PT1800669E - Composição farmacêutica oralmente dispersável para a administração de agomelatina por via oral, oromucosal ou sublingual - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO "Composição farmacêutica oralmente dispersável para a administração de agomelatina por via oral, oromucosal ou sublingual" A invenção presente tem como objecto uma nova forma farmacêutica dispersável em meio oral, sólida e revestida, para a administração por via oral, oromucosal ou sublingual da agomelatina. A agomelatina ou N-[2-(7-metoxi-l- naftil)etil]acetamida com a fórmula (1):
bem como os seus hidratos, formas cristalinas e sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico, apresentam propriedades farmacológicas interessantes: trata-se de um agonista selectivo dos receptores do sistema melatoninérgico e por outro lado e por outro lado um antagonista do receptor 5-HT2c· Estas propriedades conferem-lhe uma actividade sobre o sistema nervoso central e mais especificamente no tratamento da depressão grave, das depressões sazonais, das 2 perturbações do sono, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insónias e das fadigas devidas às alterações de fuso horário, das perturbações do apetite e da obesidade. A agomelatina, a sua preparação e a sua utilização terapêutica foram descritas nas patentes europeias EP 0 447.285 e EP 1.564.202.
Em tudo quanto de segue, por « agomelatina » entende-se a agomelatina bem como os seus hidratos, as suas formas cristalinas e os seus sais de adição a um ácido ou a uma base aceitável do ponto de vista farmacêutico. A agomelatina pode ser administrada por via oral sob a forma de comprimidos com libertação imediata que se tomam com um meio copo de água. Estes comprimidos de agomelatina são úteis, nomeadamente para o tratamento da depressão grave, das depressões sazonais, das perturbações do sono, das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insónias e das fadigas devidas a alteração do fuso horário, das perturbações do apetite e do conjunto de patologias ligadas a uma desregulação dos ritmos ao longo do dia.
Estudo farmacocinéticos em seres humanos mostraram que a biodisponibilidade da agomelatina por via oral é fraca em relação à assegurada pela via parenteral, e que varia para um determinado indivíduo bem como de um 3 indivíduo a outro.
Para além disto, a biodisponibilidade fraca da agomelatina bem como as variações das concentrações num indivíduo e entre indivíduos levaram a que se pesquisasse uma nova formulação que permitisse remediar estes inconvenientes. Aprontou-se assim portanto uma composição farmacêutica sólida dispersável por via oral de agomelatina descrita no pedido de patente EP 1.427.724, contendo agomelatina em grânulos consistindo de lactose e amido secos por co-atomização e comercializados sob a denominação de STARLAC®. Esta composição farmacêutica permite obter comprimidos que apresentam uma muito boa aptidão para se desagregarem na boca, respeitando os critérios de dispensabilidade oral. Os comprimidos dispersáveis por via oral permitem veicular o princípio activo até à cavidade oral. A dissolução do princípio activo na saliva e em seguida a sua absorção pelas mucosas da cavidade oral bem como a passagem rápida pelo sangue permitindo contornar a degradação pré-sistémica. Deste modo, a biodisponibilidade torna-se nitidamente melhor com variabilidades muito menores e assegurando ao princípio active um aparecimento rápido no sangue. Para uma absorção óptima através das mucosas da cavidade oral, pode colocar-se o comprimido especificamente sob a língua para que o princípio activo se liberte ao nível da mucosa sublingual, considerada como sendo a mucosa mais permeável da cavidade oral.
Por outro lado, as formas farmacêuticas oralmente 4 dispersáveis são reconhecidas como assegurando um maior conforto e observação da receita por parte do paciente, graças ao facto de desaparecerem rapidamente da cavidade oral sem necessidade de se consumir qualquer liquido, e sem dificuldade de deglutição.
No entanto, tornou-se rapidamente claro que esta formulação possuía um inconveniente que provinha do princípio activo utilizado, a agomelatina, que provoca uma sensação de irritação pronunciada a nível das mucosas da cavidade oral.
Quando se alveja especificamente a via sublingual, este efeito picante é exacerbado atentas as concentrações locais elevadas de agomelatina, o que se traduz por uma aceitabilidade muito fraca por parte do paciente. A utilização de compostos gustativos que assegurem as 5 descrições de salgado, açucarado, ácido, amargo e umami não é susceptível de modificar uma percepção dolorosa do tipo da irritação, uma vez que os sistemas químicos sensores responsáveis pela transmissão do gosto e da irritação são anatómica e fisiologicamente distintos (Franck e Rabin, Nose and Throat Journal, 1989, 68, 291-296) .
