TWI327911B - Orodispersible pharmaceutical composition for oromucosal or sublingual administration of agomelatine - Google Patents
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Description
1327911 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用於藉由口服、口腔黏膜或舌下途徑 投與阿戈美拉汀（agomelatine)的新穎經塗覆固體口腔可分 散型醫藥形式。 【先前技術】 阿戈美拉汀或式⑴之//-[2-(7-甲氧基-1·萘基）乙基]乙醯 胺：
以及其水合物、結晶形態及其與醫藥學上可接受之酸或鹼 形成的加成鹽具有有價值之藥理學特性：其為褪黑激素能 系統受體之選擇性促效劑，且另一方面為5_ΗΤ^受體之拮 抗劑，此賦予其在中樞神經系統中的活性。此等特性使其 在中樞神經系統中具有活性’且更特定言之具有治療嚴重 憂鬱症、季節性情緒失調、睡眠障礙、心血管病理學、消 化系統病理學、時差引起之失眠及疲勞，食慾失常及肥胖 之活性。 歐洲專利說明書ΕΡ 〇 447 285及砂夏5Μ 2〇2中已描述阿 戈美拉/丁、其製備及其在治療方面之用途。 在下文中，’’阿戈美拉汀"應理解為意謂阿戈美拉汀，以 及其水合物、結晶形態及其與醫藥學上可接受之酸或鹼形 成的加成鹽。 H6728.doc 1327911 错由口料彳⑼待以半杯水吞服之立即釋放錠劑之形 :又^阿戈美拉；了。此等阿戈美拉㈣劑尤其適用於治療 嚴重憂鬱症、季節性情緒失調、睡眠障礙、心▲管病理學、 清化系統病理學、時差引如+ +— 吟差引起之失眠症及疲勞症，食慾失常 及肥胖及所有與晝夜節律失調有關之病理學。 人類體内之藥物動力學研究已表明藉由口服途徑投與之 阿戈美拉㈣生物學可㈣與非經腸途徑相比非常低且且 在一個及相同個體内及個體之間係不同的。
而且阿戈美拉汀之低生物可用性及在個體間及個體内 的濃度差異促使尋找-種可解決彼等問題之新型調配物。 因此’已研發一種專利申請案EP 1 427 724中所述之阿戈美 拉：之固體口腔可分散型醫藥組合物，其含有阿戈美拉汀 及藉由共霧化乾燥且以名稱STARLAC®銷售之由乳糖及澱 粉組成之顆粒。彼醫藥組合物使得可獲得具有極佳口中崩 解能力同時符合口腔可分散性標準之錠劑。口腔可分散型 錠劑使活性成份可在口腔中傳遞。活性成份溶解於唾液中 且接著由口腔黏膜吸收並迅速進入血液中使得可避免體循 環前降解。因此生物可用性得以非常明顯地改良，變化性 較小且活性成份迅速出現於血液中。為達成經口腔黏膜之 最佳吸收，可將錠劑特定置於舌下以將活性成份傳遞至據 認為係口腔中最可滲透之黏膜的舌下黏膜。 此外，鑒於口腔可分散型醫藥形式在口腔中迅速消失而 無需液體且無吞服問題，已知其可改良患者的順應性及舒 適度。 116728.doc 1327911 然而，很快發現彼調配物具有由所用活性成份阿戈美拉 汀引起之缺點，其導致口腔黏膜中的明顯刺激感覺。 古特定以舌下途徑為目標時，由於阿戈美拉汀局部濃度 增加而使彼刺痛作用加劇，從而導致極差之患者可接受性。 對應於5種描述甜、鹹、酸、苦及鮮之味覺化合物的使用 不可改變該刺激種類的疼痛感覺，因為負責傳輸味覺及刺 激之兩個化學敏感系統在解剖學上及生理學上係不同的 (Franck 及 Rabin，Nose and Throat Journal，1989，狂， 291-296) ° 熟習此項技術者已知之用於掩蔽由意欲溶解於唾液中之 產物所引起之刺激感覺的方法非常有限：⑴使用局部麻醉 劑（WO 9915171)，（ii)使用可與位於負責刺激感覺之神經末 稍上之受體相互作用之分子（Raisinghani及Premkumar， Pain，2005, 113, 123-133)，（iii)使神經末稍脫敏同時維持刺 激產物自意欲在口腔中保持一段持續時間之醫藥形式的控 制釋放（在持續時間及量方面）(US 5762963)。 