KR20100012858A - 아고멜라틴의 구강점막 또는 설하 투여를 위한 구강내분산성 약제 조성물 - Google Patents

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마르크 줄리엔
프랑스와 타르라울트
쟝-마누엘 핑
패트릭 우쓰리치
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Abstract

본 발명은 경구, 구강점막 또는 설하 경로에 의해 아고멜라틴을 투여하기 위한 코팅된 고형의 구강내분산성 약제 조성물에 관한 것이다.

Description

아고멜라틴의 구강점막 또는 설하 투여를 위한 구강내분산성 약제 조성물 {ORODISPERSIBLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR OROMUCOSAL OR SUBLINGUAL ADMINISTRATION OF AGOMELATINE}
본 발명은 경구, 구강내점막 또는 설하 경로에 의해 아고멜라틴을 투여하기 위한 신규한 구강내분산성의 코팅된 고형의 약제 형태에 관한 것이다.
유용한 약물학적 특성을 갖는 아고멜라틴 또는 하기 화학식 (I)의 N-[2-(7-메톡시-1-나프틸)에틸]아세트아미드 및 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
Figure 112009081639303-PAT00001
이는 멜라토닌계 수용체의 선택적 효능제이며, 다른 한편으로는 5-HT2C 수용체의 길항제이며, 이는 중추 신경계에서의 이의 활성에 기여한다. 이러한 특성으로 인해 이는 중추 신경계에 활성을 갖고 있으며, 더욱 특히, 주요 우울증, 계절적 정동 장애, 수면장애, 심혈관 병리, 소화계 병리, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕장애 및 비만의 치료에서의 활성을 갖는다.
아고멜라틴, 이의 제조방법 및 이의 치료학적 용도는 유럽 특허 EP 0 447 285 및 EP 1 564 202에 기술되어 있다.
하기에서, "아고멜라틴"은 아고멜라틴, 및 이의 수화물, 결정형 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
아고멜라틴은 물 반컵으로 삼켜지는 즉시-방출형 정제 형태로 경구로 투여될 수 있다. 이러한 아고멜라틴 정제는 주요 우울증, 계절적 정동 장애, 수면장애, 심혈관 병리, 소화계 병리, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕부진 및 비만, 및 서캐디언 리듬의 해체와 관련된 모든 병리의 치료에 특히 유용하다.
사람에서 약동학 연구는 경구 투여에 의한 아고멜라틴의 생체이용률이 비경구 투여와 비교하여 매우 낮으며, 하나의 동일 개체내에서도 변화되기 쉬우며, 다른 개체간에서도 변화되기 쉬움을 나타내었다.
또한, 아고멜라틴의 낮은 생체이용률 및 개체내 및 개체간 농도의 변화로 인해 이러한 문제들이 해소된 신규한 제형을 연구하게 되었다. 따라서, 특허 출원 EP 1 427 724에 기술된 동시-미립화(co-atomisation)에 의해 건조된 전분 및 락토오스로 이루어진, 상표명 스타락® (STARLAC®)으로 시판되는 과립 및 아고멜라틴을 함유하는 고형의 구강내분산성 아고멜라틴 약제 조성물이 개발되었다. 이러한 약제 조성물은 구강내에서 매우 우수한 붕해성을 갖는 정제를 수득가능하게 하며, 동 시에 구강내분산성 기준을 충족시킨다. 구강내분산성 정제는 활성 성분이 구강내에서 전달되게 한다. 활성 성분의 타액중의 용해 그 후, 구강 점막에 의한 흡수 및 혈액으로의 신속한 유입으로 인해 사전-전신성 붕해가 회피된다. 따라서, 매우 적은 변화를 띠며, 혈액중에 활성 성분이 신속하게 나타나면서 생체이용률은 매우 확실히 증가하게 된다. 구강 점막을 통한 최적의 흡수를 위해, 정제는 혀 아래에 특이적으로 위치하여 활성 성분을 설하 점막으로 이동시킬 수 있으며, 이러한 설하 점막은 구강내의 가장 침투가능한 점막으로 여겨진다. 게다가, 구강내분산성 약제 형태는 액체 없이도 그리고, 삼키는 문제 없이 구강으로부터 신속하게 사라진다는 관점에서 환자의 순응 및 편의를 개선시키는 것으로 공지되어 있다.