Os meios que sao conhecidos pelo especialista da técnica para mascara a sensação irritante provocada por um 5 produto destinado a dissolver-se na saliva são muito limitados: (i) utilização de anestésicos locais (WO 99/15.171), (ii) utilização de moléculas capazes de interactuar com os receptores situados sobre as terminações nervosas responsáveis pelas sensações de irritação (Raisinghani e Premkumar, Pain, 2005, 113, 123-133), (iii) des-sensibilização das terminações nervosas assegurando a libertação programada (em duração e em quantidade) de produtos irritantes a partir de formas farmacêuticas destinadas a serem mantidas na cavidade oral durante um período de tempo prolongado (US 5.762.963).
Estas diferentes metodologias apresentam no entanto inconvenientes. Com efeito, a utilização de anestésicos locais ou de moléculas capazes de interactuar com os receptores implicados na sensação de irritação não é satisfatória uma vez que estes compostos possuem propriedades farmacológicas intrínsecas que não são pretendidas. Por outro lado, uma estratégia repousando sobre a des-sensibilização não é compatível com a obtenção de uma composição farmacêutica dispersável na cavidade oral (desagregação in vitro inferior a 3 minutos), o que significa que se desagrega na cavidade bucal e em menos do que 3 minutos, e de preferência em menos de um minuto. A entidade solicitante desenvolveu presentemente uma nova composição farmacêutica permitindo diminuir o problema da irritação provocada pelo princípio activo enquanto permite obter-se uma formulação dispersável 6 oralmente que liberte o princípio active por via sublingual ou oromucosal, e sem associação com um anestésico local nem com outro composto farmacologicamente activo.
Mais especificamente, a invenção presente diz respeito a uma composição farmacêutica sólida constituída: * por um núcleo central ou uma camada central contendo agomelatina e excipientes permitindo obter uma formulação oralmente dispersável, * um revestimento oralmente dispersável. A composição farmacêutica de acordo com a invenção é em especial constituída por um núcleo central dispersável na cavidade oral contendo a agomelatina, e por um revestimento dispersável na cavidade oral.
Uma variante de acordo com a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica constituída por uma camada central dispersável na cavidade oral contendo a agomelatina e um revestimento dispersável na cavidade oral.
De preferência, o núcleo central ou a camada central da composição farmacêutica sólida de acordo com a invenção contêm a agomelatina e os excipientes que permitem obter uma formulação dispersável na cavidade oral por um processo de compressão, utilizando um diluente, um 7 lubrificante e eventualmente um agente de escoamento e um agente desintegrante.
Mais especificamente, a formulação dispersável na cavidade oral será obtida com um diluente específico oralmente dispersável ou com um diluente clássico adicionado a um ou mais agentes desintegrantes. De forma vantajosa, o diluente dispersável na cavidade oral que se utilizar será com base em grânulos obtidos por co-atomização de lactose e de amido, e comercializado sob a denominação Starlac®, ou será constituído por um poliol atomizado, tal como por exemplo o sorbitol ou o manitol, ou por uma mistura co-atomizada, com base em polióis tais como por exemplo os excipientes comercializados sob as denominações de Partek® ou Pharmaburst®.
Podem utilizar-se outros diluentes, eventualmente associados com desintegrantes, desde que confiram propriedades de dispersabilidade oral com uma duração suficiente e tenham uma pequena friabilidade. 0 agente lubrificante, o agente de escoamento e eventualmente o agente desintegrante são seleccionados de entre as respectivas classes destes diferentes excipientes. Preferivelmente, o agente lubrificante é o estearato de magnésio ou estearilfumarato de sódio. 0 revestimento em pó oralmente dispersável de acordo com a invenção é constituído preferivelmente por um diluente, um lubrificante, eventualmente por um agente de escoamento, eventualmente por um agente desintegrante e eventualmente por um agente des-sensibilizante diluído no revestimento.
De forma vantajosa, o revestimento oralmente dispersável de acordo com a invenção contém um agente des-sensibilizante, tal como por exemplo o ácido cítrico, o mentol ou o ácido aspártico.