然而彼等各種方法均具有缺點。事實上，由於彼等化合 物具有本質上未經研究之藥理學特性，因此使用局部麻醉 劑或可與刺激感覺相關受體相互作用之分子並非令人滿 思。此外’基於脫敏之策略與獲得口腔可分散型（活體外崩 解少於3分鐘）醫藥組合物（亦即其在口腔中在少於3分鐘 内’且較佳在少於1分鐘内崩解）不相適應。 本申請者現已研發出一種新型醫藥組合物，其使得活性 成份之刺激問題得以解決，同時使得可獲得藉由舌下或口 116728.doc 1327911 腔黏膜途徑傳遞活性成份且不與局部麻醉劑或另一藥理學 活性化合物結合之口腔可分散型調配物。 【發明内容】 本發明更特定言之係關於一種由下列物質構成之固體醫 藥組合物： 中心芯或中心層，其包含阿戈美拉汀及使得可獲得口腔 可分散型調配物之賦形劑， 口腔可分散型塗層。 本發明之醫藥組合物尤其係由包含阿戈美拉汀之口腔可 分散型中心芯及口腔可分散型塗層形成。 根據本發明之一實施例係關於一種由包含阿戈美拉汀之 口腔可分散型中心層及口腔可分散型塗層構成之醫藥組合 物。 、本發明之固體醫藥組合物之中心芯或中心層較佳包含阿 戈美拉/丁及賦形劑，該賦形劑使得可藉由麼縮製程使用稀 釋劑、潤滑劑及可選擇之助流劑及崩解劑獲得口腔可分散 型調配物。 更特定言之’可以用於口腔可分散型之特定稀釋劑或以 已添加一或多種崩解劑之習知稀釋劑來獲得口腔可分散型 °有利的為所用口腔可分散型稀釋劑係基於藉由將 夕 又侍且以名私銷售之顆粒，或 了由，·！務化多元醇c諸如,备丨从> 元薛梨糖酵或甘露糖醇）或由基於多 鉑隹夕肼π淼丨、 （4如以名稱Partek®或Pharmabum® 鎖售之賦形劑）形成。 J 16728.doc 1327911 可視情況與崩解劑結合使用其他稀釋劑，其限制條件為 其賦予足夠硬度及低易碎性之口腔可分散性。 潤滑劑、助流劑及崩解劑（適用時）係選自各別類別之彼等 不同賦形劑。潤滑劑較佳為硬脂酸鎂或硬脂醯反丁烯二酸 納。 本發明之口腔可分散型粉末塗層較佳由稀釋劑、潤滑 劑、可選擇之助流劑、可選擇之崩解劑及可選擇之稀釋於 塗層中之脫敏劑構成。 有利的為本發明之口腔可分散型塗層含有脫敏劑，諸如 檸檬酸、薄荷醇或天冬胺酸β 更特定言之，可以用於口腔可分散型之特定稀釋劑或以 已添加一或多種崩解劑之習知稀釋劑來獲得口腔可分散型 塗層。有利的為所用口腔可分散型稀釋劑係基於藉由將乳 糖與;泰#霧化而獲得且以名稱以扣⑷®銷售之顆/粒，或可 由經霧化多元醇（諸如山梨糖醇或甘露糖醇）或由基於多元 酵之經共霧化混合物（諸如以名稱partek(g)或pharmaburst<g)銷 售之賦形劑）形成。 可視It况與崩解劑結合使用其他稀釋劑，其限制條件為 /、賦予足夠硬度及低易碎性之口腔可分散性。 潤滑劑、助流劑及崩解劑（適用時）係選自各別類別之彼等 不同賦形劑。潤滑劑較佳為硬脂酸鎮或硬脂酿反丁烯二酸 納0 』發月可使用之崩解劑中，可為基於經基乙酸;殿粉鈉 (諸如Pnmojel或Expl〇tab®)或基於交聯聚乙稀。比嘻嗣（諸 1l6728.doc •10· 如Kolhdon®CL)之崩解劑，或亦可為基於L_Hpc(低取代羥 基丙基纖維素）之崩解劑。 本發明之固體醫藥組合物為藉由壓縮塗覆製程製備之錠 剑。已描述在非口腔可分散型錠劑之情況下以設計持續釋 放形式（具有中心芯之錠劑或多層錠劑）為目標之壓縮塗覆 製程（Abdul及 p〇ddar, Journal of Controlled Release，2004, 97, 393-405) 〇 在本發明之塗覆錠劑具有中心層之情況下，將第一塗層 預壓縮且構成沈積於中心層上之粉末床。