정제 제제에 대해 샘플을 채취한 시간의 플롯이 제 1도 내지 4도에 그래프 형태로 나타나 있다. 제 1도에서, 특정 화합물은 셀레질린이다. 제 2도에서 특정 화합물은 N-데스메틸셀레질린이다. 제 3도에서, 특정 화합물은 메스암피타민이다. 제 4도에서, 특정 화합물은 암피타민이다.

그 결과가 표 1에 숫자화되어 나타나 있다. 이 표에서, N-데스메틸셀레질린, 메스암피타민 및 암피타민에 대한 reference는 이 화합물들의 L-(-)-이소머이다.

표 1

제 1도 내지 제 4도 및 표 1로부터, 두 제제가 모두 동량의 활성성분을 함유함에도 불구하고, 실시예 1 제제의 셀레질린의 생물학적 이용가능성은 "Movergan"제제 셀레질린의 생물학적 이용가능성보다 여덟배나 더 크다. 또한, N-데스메틸셀레질린의 생물학적 이용가능성은 두가지 제제가 매우 유사하다. 치료효과에는 기여하지 않는 것으로 알려진 메스암피타민 및 암피타민의 생물학적 이용가능성은 실시예 1 및 "Movergan" 제제에서 매우 유사하다. 그러나, 실시예 1 제제의 셀레질린의 생물학적 이용가능성이 대단히 더 크다는 관점에서, 플라즈마에서 셀레질린의 레벨을 바람직하게 달성하고 이로 인해 모노아민 산화물 B 억제와 관련된 치료효과를 여전히 달성하면서도, 셀레질린의 복용량은 현저히 감소될 수 있고, 이로써 바람직하지 않은 중추 신경 시스템과 심장자극 대사산물의 양 및 이로 인해 야기된 바람직하지 않은 부작용이 현저하게 감소될 수 있는 것으로 여겨진다.

표 1에서, "MOvergan" 제제의 경우에 셀레질린에 대한 플라즈마 농도-시간 곡선 아래의 영역(AUC) 및 N-데스메틸셀레질린에 대한 AUC의 비는 0.0233이었고 현존하는 제형으로 투여하였을 때 셀레질린의 대사가 과대함을 나타냈다. 표 1에서 실시예 1에 대응하는 AUC 비는 0.1894였다. 이는 셀레질린의 전위 흡수가 투여된 양의 대부분을 대사되지 않은 형태로 흡수되도록 하였음을 입증한 것이다. 또한, 셀레질린 : N-데스메텔셀레질린 AUC 비는 본 발명에 따른 셀레질린 함유 조성물에서 전위 흡수 정도의 또 다른 척도로 사용될 수 있다. N-데스메텔셀레질린 AUC 에 대한 셀레질린 AUC의 비는 0.05, 더욱 바람직하게는 0.075, 가장 바람직하게는 0.10보다 커야만 바람직하다.

실시예 3

전 위 흡수 연구

이 연구의 목적은 실시예 1에 따라 생성된 셀레질린 하이드로클로라이드 제제의 설하선 흡수를 시험하는 것이다. 플로리다 33602, 탐파, 스위트 880, 사우스하버 아일랜드 블러바드 777 소재의 SOmerset Pharmaceuticals Inc.에 의해 "Eldepryl" 이라는 등록 상표로 시판되고 있는 US 정제 제제로부터 셀레질린 하이드로클로라이드의 약물 속도론적 프로필(profile)셀레질린의 위-장 흡수 정도에 대한 대조구로써 제공되었다. 더욱이, 제제가 투여된 대상자들로부터 페닐에틸아민과 5-하이드록시인돌아세트 산(5-HIAA)의 24시간 경과후 소변 배설물을 비교하기 위한연구가 고안되었다.

이 연구는 라벨을 떼어내고, 무작위, 삼 방향 교차(3-way crossover), 지원자 연구가 하기와 같이 수행되었다. 서면으로 통지된 동의를 얻은, 45 내지 62세 연령의 여성 또는 남성을 대상으로 하여 의료 시험을 실시하여 이 연구의 참여에 있어서 그들의 적격여부를 확인하였다. 대상자들은 예정된 무작위 스케쥴에 의해 규정된 지시에 따라 하기의 치료를 받았다.

1) 150ml의 물로 2x5mg Elderpryl 정제(Elderpryl(10mg)) 복용

2) 1분동안 입안에 실시예 1에 따라 제조된 2x5mg 셀레질린을 입에 물고 난 후 뱉어내고 3x25ml의 물로 입을 세척하고 뱉아냄(실시예 1(2.96 mg))

3) 1분동안 입안에 실시예 1에 따라 제조된 2x5mg 셀레질린을 입에 물고 있고 나서 삼킴(실시예 1(10mg))

24시간 경과후 기본선에서 약물속도론적 파라미터를 결정하기 위한 혈액 샘플을 채취하였다. 제 7도는 24시간 경과 후 소변 내에 누적된 페닐에틸아민 배설물을 나타낸다.