그러나, 이들 제형이 사용된 활성성분인 아고멜라틴으로부터 유래된 단점을 가진다는 것이 분명해지고 있으며, 이는 구강 점막에서 현저하게 자극적인 감각을 초래한다는 것이다. 설하 경로를 특정하게 목적으로 하는 경우, 이러한 쏘는 듯한 영향은 아고멜라틴의 증가된 국소적 농도로 인해 더욱 악화되며, 이는 환자가 받아들이기 매우 힘들게 한다.
5가지 맛 단맛, 짠맛, 신맛, 쓴맛 및 고소한 맛에 상응하는 미각 화합물의 사용은 자극류 고통의 지각을 변화시키는 것으로 여겨지지 않는데, 그 이유는 미각과 자극을 전달하는 두개의 화학적자극 시스템이 해부학적으로 그리고, 생리학적으로 상이하기 때문이다 (Frank and Rabin, Nose and Throat Journal, 1989, 68, 291-296). 타액에서 용해시키고자 하는 생성물에 의해 초래되는 자극성 감각을 가리기 위해 당업자에게 공지된 수단은 매우 제한적이다: (i) 국소 마취제 사용 (WO 9915171), (ii) 자극성 감각을 초래하는 신경 말단상에 위치하는 수용체와 상호작용하는 분자의 사용 (Raisinghani and Premkumar, Pain, 2005, 113, 123-133), (iii) 유지 기간 동안 구강내에 유지하고자 하는 약제 형태로부터 자극성 생성물의 제어된 방출 (기간 및 양에 있어서)을 유지하면서 신경 말단을 탈감작화시키는 방법 (US 5762963).
그러나, 이러한 다양한 방법은 단점들을 가지고 있다. 실제로, 국소 마취제 또는 자극성 감작에 관련된 수용체와 상호작용하는 분자의 사용은 안정적이지 않은데, 그 이유는 이들 화합물이 고유의 조사되지 않은 약물학적 특성을 가지기 때문이다. 게다가, 탈감작화에 기초한 기법은 구강내분산가능한 (실험관내에서 3분 미만으로 붕해) 즉, 구강내에서 3분 미만, 바람직하게는, 1분 미만으로 붕해되는 약제 조성물을 수득하는 것과 양립될 수 없다.
본 출원인은 활성 성분의 자극 문제점이 극복되고, 동시에 국소 마취제 또는 기타 약물학적 활성 화합물 없이 설하 또는 구강점막 경로에 의해 활성성분을 전달하는 구강내분산성 제형을 가능하게 하는 신규한 약제 조성물을 개발하였다.
본 발명은 더욱 특히,
- 아고멜라틴 및 구강내분산성 제형을 수득가능하게 하는 부형제를 포함하는 중심 코어 또는 중심층,
- 구강내분산성 코팅으로 이루어진 고형의 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 특히, 아고멜라틴을 포함하는 구강내분산성 중심 코어 및 구강내분산성 코팅에 의해 형성된다.
본 발명에 따른 한 구체예는 아고멜라틴을 포함하는 구강내분산성 중심층, 및 구강내분산성 코팅으로 이루어진 약제 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 고형의 약제 조성물의 중심 코어 또는 중심층은 희석제, 윤활제 및 임의로, 유동제(flow agent) 및 붕해제를 사용한 압축 공정에 의해 구강내분산성 제형이 수득가능하게 하는 부형제 및 아고멜라틴을 포함한다. 더욱 특히, 구강내분산성 제형은 구강내분산성을 위한 특이적 희석제 또는 하나 이상의 붕해제가 첨가된 통상적인 희석제로 수득될 것이다. 유리하게는, 사용된 구강내분산성 희석제는 락토오스와 전분의 동시-미립화에 의해 수득되는 상표명 스타락®으로 판매되는 과립을 기재로 하거나, 미립화된 폴리올 예컨대, 소르비톨 또는 만니톨에 의해 또는 폴리올을 기재로 하는 동시-미립화된 혼합물 예를 들어, 상표명 파르텍(Partek®) 또는 파마버스트 (Pharmaburst®)로 판매되는 부형제에 의해 형성될 것이다. 기타 희석제가 선택적으로, 붕해제와 함께 사용될 수 있으며, 단 이들은 적당한 경도 및 낮은 파쇄성의 구강내분산성을 부여한다. 윤활제, 유동제, 및 적합한 경우, 붕해제는 이들 상이한 부형제의 각각의 부류로부터 선택된다. 윤활제는 바람직하게는, 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다.