Mais especificamente, o revestimento oralmente dispersável será obtido com um diluente específico para ser oralmente dispersável ou com um diluente clássico ao qual se adicionou um ou diversos agentes desintegrantes. De forma vantajosa, o diluente oralmente dispersável utilizado será baseado em grânulos obtidos por co-atomização de lactose e de amido, e comercializados sob a denominação Starlac®, ou será constituído por um poliol atomizado, tal como por exemplo o sorbitol ou o manitol, ou por uma mistura co-atomizada, baseada em polióis, tal como por exemplo os excipientes comercializados sob as designações de Partek® ou Pharmaburst®.
Podem utilizar-se outros diluentes, eventualmente associados com desintegrantes, desde que confiram propriedades oralmente dispersáveis em conjunto com uma dureza suficiente e uma fraca friabilidade. 9 0 agente lubrificante, o agente de escoamento e eventualmente o agente desintegrante, são seleccionados de entre as respectivas classes destes diferentes excipientes. Preferivelmente, o agente lubrificante é o estearato de magnésio ou o estearilfumarato de sódio.
De entre o ou os agentes desintegrantes utilizáveis de acordo com a invenção, citar-se-ão os baseados em amidoglicolato de sódio, tais como por exemplo o Primojel® ou o Explotab®, ou os baseados em crospovidona tal como por exemplo o Kollidon®CL, ou ainda os baseados em L-HPC (hidroxipropilcelulose com pegueno número de substituintes). A composição farmacêutica sólida de acordo com a invenção é um comprimido preparado por um processo de revestimento por compressão. 0 processo de revestimento por compressão já foi descrito para o caso de comprimidos não oralmente dispersáveis, cm o objectivo de conceber formas com libertação prolongada: comprimidos com um núcleo central ou comprimidos em diversas camadas (Abdul e Poddar, Journal of Controlled Release, 2004, 97, 393-405).
No caso do comprimido com uma camada central de acordo com a invenção, a primeira camada de revestimento é previamente comprimida e é constituída por um leito de pó sobre o gual se depõe a camada central. A segunda camada de revestimento recobre a camada central antes do passo final de compressão. 10
No caso do comprimido com um núcleo central de acordo com a invenção, o revestimento por compressão precisa de utilizar um núcleo central suficientemente resistente para que suporte o passo de revestimento. Este processo de revestimento não é a priori recomendado no caso de núcleos oralmente dispersáveis que demonstrem em geral uma resistência moderada ao esmagamento e uma friabilidade não desprezável. No caso da invenção presente, é possível revestir por compressão o núcleo central sem qualquer dificuldade, utilizando uma prensa industrial para fabrico de comprimidos, adaptada ao revestimento por compressão. A invenção presente diz portanto igualmente respeito ao processo de obtenção do comprimido oralmente dispersável, sólido, com um núcleo central caracterizado por os constituintes do núcleo central serem misturados e em seguida comprimidos, misturando-se em seguida os constituintes da camada de revestimento e fazendo-se o revestimento por compressão da mistura de pós obtida em torno do núcleo. A entidade solicitante verificou então que a composição farmacêutica de acordo com a invenção conserva o seu carácter oralmente dispersável com uma aptidão muito boa para se desagregar na boca, o que não era previsível a priori para uma composição farmacêutica revestida. Em especial, a composição farmacêutica de acordo com a invenção permite obter-se uma desagregação na cavidade oral 11 em menos do que 3 minutos, e mais preferivelmente em menos de um minuto, sem que seja permitido ocorrer uma libertação programada com base nos mecanismos de des-sensibilização. Mas de um modo surpreendente, a composição farmacêutica oralmente dispersável de acordo com a invenção permite obter-se uma aceitabilidade muito boa do principio activo limitando o seu aspecto irritante, enquanto se dá uma dissolução do principio activo na saliva e uma passagem rápida para o sangue. A composição farmacêutica de acordo com a invenção, administrada por via sublingual, demonstrou igualmente uma excelente capacidade para diminuir a sensação irritante provocada pelo principio activo, e portanto uma excelente aceitabilidade por parte do paciente. A administração realizada deste modo permite limitar o efeito da primeira passagem hepática, e portanto aumentar a biodisponibilidade do principio activo e diminuir a variação inter-individual observada com as composições farmacêuticas clássicas de agomelatina destinadas à administração entérica.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preferivelmente caracterizadas por conterem, em relação ao peso total do comprimido: • entre 0,02 % e 5 %, em peso, de agomelatina • entre 70 % e 99,88 %, em peso, e Starlac® ou de Manitol, para compressão directa 12 • entre 0,1 % e 3 %, em peso, de estearato de magnésio.