將第二塗層在最 終壓縮步驟之前覆蓋在中心層之上。 在本發明之錠劑具有中心芯之情況下，藉由壓縮進行塗 覆需要使用對承受塗覆步驟具有足夠抗性之中心芯。據推 _在口腔可分散型芯通常展示出中度抗壓性，及不可忽略 之易碎性的情況下，並不推薦此塗覆製程。在本發明之情 況下，可藉由壓縮在無任何困難之情況下使用適於壓縮塗 覆之習知工業壓縮機塗覆中心芯。 因此，本發明亦係關於一種用於獲得具有中心芯之固體 口腔可分散㈣劑的方法，該方法之特徵在於將中心芯之 組份混合且接著壓縮，且接著將塗層之組份混合且藉由將 所得粉末混合物圍繞芯壓縮進行塗覆。 本案申請人接著已發現本發明之醫藥組合物保持其口腔 可分散型特徵而具有極佳口中崩解能力，據推論對於塗覆 w藥組合物此係不可預見的。詳言之，本發明之醫藥組合 物可貫現在口腔中在少於3分鐘内’且更特定言之在少於1 116728.doc 1327911 分鐘内崩解而無需可作用於脫敏機理之控制釋放。令人驚 奇的是本發明之口腔可分散型醫藥組合物可藉由限二性 ==特徵使其達成極佳之可接受性，而同時使活性 成伤可溶解於唾液中且使其迅速進入血液中。 錯由舌下途徑投與之本發明之醫藥組合物亦表現出可減 少由活性成份引起之刺激感覺的優良能力及因此之增進患 者可接受性。以彼方式進行之投藥可限制肝首過效應，且
因此使活性成份之生物可用性提高且使對於意欲經腸投寧 之習知阿戈美拉汁醫藥組合物觀察到的個體間差異減少。 本發明之醫藥組合物較佳表徵為其包含相對於之雄 重量： w -0.02重量％至5重量％之阿戈美拉汀 70重里/0至99.88重# %之StarIac®或用於直接麼縮之甘 露糖醇 -0.1重量％至3重量％之硬脂酸鎂。
更特定言之’該等醫藥組合物包含相對於錠劑之總重量·· -0,02重量％至5重量％之阿戈美拉汀 -70重量％至99.88重量％之starla，或用於直㈣縮之甘 露糖醇 -0.1重量％至3重量％之硬脂酸鎂 -〇,5重量％至5重量％之脫敏劑，較佳為檸檬酸且較佳為i 重量％至3重量％。 其視情況含有： -除硬脂酸鎂外之潤滑劑，諸如〇」重量％至3重量％，較 116728.doc •12- 1327911 佳0.5重量％至^重量％之硬脂醯反丁烯二酸鈉； -助流劑，諸如矽膠，例如〇丨重量％至3重量％，較佳〇 2 重量％至1重量％ ; .0.01重量％至5重量％之一或多種甜味劑，較佳為〇」重 量％至1重量％。 此外’本發明之醫藥組合物可含有調味化合物、著色物 質及一或多種甜味劑，諸如蔗糖、阿斯巴甜糖（Aspartam)、 乙醯績胺酸或三氯嚴糖（sucralose)。 所用劑量可根據病症性質及嚴重程度、投藥途徑及患者 年齡及體重進行調節。劑量經一或多次投與在每日〇1 mg 至1 g阿戈美拉彡丁内變化。 【實施方式】 以下實例說明本發明而並非以任何方式限制本發明： 實例1 調配物：320 mg最终鍵劑 組份 量(mg) 中心芯 阿戈美拉汀 1 Starlac® 67.65 硬脂醯反丁烯二酸鈉 1.35 塗層 粉末無水檸檬酸 7.5 Starlac® 238.75 乙醯磺胺酸鉀 2.5 硬脂醯反丁烯二酸納 1.25 實例2 調配物：350 mg最終键劑 116728.doc -13· 組份 量(mg) 中心芯 阿戈美拉汀 1 Starlac® 48.75 硬脂酸鎂 0.25 塗層 粉末無水擰檬酸 10 Starlac® 282 阿斯巴甜糖 3 乙醯續胺酸舒 3 硬脂酸鎂 2 1327911 藉由將組份混合隨後直接壓縮來製備中心芯。實例1及2 之芯的硬度為約1 5牛頓且易碎性小於1 %。將塗層組份混合 且接著藉由將所得粉末混合物圍繞芯壓縮進行塗覆。 實例1及2之經塗覆錠劑具有40牛頓之目標硬度及約1 % 之易碎性。活體外崩解時間少於3分鐘（歐洲藥典）。 實例3 調配物：320 mg最終錠劑 組份 量(mg) 中心芯 阿戈美拉汀 1 用於直接壓縮之甘露糖醇 68.3 硬脂酸鎂 0.7 塗層 粉末無水檸檬酸 7.5 用於直接壓縮之甘露糖醇 235 乙醯續胺酸奸 2.5 阿斯巴甜糖 2.5 硬脂酸鎂 2.5 實例4 調配物：320 mg最終錠劑 116728.doc