본 발명에 따른 구강내분산성 분말 코팅은 바람직하게는, 희석제, 윤활제, 임의로 유동제, 임의로 붕해제, 및 임의로 코팅중에 희석되는 탈감작화제로 이루어진다. 유리하게는, 본 발명에 따른 구강내분산성 코팅은 탈감작화제 예를 들어, 시트르산, 멘톨 또는 아스파르트산을 함유한다. 더욱 특히, 구강내분산성 코팅은 구강내분산을 위한 특이적 희석제 또는 하나 이상의 붕해제가 첨가된 통상적인 희석제로 수득될 것이다. 유리하게는, 사용된 구강내분산성 희석제는 상표명 스타락®으로 시판되는, 락토오스와 전분의 동시-미립화에 의해 수득된 과립을 기재로 하거나, 미립화된 폴리올 예를 들어, 소르비톨 또는 만니톨에 의해 또는 폴리올을 기재로 하는 동시-미립화된 혼합물 예를 들어, 상표명 파르텍® 또는 파마버스트®로 시판되는 부형제에 의해 형성될 것이다.
기타 희석제가 선택적으로, 붕해제와 함께 사용될 수 있으며, 단 이들은 적당한 경도 및 낮은 파쇄성의 구강내분산성을 부여한다. 윤활제, 유동제, 및 적합한 경우, 붕해제는 이들 상이한 부형제의 각각의 부류로부터 선택된다. 윤활제는 바람직하게는, 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 붕해제로는 나트륨 글리콜레이트 전분을 기재로 하는 붕해제 예를 들어, 프리모젤 (Primojel®) 또는 엑스플로탑 (Explotab®), 또는 크로스포비돈을 기재로 하는 붕해제 예를 들어, 콜리돈 (Kollidon®) CL, 또는 L-HPC(저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스)를 기재로하는 붕해제들이 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 고형의 약제 조성물은 압축 코팅 공정에 의해 제조된 정제이다. 압축 코팅 공정은 서방형을 고안하기 위한 목적의 비-구강내분산성 정제의 경우에는 이미 공지되어 있다: 중심 코어를 갖는 정제 또는 다중층 정제 (Abdul and Poddar, Journal of Controlled Release, 2004, 97, 393-405).
중심층을 갖는 본 발명에 따른 코팅된 정제의 경우, 제 1 코팅층은 사전 압축되고, 중심층이 침전되는 분말 베드로 이루어진다. 제 2 코팅층은 최종 압축 단계전에 중심층 위를 커버링한다.
중심 코어를 갖는 본 발명에 따른 정제의 경우, 압축에 의한 코팅은 충분한 내성을 가져 코팅 단계를 지탱할 수 있는 중심 코어를 사용해야 한다. 이러한 코팅 공정은 종래에는 즉, 분쇄에 대한 완만한 내성 및 무시할 수 없는 파쇄성을 일 반적으로 나타내는 구강내분산성 코어의 경우에는 권고되지 않았다. 본 발명의 경우, 중심 코어는 압축 코팅에 적합한 통상적인 산업적 압축 프레스를 사용하여 어려움 없이 압축에 의해 코팅될 수 있다.
이와 같이, 본 발명은 중심 코어를 갖는 고형의 구강내분산성 정제를 수득하는 방법으로서, 중심 코어의 성분을 혼합한 후 압축하고, 코팅 층의 성분을 혼합하고, 생성된 분말 혼합물을 코어 둘레에 압축시킴으로써 코팅을 수행함을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
이와 같이, 본 출원인은 본 발명에 따른 약제 조성물이 구강에서 매우 우수한 붕해성을 갖는 구강내분산 특성을 보유함을 발견하였으며, 이는 종래에는 코팅된 약제 조성물에서는 예견되지 않았던 것이다. 특히, 본 발명에 따른 약제 조성물은 탈감작 메카니즘에 대해 작용할 수 있는 제어된 방출을 요구하지 않으면서, 3분 미만, 더욱 특히 1분 미만으로 구강내에서의 붕해를 달성가능하게 하였다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 구강내분산성 약제 조성물은 활성 성분의 자극 특성을 제한함으로써 활성 성분에 대한 매우 우수한 수용도(acceptability)를 달성하였으며, 동시에 활성 성분을 타액에서 용해가능하게 하며, 혈액중으로 신속하게 유입가능하게 하였다.