Ainda mais especificamente, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção contêm, em relação ao peso total do comprimido: • entre 0,02 % e 5 %, em peso, de agomelatina • entre 70 % e 99,88 %, em peso, de Starlac® ou de Manitol para compressão directa • entre 0,1 % e 3 %, em peso, de estearato de magnésio • entre 0,5 % e 5 %, em peso, de um agente des-sensibilizante, preferivelmente o ácido cítrico, e preferivelmente entre 1 % e 3 %.
Elas conterão eventualmente: • um agente lubrificante diferente do estearato de magnésio, tal como por exemplo entre 0,1 % e 3 %, em peso, de estaerilfumarato de sódio, preferivelmente de 0,5 % a 1,5 %; • um agente de escoamento tal como por exemplo a sílica coloidal, de 0,1 % a 3 %, em peso, preferivelmente de 0,2 % a 1 %; • 0,01 % a 5 %, em peso, de um ou diversos edulcorantes, preferivelmente de 0,1 % a 1 %. 13
Para além disto, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção poderão conter compostos aromatizantes, substâncias corantes e um ou diversos edulcorantes tais como a sacarose, o aspartame, o acessulfame ou a sucralose. A posologia útil é adaptável de acordo com a natureza e a severidade da afecção, a via de administração, bem como a idade e o peso do paciente. Esta posologia varia entre 0,1 mg e 1 g de agomelatina por dia, numa ou em diversas tomadas.
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção mas não a limitam de forma alguma: EXEMPLO 1
Formulação: Comprimido terminado com 320 mg
Constituintes Quantidade (mg) Núcleo central Agomelatina 1 Starlac® 67, 65 Estearilfumarato de sódio 1,35 Revestimento Ácido cítrico anidro moído 7,5 Starlac® 238,75 Acessulfame potássico 2,5 Estearilfumarato de sódio 1,25 14 EXEMPLO 2
Formulação: Comprimido terminado com 350 mg
Constituintes Quantidade (mg) Núcleo central Agomelatina 1 Starlac® 48, 75 Estearato de magnésio 0,25 Revestimento Ácido cítrico anidro moído 10 Starlac® 282 Aspartame 3 Acessulfame potássico 3 Estearato de magnésio 2
Prepara-se o núcleo central por mistura dos constituintes seguida por uma compressão directa. A dureza dos núcleos dos exemplos 1 e 2 é aproximadamente igual a 15 Newton, com uma friabilidade inferior a 1 %. Os constituintes da camada de revestimento são misturados e em seguida o revestimento é levado a cabo por compressão da mistura de pós obtida, em torno dos núcleos.
Os comprimidos revestidos dos exemplos 1 e 2 têm uma dureza alvo de 40 Newton e uma friabilidade de cerca de 1 %. Os períodos de desagregação in vitro são inferiores a 3 minutos (Farmacopeia Europeia). 15 EXEMPLO 3
Formulação: Comprimido terminado com 320 mg
Constituintes Quantidade (mg) Núcleo central Agomelatina 1 Manitol para compressão directa 68,3 Estearato de magnésio 0, 7 Revestimento Ácido cítrico anidro moído 7,5 Manitol para compressão directa 235 Acessulfame potássico 2,5 Aspartame 2,5 Estearato de magnésio 2,5 EXEMPLO 4 Formulação: Comprimido terminado com 320 mg Constituintes Quantidade (mg)
Camada central
Agomelatina 2
Starlac® 67,65
Estearato de magnésio 0,35
Revestimento (2 camadas externas, cada uma com 125 mg) Ácido cítrico anidro moído 7,5 16
Constituintes Quantidade (mg) Starlac® 238,75 Sucralose 2,5 Estearato de magnésio 1,25
Misturam-se os constituintes das diferentes camadas num misturador que opera por rotação do leito, e em seguida depositam-se as misturas de pós obtidas em tegões de alimentação de uma máquina de comprimir com diversos andares de compressão. Faz-se uma compressão prévia da primeira camada de revestimento (125 mg), constituindo um leito de pó sobre o qual se deposita a camada central. A segunda camada recobre a camada central antes do passo de compressão final. Os comprimidos revestidos obtidos têm uma dureza alvo de 40 Newton e uma friabilidade de cerca de 1 %. Os períodos de desagregação in vitro são inferiores a 3 minutos (Farmacopeia Europeia). EXEMPLO 5
Aceitabilidade
Levou-se a cabo um estudo da aceitabilidade em 12 voluntários sãos do sexo masculino, administrando-se de uma única vez, quer uma composição oralmente dispersável convencional contendo 3 % de ácido cítrico e 1 mg de agomelatina, diluídos na massa (comprimido oralmente dispersável não revestido, terminado com 320 mg) , quer um comprimido oralmente dispersável com núcleo central 17 contendo 1 mg de agomelatina no núcleo, 3 % de ácido cítrico no revestimento, e terminado com 320 mg. O estudo realizado mostrou que 67 % dos voluntários apreciaram bem ou moderadamente o comprimido oralmente dispersável revestido, enquanto apenas 50 % emitiram o mesmo parecer acerca do comprimido oralmente dispersável convencional.