Claims (1)
- 第095146707號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年4月） 十、申請專概 修正; ==拉;丁（agGmelatine)之經塗覆固體口腔可分散 里醬樂組合物，其特徵在於其包含： ^或中〜層’其包含阿戈美拉；了及可獲得口腔可 分散型調配物之賦形劑， -口腔可分散型塗層。 如。月长項1之醫藥組合物，其特徵在於阿戈美拉汀係以結 晶形態II之形式獲得。 3·如請求们之醫藥组合物’其特徵在於其含有中心芯。 4·如請求項1之醫藥組合物，其特徵在於其含有中心層。 5.如明求項1之醫藥組合物，其特徵在於該中心芯或中心層 包含賦予口腔可分散性之稀釋劑。 6如<•月求項5之醫藥組合物，其特徵在於該中心芯中所用之 5亥稀釋劑係基於藉由將乳糖與澱粉共霧化而獲得之顆 粒0 7·如叫求項1之醫藥組合物，其特徵在於該中心芯或中心層 包含稀釋劑及崩解劑。 8. 如請求項1之醫藥組合物，其特徵在於該口腔可分散型塗 層包含賦予口腔可分散性之稀釋劑。 9. 如凊求項8之醫藥組合物，其特徵在於該塗層中所用之該 稀釋劑係基於藉由將乳糖與澱粉共霧化而獲得之顆粒。 1 〇.如请求項1之醫藥組合物，其特徵在於該口腔可分散型塗 層包含脫敏劑。 11.如清求項10之醫藥組合物，其特徵在於該所用之脫敏劑 116728-990416.doc 1327911 為擰檬酸。 12. 如明求項1之醫藥組合物’其特徵在於其包含相對於該組 合物之總重量： -0.02重量％至5重量。/。之阿戈美拉汀； -70重量％至99 88重量％之以^扣®或用於直接壓縮之 甘露糖醇； -0.1重量％至3重量％之硬脂酸鎂。 13. 如請求項丨之醫藥組合物，其特徵在於其包含相對於該組 合物之總重量： -0.02重量％至5重量％之阿戈美拉汀； -7〇重量％至99.88重量％iStarlac®或用於直接壓縮之 甘露糖醇； -〇. 1重量％至3重量％之硬脂酸鎂； -0.5重量％至5重量％之脫敏劑。 14. 如請求項1之醫藥組合物，其特徵在於其含有一或多種潤 滑劑’以及助流劑及一或多種甜味劑。 15. 如請求項1之醫藥組合物，其特徵在於其係以具有中心芯 之錠劑之形式存在。 1 6.如清求項1之醫藥組合物，其特徵在於其係以三層錠劑之 形式存在。 17.種用於彳隻彳寸如凊求項1 5之醫藥組合物之方法，其特徵 在於將該芯之該等組份混合且接著藉由直接壓縮進行壓 縮，且接著將該塗層之該等組份混合且藉由將所得粉末 混合物圍繞該等芯壓縮進行塗覆。 116728-9904l6.doc 18.1327911 -種由經共霧化乾燥之乳糖及澱粉與檸檬酸組成之顆教 之用途，其係用於製造如請求項1之具有阿戈美拉汀中心 芯或中心層之固體口腔可分散型組合物之塗層，該口： 可分散型組合物在口中在少於3分鐘内崩解。 其中該口腔可分散組合物在口中在 19·如請求項18之用途 少於1分鐘内崩解。 20. -種固體口腔可分散型醫藥組合物，其具有如請求項u 16中任-項之阿戈美dm，其係用於治 療嚴重憂鬱症、季節性情緒失調、睡眠障礙、心血管病 理學 '消化系統病理學、時差引起之失眠症及疲勞症， 食您失常及肥胖及所有與晝夜節律失調有關之病理學。 116728-990416.doc
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