설하 경로에 의해 투여된 본 발명에 따른 약제 조성물은 활성 성분에 의해 초래되는 자극성 감작을 감소시키는데 탁월한 능력을 가지며, 따라서, 우수한 환자 수용도(patient acceptability)를 갖는다는 것이 입증되었다. 간 초회통과가 제한 되는 방식으로 투여를 수행하여, 활성 성분의 생체이용률을 증가시키고, 장관 투여(enteral administration)용의 통상적인 아고멜라틴 약제 조성물 사용시 관찰되는 개체간 변화를 감소시킨다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 바람직하게는, 정제의 총 중량을 기준으로 하여,
- 0.02 내지 5 중량%의 아고멜라틴,
- 70 내지 99.88 중량%의 직접 압축을 위한 만니톨 또는 스타락®,
- 0.1 내지 3 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함함을 특징으로 한다.
더욱 특히, 약제 조성물은 정제의 총 중량을 기준으로 하여,
- 0.02 내지 5 중량%의 아고멜라틴,
- 70 내지 99.88 중량%의 직접 압축을 위한 만니톨 또는 스타락®,
- 0.1 내지 3 중량%의 마그네슘 스테아레이트,
- 0.5 내지 5 중량%, 바람직하게는, 1 내지 3 중량%의 탈감작화제, 바람직하게는 시트르산을 포함함을 특징으로 한다.
이들은 선택적으로,
- 마그네슘 스테아레이트 이외의 윤활제 예컨대, 0.1 내지 3 중량%, 바람직하게는, 0.5 내지 1.5 중량%의 나트륨 스테아릴 푸마레이트;
- 0.1 내지 3 중량%, 바람직하게는, 0.2 내지 1 중량%의 유동제 예컨대, 콜로이드 실리카;
- 0.01 내지 5 중량%, 바람직하게는, 0.1 내지 1 중량%의 하나 이상의 감미제를 함유할 것이다.
또한, 본 발명에 따른 약제 조성물은 향미 화합물, 착색 물질 및 하나 이상의 감미제 예컨대, 사카로오스, 아스파르탐, 아세설팜 또는 수크랄로스를 함유할 수 있다.
이용된 투여량은 질환의 특성 및 중증도, 투여 경로, 환자의 연령 및 체중에 따라 적용가능하다. 투여량은 1회 이상의 투여로 일일 0.1mg 내지 1g의 아고멜리틴이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
제형: 320 mg 의 피니싱된 정제
성분 양(mg)
중심 코어 아고멜라틴 스타락® 나트륨 스테아릴 푸마레이트 코팅 분말화된 무수성 시트르산 스타락® 아세술팜 칼륨 나트륨 스테아릴 푸마레이트 1 67.65 1.35 7.5 238.75 2.5 1.25
실시예 2
제형: 350 mg 의 피니싱된 정제
성분 양(mg)
중심 코어 아고멜라틴 스타락® 마그네슘 스테아레이트 코팅 분말화된 무수성 시트르산 스타락® 아스파르탐 아세술팜 칼륨 마그네슘 스테아레이트 1 48.75 0.25 10 282 3 3 2
중심 코어는 성분의 혼합 후 직접 압축에 의해 제조하였다. 실시예 1 및 2의 코어의 경도는 약 15 뉴튼이며, 파쇄도는 1% 미만이다. 코팅층의 성분을 혼합하고, 생성된 분말 혼합물을 중심 코어 둘레에 압축시킴으로써 코팅을 수행하였다.
실시예 1 및 2의 코팅된 정제의 표적 경도는 40뉴튼이며, 파쇄도는 약 1%이다. 실험관내 붕해 시간은 3분 미만이다 (European Pharmacopoeia).
실시예 3
제형: 320 mg 의 피니싱된 정제
성분 양(mg)
중심 코어 아고멜라틴 직접 압축을 위한 만니톨 마그네슘 스테아레이트 코팅 분말화된 무수성 시트르산 직접 압축을 위한 만니톨 아세술팜 칼륨 아스파르탐 마그네슘 스테아레이트 1 68.3 0.7 7.5 235 2.5 2.5 2.5
실시예 4
제형: 320 mg 의 피니싱된 정제
성분 양(mg)
중심 코어 아고멜라틴 스타락® 마그네슘 스테아레이트 코팅 (각각 125mg의 두개의 외부층) 분말화된 무수성 시트르산 스타락® 수크랄로스 마그네슘 스테아레이트 2 67.65 0.35 7.5 238.75 2.5 1.25
상이한 층의 성분을 텀블링에 의해 혼합기를 사용하여 혼합하고, 수득된 분말 혼합물을 다수의 압축 스테이션을 포함하는 압축 기기의 공급 호퍼에 위치시켰다. 코팅의 제 1 층(125mg)은 사전압축되며, 이는 중심층이 침전되는 분말의 베드를 이룬다. 코팅의 제 2 층은 최종 단계의 압축 전에 중심층 위를 커버링한다. 수득된 코팅된 정제의 표적 경도는 40뉴튼이며, 파쇄도는 약 1%이다. 실험관내 붕해 시간은 3분 미만이다 (European Pharmacopoeia).