제 5도로부터, "Elpedryl" 제제와 동량의 활성 성분을 함유 실시예 1에 따라 생성된 2.96mg(뱉어낸 것)동등물 및 10mg (삼킨 것)복용량 모두로부터의 셀레질린의 생물학적 이용가능성은 "Elpedryl"로부터의 생물학적 이용가능성보다 훨씬 더 크다. 더욱이 이 증가된 생물학적 이용가능성은 페닐에틸아민의 소변 배설물내 복용량 관련 증가와 연관이 있음이 제 7도로부터 명백하다. 이는, 증가된 페닐에틸아민 배설물이 모노아민 산화물 B의 억제에 의해 야기된다는 것으로써 예기치 못한결과였고, 기준 정제 형태(즉, "Elpedryl")내 셀레질린 10mg은 처음 24시간동안 모노아민 산화물 B의 최대 억제 효과를 야기하기에 충분하다고 여겨졌다. 또한, "Eldepryl" 제제에 대한 것보다 실시예1(10mg "삼킨 것")과 실시예 1(2.96mg 뱉어낸 것)에 대한 페닐에틸아민의 배설물의 더 높은 비율은 이전의 (former) 조성물의 경우보다 모노아민 산화물 B 억제가 더 빠른 속도로 일어난다는 것과 결과적으로 파킨슨 병, 알츠하이머 병 및 우울증 징후의 완화가 더급속히 일어난다는 것을 나타낸다.

실시예1(10mg "삼킨 것")과 실시예 1(2.96mg 뱉어낸 것) 치료에 의해 모노아민 산화물 A의 억제 부족은, 모노아민 산화물 A(제 6도 참조)의 주요기질이 되는 5-하이드록시트립타민의 산화물(세로토닌)인 5-하이드록시인돌아세트산의 농도에 대한 소변 샘플을 분석함으로써 확인되었다. 5-하이드록시인돌아세트산의 소변 농도는 실시예1(10mg "삼킨 것"), 실시예 1(2.96mg 뱉어낸 것) 및 기준 "Eldepryl" 정제 제제와 유사하였으며, 셀레질린의 생물학적 이용가능성이 현저하게 증가했는데도 불구하고 실시예 1에 따라 생산된 셀레질린 제제가 기준 정제보다 더 큰 MAO-A억제를 야기하지 않는다는 것을 나타낸다.

즉, 실시예1(10mg "삼킨 것") 및 실시예 1(2.96mg 뱉어낸 것) 제제로부터의 생물학적 이용가능성이 더 크다는 점에서, 모노아민 산화물 B 의 억제와 관련된 바람직한 치료효과를 달성하면서도, 바람직하지 않은 대사산물의 양과 관련된 부작용을 현저하게 감소시킴으로써 셀레질린의 복용량은 현저하게 감소될 수 있다.

하기의 실시예는 실시예 1에 따른 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 셀레질린 및 다른 MAO-B 억제제의 전위 흡수를 촉진시키는 제제화를 예시한다.

실시예4

실시예5

실시예6

실시예7

실시예8

실시예9

실시예10

실시예11

Claims (16)

1. 담체와 활성성분인 모노아민 산화물 B 억제제로 구성된 경구투여용 제약학적 조성물로서, 상기 조성물은 활성성분에 대해 불활성인 수용성 또는 수-분산성 담체와 활성성분의 네트워크로 된 고체상의 급속 분산성 투여 제형이고, 상기 네트워크는 활성성분과 상기 담체를 용매에 용해시킨 용액으로 구성된 고체상의 조성물로부터 용매를 승화시켜 얻어지며, 상기 조성물은 구강내에서 활성성분을 급속하게 방출하도록 조제된 제형인 것을 특징으로 하는 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 구강내에서 1 내지 10초내에 분해되는 것이 특징인 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 모노아민 산화물 B 억제제가 모페질린, 라사질린, 라자베마이드, 2-BUMP, M-2-PP, MDL-72145, 하기 일반식의 화합물 및 이 모노아민 산화물 B 억제제의 제약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.

   

   (위 식에서, X는 수소원자 또는 메틸그룹을 나타내고, Y는 불소 또는 수소원자를 나타냄)
4. 제 3 항에 있어서, 상기 모노아민 산화물 B 억제제가 하기 일반식의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.

   

   (위 식에서, X는 수소원자 또는 메틸그룹을 나타내고, Y는 불소 또는 수소원자를 나타냄)
5. 제 4 항에 있어서, 상기 X는 메틸그룹이고, Y는 수소원자인 것을 특징으로 하는 조성물.
6. 제 4 항에 있어서, 상기 활성 성분은 조성물 중량의 1 내지 30%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
7. 제 4 항에 있어서, 상기 활성 성분은 0.25-30mg의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
8. 제 5 항에 있어서, 상기 조성물은, 셀레질린 대 N-데스메틸셀레질린의 플라즈마 농도-시간 곡선 아래의 영역의 비가 0.05 보다 크게 되도록 조제된 것이 특징인 조성물.
9. 담체와 활성 성분인 셀레질린으로 구성된 경구투여용 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물이, 셀레질린에 대해 불활성인 수용성 또는 수-분산성 담체와 셀레질린의 네트워크로 된 고체상의 급속 분산성 투여 제형이고, 상기 네트워크는 셀레질린과 상기 담체를 용매에 용해시킨 용액으로 구성된 고체상의 조성물로부터 용매를 승화시킴으로써 얻어지는, 고형의 급속히 분산되는 제형인 것을 특징으로 하는 조성물.
10. 제 9 항에 있어서, 구강내에서 1 내지 10초내에 분해되는 것이 특징인 셀레질린으로 구성된 경구투여용 제약학적 조성물.
11. 제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 파킨슨 병의 치료에 사용하기 위한 경구투여용 제약학적 조성물.
12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한항에 있어서, 우울증을 치료하거나 예방하기 위한 경구투여용 제약학적 조성물.
13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머 병을 치료하거나 예방하기 위한 경구투여용 제약학적 조성물.
14. 담체와 활성성분을 결합시킴에 의해 구성되는 제 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물의 제조 방법.
15. 제 8 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 영역의 비가 0.075 보다 크게 되도록 조제된 것이 특징인 조성물.
16. 제 8 항 또는 제 15 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 영역의 비가 0.10 보다 크게 되도록 조제된 것이 특징인 조성물.

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