Lisboa, 10 de Agosto de 2010.
Claims (19)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica sólida oralmente dispersável revestida com agomelatina, caracterizada por incluir: - um núcleo central ou uma camada central, contendo a agomelatina e excipientes permitindo obter uma formulação oralmente dispersável, - um revestimento oralmente dispersável.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a agomelatina ser obtida sob a forma cristalina II. com a núcleo
3. Composição farmacêutica de acordo reivindicação 1, caracterizada por conter um central.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter uma camada central.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o núcleo ou a camada centrais conterem um diluente que lhes confira uma propriedade de ser oralmente dispersável. 2
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por o diluente utilizado no núcleo central ser à base de grânulos obtidos por co-atomização de lactose e de amido.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o núcleo ou a camada centrais conterem um diluente e um agente desintegrante.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o revestimento oralmente dispersável conter um diluente que lhe confira uma propriedade de ser oralmente dispersável.
9 . reivindicação revestimento atomização de Composição farmacêutica de acordo com a 8, caracterizada por o diluente utilizado no ser à base de grânulos obtidos por co-lactose e de amido.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o revestimento oralmente dispersável conter um agente des-sensibilizante.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por o agente des-sensibilizante utilizado ser o ácido cítrico. 3
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por incluir, em relação ao peso total da composição: • entre 0,02 % e 5 %, em peso, de agomelatina • entre 70 % e 99,88 %, em peso, e Starlac® ou de Manitol, para compressão directa • entre 0,1 % e 3 %, em peso, de estearato de magnésio.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por incluir, em relação ao peso total da composição: • entre 0,02 % e 5 %, em peso, de agomelatina • entre 70 % e 99, 88 %, em peso, de Starlac® ou de Manitol para compressão directa • entre 0,1 % e 3 %, em peso, de estearato de magnésio • entre 0,5 % e 5 %, em peso, de um agente des-sensibilizante.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por incluir um ou diversos lubrificantes, e igualmente um agente de escoamento, e um ou diversos edulcorantes. 4
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por se apresentar sob a forma de um comprimido com núcleo central.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por se apresentar sob a forma de um comprimido com três camadas.
17. Processo de obtenção da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por os constituintes do núcleo serem misturados e depois comprimidos por compressão directa, e em seguida se misturarem os constituintes da camada de revestimento e se faça o revestimento por compressão da mistura de pós obtida, em torno dos núcleos.
18. Utilização de grânulos constituídos por lactose e amido, secos por co-atomização, e de ácido cítrico, no fabrico do revestimento das composições sólidas oralmente dispersáveis providas de um núcleo central ou de uma camada central com agomelatina, de acordo com a reivindicação 1, desfazendo-se na boca em menos de três minutos, e de preferência em menos de um minuto.
19. Composição farmacêutica sólida oralmente dispersável provida de um núcleo central ou de uma camada central com agomelatina, de acordo com uma das reivindicações 1 a 16, útil para o tratamento da depressão grave, das depressões sazonais, das perturbações do sono, 5 das patologias cardiovasculares, das patologias do sistema digestivo, das insónias e das fadigas relacionadas com a alteração de fuso horário, das perturbações do apetite e da obesidade, bem como do conjunto das patologias ligadas a uma desregulação dos ritmos ao longo do dia. Lisboa, 10 de Agosto de 2010.
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