실시예 5
수용도
12명의 건강한 남성 지원자를 대상으로 질량 기재로 희석된 1% 아고멜라틴 및 3% 시트르산을 함유하는 통상적인 구강내분산성 조성물 (320mg의 피니싱된 비코팅된 구강내분산성 정제), 또는 중심 코어를 가지며, 중심 코어에 1mg의 아고멜라틴 및 코팅에 3% 시트르산을 함유하는 320mg의 피니싱된 구강내분산성 정제를 단일 투여에 의해 투여함으로써 수용도 연구를 수행하였다.
연구 결과, 통상적인 구강내분산성 정제에 있어서의 단지 50%와 비교하여, 코팅된 구강내분산성 정제는 67%의 지원자에게 호의적으로 또는 적당하게 수용되었다.
본 출원인은 활성 성분의 자극 문제점이 극복되고, 동시에 국소 마취제 또는 기타 약물학적 활성 화합물 없이 설하 또는 구강점막 경로에 의해 활성성분을 전달하는 구강내분산성 제형을 가능하게 하는 신규한 약제 조성물을 개발하였다.

Claims (20)

  1. 아고멜라틴 및 구강내분산성 제형을 수득가능하게 하는 부형제를 포함하는 중심 코어 또는 중심층, 및
    구강내분산성 코팅을 포함하는, 코팅된 고형의 구강내분산성 아고멜라틴 (agomelatine) 약제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 아고멜라틴이 제 II 결정형으로서 수득됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 중심 코어를 함유함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 중심층을 함유함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 중심 코어 또는 중심층이 구강내분산성을 부여하는 희석제를 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 중심 코어에 사용된 희석제가 락토오스와 전분의 동시-미립화(co-atomization)에 의해 수득된 과립을 기재로 함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 중심 코어 또는 중심층이 희석제 및 붕해제를 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 구강내분산성 코팅이 구강내분산성을 부여하는 희석제를 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 코팅에 사용된 희석제가 락토오스와 전분의 동시-미립화에 의해 수득된 과립을 기재로 함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 구강내분산성 코팅이 탈감작화제(desensitizing agent)를 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 사용된 탈감작화제가 시트르산임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
    0.02 내지 5 중량%의 아고멜라틴,
    70 내지 99.88 중량%의 직접 압축을 위한 동시-미립화(co-atomisation)에 의해 건조된 락토오스 및 전분으로 이루어진 과립 또는 만니톨,
    0.1 내지 3 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
    0.02 내지 5 중량%의 아고멜라틴,
    70 내지 99.88 중량%의 직접 압축을 위한 동시-미립화에 의해 건조된 락토오스 및 전분으로 이루어진 과립 또는 만니톨,
    0.1 내지 3 중량%의 마그네슘 스테아레이트,
    0.5 내지 5 중량%의 탈감작화제를 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 윤활제, 및 또한 유동제(flow agent), 및 감미제를 함유함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 중심 코어를 갖는 정제 형태로 존재함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 3층 정제의 형태로 제공됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  17. 제 15항에 따른 약제 조성물을 수득하는 방법으로서, 중심 코어의 성분을 혼합한 후, 직접 압축에 의해 압축시키고, 코팅층의 성분을 혼합하고, 생성된 분말 혼합물을 중심 코어 둘레로 압축시킴으로써 코팅을 수행함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1항에 있어서, 구강내에서 3분 미만으로 붕해됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  19. 주요 우울증, 계절적 정동 장애, 수면장애, 심혈관 질병, 소화계통의 질병, 시차로 인한 불면증 및 피로, 식욕장애 또는 비만의 치료에 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 아고멜라틴의 중심 코어 또는 중심층을 갖는 고형의 구강내분산성 약제 조성물.
  20. 제 18항에 있어서, 구강내에서 1분 미만으로 붕해됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
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